CN108135836A - 递送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合递送化学物质的递送装置,例如医疗装置,如导管、微胶囊、可植入胶囊或P‑环,或用于建筑业的递送装置,例如包含用于船用涂料的防污剂的微胶囊形式的。所述递送装置包括关闭的腔体,所述腔体由最内壁表面限定,其中内壁表面的至少部分构成递送膜的内表面,其中所述递送膜包含含有主体聚合物和客体聚合物的互穿聚合物网络基体,其中所述客体聚合物贯穿主体聚合物以在所述主体聚合物内形成基本上连续的路径。

Description

递送装置
技术领域
本发明涉及适合递送化学物质的递送装置,例如医疗装置,如导管、微胶囊、可植入胶囊或P-环,或用于建筑业的递送装置,例如包含用于船用涂料的防污剂的微胶囊形式的。
背景技术
在本领域中已知多种用于递送化学物质如化合物或组合物的方法。近年来,在开发聚合物基质,特别是水凝胶形式的递送装置方面已经付出了很大的努力,其中用于释放的化合物包埋在所述基质中。
García等人的研究:“5-Fluorouracil trapping in poly(2-hydroxyethylmethacrylate-co-acrylamide)hydrogels;in vitro drug delivery studies”,EuropeanPolymer Journal 36(2000)111-122描述了这样的基于水凝胶的递送装置,其中5-氟尿嘧啶在凝胶聚合期间被捕获于其中。
在Ferreira等人的“Evaluation of poly(2-hydroxyethyl methacrylate)gelsas drug delivery systems at different pH values”,International Journal ofPharmaceuticals 194(2000)169-180中,测试了在PHEMA凝胶中负载水杨酸期间pH值的影响。所述负载通过浸入不同pH值的含有水杨酸的液体来进行。
Karlgard等人的“In vitro uptake and release studies of ocularpharmaceutical agents by silicon-containing and p-HEMA hydrogel contact lensmaterials”,International Journal of Pharmaceuticals 257(2003)141-151公开了在不同类型的接触透镜中不同化合物的摄取和释放的研究。所述负载通过浸泡在含有化合物的液体中进行。发现摄取和释放都是相对快的。
Santos等人的“Poly(hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylated-β-cyclodextrin)hydrogels:Synthesis,cytocompatability,mechanical properties anddrug loading/release properties”ScienceDirect,Acta Biomaterialia 4(2008)745-755描述了氢化可的松和乙酰唑胺在水凝胶中的负载/释放特性。所述负载通过浸入含有药物的液体进行。发现可以获得缓慢的药物释放。
WO2005/055972公开了药物递送装置,其包含聚合物基质和分布在基质内的药物。该装置基本上不含溶剂,特别是用于药物的有机溶剂。基质可以是大量不同聚合物材料的互穿聚合物网络(IPN)。
药物递送装置通过使用气体、超临界流体、高压液体或致密气体状流体形式的药物载体,用药物负载基质来制备。优选的药物载体包括液态和/或超临界状态的CO2。没有描述具体的方法。
CN103623497A描述了双层球囊结构的药物递送球囊扩张导管。药物递送球囊扩张导管包括无加压孔的内部球囊体和具有药物可渗透的微孔可渗透膜的外部球囊体。在US5569184中描述了类似的球囊导管,其中膨胀球囊被具有递送口的递送球囊或固有可渗透织物的递送球囊围绕,使得引入膨胀球囊和递送球囊之间的间隙中的药物经由织物提供的物理孔或递送口被立即递送。
CN101733051描述了制备PDMS/PHEMA IPN中空微胶囊的方法,其通过以下方法:其中将PDMS、TEOS、辛酸亚锡和甲苯的混合物分散在PVA溶液中并固化以形成第一PDMS网络的微球。此后,将第一PDMS网络微球浸泡在甲苯、交联剂和HEMA的混合物中数小时并交联。认为所述球体可以用于药物递送。
US2014309598A描述了用于将治疗活性物质控释到阴道腔中的渗透活性阴道内递送系统。该渗透活性阴道递送系统具有主体,所述主体包括至少一个包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室和至少一个包含渗透组合物的隔室,所述渗透组合物能够与水和水性生物流体相互作用以产生针对外部流体的浓度梯度或溶胀或膨胀以产生渗透压并由此提供压力,以经由通道释放活性物质,所述通道从包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸到主体外表面。
US2012080378A描述了正向渗透膜,其具有在薄膜复合膜中的亲水支撑层和聚酰胺排斥层。优选的支撑层材料包括芳族聚酰胺聚合物和PVDF。织造或非织造网可以被引入支撑层中以改善膜的处理性能。平板和中空纤维配置是可能的。提供防污技术。可以通过界面聚合在亲水性支撑层上形成聚酰胺层。应用包括正向渗透和压力延迟渗透,如工业产品和/或废物浓缩、水袋、能量/压力产生和化学品的受控递送(例如用于药物应用)。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合递送化学物质的新型递送装置,其可以应用于在相对长的时间段内控释,并且其既安全又可以以高精度给予化学物质。
在实施方案中,本发明的目的是提供递送装置,其可以应用于在相对长的时间段内,以灵活的方式和/或以期望的释放曲线,如0阶动力学释放曲线来递送化学物质。
在实施方案中,本发明的目的是提供递送装置,其可以应用于递送化学物质,而不使用包含不希望的有机溶剂的递送装置,所述有机溶剂实际上为除了乙醇外所有的有机溶剂。
这些和其他目的已经通过如权利要求中所限定的以及如本文如下所述的本发明解决。
已经发现本发明及其实施方案具有许多额外的优点,对于本领域技术人员而言,根据以下描述这些额外的优点将是清楚的。
已经发现本发明的递送装置适合需要递送化学物质的许多类型的应用。所述递送装置提供了用于药物和其他化学物质的递送的新构思,其中递送装置可以被设计为具有期望的释放曲线或多种期望的释放曲线,例如恒定释放、持久释放、零级释放和/或持续释放。
所述递送装置包含封闭的腔体。所述腔体由最内壁表面限定,其中内壁表面的至少部分构成递送膜的内表面。所述递送膜包含含有主体聚合物和客体聚合物的互穿聚合物网络(IPN)基体,其中客体聚合物贯穿主体聚合物,以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。
术语“关闭的腔体”在本文中是指递送装置被配置用于将一定量的液体例如水保持在腔体内而不泄漏液体。递送装置可以包括可关闭的开口或者可以适于穿透以将化学物质填充到腔体中。这将在以下进一步详细描述。
构成递送膜的内表面的内壁表面的部分可以是内壁表面的任意部分,如整个内壁表面或仅仅内壁表面的较小部分,如内壁表面的约1%或更多,如10%或更多,如25%或更多,如50%或更多。互穿聚合物网络在本领域中是熟知的,并且关于互穿聚合物网络以及如何可以提供这种网络的进一步的信息描述于例如US2015038613、WO2005/055972和/或WO2013/075724中。
除非另有说明,以单数形式使用的任何术语也应被解释为包括该术语的复数形式。
本文的术语“基本上”应该被认为是指包括普通产品差异和公差。
在实施方案中,递送膜具有与递送膜的内表面相对的外表面。外表面和内表面之间的距离限定了递送膜的厚度。有利地,客体聚合物在主体聚合物中的基本上连续的路径从递送膜的内表面延伸到外表面。因此,化学物质可以通过贯穿的路径迁移通过递送膜。技术人员可以通过调整在主体聚合物中的客体聚合物的量和通过设计路径的形成来设计递送膜的释放曲线。通过制备具有可以例如通过液体、致密或超临界CO2提取的过量残余物的主体聚合物,技术人员可以获得期望的主体聚合物的互穿聚合物网络结构。在实施方案中,递送膜可以在其内表面和/或外表面上包含与客体聚合物的材料基本上相同的材料的涂层。从而可以增加化学物质的释放。
在实施方案中,用过量的残余物制备主体聚合物,过量的残余物可以通过溶胀而不溶解主体聚合物的有机溶剂来提取。之后不需要的剩余的有机溶剂可以例如使用乙醇提取,乙醇通常为可接受的溶剂。
递送膜原则上可以具有任何厚度,这取决于需要的释放曲线。原则上,化学物质将通过最短的路径迁移通过递送膜的客体聚合物路径,但是通过具有不同厚度的递送膜,可以使释放曲线成形,例如使得当腔体中的化学物质由于迁移进入并通过膜以在膜的外表面处释放物质而减少时,膜仍将保持一定量的化学物质,并且由此释放曲线可以在增加的时间段内相对恒定,特别是在膜相对较厚的情况下。因此,膜越厚,可以获得的基本上恒定的释放曲线越长。在实施方案中,化学物质也迁移通过或经过主体聚合物的表面。在另一实施方案中,化学物质基本上不迁移通过主体聚合物。在实施方案中,如果化学物质包含两种或更多种不同的组分,这些组分中的一种主要迁移通过客体聚合物并且组分中的另一种主要迁移通过主体聚合物。
根据待释放的物质,这些物质通常还在客体和/或主体基质中具有一定的溶解性,并且在客体聚合物/主体聚合物之间具有分子内力,并且还可以施加选定的待释放的物质以使释放曲线成形。在实施方案中,根据待释放的(多种)物质来选择主体聚合物和/或客体聚合物,以在25℃下具有至少约0J/m2的粘附功(Whc),其中负载流体为水,优选如US2014303263中所述的。
有利地,递送膜的至少部分具有1μm至1cm,优选10μm至1mm的厚度。太薄的递送膜可能具有太小的机械韧性,而膜越厚,化学物质迁移通过递送膜所耗费的时间越长。有利地,递送膜是回弹性的并且可以在腔体被(多种)化学化合物填充时拉伸,并且在该实施方案中,非拉伸状态下的厚度可以选择为前述范围的较大端值,因为随着递送膜被拉伸,厚度将减小。
递送膜可以是均匀的或不均匀的。在实施方案中,递送膜具有基本上均匀的厚度。通常,均匀厚度的递送膜更易于设计和生产。
主体聚合物原则上可以是不被化学物质,例如水性化学物质溶解的任意种类的聚合物,并且其具有足够的机械韧性用于递送装置的预期用途。总体而言,主体聚合物的目的是确保递送膜的足够的机械韧性。
通常期望膜的强度主要或完全由主体聚合物提供。因此,在实施方案中,主体聚合物具有与膜基本上相同的撕裂强度。
在实施方案中,主体聚合物为交联聚合物,如交联弹性体,例如热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、聚氨酯(PU)、橡胶例如乳胶橡胶、硅酮或其任意组合。
在实施方案中,主体聚合物为物理交联的;主体聚合物优选地为物理交联的TPE。物理交联的TPE包含物理交联的稳定域,其为可逆的并且可以通过例如加热或离子交换重整。稳定域可以是非结晶的或结晶的。
在实施方案中,主体聚合物为化学交联的,主体聚合物优选地为共价交联的。
在实施方案中,主体聚合物通过离子键交联。
在实施方案中,橡胶为天然橡胶或合成橡胶,如异戊二烯的硫化聚合物,橡胶优选地为硅酮橡胶或交联聚氨酯。
在实施方案中,主体聚合物为弹性体。合适的弹性体包括热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、热塑性聚氨酯(TPU)、橡胶如乳胶橡胶、硅酮和/或其任意组合。在其中递送膜应该具有弹性体性能的实施方案中,例如在其中递送膜为导管的球囊或球囊的部分的实施方案中,弹性体主体聚合物是特别优选的。
在优选的实施方案中,主体聚合物包含热塑性聚氨酯(TPU)。
合适的TPU包括例如由Lubrizol以商品名Carbothanetm Tecoflextm、Tecophillictm和Tecothanetm销售的TPU。
TPU是由硬链段和软链段组成的线性分段嵌段共聚物。硬链段可以是芳族的或脂族的。芳族TPU基于诸如MDI的异氰酸酯,而脂族TPU基于诸如H12MDI的异氰酸酯。当这些异氰酸酯与短链二醇结合时,它们变为硬块。通常它是芳族的,但是当优先考虑暴露于日光中的颜色和透明度时,通常使用脂族硬链段。
TPU和包含TPU的化合物是非常适合的。其加工相对简单并且可以包含大量的客体聚合物。进一步地,TPU为高弹性的,并且具有高回弹性。TPU包含可以有利地为聚醚或聚酯类型的软链段。TPU优选地为聚醚基的。
在实施方案中,主体聚合物以质量计包含至少10%,如至少20%,如至少40%,如至少60%的具有由Si和O原子组成的主链或由Si原子组成的主链的主体聚合物,主体聚合物优选包含聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)、氟硅酮橡胶、硅酮酯、聚硅氧烷、聚硅烷(polysilane)、聚氯硅烷、聚烷氧基硅烷、聚氨基硅烷、聚硅烷,聚二烷基硅氧烷、含有至少一个苯基取代基的聚硅氧烷、乙烯基官能化的硅酮、部分或完全氟化的硅酮或两种或多种所提到的硅酮的混合物。
在优选的实施方案中,主体聚合物包含硅酮。
已经发现主体聚合物的结构可能对释放曲线,特别是对获得希望的释放曲线有很大的影响。在实施方案中,主体聚合物具有包含多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的结构。例如,可以通过在交联之前使用过量的残余物制备主体聚合物,并且在交联之后例如通过超临界流体提取或近超临界流体提取,例如使用CO2作为提取液去除至少部分这样的残余物获得这样的包含多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的主体聚合物结构。在实施方案中,使用致密CO2气体提取从主体聚合物进行残余物的提取。
在实施方案中,用过量的残余物制备主体聚合物,所述残余物可以通过溶胀而不溶解主体聚合物的有机溶剂提取。之后不需要的剩余的有机溶剂可以例如使用乙醇提取,乙醇通常为可接受的溶剂。可以根据有机溶剂溶胀主体聚合物的能力来选择有机溶剂,并且也可以使用实现溶胀的时间来调节残余物从主体聚合物的去除。
在实施方案中,主体聚合物具有基本上扁平的绞线状纤丝网络的结构。术语“基本上扁平的绞线状纤丝”在本文中指所述绞线具有的最大的横截面尺寸(垂直于绞线的长度尺寸)远大于最短横截面尺寸,如至少大100%,如大约200%至1000%。最大横截面尺寸可以基本上垂直于最短横截面尺寸。
在实施方案中,绞线内路径具有递送膜总体积的至少约30%的体积,如递送膜总体积的至少约40%,如至少约50%,如至少约60%。绞线内路径的体积可以例如通过冷冻主体聚合物并在显微镜如扫描电子显微镜(SEM)中观察结构来直观地确定。在实施方案中,绞线内路径的体积可以例如基于重量来确定,即通过确定主体聚合物在残余物提取之前和残余物提取之后的重量。
绞线内路径的体积可用于设计释放曲线。据信绞线内路径的体积越大,可以通过递送膜的药物量越高。
在实施方案中,主体聚合物和/或客体聚合物是导电的。
在实施方案中,主体聚合物和客体聚合物针对至少一个波长具有匹配的折射率,例如针对至少一个在400nm至2μm范围内的波长,如在可见光范围内。
在实施方案中,主体聚合物具有比客体聚合物更高的折射率。
在实施方案中,主体聚合物和客体聚合物具有基本相同的折射率。
主体聚合物可以例如具有约1.33至约1.5的折射率,并且客体聚合物可以例如具有约1.1至约1.5的折射率。选择适合化学物质在客体聚合物路径中迁移的客体聚合物。在化学物质是醇溶性的情况下,客体聚合物应该有利地具有高醇溶胀性。客体聚合物可以例如是醇凝胶或干的醇凝胶。
有利地,化学物质可溶于水性介质并且客体聚合物具有高水溶胀性。
在实施方案中,客体聚合物包含选自水凝胶、气凝胶、干凝胶或其任意组合的凝胶。
在使用干凝胶的情况下,干凝胶将由使用者在使用递送装置之前再润湿,或者将在使用期间通过来自其中溶解化学物质的液体的液体和/或通过粘膜液体(体液)再润湿。
在实施方案中,客体聚合物包含均聚物,优选地由丙烯酸酯单体聚合的,或乙烯基聚合物,更优选n-乙烯基吡咯烷酮(nVP)、苯乙烯;含氧、含苯基、含氨基和含氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物,例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和酯、丙烯酸烷基和羟烷基酯、和甲基丙烯酸烷基和羟烷基酯;官能化甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱);烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA);聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯,例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA);取代的β-和γ-内酯、乳酸单体;碳氢化合物(carbohydride)和氟化单体;氨基甲酸酯;单官能和双官能醇;羧酸;胺;异氰酸酯;环氧化物;带有(多个)烷基的芳族化合物;磺化芳族化合物,芳族树脂;咪唑;咪唑衍生物;两性离子单体;吡唑;季铵单体;及其任意组合。
合适的均聚物的实例还包含Nipam(N-异丙基丙烯酰胺)和果胶。
在实施方案中,客体聚合物包含共聚物,优选地由包括以下的单体聚合:硅烷,例如原硅酸四乙酯或四乙氧基硅烷(TEOS),丙烯酸酯单体或乙烯基聚合物,更优选n-乙烯基吡咯烷酮(nVP)、苯乙烯;含氧、含苯基、含氨基和含氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物,例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和酯、丙烯酸烷基和羟烷基酯、和甲基丙烯酸烷基和羟烷基酯;官能化甲基丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱);烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA);聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯,例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA);取代的β-和γ-内酯,乳酸单体;碳氢化合物和氟化单体;氨基甲酸酯;单官能和双官能醇;羧酸;胺;异氰酸酯;环氧化物;带有(多个)烷基的芳族化合物;磺化芳族化合物;芳族树脂;咪唑;咪唑衍生物;两性离子单体;吡唑;季铵单体;及其任意组合。
共聚物指通过两种或更多种单体物质的共聚获得的聚合物。
在实施方案中,共聚物客体聚合物是具有两种单体物质的二元共聚物。
在实施方案中,共聚物客体聚合物是由三种单体物质获得的三元共聚物。
在实施方案中,共聚物客体聚合物是由四种单体物质获得的四元共聚物。
在实施方案中,客体聚合物包含聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA),优选地,客体聚合物包含聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)和PEGMEA的共聚物。
在实施方案中,客体聚合物在25℃下的最大吸水溶胀为按质量计其干质量的约10-10000%,如按质量计其干质量的约10-5000%,如按质量计其干质量的约10-500%,如按质量计其干质量的约100-500%。
在实施方案中,客体聚合物在25℃下的其干质量的最大吸水溶胀高于主体聚合物在25℃下的最大吸水溶胀。
在实施方案中,客体聚合物在25℃下的其干质量的最大吸水溶胀等于或低于主体聚合物在25℃下的最大吸水溶胀。
在实施方案中,递送膜在25℃下的最大吸水溶胀为按质量计其干质量的约5-5000%,如按质量计其干质量的约10-1000%,如按质量计其干质量的约10-500%,如按质量计其干质量的约10-40%。
根据待提供的递送装置和待施加的化学物质期望达到的具体要求以及期望的释放曲线,技术人员可以基于以上教导,通过进行大量测试找到最佳溶胀度和合适的主体和客体聚合物。
已经发现提供客体聚合物以具有在主体聚合物内形成基本上连续的路径的包含多个珠的结构是非常有益的。通过使用其超临界、近超临界或致密气体状态的溶剂,将客体单体负载到主体聚合物中,所得到的客体聚合物将在其沉淀时在主体聚合物结构内形成类似珠的单元。
沉淀在聚合过程中发生(如果聚合物不溶于聚合溶液)或者当溶剂被去除时发生。有利地,所使用的超临界、近超临界或致密气体溶剂包含CO2,或CO2与乙醇的组合,如按摩尔计至多5%的乙醇。据信,当聚合单体达到一定尺寸时和/或当超临界、近超临界或致密气体的压力释放时聚合单体经受的压力降低时,提供珠的形状,并且使用的超临界、近超临界或致密气体溶剂立即蒸发并将聚合的客体聚合物留在主体聚合物结构中。
在实施方案中,多个珠以并排形式排列以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。已经发现在客体聚合物足量的情况下,当使用在其超临界、近超临界或致密气体状态的溶剂将客体聚合物负载到主体聚合物中时,客体聚合物的珠可以形成并排的形式。
在实施方案中,主体聚合物具有含有多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的结构,并且多个客体聚合物的珠沿着绞线状纤丝排列以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。该绞线内路径结构可以如上所述。已发现在使用硅酮作为主体聚合物,并且例如使用超临界、近超临界或致密气体状态下的溶剂去除残余的油的情况下,客体聚合物可以沿着绞线状纤丝排列,并且多个客体聚合物的珠可以附着到绞线状纤丝以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。
在实施方案中,主体聚合物具有包含多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的结构,并且通过将主体聚合物浸泡在所选单体和任选的聚合引发剂的溶液中提供客体聚合物,其中所使用的溶剂包含具有溶胀主体聚合物的能力的有机溶剂,从而将单体和聚合引发剂引入由绞线状纤丝网络提供的主体聚合物的网络基质中。在选定的浸泡时间后,使溶剂蒸发,并通过例如照射(如使用UV或IR)或通过加热,例如在烘箱里-例如加热到70-90℃引发单体的聚合。聚合后,例如可以使用通常是可接受的溶剂的乙醇提取不需要的剩余有机溶剂。此后,聚合的客体聚合物将作为表面涂层排列到主体聚合物的绞线状纤丝上。
在实施方案中,递送膜包含主体聚合物的连续的基质和多个客体聚合物的互连的路径,其中客体聚合物的互连的路径优选地延伸通过膜的整个厚度,从而为化学物质通过递送膜提供合适的迁移路径。
在实施方案中,递送膜包含主体聚合物的连续的基质和多个客体聚合物的互连的路径,递送膜具有外表面,并且多个客体聚合物的路径与内表面和/或外表面重合(coincide with)。从而为化学物质通过递送膜提供合适的迁移路径。
为了减少释放的延迟(迟滞期),递送膜可以包含一种或多种掺入的化合物,其可以与将要在腔体中施加的化学物质相同或不同。
在实施方案中,递送膜包括以水溶性颗粒的形式掺入的一种或多种化合物,如药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂、抗氧化剂、营养素、激素、催化剂或其任意组合。化合物可以通过描述于WO2013/075724的方法有利地负载到递送膜中。
有利地,递送装置不含除乙醇外的有机溶剂。这可以例如通过使用如WO2013/075724所述的将客体聚合物负载到主体聚合物中的方法获得。
在实施方案中,递送膜包含一个或多个抗菌涂层。这样的抗菌涂层通常在一定时间,如几天,例如3-5天内防止或减少所选的微生物的生长。在其中递送膜对物质通过客体聚合物的路径迁移通过膜具有1天或更多天,如2-5天的迟滞期的实施方案中,特别期望的是递送膜在其相对其最内壁表面的外壁表面上包含一个或多个抗菌涂层。
为了提供化学物质进入到腔体的有效负载,递送装置应该有利地具有使得化学物质可以通过在递送装置中形成的内腔和/或通过使用针穿透膜而被装载到腔体中的基本尺寸。有利的是,膜具有足够的弹性以在移除针后关闭该穿孔。
有利地,递送膜的内表面具有至少约0.01cm2,如至少约0.1cm2,如至少约1cm2,如至少约2cm2,如至少约5cm2,如至少约10cm2的内表面面积。因此,可以如上所述使用针负载化学物质。在递送装置完全由递送膜提供的情况下,递送膜需要具有较大的内表面面积,如至少约2cm2,如至少约5cm2,如至少约10cm2
在实施方案中,腔体和所述递送膜的内表面足够大以通过负载内腔和/或针将药物负载到所述腔体中。
有利地,腔体足够大以将至少1ml流体负载到所述腔体中。
在实施方案中,腔体为至少部分塌陷的腔体。
在实施方案中,包含最内壁表面的壁是可膨胀的,换言之,递送膜为可膨胀的或可伸展的,例如作为球囊导管的可膨胀的球囊或可膨胀的球囊的部分。
在实施方案中,腔体包含气体,优选地包含最内壁表面的壁包含排气阀,如压力释放阀,从而例如当化学物质负载到腔体中时调整气体的量。
有利地,腔体适于用一种或多种化学物质填充和/或再填充,所述一种或多种化学物质为流体和/或颗粒的形式,如细胞、催化剂、药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂或其任意组合,腔体优选地适于通过包含阀的入口,如膨胀内腔(例如弗利导管)注射和/或直接通过递送膜注射,用一种或多种化合物来填充。
在其中递送膜包括弹性体主体聚合物的实施方案中,化学物质可以经由递送膜有利地注射到腔体中,并且在移除针之后,递送膜的弹性特性确保由注射针形成的穿孔立即收缩并完全地关闭/修复。
化学物质有利地为一种或多种优选地可溶于水的化合物或例如含有缓冲剂和其他合适的添加剂的水溶液的形式。
在实施方案中,腔体包含(多种)化学物质,所述化学物质为一种或多种流体和/或颗粒形式的化合物的形式,如细胞、催化剂、药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂或其任意组合。
在实施方案中,化学物质包含药物,如活性药物成分(API)。优选地,药物选自抗真菌剂、抗惊厥剂、镇痛剂、抗帕金森病药、抗炎药、钙拮抗剂、麻醉剂、抗微生物剂、抗疟药、抗寄生虫药、抗高血压药、抗组胺剂、解热剂、α-肾上腺素激动剂、α-受体阻滞剂、杀生物剂、杀菌剂、支气管扩张剂、β-肾上腺素阻滞剂、避孕药、心血管药物、钙通道抑制剂、抑制剂(depressant)、诊断剂、利尿剂、电解质、酶、催眠药、激素、降血糖药、高血糖药、肌肉收缩剂、肌肉松弛剂、肿瘤药、糖蛋白、核蛋白、脂蛋白、眼药、精神兴奋剂、镇静剂(sedative)、甾体拟交感神经药、拟副交感神经药、安定药(tranquilizer)、尿道药物、疫苗、阴道药物、维生素、胶原蛋白、透明质酸、非甾类抗炎药、血管紧张素转化酶、多核苷酸、多肽、多糖、烟碱、肾上腺激素、止痛药、吗啡、抗癌剂及其组合和混合物。
在实施方案中,化学物质包含用于治疗阿尔茨海默症症状的药物,如T3D-959、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、利斯的明(rivastigmine)或其组合。T3D-959是过氧化物酶体增殖物激活的核受体δ/γ,也称为PPARδ/γ的双重激动剂。
在实施方案中,化学物质包含选自凝血级联的组分的药物,如因子VIII;避孕药,如左炔诺孕酮或乙炔雌二醇;抗病毒药物(抗逆转录病毒),如抗HIV药物(达匹维林(dapivirine),替诺福韦(tenofovir))或抗丙型肝炎药物(利巴韦林(ribavirin))。
在实施方案中,化学物质包含用于人类营养的化合物,如维生素、蛋白质和/或矿物质、或包含前述一种或多种的组分。
在实施方案中,化学物质包含用于微生物营养的化合物,如FeSO4·7H2O、ZnSO4、KCl、MgSO4·7H2O、NaNO3、葡萄糖、NaCl、K2HPO4、NH4H2PO4、CaC12·2H2O、FeC13·6H2O、NaH2PO4、Na2HPO4、NaHCO3、(NH4)2·SO4或包含任意所述的混合物。
在实施方案中,化学物质包含芳香化合物、调味化合物和/或有色化合物,例如颜料和染料。通过将有色化合物施加到化学物质中,可以看到化学物质迁移通过递送膜时化学物质的迁移的前沿。
在实施方案中,化学物质包含活性化合物和有色化合物,其中选择有色化合物使得其颜色取决于活性化合物的浓度,由此剩余的活性化合物的量可以在膜外部或内部观察到。
在实施方案中,化学物质包含有色化合物,其中选择有色化合物使得其可作为诊断的指示剂施加。
另外的合适的化合物药物的实例包括抗癌药物,如阿那曲唑(Anastrozol)、盐酸苯达莫司汀(Bendamustine hcl)、硫酸博莱霉素(Bleomycinsulfate)、卡培他滨(Capecitabine)、顺铂、盐酸多柔比星(Doxirubicinhcl)、多西他赛三水合物(Docetaxeltrihydrate)或盐酸吉西他滨(Gemcitabine hcl)、来曲唑(Letrozole);甾体激素药物,如地塞米松(Dexamethasone)、雌二醇(Estradiol)、醋酸氟轻松(Fluocinoloneacetonide)、孕二烯酮(Gestodene)、氢化可的松(Hydrocortisone)、米非司酮(Mifepristone)、糠酸莫米松(Mometasone furoate)、黄体酮(Progesterone)或泼尼松龙(Prednisolone)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide);益智药和营养药,如茴拉西坦(Aniracetam)、乙酰L-肉碱、腺苷蛋氨酸、二硫酸盐、甲苯磺酸盐(SAMe)、腺苷蛋氨酸1,4丁烷二磺酸盐、支链氨基酸(BCAA)、CDP胆碱、肌酸一水合物、DHA、EPA、EGCG、L-茶氨酸、1,3-二甲基戊胺盐酸盐(DMAA)、奥拉西坦(Oxiracetam)、非尼布特(Phenibut)、普拉西坦(Pramiracetam)或苏布米尼(Sulbutimiane);心血管系统药物,如苯磺酸氨氯地平、阿拉氯胺(Alagebrium chloride)、阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)、坎地沙坦(Candesartan)、坎地沙坦西来替昔酯(Candesartan Cilexetil)、氯沙坦钾(Losartanpotassium)、甲磺酸酚妥拉明(Phentolamine mesylate)、罗苏伐他汀钙(Rosuvastatincalcium)或替米沙坦(Telmisartan);抗抑郁药,如噻奈普酸(Tianeptine acid)、噻奈普钠(Tianeptine Sodium)或盐酸舍曲林;抗生素和抗炎药物,如硫酸阿米卡星、氯己定粘菌素(Chlorhexidine Collistin)、环孢菌素A、达托霉素、加替沙星、硫酸庆大霉素、洛索洛芬钠、马波沙星、呋喃西林、呋喃妥因多粘菌素B硫酸盐、雷帕霉素,利福平(Rifampicin)、利福昔明(Rifaximin),磺胺甲唑(Sulphamethizole)、他克莫司、三氯生(Trichlosan)或妥布霉素(硫酸盐);抗真菌药物,如咪康唑;前列腺素药物,如前列地尔(PGE1)、比马前列素、地诺前列素(Dinoprost)、氨丁三醇(F2α)、DL-氯前列醇钠、拉坦前列素(Latanoprost)或米索前列醇(Misoprostol);美容肽药物,如醋酸阿基瑞林(Argireline Acetate)、乙酰八肽-3、乙酰四肽-5、铜肽/Cu-GHK/AHK、二肽-2/棕榈酰四肽-3、六肽-9、六肽-10、L-肌肽、醋酸M肽(Matrixyl Acetate)、肉豆蔻酰五肽-16、肉豆蔻酰五肽-17,N-乙酰肌肽、八肽-2(TM-8-NH2)、棕榈酰三肽-1(Pal-GHK)或棕榈酰三肽-5;泌尿系统药物,如非那雄胺、度他雄胺、氢氯噻嗪、米拉贝隆(Mirabegron)、奥昔布宁(Oxbutynin)、螺内酯(Spironolactone)或坦索罗辛(Tamsulosin);其他药物,如阿瑞匹坦、盐酸苄丝肼(Benserazide hcl)、胞磷胆碱钠、达卡他韦(Daclatasvir)、氢溴酸右美沙芬、盐酸多奈哌齐、恩替卡韦、盐酸芬戈莫德、盐酸黄酮哌酯(Flavoxate HCL)、富马酸福莫特罗、吲哚菁绿、异丙托溴铵、酒石酸克坦色林、雷地帕韦(Ledipavir)、盐酸氯卡色林(Lorcaserin hydrochloride)、乳糖酸、左旋甲状腺素钠、米诺地尔、奥贝胆酸、酚酞、盐酸吡格列酮、匹莫苯丹、吡非尼酮、普瑞巴林、索非布韦、他达拉非、柠檬酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)、富马酸替诺福韦二吡呋酯、噻托溴铵、氨甲环酸、醋酸乌利司他(Ulipristal acetate)或盐酸赛洛唑啉。
为了具有相对高的释放,期望的是化学物质的化合物的摩尔质量不太高。在实施方案中,化合物具有最高达约300,000g/mol,如最高达约90,000g/mol,如最高达约50,000g/mol,如最高达约10,000g/mol,如最高达约5000g/mol的摩尔质量。
在实施方案中,化合物包含选自(多种)干细胞、(多种)催化剂,(多种)纳米颗粒或其组合的颗粒。
在实施方案中,腔体包含含有细胞,如干细胞或微生物的颗粒,细胞被包封到包含递送膜的腔体中,并且优选地能够产生至少一种副产物。当递送膜处于湿润状态时,即当客体聚合物处于潮湿状态时,副产物能够迁移通过递送膜,优选地经客体聚合物的路径迁移通过递送膜。
在实施方案中,递送膜包含一种或多种流体和或颗粒形式的化合物,如细胞、催化剂、药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂或其任意组合。
有利地,客体聚合物为水凝胶的气凝胶或干凝胶,优选地通过冷冻干燥水凝胶或通过使用载气如CO2在超临界或亚超临界条件下冷冻干燥具有水凝胶客体聚合物的递送膜获得。
有利地,相对于膜选择化学物质,使得其以零级动力学扩散通过膜。
在实施方案中,化学物质包括捕获在脂质体中的药物,所述脂质体分散在极性液体中,优选在水性液体中。脂质体包含捕获在各个脂质体内待释放到溶液或分散体中的药物。加热时,脂质体的脂质双层将破裂并且药物将从脂质体释放出来。在从脂质体释放后,药物将通过递送膜以期望的释放曲线从递送装置释放。
脂质体的尺寸可以从非常小(0.025μm)的囊泡到大(2.5μm)的囊泡变化。而且,脂质体可以具有一层或双层膜。基于脂质体的尺寸和双层的数量,它们可以划分到两类之一:(1)多层囊泡(MLV)和(2)单层囊泡。单层囊泡也可分为两类:(1)大单层囊泡(LUV)和(2)小单层囊泡(SUV)[16]。在单层脂质体中,囊泡具有单一的磷脂双层球,其包封在溶液或分散体中的药物。在多层脂质体中,囊泡具有洋葱结构,并且可以在具有更小尺寸的其它囊泡的内侧上形成若干单层囊泡,获得被在溶液/分散体中的药物层隔开的同心磷脂球的多层结构。
在实施方案中,化学物质包括捕获在脂质体中的药物,并且脂质体的脂质双层的破裂通过加热提供,所述加热通过照射、光或常规加热来施加。
在实施方案中,化学物质包括与金属颗粒,优选金颗粒一起被捕获在脂质体中的药物,并且脂质体的脂质双层的破裂通过以下提供:照射,例如通过激光或IR光照射金属颗粒从而将颗粒和脂质体加热至接近加热的金属颗粒,将使其脂质双层破裂,使得被捕获的药物从脂质体释放。
在实施方案中,化学物质包括与金属颗粒,优选金颗粒,以及发光单元一起被捕获在脂质体中的药物,所述发光单元可以被触发发光以加热金属颗粒。脂质体的脂质双层的破裂通过以下提供:触发发光单元从而加热颗粒和脂质体至接近加热的金属颗粒,将使其脂质双层破裂,使得被捕获的药物从脂质体释放。
发光单元可以例如为量子点,其通常被称为Q-点。量子点的实例描述于US7498177中,并且从Life Technologies Europe BV可以获得的量子点包括超过150种不同的产品配置,具有跨宽波长范围的发射波长,例如具有如下的各发射波长的量子点:525、545、565、585、605、625、655以及IR 705和800nm。量子点可以通过来自递送装置外部的照射,例如通过激光或IR光来激发。
在实施方案中,发光单元是发光二极管,如由Jae-Woong Jeong等人的“WirelessOptofluidic Systems for Programmable In Vivo Pharmacology and Optogenetic”,Cell 162,662-674,2015年7月30日,Elsevier Inc.中描述的微型发光二极管(μ-lLED阵列)DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.06.058
如本文所描述的,微型发光二极管可以被触发并且甚至无线编程。
在实施方案中,化学物质包括与如上所述的微型发光二极管一起被捕获在脂质体中的药物-即没有金属颗粒,并且微型发光二极管被触发或甚至通过无线连接编程。
在实施方案中,递送装置在其内表面或外表面的至少部分上包含涂层。在实施方案中,递送装置的另一部分或多个部分还包含涂层。在实施方案中,涂层选自粘合剂,例如硅酮粘合剂、压敏粘合剂、PU粘合剂或TPU皮肤粘合剂,如由MaterialScience Baymedix销售的。在实施方案中,涂层是生物聚合物,例如透明质酸(HA)、壳聚糖、木质素、藻酸盐、果胶或其组合。在实施方案中,涂层是亲水涂层,例如用于减少对皮肤或粘膜的摩擦的水凝胶涂层。优选地,递送膜的内表面和/或外表面的至少部分包含涂层。
在实施方案中,涂层是贵金属涂层(即bactiguard涂层)或其他的药物递送涂层、呋喃西林、抗生素银等。
在实施方案中,涂层是疏水涂层(例如硅酮油)-例如用于减少来自插入的摩擦。
在实施方案中,递送装置包括在其内表面或外表面的至少部分上的涂层,其中涂层由与客体聚合物基本上相同的材料制成。
在实施方案中,递送装置为包括形成腔体的至少一个球囊的球囊导管,并且有利地,递送膜是球囊导管的部分或整个球囊。
在实施方案中,递送装置是描述于US6602243中的球囊导管,不同之处为球囊壁的至少部分是如本文所述的递送膜。
有利的是,递送装置是导尿管,例如弗利导管,并且递送膜是球囊或其部分,球囊适于使用包含化学物质的(多种)化学化合物的膨胀液体膨胀。在包含(多种)化学化合物的膨胀液体已被用作膨胀液体之后,(多种)化学化合物将迁移通过递送膜。
使用导尿管的患者经常感染细菌,细菌通常能使患者非常不舒服或甚至疼痛并且可能损害患者所感知的生活质量。通过使用本发明的递送装置导管和作为在膨胀液体中的化合物的抗细菌药物,可以在使用导管期间避免或治疗感染。
在实施方案中,球囊是柔顺球囊,当流体填充到球囊中时,例如当增加球囊内的压力时,其连续膨胀。
在实施方案中,球囊是非柔顺球囊,当流体填充到球囊中时,例如当增加球囊内的压力时,其膨胀直到达到特定尺寸或尺寸范围。这种类型的球囊例如描述于WO2010/042869中。在实施方案中,本发明的递送装置是如WO2010/042869中所述的导管,不同之处为球囊壁的至少部分是如本文所述的递送膜。
在实施方案中,球囊为折叠球囊,其当流体填充到球囊中时展开。
在实施方案中,导管包括诊断探针,这种探针包含如荧光标志物的标志物。探针优选地适于检测至少一种生物标志物,如但不限于pH值、温度、湿度水平或感染水平及其组合,例如通过复用技术。
在实施方案中,诊断探针被配置用于在所述至少一种生物标志物改变时变化。探针的改变优选地为光学可读的。变化可以是例如颜色变化。合适的探针可以见于“TheMolecularHandbook-A Guide to Fluorescent Probes and LabelingTechnologies”,其在因特网上免费获得:https://www.lifetechnologies.com/dk/en/home/references/molecular-probes-the-handbook.html
在实施方案中,探针被结合或安装在导管的远端中,如在导管的远端尖端中,使得其在使用期间将定位在患者的膀胱中。如果感染正在发展,通过探针可以检测该感染。探针可以例如使用光学或电学方法读出,例如使用电化学读取器读出。为了电化学读出,导管可以包括一种或多种结合的电线或带,使得探针的电位可以被读出。这可以是阻抗读出的形式。
在实施方案中,可以在膜的外部或内部观察探针,例如,在视觉上或光学上,例如,其中探针包含荧光标志物和/或酶标志物。
在实施方案中,导管包括用于读取探针并将读取信号传输到显示元件以供视觉或听觉显示的读出结构,其中读出结构包括光学或电化学读取器。
例如,基于例如基于荧光的信号的光学读出或基于电化学读出的读出结构将有利地报告感染水平并指示微生物的类型。根据微生物的类型,可以将一种或多种药物引入到用于球囊的膨胀液体中用于感染的局部治疗。
在实施方案中,导管包括光学读出结构。导管包括引流管和远端尖端。引流管包括用于引流尿液的通道。通道延伸到尖端并且尖端包括或携带探针。例如,当用液体,如尿液或水填充时,通道被配置为起到波导的作用。探针被有利地定位,使得供给通道的光束的至少部分到达探针,使得反射光或散射光可以被光学读取器检测。通道由此形成用于检测的光束路径。
在实施方案中,导管包括光学读出结构。导管包括膨胀管和远端尖端。膨胀管包括用于使球囊膨胀的通道。通道延伸到尖端,并且尖端包括或携带探针。例如,当用液体,如缓冲液或水填充时,通道被配置为起到波导的作用。探针被有利地定位,使得供给到通道的光束的至少部分到达探针,使得反射光或散射光可以被光学读取器检测。通道由此形成用于检测的光束路径。
在一个实施方案中,膨胀通道引导光通过金颗粒或其他加热机制加热球囊以增加药物的释放。用于加热球囊的光的引导可以耦合到在反馈回路中的传感器。
在实施方案中,导管包括光学读出结构,其中导管包括引流管和/或膨胀管以及远端尖端。引流管包括用于引流尿液的通道,膨胀包括用于使球囊膨胀的通道。通道的至少一个延伸到尖端并且探针固定在管的外表面上,其中管具有到探针的透明窗口。例如,当用液体,如尿液或水填充时,至少一个通道被配置为起到波导的作用,用于读取来自探针的散射光。在实施方案中,探针被安装到球囊上并且膨胀内腔被用作光波导。
在实施方案中,递送装置为环形递送装置,并且在环形递送装置内腔体为环形或半环形的。原则上,环形递送装置可用于递送任何类型的药物。
在实施方案中,递送装置是阴道环,其优选地适于定位成围绕雌性哺乳动物,如人或哺乳动物,如人或动物,例如马、狗或猫的子宫颈。
在实施方案中,递送装置是避孕剂递送装置,如阴道环(P环),所述避孕剂递送装置含有任选地与一种或多种其他药物组合的用于避免怀孕的药物,如用于预防HIV和/或避免怀孕的药物组合的形式的。
在实施方案中,递送装置是用于哺乳动物,如人或猫的避孕剂递送装置。
用于猫的这种避孕剂递送装置可以例如用于替代猫的卵巢切除或绝育,因此避孕剂递送装置对猫而言温和得多,并且可以避免通常与通过手术进行的卵巢切除或者绝育相关的并发症。
在实施方案中,递送装置在其腔体中包含用于治疗阿尔茨海默症症状的药物,例如T3D-959、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利斯的明或其任意组合。
在实施方案中,递送装置在其腔体中包含物质,所述物质包含选自阿扑吗啡(Abomorphin)、激素替代物、Prograstrorel、环丙孕酮及其组合的(多种)药物。
在实施方案中,递送装置是避孕装置,例如,成形为环的,并且腔体在装置内形成为环或半环。有利地,递送装置是成形为空心环的避孕装置。在实施方案中,空心环完全由形成腔体的递送膜组成,化学物质可以例如使用如上所述的注射针注入其中。在实施方案中,整个空心环由递送膜和化学物质形成,其中递送膜形成包含化学物质的腔体,所述化学物质为干的或液体,例如溶解或部分溶解的形式。
在实施方案中,递送装置是含有用于预防HIV或其他感染和/或避免怀孕的药物组合的P环(阴道环)。有利地,P环是不可膨胀的,但在使用期间保持其形状。在实施方案中,P-环腔体包括水凝胶,其形成用于待被P环形式的递送装置递送的物质的储存器。
在实施方案中,递送装置是胶囊,如包括限定腔体的递送膜的胶囊,并且其中化学物质被注入或将被注入到腔体中。在实施方案中,递送装置是具有至少约0.01cm3的体积,如至少约0.1cm3的体积的胶囊。
有利地,胶囊具有至少约0.05cm3的体积,如至少约0.1cm3的体积,如至少约0.5cm3的体积,如至少约1cm3的体积,如至少约2cm3的体积,如至少约5cm3的体积。因此可以使用针以化学物质负载胶囊。
在实施方案中,胶囊被成形为球体。供选择地,胶囊可以具有其他形状,如椭圆形或卵形。
在实施方案中,胶囊是长椭圆形的、卵形的、椭圆形的和/或扁平的。术语“扁平的”意味着胶囊具有作为基本上平行平面的两个相对的基本平坦的外表面的形状。
有利地,胶囊具有至少约5mm,如至少约1cm,如至少约2cm的最小直径。
在实施方案中,胶囊包含捕获在脂质体中的药物,脂质体分散在如上所述的极性液体中。这种胶囊可以例如被植入到哺乳动物中以控制药物释放。捕获在分散在极性液体中的脂质体中的药物可以以预先选定的间隔或在需要时替换。药物可以为例如患者可以触发以释放的止痛药。
在实施方案中,药物是利斯的明(以商品名Exelon出售),其是拟副交感神经药或胆碱能药,用于治疗阿尔茨海默型轻度至中度痴呆症和帕金森病引起的痴呆症的症状。药物可以口服或通过透皮贴剂给予;后一种形式减少了通常包括恶心和呕吐的普遍的副作用。药物通过尿液消除,并且似乎具有相对较少的药物相互作用。
在实施方案中,胶囊适于用于废水处理或燃料电池。
本发明还涉及适合递送含有一种或多种化合物的化学物质的递送装置,所述递送装置包含关闭的腔体,所述腔体包含化学物质,所述腔体由最内壁表面限定,其中内壁表面的至少部分构成递送膜的内表面,其中所述递送膜包含含有主体聚合物和客体聚合物的互穿聚合物网络基质,其中客体聚合物贯穿主体聚合物以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。
优选地,递送装置如上所述,其中化学物质被包含在关闭的腔体中。
应该强调的是,当在本文中使用时,术语“包括(comprise)/包括(comprising)”应被解释为开放式术语,即应当被认为是指明具体描述的(多种)特征,如(多种)要素、(多种)单元、(多个)整数、(多个)步骤、(多种)组分及其(多种)组合的存在,但不排除一种或多种其他所述的特征的存在或添加。
包括范围和优选范围的本发明的所有特征可以在本发明的范围内以各种方式进行组合,除非存在不能组合这样的特征的特定原因。
附图和实施例的简要说明
下面将结合优选的实施方案并参照附图更详细地解释本发明,其中:
图1是实施例1的IPN样品和现有技术盲样随着以天数计的时间迁移通过球囊的以mg计的质量的图表。
图2显示了球囊导管的形式的本发明的递送装置的实施方案。
图3是显示本发明的球囊导管的实施方案的使用示意图。
图4是包含子宫的人类女性生殖系统的示意图,以及经安装以围绕子宫颈的本发明的p-环的实施方案。
图5是对应于图4的图的人类女性生殖系统的示意性侧视图。
图6图解了包含化学物质的本发明的实施方案的胶囊。
图7a是硅酮主体聚合物的冷冻-SEM图像。
图7b是图7a的硅酮主体聚合物的对应图解。
图8a是具有包含多个珠的结构的互穿客体聚合物的硅酮主体聚合物的冷冻-SEM图像。
图8b是图8的硅酮主体聚合物/客体聚合物IPN的对应图解。
图9a是已经用水溶胀的图8a和8b的硅酮主体/客体聚合物IPN的SEM图像。
图9b是图9a的水溶胀硅酮主体聚合物/客体聚合物IPN的相应图解。
图10包含并排的图7b、8b、9b的图解。
图11是在进行残余物提取之前的硅酮主体聚合物的SEM图像。
图12是图9a的干硅酮主体/客体聚合物IPN的SEM图像。
图13图解了包含含有化学物质的脂质体的本发明的实施方案的胶囊。
这些图是示意性的,并且为了清楚可以简化。自始至终,相同或相应的部分使用相同的附图标记。
实施例1
亚甲蓝在弗利导管中的扩散
目的:设计实验以定性和定量地测量亚甲蓝通过尿道弗利导管的保持球囊的扩散性并计算根据本发明的实施方案的导管和现有技术的导管的扩散系数D。
材料和方法:从Bactiguard获得两根导管。其中一根导管如下处理:移除球囊并使用以硅酮作为主体聚合物和水凝胶作为客体聚合物的IPN来替代它,其中水凝胶含量为24%(称为IPN导管)。另一根导管未经处理(称为现有技术导管)。IPN导管和现有技术导管用乙二醇水溶液膨胀以检查任何泄漏。它们经冲洗和清洁后,将它们各自填充10ml 10mg/mL的亚甲蓝水溶液,每根导管部分地(包括图2中的尖端(16)、引流孔(26)、球囊(18)和轴(12)的2/3)浸入1L蒸馏水中,在环境温度下以200rpm搅拌。实验过程中保持体积不变。通过应用Thermo Scientific Evolution 220UV-vis分光光度计在664nm下定期测量1L周围水中亚甲蓝的浓度。
结果:实验显示,亚甲蓝迁移通过IPN导管上的球囊材料,将周围的液体变为蓝色。在实验期间(24天),在现有技术导管的周围液体中不能检测到亚甲蓝。这强烈表明亚甲蓝不能扩散通过现有技术的球囊,但IPN处理(本发明)实现了扩散。
图1是IPN导管和现有技术盲导管(盲样)随着以天数计的时间扩散通过球囊的以mg计的质量的图表。
盲样显示没有扩散到溶剂中,而IPN导管在溶剂中可以检测到亚甲蓝之前有3天的迟滞期。
IPN导管和盲样中的亚甲蓝的扩散系数D可以通过以下等式(1)估算。
其中Q是在时间t期间通过面积A的亚甲蓝(渗透的)的总量。X是球囊的厚度,Δc是球囊的外表面与内表面之间的浓度差。
Q可以通过在迟滞期结束后,即图1中的第3天到第14天测定IPN的线性回归来获得。线性回归由等式(2)给出,
m=0.061·t-0.1236 (2)
Q是线性回归的斜率,即每天0.061毫克。
当球囊膨胀时,不能测量球囊的厚度X。但是,可以通过假设在球囊膨胀时球囊材料的体积没有变化来估算X。在膨胀状态下,球囊的形状可以近似为球形壳体,而在未膨胀(松弛)状态下,球囊的形状可以近似为中空圆柱体。球囊材料的体积可以由松弛状态计算,然后可以用来计算膨胀状态下球囊的厚度。
空心圆柱体的体积Vhc由等式(3)给出。
其中h(2.50cm)是圆柱体的高度,r1(0.365cm)和r2(0.315cm)分别是外半径和内半径。这得出球囊材料的总体积Vhc=0.2670cm3
Vhc=2.50cm·π·((0.365cm)2-(0.315cm)2)=0.2670cm3 (4)
当轴和球囊之间的腔体被膨胀液体填充时,球囊材料将假定为球形壳体的形状。然而,球囊材料的体积将仍然是Vss=Vhc=0.2670cm3。由等式(5)给出球形壳体的体积Vss
由等式(6)给出膨胀状态下球囊材料的厚度X。
X=r1-r2 (6)
r1可以测量为1.25厘米。内半径r2可以通过分离等式(5)中的r2来计算。这由等式(7)给出。
现在可以由等式6计算X。这由等式(8)给出。
X=1.25cm-1.2362cm=0.0138cm (8)
现在,我们有等式(1)中分子中的参数的值,并且我们需要找到分母的值。
Δc是球囊材料的外表面和内表面之间的浓度差。当亚甲蓝的初始浓度为10mg/ml并且在轴和球囊材料之间的腔体以10ml填充时,在腔体中有100mg亚甲蓝。如图1中可以看出,约1mg亚甲蓝在20天的时间内迁移通过球囊材料。这只有1%。因此可以安全地假定在整个实验中内表面处的浓度是10mg/ml。由于在导管的外侧上有持续混合,因此浓度可以假定为均匀分布。此外,1mg亚甲蓝在1L=1000ml水中为0.001mg/ml≈0mg/ml。因此,整个实验中Δc为约10mg/ml。
A是膨胀状态的球囊材料的表面积。由等式(9)给出半径r=1.25cm的球体的面积。
A=4·π·r2=4·π·(1.25cm)2=19.63cm2 (9)
现在,我们可以通过插入等式(1)中来估算亚甲蓝通过球囊材料的扩散系数。这由等式(10)给出。
由于在整个实验中在现有技术导管的周围液体中不能检测到任何亚甲蓝,所以扩散系数为D=0cm2/s。
结论:亚甲蓝通过IPN导管上的球囊材料从腔体扩散到溶剂中,而采用现有技术导管没有观察到扩散。计算出IPN导管的递送膜的扩散系数为4.95·10-11cm2/s。
图2显示的球囊导管是弗利型,并且包括具有近端14和远端16的导管主体12。导管还包括球囊18、膨胀内腔20、引流内腔22和适配器24。
使球囊18收缩以插入患者体内。球囊18设置在远端16附近。膨胀内腔20在导管主体12中从近端14延伸到球囊18,与球囊18流体连通,用于使球囊18膨胀和收缩。
导管引流内腔22从近端14延伸到远端16。远端16包括与引流内腔22流体连通的开口26,以便于从患者的膀胱引流尿液。
在显示的实施方案中,球囊18是递送膜,如上所述,其可以例如使用包含待递送通过递送膜的化学物质的流体膨胀。
图3是使用本发明的球囊导管的另一个实施方案的示意图。
在图3中显示的球囊导管包括导管主体12,其具有近端和具有探针4的远端。导管还包括使用包含化学物质的流体扩张的球囊8,所述化学物质待递送通过构成递送膜的球囊壁。导管还包括膨胀内腔2、引流内腔1。身体的切口部分示出膨胀内腔2和引流内腔1沿着身体延伸。
如在图3中示出,球囊导管由患者使用。
如上所述,探针4有利地为例如具有光学生物标志物的探针。
膨胀内腔被构建用于例如,当用液体填充时,起到波导的作用。为了读出,设置激光器3以经由膨胀内腔传输光束。探针4被定位,使得供给到通道(膨胀内腔)2的光束的至少部分到达探针4,使得反射光或散射光可以被光学读取器9检测。并且可以获得读出光谱,如光谱9a所示。因此通道形成用于检测的光束路径。
在图4中显示的人类女性生殖系统包括子宫31、输卵管32、卵巢33和子宫颈34。子宫颈34a的下部通向阴道35中,并且P-环36a安装在阴道中以围绕子宫颈的下部34a。附图标记36b示出了安装前的p-环。
图5是对应于图4的图的人类女性生殖系统的示意性侧视图。这说明P-环非常柔软并且易于用手弯曲。
图6中显示的胶囊包括胶囊壁40,其构成递送膜并形成包含在流体41中的化学物质41a的腔体。在显示的实施方案中,出于说明目的切除胶囊的部分。在供选择的实施方案中,由胶囊壁40包封的整个腔体使用干燥形式的化学物质填充。
图13的胶囊包括胶囊壁80,其构成递送膜并形成包含化学物质的腔体。化学物质包括药物81,所述药物81与金纳米颗粒83以及一种或多种发光单元84,如(多个)量子点或(多个)微型发光二极管一起被捕获于脂质体82中。
脂质体之一以放大视图示出,并且在这里可以看出,脂质体82包含具有向内和向外翻转的极性端86的脂质双层85。
药物81、81a优选为利斯的明。
发光单元84可以有利地由外部冲击来触发,例如,如上所述。当发光单元84发光时,其将被金颗粒83吸收,并且金颗粒83的温度将升高。当脂质体达到一定温度时它们将如破裂的脂质体81a所示破裂,并且药物将从脂质体释放。释放的药物现在可以自由地跨递送膜80的膜迁移到达药物的靶点,例如,如果植入在大脑中,则到达暴露的脑组织。由此可以将利斯的明以期望的释放曲线释放到脑组织。当脂质体的量减少或不再有剩余时,胶囊88内的物质可以用针抽出并且可以用新鲜物质替代。
图7a中显示的硅酮主体聚合物是在液氮(T~-196℃)中冷却的PDMS硅酮聚合物,并在获得冷冻-sem图像前立即从氮移出。通过将样品置于液氮中冷冻PDMS的形态/结构,液氮具有低于硅酮的玻璃化转变温度(Tg=-125℃)的温度。可以看出,主体聚合物具有绞线状纤丝51a的网络的结构并且包括多个绞线内路径52a。绞线状纤丝是基本上扁平的。
在图7b中示出了具有绞线状纤丝51b的网络和绞线内路径52b的相同的主体聚合物。
图8a显示也在液氮(T~-196℃)中的具有互穿客体聚合物的相同的硅酮主体聚合物,其具有包含在主体聚合物内形成基本上连续的路径的多个珠63a的结构。客体聚合物已经使用致密气态的CO2作为溶剂负载到主体聚合物中。可以看出,多个客体聚合物的珠63a沿着绞线状纤丝61a排列,以在主体聚合物内形成基本上连续的路径。可以看出,绞线内路径62a仅被部分地填充。据信,这具有使最终IPM递送膜非常柔韧和柔软的效果。
可以看出,客体聚合物对主体聚合物具有亲和性。
图8b示出图8a的具有互穿客体聚合物的硅酮主体聚合物。可以更清楚地看到,客体聚合物的珠63b沿着绞线状纤丝61b排列,以在主体聚合物内形成基本上连续的路径,并且绞线内路径62b仅被部分填充。
在图9a中,图8a和8b的硅酮主体/客体聚合物IPN已经在室温下用水溶胀。绞线状纤丝71a几乎完全被珠73a覆盖,珠73a已经溶胀并因此尺寸增大。在SEM图像中,只能稍微看到绞线内路径72a。在图9b中的对应图解中可以看出,客体聚合物珠73b已经溶胀。为了说明的目的,溶胀的客体聚合物珠以比图9a的实际存在的冷冻-SEM图像程度更低的溶胀状态示出。然而,可以看出溶胀的客体聚合物珠占据了绞线状纤丝71b之间更多的绞线内路径72b。
在图10中,并排显示图7b、8b和9b的图解,并且可以看出单独的主体与硅酮主体/客体聚合物IPN如何不同,并且还可以看出当硅酮主体/客体聚合物IPN用水溶胀时的变化。
图11显示室温下PDMS硅酮聚合物的SEM照片。由于温度比硅酮的玻璃化转变温度(Tg=-125℃)高得多,因此没有可见的绞线状纤丝的网络和绞线内路径。
在图12中,显示了图9a的室温下干硅酮主体/客体聚合物IPN的SEM图像,并且可以看出该表面为包含多个珠状结构的结构。客体聚合物(水凝胶)具有100℃的Tg,并且在室温下为固体。因此水凝胶呈固体珠状。主体聚合物(硅酮)的Tg为-125℃,因此在室温下表现为液体并包埋固体水凝胶珠。
尽管已经详细描述和显示了实施方案,但是本发明不限于这些,而是还可以在以下的权利要求所限定的主题的范围内以其他方式来体现。具体地,应理解的是,还可以使用其他的实施方案,并且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行结构和功能上的改变。

Claims (76)

1.一种适合递送含有一种或多种化合物的化学物质的递送装置,所述递送装置包括关闭的腔体,腔体由最内壁表面限定,其中内壁表面的至少部分构成递送膜的内表面,其中递送膜包含含有主体聚合物和客体聚合物的互穿聚合物网络基体,其中客体聚合物贯穿主体聚合物以在所述主体聚合物内形成基本上连续的路径。
2.权利要求1所述的递送装置,其中所述递送膜具有与所述递送膜的所述内表面相对的外表面,所述客体聚合物在所述主体聚合物内的所述基本上连续的路径从所述递送膜的内表面延伸到外表面。
3.权利要求1或权利要求2所述的递送装置,其中所述递送膜的至少部分的厚度为0.1μm-10cm,如1μm至1cm,优选10μm至1mm。
4.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述主体聚合物为交联聚合物,如交联弹性体,例如热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、聚氨酯(PU)、橡胶例如乳胶橡胶、硅酮或其任意组合。
5.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述主体聚合物为物理交联的;主体聚合物优选地为物理交联的TPE。
6.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述主体聚合物为化学交联的;主体聚合物优选地为共价交联的。
7.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述主体聚合物为弹性体,优选地选自热塑性弹性体(TPE)、聚烯烃弹性体(POE)、热塑性聚氨酯(TPU)、橡胶例如乳胶橡胶、硅酮和/或其任意组合。
8.权利要求7所述的递送装置,其中所述主体聚合物包含热塑性聚氨酯(TPU)。
9.权利要求7所述的递送装置,其中所述主体聚合物包含硅酮。
10.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述主体聚合物具有包含多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的结构。
11.权利要求10所述的递送装置,其中所述聚合物具有基本上扁平的绞线状纤丝网络的结构。
12.权利要求10或权利要求11所述的递送装置,其中所述绞线内路径具有递送膜总体积的至少约30%的体积,如递送膜总体积的至少约40%,如至少约50%,如至少约60%的体积。
13.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物包含选自水凝胶、气凝胶、干凝胶或其任意组合的凝胶。
14.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物包括:均聚物,优选由丙烯酸酯单体聚合的均聚物,或乙烯基聚合物,更优选n-乙烯基吡咯烷酮(nVP)、苯乙烯;含氧、含苯基、含氨基和含氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物,例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和酯、丙烯酸烷基和羟烷基酯、和甲基丙烯酸烷基和羟烷基酯;官能化甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱);烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA);聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯,如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA);取代的β-和γ-内酯、乳酸单体;碳氢化合物和氟化单体;氨基甲酸酯;单官能和双官能醇;羧酸;胺;异氰酸酯;环氧化物;带有(多个)烷基的芳族化合物;磺化芳族化合物,芳族树脂;咪唑;咪唑衍生物;两性离子单体;吡唑;季铵单体及其任意组合。
15.前述权利要求1-13中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物包括共聚物,优选地由包括以下的单体聚合的:硅烷,例如原硅酸四乙酯或四乙氧基硅烷(TEOS),丙烯酸酯单体或乙烯基聚合物,更优选n-乙烯基吡咯烷酮(nVP)、苯乙烯;含氧、含苯基、含氨基和含氮的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物,例如丙烯酸酯、丙烯酸、甲基丙烯酸和酯、丙烯酸烷基和羟烷基酯、和甲基丙烯酸烷基和羟烷基酯;官能化甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、单甲基丙烯酸甘油酯(GMMA)、丙烯酸七氟丁酯(HFBA)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-二甲基-(3-磺丙基)-氢氧化铵(甜菜碱);烷基取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯(DMA);聚乙二醇化的(甲基)丙烯酸酯,例如聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMEMA)和聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGMEA);取代的β-和γ-内酯,乳酸单体;碳氢化合物和氟化单体;氨基甲酸酯;单官能和双官能醇;羧酸;胺;异氰酸酯;环氧化物;带有(多个)烷基的芳族化合物;磺化芳族化合物,芳族树脂;咪唑;咪唑衍生物;两性离子单体;吡唑;季铵单体及其任意组合。
16.权利要求13所述的递送装置,其中所述客体聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA),优选地所述凝胶为聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)和PEGMEA的共聚物。
17.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物在25℃下的最大吸水溶胀为按质量计其干质量的约10-10000%,如按质量计其干质量的约10-5000质量%,如按质量计其干质量的约10-500质量%。
18.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物的以重量/重量计在25℃下其干质量的最大吸水溶胀高于主体聚合物的以重量/重量计在25℃下最大吸水溶胀。
19.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送膜在25℃下的最大吸水溶胀为按质量计其干质量的约5-5000%,如按质量计其干质量的约10-1000%,如按质量计其干质量的约10-500%,如按质量计其干质量的约10-40%。
20.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物具有包含多个珠的结构,所述珠在所述主体聚合物内形成所述基本上连续的路径。
21.权利要求20所述的递送装置,其中所述多个珠以并排形式排列以在所述主体聚合物内形成基本上连续的路径。
22.权利要求20或权利要求21所述的递送装置,其中所述主体聚合物具有包含多个绞线内路径的绞线状纤丝网络的结构,并且多个客体聚合物的珠沿着所述绞线状纤丝排列以在所述主体聚合物内形成所述基本上连续的路径。
23.权利要求22所述的递送装置,其中多个客体聚合物的珠附着到所述绞线状纤丝以在所述主体聚合物内形成所述基本上连续的路径。
24.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送膜包含主体聚合物的连续的基质和多个客体聚合物的互连的路径,其中客体聚合物的互连的路径优选地延伸通过膜的整个厚度。
25.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送膜包含主体聚合物的连续的基质和多个客体聚合物的互连的路径,递送膜具有外表面,并且多个客体聚合物的路径与所述内表面和/或所述外表面重合。
26.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送膜包括以水溶性颗粒的形式掺入的一种或多种化合物,如药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂、抗氧化剂、营养素、激素、催化剂或其任意组合。
27.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送膜的内表面具有至少约0.1cm2,如至少约1cm2,如至少约2cm2,如至少约5cm2,如至少约10cm2的表面积。
28.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述腔体和所述递送膜的内表面足够大以通过负载内腔和/或针将药物负载到所述腔体中。
29.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述腔体足够大以负载至少50μl,如至少100μl,如至少1ml流体到所述腔体中。
30.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述腔体为至少部分塌陷的腔体。
31.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述包含最内壁表面的壁是可膨胀的。
32.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中腔体包含气体或被设计成包含气体,优选地,包含最内壁表面的壁含有排气阀,如压力释放阀。
33.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置不含除乙醇外的有机溶剂。
34.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述腔体适于用一种或多种化合物填充和/或再填充,所述一种或多种化合物为流体和/或颗粒和/或分散或溶解在液体中的颗粒的形式,优选地,所述颗粒选自细胞、催化剂、药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂或其任意组合,腔体优选地适于通过由包含阀的入口,如膨胀内腔注射和/或通过由递送膜注射,用一种或多种化合物来填充。
35.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述腔体包含一种或多种流体和/或颗粒形式的化合物,例如细胞、催化剂、药物、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、染料、调味剂或其任意组合。
36.权利要求26至35中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含药物,优选地,所述药物选自抗惊厥剂、镇痛剂、抗帕金森病药、抗炎药、钙拮抗剂、麻醉剂、抗微生物剂、抗疟药、抗寄生虫药、抗高血压药、抗组胺剂、解热剂、α-肾上腺素激动剂、α-受体阻滞剂、杀生物剂、杀菌剂、支气管扩张剂、β-肾上腺素阻滞剂、避孕药、心血管药物、钙通道抑制剂、抑制剂(depressant)、诊断剂、利尿剂、电解质、酶、催眠药、激素、降血糖药、高血糖药、肌肉收缩剂、肌肉松弛剂、肿瘤药、糖蛋白、核蛋白、脂蛋白、眼药、精神兴奋剂、镇静剂、甾体拟交感神经药、拟副交感神经药、安定药、尿道药物、疫苗、阴道药物、维生素、胶原蛋白、透明质酸、非甾体类抗炎药、血管紧张素转化酶、多核苷酸、多肽、多糖、烟碱、肾上腺激素、止痛药、吗啡、抗癌剂及其组合和混合物。
37.权利要求26至37中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含用于治疗阿尔茨海默症症状的药物,例如T3D-959、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利斯的明或其任意组合。
38.权利要求26至37中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含选自凝血级联的组分的药物,如因子VIII;避孕药,如左炔诺孕酮或乙炔雌二醇;抗病毒药物(抗逆转录病毒),如抗HIV药物(达匹维林,替诺福韦)或抗丙型肝炎药物(利巴韦林)。
39.权利要求26至38中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含用于人类营养的化合物,如维生素、蛋白质和/或矿物质、或包含前述一种或多种的组分。
40.权利要求26至39中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含用于微生物营养的化合物,例如FeSO4·7H2O、ZnSO4、KCl、MgSO4·7H2O、NaNO3、葡萄糖、NaCl、K2HPO4、NH4H2PO4、CaC12·2H2O、FeC13·6H2O、NaH2PO4、Na2HPO4、NaHCO3、(NH4)2·SO4或包含任意所述的混合物。
41.权利要求26至40中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含芳香化合物、调味化合物和/或有色化合物(例如颜料和染料)。
42.权利要求26至41中任一项所述的递送装置,其中所述化学化合物具有最高达约300,000g/mol,如最高达约90,000g/mol,如最高达约50,000g/mol,如最高达约10,000g/mol,如最高达约5000g/mol的摩尔质量。
43.权利要求26至42中任一项所述的递送装置,其中所述化合物包含选自(多种)干细胞、(多种)催化剂,(多种)纳米颗粒或其组合的颗粒。
44.权利要求26至43中任一项所述的递送装置,其中所述腔体包含含有细胞,如干细胞或微生物的颗粒,所述细胞被包封到膜的腔体中,并且优选地能够产生至少一种副产物,所述副产物能够迁移通过膜,优选地经由客体聚合物的路径迁移通过膜。
45.权利要求26至44中任一项所述的递送装置,其中所述化学物质包含被捕获在脂质体中的药物,优选地,脂质体分散在极性液体中,如分散在水性液体中。
46.权利要求45所述的递送装置,其中所述化学物质包含与金属颗粒一起被捕获在脂质体中的药物,所述金属颗粒优选为金颗粒。
47.权利要求45所述的递送装置,其中所述化学物质包含与金属颗粒一起并且与发光单元一起被捕获在脂质体中的药物,所述发光单元可以被触发以发光来加热所述金属颗粒,优选地,所述金属颗粒为金颗粒。
48.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述客体聚合物为水凝胶的气凝胶或干凝胶,优选地通过冷冻干燥水凝胶,或通过使用载气如CO2在超临界或亚超临界条件下干燥水凝胶,或通过在环境条件下蒸发溶剂(例如水)获得的水凝胶的气凝胶或干凝胶。
49.权利要求26至48中任一项所述的递送装置,其中相对于膜选择化学组分,使得其以零级动力学迁移/通过膜。
50.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置包含在其内表面或外表面的至少部分上的涂层,优选地,所述涂层选自粘合剂、生物聚合物和/或亲水涂层,优选地,递送膜的内表面和/或外表面的至少部分包含涂层。
51.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置包含在其内表面和/或外表面的至少部分上的涂层,其中所述涂层为与客体聚合物基本上相同的材料。
52.前述权利要求中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置为包括至少一个形成腔体的球囊的球囊导管。
53.权利要求52所述的递送装置,其中所述递送装置为导尿管,如弗利导管,并且所述递送膜为球囊或其部分,球囊适于使用包含化合物的膨胀液体膨胀。
54.权利要求52或权利要求53所述的递送装置,其中所述球囊为柔顺球囊,当流体填充到球囊中时其连续膨胀。
55.权利要求52或权利要求53所述的递送装置,其中所述球囊为非柔顺球囊,当流体填充到球囊中时,其膨胀直到达到特定尺寸或尺寸范围。
56.权利要求52或权利要求53所述的递送装置,其中所述球囊为折叠球囊,其当流体填充到球囊中时展开。
57.权利要求52-56中任一项所述的递送装置,其中所述导管包括诊断探针,所述探针优选地适于检测至少一种生物标志物,如但不限于pH值、温度、湿度水平或感染水平及其组合(复用)。
58.权利要求57所述的递送装置,其中所述诊断探针被配置用于在至少一种生物标志物改变时变化,所述探针的变化优选地为光学可读的。
59.权利要求57或57所述的递送装置,其中所述探针被结合或安装到导管的远端中,例如在导管的远端尖端中。
60.权利要求57-59中任一项所述的递送装置,其中所述导管包括用于读取探针并将读取信号传输到显示元件以供视觉或听觉显示的读出结构,其中所述读出结构包括光学或电化学读取器。
61.权利要求57-60中任一项所述的递送装置,其中所述导管包括光学读出结构,其中导管包括膨胀管和/或引流管以及远端尖端,所述引流管包括用于引流尿液的通道,所述通道延伸到尖端并且所述尖端包括或携带所述探针,其中例如当用液体,如尿液或水填充时,所述通道被配置为起波导的作用。
62.权利要求57-60中任一项所述的递送装置,其中所述导管包括光学读出结构,其中导管包括引流管和远端尖端,所述引流管包括用于引流尿液的通道,所述通道延伸到尖端并且所述探针固定在管的外表面上,其中管具有到所述探针的透明窗口,其中例如当用液体,如尿液或水填充时,所述通道被配置为起波导的作用,用于读取来自所述探针的散射光。
63.权利要求1至51中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置为环形递送装置,并且腔体为环形递送装置内的环形或半环形腔体。
64.权利要求63所述的递送装置,其中所述递送装置为阴道环,所述阴道环优选地适于定位成围绕女性的子宫颈。
65.权利要求63或权利要求64所述的递送装置,其中所述递送装置为避孕剂递送装置,如阴道环(P环),所述避孕剂递送装置含有任选地与一种或多种其他药物组合的用于避免怀孕的药物,如用于预防HIV和/或避免怀孕的药物组合的形式的。
66.权利要求63-65中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置是用于哺乳动物,如人或动物,例如马、狗或猫的避孕剂递送装置。
67.权利要求63或权利要求64所述的递送装置,其中所述递送装置在其腔体中包含用于治疗阿尔茨海默症症状的药物,例如T3D-959、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利斯的明或其任意组合。
68.权利要求1至51中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置是胶囊,如具有至少约0.01cm3的体积,如至少约0.1cm3的体积的胶囊。
69.权利要求1至51中任一项所述的递送装置,其中所述递送装置是胶囊,如具有至少约0.5cm3的体积,如至少约1cm3的体积,如至少约2cm3的体积,如至少约5cm3的体积的胶囊。
70.权利要求68或权利要求69所述的递送装置,其中所述胶囊是球形的。
71.权利要求68或权利要求69所述的递送装置,其中,所述胶囊是长椭圆形的、卵形的、椭圆形的和/或扁平的。
72.权利要求68-71中任一项所述的递送装置,其中所述胶囊具有至少约5mm,如至少约1cm,例如至少约2cm的最小直径。
73.权利要求67-71中任一项所述的递送装置,其中所述胶囊在其腔体中包含用于治疗阿尔茨海默症症状的药物,例如T3D-959、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利斯的明或其任意组合,优选地,药物被捕获在脂质体中。
74.权利要求67-71中任一项所述的递送装置,其中所述胶囊适于用于废水处理或用于燃料电池。
75.一种适合递送含有一种或多种化合物的化学物质的递送装置,所述递送装置包含关闭的腔体,所述腔体包含所述化学物质,腔体由最内壁表面限定,其中内壁表面的至少部分构成递送膜的内表面,其中递送膜包含含有主体聚合物和客体聚合物的互穿聚合物网络基体,其中客体聚合物贯穿主体聚合物以在所述主体聚合物内形成基本上连续的路径。
76.权利要求75所述的递送装置,其中所述递送装置是根据权利要求1-74中任一项所述的,其中所述化学物质已经被填充到所述关闭的腔体中。
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