CN112126311B - 一种细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 - Google Patents

一种细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物。本发明设计的两性离子聚合物能够实现与细菌发展历程相符，两性离子聚合物上存在带正电的季铵盐基团和带负电的磷酸根基团，形成两性离子表面，当细菌感染材料表面时起初材料表面为抗粘附性表面，起到抗细菌粘附的功能。一旦细菌增长繁殖所代谢产生的细菌酶易使表面的磷酸根发生释放，表面立即转化为阳离子杀菌表面。此表面的构建不仅有效的预防了细菌的初始粘附而且对机体具有良好的生物相容性，重要的是当初始的防御性被突破，表面能够转化为优异的杀菌功能。而且制备过程更加简单，设备需求低，易操作，可行性高。

Description

一种细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料 及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌医疗器械领域，涉及一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，尤其涉及一种细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有细菌酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。
背景技术
细菌在环境和人体中无处不在，导致人类疾病的致病菌会对公众健康构成严重威胁，最常见的细菌衍生疾病是食源性疾病，尿路感染，感染性传播和院内感染。材料表面上细菌粘附、增长繁殖，甚至形成生物膜是导致医用材料植入失败的主要原因。同样的，细菌在生物医用材料表面的粘附、增殖乃至形成生物膜是造成医疗器械的污染、引起医疗器械相关感染的主要原因。病人在住院期间需要接受各种诊断和治疗措施，如气管插管、泌尿道插管、手术治疗等，这就为微生物通过各种被污染器械进入患者体内并引发感染提供了条件。医院感染不仅造成患者发病率和病死率显著增加，还给患者及社会造成沉重的经济损失，对全球医疗卫生事业提出了严峻挑战。据统计，医院感染造成的额外病死率为4％～33％。由此可见，防治医疗器械相关感染具有极大的迫切性。
在医疗器械的使用过程中，生物材料表面易黏附细菌及其他污染物，引发医疗器械相关细菌感染，从而造成器械功能衰减或失效，甚至引发全身性细菌感染，导致患者死亡。抗细菌粘附和杀菌策略构建抗感染表面是常用的应对医疗器械相关感染的两种有效途径。抗细菌粘附策略一般在材料表面负载抗粘附物质(如，聚乙二醇衍生物、两性内盐物质、多糖，等)来延缓细菌的粘附。但是该类表面仅能阻滞的细菌粘附，细菌附着后仍然会在表面增殖乃至形成生物膜。杀菌性策略则在材料本体添加抗菌剂或在表面固定杀菌性基团，通过抗菌剂释放或接触杀伤的作用机制来杀死周围环境或材料表面的细菌。杀菌性表面，如季铵盐类表面，能够有效杀死细菌，但是生物毒性大，易会引发机体炎症和免疫反应。而且器材表面的细菌感染并非是一个简单的过程，其是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。所以，自适应抗菌表面是抗菌医用材料的未来发展方向。该类抗菌表面具有刺激响应特性，可感知外界环境变化并实时改变自身性能参数的特点。
因此，如何将这两种互补方法组合以在一个表面中形成细菌抗性和杀菌功能，形成动态的反映过程，通过精巧的设计来构建智能型抗细菌感染平台，而且还能与器材构建一体化材料表面，解决上述缺陷，从而能够实现对医疗器械相关感染的预防、诊断、控制和处置，已成为本领域诸多具有前瞻性的研究人员关注的焦点之一，对于获取优异的抗菌特性和丰富抗菌体系的使用场景也具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，特别是一种具有自适应细菌酶响应功能的抗菌涂层。本发明提供的抗菌涂层，在无细菌环境下表现为电中性，此时涂层表面表现为抗黏附特性，可以有效防止污染物在器材表面附着。当植入部位出现感染时，抗菌涂层表现抗菌性能，可以实现感染部位的有效杀菌。同时涂层可以通过紫外光固化的方式实现在器材表面的均匀、牢固涂敷，在使用时不会出现涂层脱落的风险。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure GDA0003222574630000021
其中，n为大于等于1的整数；
x、y为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r03)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000022
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
R1选自-CH3或
Figure GDA0003222574630000023
R2选自式(r21)～(r29)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000024
所述式(I)中的磷酸盐基团可以在式(I)主链上1、2、3和4号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代；
所述式I中，R1可以在b叔胺位置取代，R2则在a叔胺位置取代；
Figure GDA0003222574630000025
其中，m为大于等于1的整数；
x1、y1为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R3选自式(r31)～(r33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000031
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
R4选自-CH3或
Figure GDA0003222574630000032
R5选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000033
所述式(II)中的磷酸盐基团可以在式(II)主链上5、6、7和8号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代。
优选的，所述n为1～20的整数；
所述x为1～1000的整数；
所述y为1～1000的整数；
所述n1为1～20的整数；
所述n2为1～10的整数；
所述n3为1～10的整数；
所述m为1～20的整数；
所述x1为1～1000的整数；
所述y1为1～1000的整数；
所述m1为1～20的整数；
所述m2为1～10的整数；
所述m3为1～10的整数。
优选的，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～30％；
所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～30％；
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构。
优选的，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物或具有式(II)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案任意一项所述的抗菌涂层。
优选的，所述响应功能包括自适应细菌酶响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种；
所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
本发明还提供了一种如上述技术方案任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有式(IA)结构的烷基胺、含有R结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000041
所述含有R结构的化合物选自式(IR1)～(IR3)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000042
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
2)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
3)将上述步骤得到的第二中间体、具有R1X1结构的单体、具有R2X2结构的单体和溶剂继续反应，经沉淀后得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X1、X2各自独立的选自Cl、Br或I；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
或，
a)将具有式(IIB)结构的烷基胺、含有R3结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000051
所述含有R3结构的化合物选自式(IIR31)～(IIR33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000052
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
b)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
c)将上述步骤得到的第二中间体、具有R4X结构的单体和溶剂继续反应，得到第三中间体；
d)将上述步骤得到的第三中间体、具有R5OH结构的单体、催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂再次反应，经沉淀后得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X选自Cl、Br或I；
e)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
f)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
优选的，所述具有式(IA)结构的烷基胺和含有R结构的化合物的摩尔比为(0.5～1):1；
所述溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤1)中聚合反应的温度为20～80℃；
所述步骤1)中聚合反应的时间为0.5～24h；
所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述有机碱包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种；
所述步骤2)中反应的温度为5～40℃；
所述步骤2)中反应的时间为0.5～5h；
所述第二中间体、具有R1X1结构的单体和具有R2X2结构的单体的摩尔比为1：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)；
所述步骤3)中继续反应的温度为20～60℃；
所述步骤3)中继续反应的时间为2～24h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
优选的，所述具有式(IIB)结构的烷基胺和含有R3结构的化合物的摩尔比为(0.5～1):1；
所述溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤a)中聚合反应的温度为20～80℃；
所述步骤a)中聚合反应的时间为0.5～24h；
所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述有机碱包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种；
所述步骤b)中反应的温度为5～40℃；
所述步骤b)中反应的时间为0.5～5h。
优选的，所述第二中间体和具有R4X结构的单体的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述步骤c)中继续反应的温度为20～60℃；
所述步骤c)中继续反应的时间为2～24h；
所述第三中间体和具有R5OH结构的单体的摩尔比为1：(0.75～1.5)；
所述第三中间体和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(0.01～1)；
所述第三中间体和催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(0.01～1)；
所述步骤d)中再次反应的温度为30～70℃；
所述步骤d)中再次反应的时间为24～48h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物。与现有技术相比，本发明针对现有的该类涂层无法适应细菌先粘附、再滋生的动态过程，被动防御抗菌表面没有杀菌能力，一旦粘附在表面上就对细菌无效，甚至一些附着的细菌最终会长成生物膜。而主动攻击表面通常会遇到与死细菌和碎屑堆积有关的问题，这不仅会屏蔽功能基团，从而降低杀菌效果，而且还可作为调理膜为后续细菌粘附提供营养，从而导致免疫反应或炎症等问题。
本发明基于机理方向进行研究认为，器材表面的细菌感染是一种先粘附、再滋生的动态过程，因此自适应性表面的抗菌机理应当与细菌感染发展历程相适配。这就需要表面具有抗细菌粘附初始状态，并兼顾生物相容性。当细菌感染发生时，表面在细菌相关刺激下切换到杀菌状态，抑制感染发生。刺激响应性两性离子聚合物，分子结构中同时含有负电和正电基团，在一定环境下表现为电中性。在特定刺激下，经特殊设计的响应性官能团结构变化，脱去负电基团，使聚合物表现为正电，从而表现为抗菌性。选用与细菌感染事件相关的因素(如，细菌酶、细菌导致的酸性pH)作为刺激源，即可实现针对细菌的自适应性抗菌。另外，在聚合物上引入光固化或交联基团，可实现聚合物在表面的高效固定。同时相比于释放杀菌剂抗菌的医疗器械，这种将抗菌剂固定在器材表面的抗菌方式能防止抗菌剂进入人体血液、组织液，造成细胞损伤，具有更好的生物安全性。
本发明提供的自适应细菌酶响应抗菌涂层，是一种可以随组织环境内细菌感染程度而实现自适应调节的抗菌涂层，而且还能通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。该涂层核心是包含的具有特定结构和基团的两性离子聚合物，这种聚合物在无菌条件时表现为抗粘附特性，可以有效防止污染物在器材表面黏附。当患处出现感染时，细菌分泌的磷酸酶会脱去聚合物上的磷酸根基团，从而有效杀菌。本发明提供的两性离子聚合物上存在带正电的季铵盐基团和带负电的磷酸根基团，这两种基团在无细菌环境下表现为电中性，此时涂层表面表现为抗黏附特性，可以有效防止污染物在器材表面附着。当植入部位出现感染时，细菌增殖会产生磷酸酶或磷脂酶，在磷酸酶或磷脂酶的作用下两性离子聚合物被去磷酸化，负电基团消失使得聚合物整体表现为正电性，此时聚合物表现抗菌性能，可以实现感染部位的有效杀菌。同时在两性离子聚合物上接枝二苯甲酮类衍生物后，涂层可以通过紫外光固化的方式实现在器材表面的均匀、牢固涂敷，在使用时不会出现涂层脱落的风险。
本发明可以得两种可受细菌分泌磷酸酶调节抗菌的两性离子聚合物，这两种聚合物的核心都是在聚合物主链上构建季铵盐基团和磷酸根基团，当这两种基团同时存在时聚合物表现为电中性，此时聚合物涂层表现为抗粘附性质，能有效防止尿碱、血小板以及其他代谢产物的黏附，防止感染的出现。而且基于大量研究发现，大肠杆菌等多种细菌在增殖时会分泌碱性磷酸酶，这种碱性磷酸酶会使磷酸根基团水解从而除去聚合物上的负电基团，聚合物表现为正电，季铵盐基团通过其特异性杀菌作用治疗感染的部位。
本发明提供自适应细菌酶响应抗菌涂层由两性离子聚合物组成，还可以包括有机溶剂，其核心为两性离子聚合物。该抗菌涂层可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。而且具有杀菌效率高、毒副作用小和使用简单的特点，为构建抗菌医疗器械表面提供了一种全新的思路。
实验结果表明，涂覆本发明提供的涂层后，医疗器械材料表面亲水性改善，无细菌滋生时材料表面可以防止污染物的黏附，细菌滋生后又抗粘附表面快速转化为抗菌表面，可以快速响应，高效杀菌。
附图说明
图1为本发明提供的具有自适应细菌酶响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图；
图2为实施例1所得到的抗菌涂层表面，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片；
图3为实施例1所得到的抗菌涂层表面磷酸酶处理后，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片；
图4为未做涂层处理样品表面，在PBS缓冲液中的黏附和杀菌情况的SEM照片；
图5为实施例6中涂层处理表面磷酸酶处理后，在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图6为实施例6中涂层处理表面的细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图7为实施例6中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图8为本发明实施例6中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计；
图9为本发明实施例6中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌培养液中培养24h后的菌落个数统计；
图10为在实施例1所得到的具有细菌酶响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况SEM照片；
图11为在未涂层处理表面的血小板粘附情况SEM照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所用材料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度或标准没有特别限制，本发明优选医疗器械领域内的常规纯度或医用纯度级别。
在本发明中，本领域技术人员能够正确理解式(*)和式*两种表述方式所代表的涵义等同，有无括号并不影响其实际意义。
在本发明说明书中，结构式中“-取代基”表示取代基可以在所在基团的任意位置。
本发明所有化合物，其结构表达和简称均属于本领域常规结构表达和简称，每个结构表达和简称在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据结构表达和简称，能够清楚准确唯一的进行理解。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure GDA0003222574630000081
其中，n为大于等于1的整数；
x、y为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r03)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000082
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
R1选自-CH3或
Figure GDA0003222574630000083
R2选自式(r21)～(r29)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000084
Figure GDA0003222574630000091
所述式(I)中的磷酸盐基团可以在式(I)主链上1、2、3和4号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代；
所述式I中，R1可以在b叔胺位置取代，R2则在a叔胺位置取代；
Figure GDA0003222574630000092
其中，m为大于等于1的整数；
x1、y1为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R3选自式(r31)～(r33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000093
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
R4选自-CH3或
Figure GDA0003222574630000094
R5选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000095
所述式(II)中的磷酸盐基团可以在式(II)主链上5、6、7和8号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代。
在本发明中，该抗菌涂层包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。
所述n为大于等于1的整数，优选为1～20的整数，更优选为5～16的整数，更优选为10～11的整数。
所述x选自1～2000的整数，优选为1～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数。
所述y选自1～2000的整数，优选为1～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数。
所述n1选自大于等于1的整数，优选为1～20的整数，更优选为5～16的整数，更优选为10～11的整数。
所述n2选自大于等于1的整数，优选为1～10的整数，更优选为3～8的整数，更优选为5～6的整数。
所述n3选自大于等于1的整数，优选为1～10的整数，更优选为3～8的整数，更优选为5～6的整数。
在本发明中，该抗菌涂层包括具有式(II)所示结构的两性离子聚合物。
所述m为大于等于1的整数，优选为1～20的整数，更优选为5～16的整数，更优选为10～11的整数。
所述x1选自1～2000的整数，优选为1～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数。
所述y1选自1～2000的整数，优选为1～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数
所述m1选自大于等于1的整数，优选为1～20的整数，更优选为5～16的整数，更优选为10～11的整数。
所述m2选自大于等于1的整数，优选为1～10的整数，更优选为3～8的整数，更优选为5～6的整数。
所述m3选自大于等于1的整数，优选为1～10的整数，更优选为3～8的整数，更优选为5～6的整数。
本发明，式I和式Ⅱ所述结构为不同的细菌酶响应两性离子聚合物，但两者的基本结构中，均包含带有正电的季铵盐基团和带有负电的磷酸根基团，这两种基团共同存在时，聚合物表现为两性离子聚合物性质。
本发明为完整和细化整体制备工艺，更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到。
本发明原则上对所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度优选为0.01％～30％，更优选为5％～25％，更优选为10％～20％。
本发明原则上对所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度优选为0.01％～30％，更优选为5％～25％，更优选为10％～20％。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明原则上对所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子的微观结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层中优选具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选的，所述相互交联的具体结构为C-C交联结构。即所述两性离子聚合物分子自身和/或两性离子聚合物分子之间，可以实现C-C键相互交联，形成三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子的微观结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层中优选具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选的，所述相互交联的具体结构为C-C交联结构。即所述两性离子聚合物分子自身和/或两性离子聚合物分子之间，可以实现C-C键相互交联，形成三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层的厚度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层的厚度优选为0.005～100μm，更优选为0.05～50μm，更优选为0.5～10μm，更优选为1～5μm。
本发明原则上对所述反应的具体方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述反应优选为紫外光固化反应。
本发明上述步骤提供了一种可以随组织环境内细菌感染程度而实现抗菌程度自适应调节的涂层，其核心是一种两性离子聚合物，将具有光引发功能的二苯甲酮官能团、抗菌的季铵盐官能团和带负电的磷酸盐基团合为一体形成一种两性离子聚合物，该涂层可以通过光固化的方式牢固结合到各类高分子基医疗器材表面。涂层在无菌条件时表现为抗粘附特性，可以有效防止污染物在器材表面黏附。当患处出现感染时，细菌分泌的磷酸酶会脱去聚合物上的磷酸根基团，从而有效杀菌。该涂层具有杀菌效率高、生物安全性好和制备简单的优点，是医疗器械抗菌表面构建的新方法。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案中任意一项所述的抗菌涂层。
本发明对上述功能材料中具有响应功能的抗菌涂层的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述功能材料的响应功能没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述响应功能优选包括自适应细菌酶响应功能。
本发明原则上对所述基体材料的材质没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料的材质优选包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种，更优选为聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料。
本发明原则上对所述基体材料的具体分类没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料优选包括医用材料，更优选包括不同材质的一类、二类或三类介入类高分子医疗器械，具体可以包括医用导管。
参见图1，图1为本发明提供的具有自适应细菌酶响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图。
本发明提供了一种上述技术方案中任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有式(IA)结构的烷基胺、含有R结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000121
所述含有R结构的化合物选自式(IR1)～(IR3)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000122
Figure GDA0003222574630000131
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
2)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
3)将上述步骤得到的第二中间体、具有R1X1结构的单体、具有R2X2结构的单体和溶剂继续反应，经沉淀后得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X1、X2各自独立的选自Cl、Br或I；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案中任意一项所述的包括式(I)所示结构的两性离子聚合物抗菌涂层。
本发明对上述制备方法中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将具有式(IA)结构的烷基胺、含有R结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000132
所述含有R结构的化合物选自式(IR1)～(IR3)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000133
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数。
本发明原则上对所述具有式(IA)结构的烷基胺和含有R结构的化合物的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有式(IA)结构的烷基胺和含有R结构的化合物的摩尔比优选为(0.5～1):1，更优选为(0.6～0.9):1，更优选为(0.7～0.8):1。
本发明原则上对所述溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述溶剂优选包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯或氯仿。
本发明原则上对所述步骤1)中聚合反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤1)中聚合反应的温度优选为20～80℃，更优选为30～60℃，更优选为40～50℃。
本发明原则上对所述步骤1)中聚合反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤1)中聚合反应的时间优选为0.5～24h，更优选为5～19h，更优选为10～14h。
本发明然后将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体。
本发明原则上对所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比优选为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(1～4)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(2～3)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.04～0.16)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.08～0.12)mL。
本发明原则上对所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比优选为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(1～4)g：(0.01～0.3)mL，(2～3)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.05～0.25)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.1～0.2)mL。
本发明原则上对所述有机碱的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机碱优选包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种，更优选为吡啶、甲醇钠、甲胺或三乙胺。
本发明原则上对所述步骤2)中反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤2)中反应的温度优选为室温，更优选为5～40℃，更优选为10～35℃，更优选为15～30℃，更优选为20～25℃。
本发明原则上对所述步骤2)中反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤2)中反应的时间优选为0.5～5h，更优选为1～4h，更优选为2～3h。
本发明再将上述步骤得到的第二中间体、具有R1X1结构的单体、具有R2X2结构的单体和溶剂继续反应，经沉淀后得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X1、X2各自独立的选自Cl、Br或I。
本发明原则上对所述第二中间体、具有R1X1结构的单体和具有R2X2结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二中间体、具有R1X1结构的单体和具有R2X2结构的单体的摩尔比优选为1：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)，更优选为1：(0.35～0.65)：(0.25～0.75)，更优选为1：(0.45～0.55)：(0.25～0.75)，更优选为1：(0.25～0.75)：(0.35～0.65)，更优选为1：(0.25～0.75)：(0.45～0.55)。
本发明原则上对所述步骤3)中继续反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤3)中继续反应的温度优选为20～60℃，更优选为25～65℃，更优选为30～60℃，更优选为35～55℃，更优选为40～50℃。
本发明原则上对所述步骤3)中继续反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤3)中继续反应的时间优选为2～24h，更优选为7～19h，更优选为12～14h。
本发明上述步骤为具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的制备过程。
本发明上述步骤提供了具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
1.将烷基胺与含有R结构的单体按摩尔比(0.5～1)：1溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种，反应一段时间。后处理方法为用乙醚、正己烷、乙酸乙酯和异丙醚等中的一种或几种溶剂沉淀产物，离心后洗涤多次，真空干燥12～24h。反应机理如下：
Figure GDA0003222574630000151
其中，R结构的单体选自以下聚合物中的一种或几种：
Figure GDA0003222574630000152
等，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
其中，烷基胺结构式为
Figure GDA0003222574630000161
其中n为大于等于1的整数。
2.步骤1的产物溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种配置成10～100mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.005～0.2mL、有机碱0.01～0.3mL，室温下反应一段时间，将反应后的产物装入3500～7500Da的透析袋，去离子水中透析1～3天，对透析后的产物冷冻干燥。反应机理如下：
Figure GDA0003222574630000162
3.将步骤2的产物与R1和R2的单体按摩尔比1：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种配置成混合溶液，反应一段时间，后处理方法为用乙醚、正己烷、乙酸乙酯和异丙醚等中的一种或几种溶剂沉淀产物，离心后洗涤多次，真空干燥12～24h后得到式I对应的产物。
其中R1对应的单体选自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷和氯乙烷中的一种或几种；
其中R2对应的单体选自以下聚合物中的一种或几种：
Figure GDA0003222574630000163
式中x选自Cl、Br或I。
本发明随后将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明原则上对所述再次混合的具体条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次混合的方式优选包括机械搅拌混合。所述再次混合的时间优选为5～60min，更优选为15～50min，更优选为25～40min。
本发明最后将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长优选为180～420nm，更优选为230～370nm，更优选为280～320nm。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为6～25min，更优选为11～20min。
本发明还公开了包括具体式(II)结构的两性离子聚合物的抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
a)将具有式(IIB)结构的烷基胺、含有R3结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000171
所述含有R3结构的化合物选自式(IIR31)～(IIR33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000172
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
b)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
c)将上述步骤得到的第二中间体、具有R4X结构的单体和溶剂继续反应，得到第三中间体；
d)将上述步骤得到的第三中间体、具有R5OH结构的单体、催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂再次反应，经沉淀后得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X选自Cl、Br或I；
e)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
f)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明对上述制备方法中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将具有式(IIB)结构的烷基胺、含有R3结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003222574630000181
所述含有R3结构的化合物选自式(IIR31)～(IIR33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure GDA0003222574630000182
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数。
本发明原则上对所述具有式(IIB)结构的烷基胺和含有R3结构的化合物的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有式(IIB)结构的烷基胺和含有R3结构的化合物的摩尔比优选为(0.5～1)：1，更优选为(0.6～0.9)：1，更优选为(0.7～0.8)：1。
本发明原则上对所述溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述溶剂优选包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯或氯仿。
本发明原则上对所述步骤a)中聚合反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤a)中聚合反应的温度优选为20～80℃，更优选为30～60℃，更优选为40～50℃。
本发明原则上对所述步骤a)中聚合反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤a)中聚合反应的时间优选为0.5～24h，更优选为5～20h，更优选为10～15h。
本发明再将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体。
本发明原则上对所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比优选为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(1～4)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(2～3)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.04～0.16)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.08～0.12)mL。
本发明原则上对所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比优选为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(1～4)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(2～3)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.05～0.25)mL，更优选为(0.5～5)g：(0.1～0.2)mL。
本发明原则上对所述有机碱的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机碱优选包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种，更优选为吡啶、甲醇钠、甲胺或三乙胺。
本发明原则上对所述步骤b)中反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤b)中反应的温度优选为5～40℃，更优选为10～35℃，更优选为15～30℃，更优选为20～25℃。
本发明原则上对所述步骤b)中反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤b)中反应的时间优选为0.5～5h，更优选为1～4h，更优选为2～3h。
本发明然后将上述步骤得到的第二中间体、具有R4X结构的单体和溶剂继续反应，得到第三中间体。
本发明原则上对所述第二中间体和具有R4X结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二中间体和具有R4X结构的单体的摩尔比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.4)，更优选为1：(1.2～1.3)。
本发明原则上对所述步骤c)中继续反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤c)中继续反应的温度优选为20～60℃，更优选为25～55℃，更优选为30～50℃，更优选为35～45℃。
本发明原则上对所述步骤c)中继续反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤c)中继续反应的时间优选为2～24h，更优选为7～19h，更优选为12～14h。
本发明随后将上述步骤得到的第三中间体、具有R5OH结构的单体、催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂再次反应，经沉淀后得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X选自Cl、Br或I。
本发明原则上对所述第三中间体和具有R5OH结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第三中间体和具有R5OH结构的单体的摩尔比优选为1：(0.75～1.5)，更优选为1：(0.85～1.4)，更优选为1：(0.95～1.3)，更优选为1：(1.05～1.2)。
本发明原则上对所述第三中间体和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第三中间体和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比优选为1：(0.01～1)，更优选为1：(0.2～0.8)，更优选为1：(0.4～0.6)。
本发明原则上对所述第三中间体和催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第三中间体和催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1：(0.01～1)，更优选为1：(0.2～0.8)，更优选为1：(0.4～0.6)。
本发明原则上对所述步骤d)中再次反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤d)中再次反应的温度优选为30～70℃，更优选为35～65℃，更优选为40～60℃，更优选为45～55℃。
本发明原则上对所述步骤d)中再次反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤d)中再次反应的时间优选为24～48h，更优选为29～43h，更优选为34～38h。
本发明上述步骤为具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的制备过程。
本发明上述步骤提供了具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
a.将烷基胺与含有R3结构的单体按摩尔比(0.5～1)：1溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种，反应一段时间。后处理方法为用乙醚、正己烷、乙酸乙酯和异丙醚等中的一种或几种溶剂沉淀产物，离心后洗涤多次，真空干燥12～24h。反应机理如下：
Figure GDA0003222574630000211
其中，R3结构的单体选自以下聚合物中的一种或几种：
Figure GDA0003222574630000212
等，其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
其中，烷基胺结构式为
Figure GDA0003222574630000213
其中m为大于等于1的整数。
b.步骤a的产物溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种配置成10～100mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.005～0.2mL、有机碱0.01～0.3mL，室温下反应一段时间，将反应后的产物装入3500～7500Da的透析袋，去离子水中透析1～3天，对透析后的产物冷冻干燥。反应机理如下：
Figure GDA0003222574630000214
c.将步骤b的产物与R4对应的单体按摩尔比1：(1～1.5)溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种配置成混合溶液，反应一段时间后，得到第三中间体；
其中R4对应的单体选自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷和氯乙烷中的一种或几种；
d.将产物与R5对应的单体按摩尔比1：(0.75～1.5)溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或几种，加入催化剂(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和4-二甲氨基吡啶，反应一段时间后，对产物用乙醚、正己烷、乙酸乙酯和异丙醚等中的一种或几种溶剂沉淀产物，离心后洗涤多次，真空干燥12～24h，最终得到式Ⅱ对应的产品。
其中R5对应的单体选自以下聚合物中的一种或几种：
Figure GDA0003222574630000215
Figure GDA0003222574630000221
等。
本发明再将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明原则上对所述再次混合的具体条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次混合的方式优选包括机械搅拌混合。所述再次混合的时间优选为5～60min，更优选为15～50min，更优选为25～40min。
本发明最后将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长优选为180～420nm，更优选为230～370nm，更优选为280～320nm。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为6～25min，更优选为11～20min。
本发明上述步骤后两步提供了包括具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的抗菌涂层的功能材料的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的抗粘附性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
将上述步骤制得的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂质量占比70％～99.9％，两性离子聚合物质量占比0.01％～30％。使用机械搅拌器搅拌后棕色瓶中密封保存。
该细菌酶响应抗菌涂层为光固化涂层，使用时先将待涂医疗器械在涂层液中浸泡1～30s(更优选为5～25s，更优选为10～20s)，拿出后用室温下晾干1～10min(更优选为3～8min，更优选为5～6min)，最后用紫外光进行光固化处理1～30min，所述紫外光的光源选用低压、中压、高压汞灯，碘钨灯和加滤光片中的一种或几种，其主透过波长为180～420nm。
本发明合成两性离子聚合物可以通过选择不同的单体从而获得不同的聚合物，式(I)是烷基胺与环氧聚合物开环聚合后制得聚合物主链，在主链上的任意羟基位置进行磷酸化改性(主要是通过三氯化磷对聚合物主链的羟基进行改性)，之后在主链上的叔胺位置接枝短烷基链和二苯甲酮类衍生物；式(II)所示聚合物首先通过烷基胺与环氧聚合物开环聚合后制得聚合物主链，在主链上的任意羟基位置进行磷酸化改性(主要是通过三氯化磷对聚合物主链的羟基进行改性)，使用短链烷基链在主链上叔胺位置进行季铵化改性，最后在主链上剩余羟基位置接枝二苯甲酮类衍生物，最后制得可光固化的自适应抗菌涂层。
本发明上述步骤提供了一种具有自适应细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有自适应细菌酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。本发明基于机理方向进行研究认为，器材表面的细菌感染是一种先粘附、再滋生的动态过程，因此自适应性表面的抗菌机理应当与细菌感染发展历程相适配。这就需要表面具有抗细菌粘附初始状态，并兼顾生物相容性。当细菌感染发生时，表面在细菌相关刺激下切换到杀菌状态，抑制感染发生。刺激响应性两性离子聚合物，分子结构中同时含有负电和正电基团，在一定环境下表现为电中性。在特定刺激下，经特殊设计的响应性官能团结构变化，脱去负电基团，使聚合物表现为正电，从而表现为抗菌性。选用与细菌感染事件相关的因素(如，细菌酶、细菌导致的酸性pH)作为刺激源，即可实现针对细菌的自适应性抗菌。另外，在聚合物上引入光固化或交联基团，可实现聚合物在表面的高效固定。同时相比于释放杀菌剂抗菌的医疗器械，这种将抗菌剂固定在器材表面的抗菌方式能防止抗菌剂进入人体血液、组织液，造成细胞损伤，具有更好的生物安全性。
本发明提供的自适应细菌酶响应抗菌涂层，是一种可以随组织环境内细菌感染程度而实现自适应调节的抗菌涂层，而且还能通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。该涂层核心是包含的具有特定结构和基团的两性离子聚合物，这种聚合物在无菌条件时表现为抗粘附特性，可以有效防止污染物在器材表面黏附。当患处出现感染时，细菌分泌的磷酸酶会脱去聚合物上的磷酸根基团，从而有效杀菌。本发明提供的两性离子聚合物上存在带正电的季铵盐基团和带负电的磷酸根基团，这两种基团在无细菌环境下表现为电中性，此时涂层表面表现为抗黏附特性，可以有效防止污染物在器材表面附着。当植入部位出现感染时，细菌增殖会产生磷酸酶或磷脂酶，在磷酸酶或磷脂酶的作用下两性离子聚合物被去磷酸化，负电基团消失使得聚合物整体表现为正电性，此时聚合物表现抗菌性能，可以实现感染部位的有效杀菌。同时在两性离子聚合物上接枝二苯甲酮类衍生物后，涂层可以通过紫外光固化的方式实现在器材表面的均匀、牢固涂敷，在使用时不会出现涂层脱落的风险。
本发明可以得两种可受细菌分泌磷酸酶调节抗菌的两性离子聚合物，这两种聚合物的核心都是在聚合物主链上构建季铵盐基团和磷酸根基团，当这两种基团同时存在时聚合物表现为电中性，此时聚合物涂层表现为抗粘附性质，能有效防止尿碱、血小板以及其他代谢产物的黏附，防止感染的出现。而且基于大量研究发现，大肠杆菌等多种细菌在增殖时会分泌碱性磷酸酶，这种碱性磷酸酶会使磷酸根基团水解从而除去聚合物上的负电基团，聚合物表现为正电，季铵盐基团通过其特异性杀菌作用治疗感染的部位。
本发明提供自适应细菌酶响应抗菌涂层由两性离子聚合物组成，还可以包括有机溶剂，其核心为两性离子聚合物。该抗菌涂层可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。而且具有杀菌效率高、毒副作用小和使用简单的特点，为构建抗菌医疗器械表面提供了一种全新的思路。
实验结果表明，涂覆本发明提供的涂层后，医疗器械材料表面亲水性改善，无细菌滋生时材料表面可以防止污染物的黏附，细菌滋生后又抗粘附表面快速转化为抗菌表面，可以快速响应，高效杀菌。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
a.将0.48g正己胺与1.65g乙二醇缩水甘油醚溶于25mL二甲基亚砜中，50℃反应12h后用125mL乙醚沉淀、离心，将沉淀产物再用乙醚洗涤3次后放入真空干燥箱真空干燥12h；
b.步骤a的产物溶于20mL二甲基亚砜配置成40mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.015mL、吡啶0.02mL，室温下反应3h后将产物放入截留分子量为3000Da的透析袋中在去离子水中透析24h，产物在-20℃冰箱中完全冷冻后在冻干机上冻干24h除去水分，收集产物；
c.将步骤b的产物200mg与碘甲烷20mg和3-苯甲酰苄基溴18.8mg溶于30mL二甲基亚砜，60℃反应8h后，将反应后的溶液用200mL正己烷沉淀，离心后产物用正己烷清洗5次，真空干燥24h后得到式(I)对应的两性离子聚合物；
d.将步骤c制得的两性离子聚合物0.5g溶解于20mL乙醇、10mL甲醇、5mL乙二醇、5mL苯甲醇的混合溶剂中，机械搅拌2h，超声20min去除气泡后密封保存；
e.将硅胶导管在涂层液中浸泡10s，拿出后用室温下晾干2min，最后中压汞灯光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例2
a.将0.95g正十二胺与1.80g丙二醇二缩水甘油醚溶于32mL二甲基亚砜中，55℃反应18h后用125mL正己烷沉淀，沉淀产物用正己烷洗涤5次后真空干燥12h；
b.步骤a的产物溶于25mL二甲基亚砜配置成40mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.02mL、吡啶0.03mL，室温下反应4.5h后将产物放入截留分子量为3000Da透析袋中在去离子水里透析24h，产物在-20℃冰箱中完全冷冻后在冻干机上冻干24h除去水分，收集产物；
c.将步骤b的产物200mg与溴乙烷120mg和蒽醌-2-羧酸54mg溶于50mL二甲基亚砜，60℃反应8h后，后处理得到产物；
d.将步骤c得到的产物250mg与3-苯甲酰苯甲酸300mg溶于二甲基亚砜后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐32mg，4-二甲基吡啶20mg，50℃反应8h，反应后的溶液滴加到350mL正己烷沉淀、离心，离心后的产物用正己烷清洗5次，真空干燥24h后得到式(II)对应的产物；
e.将步骤d制得的两性离子聚合物0.5g溶解于20mL乙醇、10mL甲醇、5mL乙二醇、5mL苯甲醇混合溶剂中，机械搅拌2h，超声20min后密封保存；
f.将硅胶导管在涂层液中浸泡10s，拿出后用室温下晾干2min，最后用中压汞灯光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例3
a.将0.48g正己胺与1.65g乙二醇缩水甘油醚溶于25mL二甲基亚砜中，50℃反应12h后用125mL乙醚沉淀、离心，将沉淀产物再用乙醚洗涤3次后放入真空干燥箱真空干燥12h；
b.步骤a的产物溶于20mL二甲基亚砜配置成40mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.015mL、吡啶0.02mL，室温下反应3h后将产物放入截留分子量为3000Da的透析袋中在去离子水中透析24h，产物在-20℃冰箱中完全冷冻后在冻干机上冻干24h除去水分，收集产物；
c.将步骤b的产物200mg与碘甲烷20mg和3-苯甲酰苄基溴18.8mg溶于30mL二甲基亚砜，60℃反应8h后，将反应后的溶液用200mL正己烷沉淀，离心后产物用正己烷清洗5次，真空干燥24h后得到式(I)对应的两性离子聚合物；
d.将步骤c制得的两性离子聚合物0.5g溶解于异丙醇15mL、丙酮10mL、庚烷5mL、四氢呋喃5mL，机械搅拌0.5h，超声10min后密封保存；
e.将硅胶导管在涂层液中浸泡10s，拿出后用室温下晾干2min，最后用中压汞灯进行光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例4
a.将0.48g正己胺与1.65g乙二醇缩水甘油醚溶于25mL二甲基亚砜中，50℃反应12h后用125mL乙醚沉淀、离心，将沉淀产物再用乙醚洗涤3次后放入真空干燥箱真空干燥12h；
b.步骤a的产物溶于20mL二甲基亚砜配置成40mg/mL溶液，滴加三氯化磷0.015mL、吡啶0.02mL，室温下反应3h后将产物放入截留分子量为3000Da的透析袋中在去离子水中透析24h，产物在-20℃冰箱中完全冷冻后在冻干机上冻干24h除去水分，收集产物；
c.将步骤b的产物200mg与碘甲烷20mg和3-苯甲酰苄基溴18.8mg溶于30mL二甲基亚砜，60℃反应8h后，将反应后的溶液用200mL正己烷沉淀，离心后产物用正己烷清洗5次，真空干燥24h后得到式(I)对应的两性离子聚合物；
d.将步骤c制得的两性离子聚合物0.5g溶解于20mL乙醇、10mL甲醇、5mL乙二醇、5mL苯甲醇混合溶剂中，机械搅拌2h，超声20min后密封保存；
e.将聚氯乙烯导管在涂层液中浸泡5s，拿出后用室温下晾干1.5min，随后在低压汞灯进行光固化处理3min获得抗菌导管。
实施例5
测试涂层改性前后器材表面水接触角的变化：
将实施例1～4所述的涂层表面、用磷酸酶溶液处理过的导管表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试水滴在材料表面的接触角，每个样品取间距5mm的3个点进行测量，共6次读数，取算术平均值。参见表1，表1为实施例所制备的涂层表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试结果。
表1
涂层改性前接触角(°) 涂层改性后接触角(°) 磷酸酶处理涂层表面接触角(°)
1 106.3 38.2 67.7
2 106.3 40.5 65.1
3 106.3 36.2 66.3
4 75.3 37.4 70.1
从测试结果可以看出改性后的器材表面水接触角明显减小，说明材料表面改性后亲水性增强。
实施例6
通过一系列实验表征对涂层性能进行测试，验证涂层的抗粘附性和自适应抗菌等性质。
a.抗粘附和杀菌测试(PBS缓冲液条件下)：
将实施例1所述的涂层表面、磷酸酶处理的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的PBS溶液中，2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡8h后使用梯度乙醇脱水，最后用扫描电镜观察器材表面细菌粘附情况。
参见图2，图2为实施例1所得到的抗菌涂层表面，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片。
参见图3，图3为实施例1所得到的抗菌涂层表面磷酸酶处理后，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片。
参见图4，图4为未做涂层处理样品表面，在PBS缓冲液中的黏附和杀菌情况的SEM照片。
由图2～4可以看出，涂敷了涂层的医疗器械表面有少量细菌黏附，且细菌形态为活菌，因为此时涂层表面表现为两性离子聚合物性质，具有抗粘附的能力而不具有杀菌能力。用磷酸酶处理过的涂层表面有部分细菌黏附，但是表面的细菌细胞膜都以破裂，形态显示细菌已经被杀死，因为磷酸酶处理过的涂层表面不具有抗粘附特性，转化为季铵盐杀菌表面可以有效杀菌。而没有涂敷涂层的器械表面则有大量活细菌黏附。
将三组器械浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数，
参见图5，图5为实施例6中涂层处理表面磷酸酶处理后，在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图6，图6为实施例6中涂层处理表面的细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图7，图7为实施例6中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图8，图8为本发明实施例6中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
由统计结果可知磷酸酶处理过的涂层表面的细菌最少，而未用磷酸酶处理的涂层表面有部分细菌生长，因为PBS缓冲液中无营养物质，细菌不能产生磷酸酶，所以涂层表面不能转化为季铵盐抗菌表面。而未涂层的导管表面则有大量细菌生长。
b.抗菌性能测试(营养液条件中培养)：
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在金黄色葡萄球菌浓度为1×106的LB培养基中，24h后取出，将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
另外在金黄色葡萄球菌浓度为1×106的LB培养基中加入磷酸酶抑制剂，将导管在该培养基中培养24h，取出后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
参见图9，图9为本发明实施例6中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
实施例7
通过血小板粘附实验验证涂层改性器材表面在两性离子聚合物状态时抗血小板粘附特性。
首先取新鲜的兔血3mL加入到30mL生理盐水中，离心机中1500rpm/min离心10min，将上层清液和下层的血细胞分离。上层富血小板溶液在离心机中3500rpm/min离心10min以沉淀血小板，吸出上层清液后用生理盐水清洗下层血小板3次后，在生理盐水中配置成浓度为10％的血小板悬浮液。
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在10％的血小板悬浮液中，浸泡2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡4h后使用梯度乙醇脱水，用扫描电镜观察器材表面血小板的粘附情况和血小板形态。
图10为在实施例1所得到的具有细菌酶响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况SEM照片；
图11为在未涂层处理表面的血小板粘附情况SEM照片。
由图10和11可以看出，在无涂层的器械表面有血小板粘附，且观察血小板形貌可以看出血小板已经活化，而涂层表面没有血小板粘附，这是由于血小板不会造成微环境酸化，所以涂层的生抗菌性未激活，此时-生物相容表面，具有较好的抗粘附特性。
以上对本发明提供的一种细菌酶响应功能的抗菌涂层、具有细菌酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种抗菌涂层，其特征在于，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure FDA0003222574620000011
其中，n为大于等于1的整数；
x、y为聚合度，各自独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r03)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000012
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
R1选自-CH3或
Figure FDA0003222574620000013
R2选自式(r21)～(r29)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000014
所述式(I)中的磷酸盐基团在式(I)主链上1、2、3和4号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代；
所述式(I)中，R1在b叔胺位置取代，R2则在a叔胺位置取代；
Figure FDA0003222574620000021
其中，m为大于等于1的整数；
x1、y1为聚合度，各自独立的选自1～2000的整数；
R3选自式(r31)～(r33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000022
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
R4选自-CH3或
Figure FDA0003222574620000023
R5选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000024
所述式(II)中的磷酸盐基团在式(II)主链上5、6和7号羟基中的任意一个或多个位置上进行取代。
2.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述n为1～20的整数；
所述x为1～1000的整数；
所述y为1～1000的整数；
所述n1为1～20的整数；
所述n2为1～10的整数；
所述n3为1～10的整数；
所述m为1～20的整数；
所述x1为1～1000的整数；
所述y1为1～1000的整数；
所述m1为1～20的整数；
所述m2为1～10的整数；
所述m3为1～10的整数。
3.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～30％；
所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～30％；
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构。
4.根据权利要求3所述的抗菌涂层，其特征在于，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物或具有式(II)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
5.一种具有抗菌涂层的功能材料，其特征在于，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括权利要求1～4任意一项所述的抗菌涂层。
6.根据权利要求5所述的功能材料，其特征在于，所述响应功能包括自适应细菌酶响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的功能材料，其特征在于，所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
8.一种如权利要求5～7任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有式(IA)结构的烷基胺、含有R结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure FDA0003222574620000041
所述含有R结构的化合物选自式(IR1)～(IR3)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000042
其中，n1、n2或n3各自选自大于等于1的整数；
2)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
3)将上述步骤得到的第二中间体、具有R1X1结构的单体、具有R2X2结构的单体和溶剂继续反应，经沉淀后得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X1、X2各自独立的选自Cl、Br或I；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
或，
a)将具有式(IIB)结构的烷基胺、含有R3结构的化合物和溶剂进行聚合反应后，经沉淀后得到第一中间体；
Figure FDA0003222574620000051
所述含有R3结构的化合物选自式(IIR31)～(IIR33)所示结构中的任意一种或多种；
Figure FDA0003222574620000052
其中，m1、m2或m3各自选自大于等于1的整数；
b)将上述步骤得到的第一中间体、三氯化磷、有机碱和溶剂进行反应后，再经透析，得到第二中间体；
c)将上述步骤得到的第二中间体、具有R4X结构的单体和溶剂继续反应，得到第三中间体；
d)将上述步骤得到的第三中间体、具有R5OH结构的单体、催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂再次反应，经沉淀后得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
其中，X选自Cl、Br或I；
e)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
f)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(IA)结构的烷基胺和含有R结构的化合物的摩尔比为(0.5～1):1；
所述溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤1)中聚合反应的温度为20～80℃；
所述步骤1)中聚合反应的时间为0.5～24h；
所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述有机碱包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种；
所述步骤2)中反应的温度为5～40℃；
所述步骤2)中反应的时间为0.5～5h；
所述第二中间体、具有R1X1结构的单体和具有R2X2结构的单体的摩尔比为1：(0.25～0.75)：(0.25～0.75)；
所述步骤3)中继续反应的温度为20～60℃；
所述步骤3)中继续反应的时间为2～24h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(IIB)结构的烷基胺和含有R3结构的化合物的摩尔比为(0.5～1):1；
所述溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤a)中聚合反应的温度为20～80℃；
所述步骤a)中聚合反应的时间为0.5～24h；
所述第一中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第一中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述有机碱包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种；
所述步骤b)中反应的温度为5～40℃；
所述步骤b)中反应的时间为0.5～5h。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二中间体和具有R4X结构的单体的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述步骤c)中继续反应的温度为20～60℃；
所述步骤c)中继续反应的时间为2～24h；
所述第三中间体和具有R5OH结构的单体的摩尔比为1：(0.75～1.5)；
所述第三中间体和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(0.01～1)；
所述第三中间体和催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(0.01～1)；
所述步骤d)中再次反应的温度为30～70℃；
所述步骤d)中再次反应的时间为24～48h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
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