CN113801568B - 一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 - Google Patents

一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。本发明设计的聚合物具有pH响应性官能团，在有细菌导致的酸化环境中，响应性官能团结构变化脱去负电基团，此时聚合物表现为正电，聚合物表现为抗菌性，实现针对细菌微环境有效杀菌。另外，在聚合物上引入二苯甲酮类衍生物作为光固化或交联基团，可实现聚合物在医疗器材表面的牢固涂敷。本发明提供的自适应抗菌涂层将光固化基团与两性离子基团结合构建出两性离子聚合物，通过这一种聚合物实现抗粘附和响应性抗菌的双重功能。而且制备过程更加简单，设备需求低，易操作，可行性高。

Description

一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料 及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌医疗器械领域，涉及一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，尤其涉及一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有pH响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。
背景技术
细菌在环境和人体中无处不在，导致人类疾病的致病菌会对公众健康构成严重威胁，最常见的细菌衍生疾病是食源性疾病，尿路感染，感染性传播和院内感染。材料表面上细菌粘附、增长繁殖，甚至形成生物膜是导致医用材料植入失败的主要原因。同样的，细菌在生物医用材料表面的粘附、增殖乃至形成生物膜是造成医疗器械的污染、引起医疗器械相关感染的主要原因。病人在住院期间需要接受各种诊断和治疗措施，如气管插管、泌尿道插管、手术治疗等，这就为微生物通过各种被污染器械进入患者体内并引发感染提供了条件。在医疗器械的使用过程中，生物材料表面易黏附细菌及其他污染物，引发医疗器械相关细菌感染，从而造成器械功能衰减或失效，甚至引发全身性细菌感染，导致患者死亡。医院感染不仅造成患者发病率和病死率显著增加，还给患者及社会造成沉重的经济损失，对全球医疗卫生事业提出了严峻挑战。据统计，医院感染造成的额外病死率为4％～33％。美国每年约有72万人次发生院内感染，导致约7.5万人死亡，增加医疗费用约45亿到110亿美元。由此可见，防治医疗器械相关感染具有极大的迫切性。
然而器材表面的细菌感染并非是一个简单的过程，其是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。抗细菌粘附和杀菌策略构建抗感染表面是常用的应对医疗器械相关感染的两种有效途径。传统抗菌表面根据其操作机制通常分为两类：(i)被动防御抗菌表面使用非污染材料，以防止细菌的初始附着，如聚乙二醇(PEG)和两性离子聚合物。但是该类表面仅能阻滞的细菌粘附，细菌附着后仍然会在表面增殖乃至形成生物膜。(ii)活性攻击抗菌表面使用合成或天然杀生物剂杀死附着的细菌。主动攻击表面通常会遇到与死细菌和碎屑堆积有关的问题，这不仅会屏蔽功能基团，从而降低杀菌效果，而且还可作为调理膜为后续细菌粘附提供营养，从而导致免疫反应或炎症。同时生物毒性大，易会引发机体炎症和免疫反应。
因此，如何能够设计出一种材料，将这两种互补方法组合以在一个表面中形成细菌抗性和杀菌功能，形成动态的反映过程，而且还能与器材构建一体化材料表面，解决上述缺陷，从而能够实现对医疗器械相关感染的预防、诊断、控制和处置，已成为本领域诸多具有前瞻性的研究人员关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，特别是一种具有pH响应功能的抗菌涂层。本发明提供的抗菌涂层，在有细菌导致的酸化环境中，响应性官能团结构变化脱去负电基团，此时聚合物表现为正电，具有抗菌性，实现针对细菌微环境有效杀菌，实现分阶段、分时间和分场景的高效抗菌。另外还可实现聚合物在医疗器材表面的牢固涂敷。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物：
Figure BDA0002536775910000021
其中，x、y为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r05)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000022
其中，n为大于等于1的整数；
R1选自式(r11)～(r14)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000023
其中，m为大于等于1的整数；
R2选自
Figure BDA0002536775910000024
其中，a为2～16的整数；
R3选自式(r31)～(r39)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000031
R4选自式(r41)～(r47)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000032
优选的，所述n为1～100的整数；
所述m为1～10的整数；
所述抗菌涂层由具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.1％～20％。
优选的，所述有机溶剂包括乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
优选的，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案任意一项所述的抗菌涂层。
优选的，所述响应功能包括pH响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种；
所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
本发明提供了一种如上述技术方案任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有R结构的单体、具有R1结构的单体和第一溶剂进行反应后，经沉淀后得到第一聚合物中间体；
2)将上述步骤得到的第一聚合物中间体、具有R2X结构的单体卤代烷、具有R3X结构的卤代烷和第一溶剂再次反应后，经沉淀后得到第二聚合物中间体；其中，X选自Cl、Br或I；
3)将上述步骤得到的第二聚合物中间体、三氟乙酸和第二溶剂进行脱保护反应后，得到第三聚合物中间体；
4)将上述步骤得到的第三聚合物中间体、具体R4结构的单体和第三溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
5)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂混合后，得到涂层液；
6)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
优选的，所述具有R结构的单体和具有R1结构的单体的摩尔比为(0.1～10)：1；
所述第一溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
所述反应的温度为25～100℃；
所述反应的时间为0.5～48h；
所述第一聚合物中间体和具有R2X结构的单体卤代烷的摩尔比为1：(0.1～1.5)；
所述第一聚合物中间体和具有R3X结构的单体卤代烷的摩尔比为1：(0.1～1.5)；
所述再次反应的温度为30～80℃；
所述再次反应的时间为12～72h。
优选的，所述第二溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述第二聚合物中间体在第二溶剂中浓度为1～1000mg/mL；
所述第二聚合物中间体与第二溶剂组成的溶液与所述三氟乙酸的体积比为10：(0.1～10)；
所述脱保护反应的时间为4～12h；
所述第三聚合物中间体和具体R4结构的单体的摩尔比为(0.2～5)：1；
所述第三溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醇和丙酮中的一种或多种；
所述继续反应的温度为20～120℃；
所述继续反应的时间为2～12h。
优选的，所述混合的时间为0.1～2h；
所述复合的具体方式包括浸置；
所述复合的时间为10～600s；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。与现有技术相比，本发明针对现有的该类涂层无法适应细菌先粘附、再滋生的动态过程，被动防御抗菌表面没有杀菌能力，一旦粘附在表面上就对细菌无效，甚至一些附着的细菌最终会长成生物膜。而主动攻击表面通常会遇到与死细菌和碎屑堆积有关的问题，这不仅会屏蔽功能基团，从而降低杀菌效果，而且还可作为调理膜为后续细菌粘附提供营养，从而导致免疫反应或炎症等问题。
本发明基于机理方向进行研究，器材表面的细菌感染是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。初始状态抗细菌粘附，并兼顾生物相容性，一旦发生细菌感染，表面在pH值变化的刺激下切换到杀菌状态，抑制感染发生。刺激响应性两性离子聚合物，使聚合物表现为正电，从而表现为抗菌性。本发明选用与细菌感染事件相关的因素(如细菌导致的酸性pH)作为刺激源，即可实现针对细菌的自适应性抗菌。另外，本发明还在聚合物上引入光固化或交联基团，可实现聚合物在表面的高效固定。同时相比于释放杀菌剂抗菌的医疗器械，这种将抗菌剂固定在器材表面的抗菌方式能防止抗菌剂进入人体血液、组织液，造成细胞损伤，具有更好的生物安全性。同时，本发明为了降低季铵盐释放型杀菌所引起的机体的不良反应，需要开发一种具有良好性质的抗微生物聚合物表面固定的新方法，将抗微生物涂层不可逆地或共价地固定在表面上，在不将抗菌剂释放到环境中的情况下获得抵抗材料表面细菌效果。
本发明提供的抗菌涂层是一种pH响应抗菌涂层，其包含的具有特定结构和基团的两性离子聚合物，可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。本发明设计的聚合物具有pH响应性官能团，在有细菌导致的酸化环境中，响应性官能团结构变化脱去负电基团，此时聚合物表现为正电，聚合物表现为抗菌性，实现针对细菌微环境有效杀菌。另外，在聚合物上引入二苯甲酮类衍生物作为光固化或交联基团，可实现聚合物在医疗器材表面的牢固涂敷。相比于传统的释放型抗菌，聚合物固定在器械表面可以有效地降低细胞毒性，提高器械使用时的生物安全性。本发明提供的自适应抗菌涂层创新性地将光固化基团与两性离子基团结合构建出两性离子聚合物，通过这一种聚合物实现抗粘附和响应性抗菌的双重功能。
本发明在高分子类医疗器械表面通过光引发接枝聚合构建了两性的、非浸出的、细菌响应型抗菌表面涂层。通过光固化反应可以将涂层液中两性离子聚合物牢固地固定在医疗器械表面，使用时不会造成聚合物溶解、脱落的现象。两性表面在生理条件下不仅具有良好的生物相容性，而且对细菌和其他污染物的附着具有一定的抑制作用。而细菌一旦发生机会性粘附，细菌自身代谢活动中产生的乙酸、乳酸等酸性物质，会引发的材料表面微环境的pH值下降。此时涂层聚合物分子中的经特殊设计β-酰胺键将会断裂，能够使两性离子表面快速转化为季铵盐阳离子杀菌表面，从而有效地抑制细菌感染的发展。本发明的抗菌涂层表面具有自适应性抗菌特性，即细菌感染程度越高、环境酸化越严重，抗菌表面的转换率越高、季铵盐程度越高，则杀菌能力越强。而且制备过程更加简单，设备需求低，易操作，可行性高。
实验结果表明，采用本发明提供的涂层处理过的表面具有更好的亲水性，水接触角明显减小，用酸处理涂层表面后接触角稍有增大，说明聚合物由两性离子状态转化为阳离子态。抗菌实验结果表明在中性环境下涂层表面能有效防止细菌粘附，在细菌滋生造成酸性环境下能释放其抗菌性能，快速杀菌。
附图说明
图1为本发明提供的具有pH响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图；
图2为实施例1所得到的具有自适应性抗菌涂层处理样品表面的细菌粘附情况的SEM照片；
图3为未涂层处理样品表面的细菌粘附情况的SEM照片；
图4为本发明实施例7中得到的两组导管在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计；
图5为实施例1所得到的涂层用pH＝5.5的缓冲液处理过的表面的抗菌(杀菌)情况的SEM照片；
图6为未涂层处理样品的表面的抗菌(杀菌)情况的SEM照片；
图7为本发明实施例7中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计；
图8为实施例7中涂层处理表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图9为实施例7中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图10为本发明实施例7中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌中培养24h后的菌落个数统计；
图11为本发明在实施例1所得到的具有pH响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况的SEM照片；
参见图12，图12为在未涂层处理表面的血小板粘附情况的SEM照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所用材料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度或标准没有特别限制，本发明优选医疗器械领域内的常规纯度或医用纯度级别。
在本发明中，本领域技术人员能够正确理解式(*)和式*两种表述方式所代表的涵义等同，有无括号并不影响其实际意义。
在本发明说明书中，结构式中“-取代基”表示取代基可以在所在基团的任意位置。
本发明所有化合物，其结构表达和简称均属于本领域常规结构表达和简称，每个结构表达和简称在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据结构表达和简称，能够清楚准确唯一的进行理解。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物：
Figure BDA0002536775910000081
其中，x、y为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r05)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000082
其中，n为大于等于1的整数；
R1选自式(r11)～(r14)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000083
其中，m为大于等于1的整数；
R2选自
Figure BDA0002536775910000084
其中，a为2～16的整数；
R3选自式(r31)～(r39)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000085
Figure BDA0002536775910000091
R4选自式(r41)～(r47)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000092
在本发明中，该抗菌涂层包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。其中，x为聚合度，选自1～2000的整数，更优选为50～1500的整数，更优选为100～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数。y为聚合度，选自1～2000的整数，更优选为50～1500的整数，更优选为100～1000的整数，更优选为300～800的整数，更优选为500～600的整数。
所述R选自式(r01)～(r05)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000093
其中，n为大于等于1的整数，具体的，所述n为1～100的整数，优选为20～80的整数，更优选为40～60的整数。
所述R1选自式(r11)～(r14)所示结构中的一种或多种；
Figure BDA0002536775910000094
其中，m为大于等于1的整数，具体的，所述m为1～10的整数，优选为3～8的整数，更优选为5～6的整数。
所述R2选自
Figure BDA0002536775910000101
其中，a为2～16的整数，优选为4～14的整数，更优选为6～12的整数，更优选为8～10的整数。
本发明为完整和细化整体制备工艺，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述抗菌涂层优选由具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到。
本发明原则上对所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度优选为0.1％～20％，更优选为4％～16％，更优选为8％～12％。
本发明原则上对所述涂层液中，所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂优选包括乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明原则上对所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间的微观结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层中优选具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选的，所述相互交联的具体结构为C-C交联结构。即所述两性离子聚合物分子自身和/或两性离子聚合物分子之间，可以实现C-C键相互交联，形成三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层与被涂基体的链接方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层与被涂基体优选通过化学键键连，更具体的，所述化学键优选为C-C键。
本发明原则上对所述涂层的厚度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层的厚度优选为0.005～100μm，所述涂层的厚度优选为0.005～100μm，更优选为0.05～50μm，更优选为0.5～10μm，更优选为1～5μm。
本发明原则上对所述反应的具体形式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述反应优选为紫外光固化反应。
本发明上述步骤提供了一种可以随pH值而实现抗菌自适应调节的光固化抗菌涂层液，这种涂层液由两性离子聚合物和有机溶剂组成。其中核心为两性离子聚合物，将两性离子溶于有机溶剂中制得涂层液。最终涂层液通过涂敷、晾干和紫外光辐照涂敷于医疗器材表面。
该两性离子聚合物，因为R3分子中二苯甲酮、硫杂蒽酮和蒽醌等官能团的存在，在紫外光的辐照下，共聚物分子在基材表面发生共价接枝和自身的内部交联，形成交联接枝在基材表面的三维交联网络结构，使得两性离子聚合物能均匀、牢固地固定于高分子类医疗器材表面。因为脱去BOC保护后氨基与酸酐开环反应后引入羧酸根，带负电的羧酸根官能团的存在与主链上的季铵盐阳离子形成两性离子聚合物，在无细菌时此涂层具有抗粘附特性，能有效防止代谢产物等污染物黏附于涂层表面。当发生感染时，微环境呈软酸性，与R4相连的酰胺键断裂，负电基团脱落，此时聚合物整体表现为正电性，通过疏水烷基链和正电荷对细菌的特异性吸附破坏细菌的细胞膜，从而治疗感染。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案中任意一项所述的抗菌涂层。
本发明对上述功能材料中具有响应功能的抗菌涂层的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述响应功能的具体形式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述响应功能优选包括pH响应功能。
本发明原则上对所述基体材料的材质没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料的材质优选包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种，更优选为聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料。
本发明原则上对所述基体材料的具体分类没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料优选包括医用材料，更优选包括不同材质的一类、二类或三类介入类高分子医疗器械，具体可以包括医用导管。
本发明原则上对所述功能材料的响应功能没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述响应功能优选包括pH响应功能。
本发明提供的涂层结构，大大提升了涂层自身以及涂层和被涂基体的稳定性，使得涂层更加牢固地固定在材料表面，从而避免了医疗器械在介入、使用过程和留置过程中的涂层解离脱落，被动防御性、主动杀菌性以及自适应性效果更加持久。
参见图1，图1为本发明提供的具有pH响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图。
本发明提供了一种上述技术方案中任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有R结构的单体、具有R1结构的单体和第一溶剂进行反应后，经沉淀后得到第一聚合物中间体；
2)将上述步骤得到的第一聚合物中间体、具有R2X结构的单体卤代烷、具有R3X结构的卤代烷和第一溶剂再次反应后，经沉淀后得到第二聚合物中间体；其中，X选自Cl、Br或I；
3)将上述步骤得到的第二聚合物中间体、三氟乙酸和第二溶剂进行脱保护反应后，得到第三聚合物中间体；
4)将上述步骤得到的第三聚合物中间体、具体R4结构的单体和第三溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
5)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂混合后，得到涂层液；
6)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明对上述制备方法中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将具有R结构的单体、具有R1结构的单体和第一溶剂进行反应后，经沉淀后得到第一聚合物中间体。
本发明原则上对所述具有R结构的单体和具有R1结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有R结构的单体和具有R1结构的单体的摩尔比优选为(0.1～10)：1，更优选为(2.1～8)：1，更优选为(4.1～6)：1。
本发明原则上对所述第一溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一溶剂优选包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿。
本发明原则上对所述反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述反应的温度优选为25～100℃，更优选为40～85℃，更优选为55～70℃。
本发明原则上对所述反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述反应的时间优选为0.5～48h，更优选为10.5～38h，更优选为20.5～28h。
本发明随后将上述步骤得到的第一聚合物中间体、具有R2X结构的单体卤代烷、具有R3X结构的卤代烷和第一溶剂再次反应后，经沉淀后得到第二聚合物中间体。其中，X选自Cl、Br或I。
本发明原则上对所述第一聚合物中间体和具有R2X结构的单体卤代烷的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一聚合物中间体和具有R2X结构的单体卤代烷的摩尔比优选为1：(0.1～1.5)，更优选为1：(0.4～1.2)，更优选为1：(0.7～0.9)。
本发明原则上对所述第一聚合物中间体和具有R3X结构的单体卤代烷的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一聚合物中间体和具有R3X结构的单体卤代烷的摩尔比优选为1：(0.1～1.5)，更优选为1：(0.4～1.2)，更优选为1：(0.7～0.9)。
本发明原则上对所述再次反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次反应的温度优选为30～80℃，更优选为40～70℃，更优选为50～60℃。
本发明原则上对所述再次反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次反应的时间优选为12～72h，更优选为22～62h，更优选为32～52h。
本发明随后将上述步骤得到的第二聚合物中间体、三氟乙酸和第二溶剂进行脱保护反应后，得到第三聚合物中间体。
本发明原则上对所述第二溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二溶剂优选包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明原则上对所述第二聚合物中间体在第二溶剂中的浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二聚合物中间体在第二溶剂中浓度优选为1～1000mg/mL，更优选为201～800mg/mL，更优选为401～600mg/mL。
本发明原则上对所述第二聚合物中间体与第二溶剂组成的溶液与所述三氟乙酸的体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二聚合物中间体与第二溶剂组成的溶液与所述三氟乙酸的体积比优选为10：(0.1～10)，更优选为10：(2.1～8)，更优选为10：(4.1～6)。
本发明原则上对所述脱保护反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述脱保护反应的时间优选为4～12h，更优选为5～11h，更优选为6～10h，更优选为7～9h。本发明所述脱保护反应中，三氟乙酸的作用为脱去第二聚合物中间体侧链末端的N-BOC基团，将该基团转变为伯氨基。
本发明再将上述步骤得到的第三聚合物中间体、具体R4结构的单体和第三溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。
本发明原则上对所述第三聚合物中间体和具体R4结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第三聚合物中间体和具体R4结构的单体的摩尔比优选为(0.2～5)：1，更优选为(1.2～4)：1，更优选为(2.2～3)：1。
本发明原则上对所述第三溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第三溶剂优选包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醇或丙酮。
本发明原则上对所述继续反应的温度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述继续反应的温度优选为20～120℃，更优选为40～100℃，更优选为60～80℃。
本发明原则上对所述继续反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述继续反应的时间优选为2～12h，更优选为4～10h，更优选为6～8h。
本发明上述步骤得到了具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，具体反应式可以参看以下反应式：
Figure BDA0002536775910000171
本发明然后将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂混合后，得到涂层液。
本发明原则上对所述混合的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述混合的时间优选为0.1～2h，更优选为0.4～1.7h，更优选为0.7～1.4h，更优选为1～1.1h。
本发明最后将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明原则上对所述复合的具体方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述复合的具体方式优选包括浸置。
本发明原则上对所述复合的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述复合的时间优选为10～600s，更优选为110～500s，更优选为210～400s。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长优选为180～420nm，更优选为230～370nm，更优选为280～320nm。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的pH响应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为6～25min，更优选为11～20min。
本发明上述步骤提供了一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有pH响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。本发明提供的抗菌涂层包含具有特定结构和基团的两性离子聚合物，可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。本发明设计的聚合物具有pH响应性官能团，在有细菌导致的酸化环境中，响应性官能团结构变化脱去负电基团，此时聚合物表现为正电，聚合物表现为抗菌性，实现针对细菌微环境有效杀菌。另外，在聚合物上引入二苯甲酮类衍生物作为光固化或交联基团，可实现聚合物在医疗器材表面的牢固涂敷。相比于传统的释放型抗菌，聚合物固定在器械表面可以有效地降低细胞毒性，提高器械使用时的生物安全性。本发明提供的自适应抗菌涂层创新性地将光固化基团与两性离子基团结合构建出两性离子聚合物，通过这一种聚合物实现抗粘附和响应性抗菌的双重功能。
本发明在高分子类医疗器械表面通过光引发接枝聚合构建了两性的、非浸出的、细菌响应型抗菌表面涂层。通过光固化反应可以将涂层液中两性离子聚合物牢固地固定在医疗器械表面，使用时不会造成聚合物溶解、脱落的现象。两性表面在生理条件下不仅具有良好的生物相容性，而且对细菌和其他污染物的附着具有一定的抑制作用。而细菌一旦发生机会性粘附，细菌自身代谢活动中产生的乙酸、乳酸等酸性物质，会引发的材料表面微环境的pH值下降。此时涂层聚合物分子中的经特殊设计β-酰胺键将会断裂，能够使两性离子表面快速转化为季铵盐阳离子杀菌表面，从而有效地抑制细菌感染的发展。本发明的抗菌涂层表面具有自适应性抗菌特性，即细菌感染程度越高、环境酸化越严重，抗菌表面的转换率越高、季铵盐程度越高，则杀菌能力越强。
本发明提供的是一种可以随细菌感染程度而自适应调节抗菌能力的涂层液的组成，同时还提供了该自适应抗菌涂层中各组分的制备以及使用方法。本发明通过构建一种随pH值变化而产生结构变化的两性离子聚合物，利用光固化涂层技术将这种聚合物固定于各类高分子医疗器械的表面。无细菌感染时医疗器材表面表现为两性离子特性，具有抗污、抗粘附和生物相容的状态。一旦患者患处出现细菌感染，表面转变为抗菌季铵盐表面，能有效杀菌，抑制细菌感染的发展。
本发明提供的自适应抗菌涂层具有牢固涂敷，常规条件下能有效抗粘附，pH降低后迅速转换为抗菌(杀菌)表面，对感染部位进行有效地杀菌，同时两性离子聚合物表面相比于单纯的季铵盐表面在pH值为中性时具有更好的生物安全性。这种可以随组织微环境细菌的生长程度而实现自适应抗菌的涂层表面开创了一种医疗器械表面抗菌的新思路。本发明提供的具有pH响应的抗菌涂层在制备过程中，仅仅采用加紫外光固化的方式即可形成涂层，设备需求低，过程更加简单，不需要复杂的合成过程与后处理工艺，易操作，可行性高，有望在未来实现工业化量产。
实验结果表明，采用本发明提供的涂层处理过的表面具有更好的亲水性，水接触角明显减小，用酸处理涂层表面后接触角稍有增大，说明聚合物由两性离子状态转化为阳离子态。抗菌实验结果表明在中性环境下涂层表面能有效防止细菌粘附，在细菌滋生造成酸性环境下能释放其抗菌性能，快速杀菌。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
制备自适应医用抗菌导管：
(1)制备两性离子聚合物：
取0.52g乙二醇缩水甘油醚与0.64g N-叔丁氧羰基乙二胺在二甲基亚砜作溶剂下60℃反应8h后乙醚沉淀，真空干燥24h后取500mg与1mL溴己烷和100mg 3-溴二苯甲酮在二甲基亚砜溶剂中45℃反应24h，反应结束后乙醚沉淀，真空干燥，最后将500mg产品溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸25℃下搅拌8h脱去保护基团，最后取500mg脱去BOC保护的聚合物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入100mg马来酸酐，50℃磁力搅拌24h，3500Da透析袋中透析24h，得到两性离子聚合物。
(2)涂层液的制备：
取步骤(1)得到的聚合物1g，甲醇5mL，异丙醇5.5mL，乙醇10mL，去离子水5mL室温下机械搅拌20min配置成涂层液，密封保存。
(3)表面涂层的构建：
选取聚氨酯材质的导尿管浸入到涂层液30s后取出，室温下晾干5min后用10w的低压汞灯紫外光固化10min后密封保存。
实施例2
(1)制备两性离子聚合物：
取0.48g二缩水甘油醚与0.71g N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺在N,N-二甲基乙酰胺中80℃反应6h后乙醚沉淀，真空干燥24h后取500mg与1.2mL溴代十二烷和85mg 4-溴苯甲酰苯在N,N-二甲基乙酰胺中50℃反应24h，反应结束后正己烷沉淀，真空干燥，最后将500mg产品溶于10mL二氯甲烷，加入2.2mL三氟乙酸室温下搅拌12h脱去保护基团，最后取500mg脱去BOC保护的聚合物溶于20mL二甲基亚砜溶液中，加入2,3-二甲基马来酸酐115mg，55℃磁力搅拌24h，3500Da透析袋中透析24h，得到两性离子聚合物。。
(2)涂层液的制备：
取步骤(1)得到的聚合物1g，甲醇5mL，异丙醇5.5mL，乙醇10mL，去离子水5mL室温下机械搅拌20min配置成涂层液，密封保存。
(3)表面涂层的构建：
选取聚氨酯材质的导尿管浸入到涂层液30s后取出，室温下晾干5min后用10w的低压汞灯紫外光固化10min后密封保存。
实施例3
(1)制备两性离子聚合物：
取0.52g乙二醇缩水甘油醚与0.64g N-叔丁氧羰基乙二胺在二甲基亚砜作溶剂下60℃反应8h后乙醚沉淀，真空干燥24h后取500mg与1mL溴己烷和100mg 3-溴二苯甲酮在二甲基亚砜溶剂中45℃反应24h，反应结束后乙醚沉淀，真空干燥，最后将500mg产品溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸25℃下搅拌8h脱去保护基团，最后取500mg脱去BOC保护的聚合物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入100mg马来酸酐，50℃磁力搅拌24h，3500Da透析袋中透析24h，得到两性离子聚合物。。
(2)涂层液的制备：
取两性离子聚合物1g，乙醇3mL，环己酮1.2mL，苯甲醇1.5mL，异丙醇3mL配置成涂层液，将导管浸入到涂层液30s后取出，紫外光固化5-10min后密封保存。
(3)表面涂层的构建：
选取聚氨酯材质的导尿管浸入到涂层液30s后取出，室温晾干5min后用10w的低压汞灯紫外光固化10min后密封保存。
实施例4
(1)制备两性离子聚合物：
取0.52g乙二醇缩水甘油醚与0.64g N-叔丁氧羰基乙二胺在二甲基亚砜作溶剂下60℃反应8h后乙醚沉淀，真空干燥24h后取500mg与1mL溴己烷和100mg 3-溴二苯甲酮在二甲基亚砜溶剂中45℃反应24h，反应结束后乙醚沉淀，真空干燥，最后将500mg产品溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸25℃下搅拌8h脱去保护基团，最后取500mg脱去BOC保护的聚合物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入100mg马来酸酐，50℃磁力搅拌24h，3500Da透析袋中透析24h，得到两性离子聚合物。
(2)涂层液的制备：
取步骤(1)得到的聚合物1g，甲醇5mL，异丙醇5.5mL，乙醇10mL，去离子水5mL室温下机械搅拌20min配置成涂层液，密封保存。
(3)表面涂层的构建：
选取聚氨酯材质的导尿管浸入到涂层液1min后取出，50℃晾干2min后用功率30w的中压汞灯紫外光固化5min后密封保存。
实施例5
(1)制备两性离子聚合物：
取0.52g乙二醇缩水甘油醚与0.64g N-叔丁氧羰基乙二胺在二甲基亚砜作溶剂下60℃反应8h后乙醚沉淀，真空干燥24h后取500mg与1mL溴己烷和100mg 3-溴二苯甲酮在二甲基亚砜溶剂中45℃反应24h，反应结束后乙醚沉淀，真空干燥，最后将500mg产品溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸25℃下搅拌8h脱去保护基团，最后取500mg脱去BOC保护的聚合物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入100mg马来酸酐，50℃磁力搅拌24h，3500Da透析袋中透析24h，得到两性离子聚合物。。
(2)涂层液的制备：
取步骤(1)得到的聚合物1g，甲醇5mL，异丙醇5.5mL，乙醇10mL，去离子水5mL室温下机械搅拌20min配置成涂层液，密封保存。
(3)表面涂层的构建：
选取聚丙烯材质的血管扩张器浸入到涂层液30s后取出，室温晾干5min后用10w的低压汞灯紫外光固化10min后密封保存。
实施例6
通过一系列实验表征对涂层性能进行测试，验证涂层的抗粘附性和自适应抗菌等性质。
a.改性前后水接触角测试
测试涂层改性前后器材表面水接触角的变化：
将实施例1～5所述的涂层表面、用pH值为5.5的磷酸盐缓冲溶液处理过的导管表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试水滴在材料表面的接触角，每个样品取间距5mm的3个点进行测量，共6次读数，取算术平均值。从10组样品的测试结果可以看出改性后的器材表面水接触角减小，说明材料表面改性后亲水性增强，而经过pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理过的涂层表面因为负电基团的脱落，聚合物整体表现为正电，亲水性下降，水接触角变大。
参见表1，表1为实施例所制备的涂层表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试结果。
表1
涂层改性前接触角(°) 涂层改性后接触角(°) 酸性溶液预处理后接触角(°)
1 79.2 38.2 47.1
2 79.2 41.5 47.9
3 79.2 39.4 49.7
4 79.2 38.4 46.2
5 95.3 54.2 68.1
从样品的测试结果可以看出，改性后的器材表面水接触角减小，说明材料表面改性后亲水性增强，而经过pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理过的涂层表面因为负电基团的脱落，聚合物整体表现为正电，亲水性下降，水接触角变大。
实施例7
通过一系列实验表征对涂层性能进行测试，验证涂层的抗粘附性和自适应抗菌等性质。
a.抗细菌粘附测试(pH＝7.4的PBS缓冲液)：
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡8h后使用梯度乙醇脱水，最后用扫描电镜观察器材表面细菌粘附情况。
参见图2，图2为实施例1所得到的具有自适应性抗菌涂层处理样品表面的细菌粘附情况的SEM照片。
参见图3，图3为未涂层处理样品表面的细菌粘附情况的SEM照片。
通过扫描电镜图片可以得知涂敷了涂层的医疗器械在低细菌浓度时表面基本没有细菌黏附，而没有涂敷涂层的器械表面则有部分细菌黏附。
将两组导管在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数，由统计结果可知涂层表面的细菌数量显著少于未涂层的导管表面。
参见图4，图4为本发明实施例7中得到的两组导管在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
b.杀菌性能测试(pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理)：
将实施例1所述的涂层表面、用pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理后的涂层表面和未做涂层处理的器械表面浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡8h后使用梯度乙醇脱水，最后用扫描电镜观察器材表面细菌粘附情况。
参见图5，图5为实施例1所得到的涂层用pH＝5.5的缓冲液处理过的表面的抗菌(杀菌)情况的SEM照片。
参见图6，图6为未涂层处理样品的表面的抗菌(杀菌)情况的SEM照片。
通过扫描电镜图片可以得知用pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理后的器械表面细菌破裂、变形，表面都是已经死亡的细菌，而没有涂敷涂层的器械表面则黏附的细菌形态良好，说明未涂层处理的表面不具有杀菌能力。
将上述的涂层表面、用pH＝5.5的磷酸盐缓冲液处理后的导管表面和未做涂层处理的器械浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
参见图7，图7为本发明实施例7中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
由统计结果可以看出经过pH＝5.5的磷酸盐缓冲液的涂层表面能有效杀菌，未经涂层处理的样品表面不具有杀菌效果。
c.抗菌性能测试(营养液条件下)：
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在金黄色葡萄球菌浓度为1×106的LB培养基中，24h后取出，将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
参见图8，图8为实施例7中涂层处理表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图9，图9为实施例7中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图10，图10为本发明实施例7中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌中培养24h后的菌落个数统计。
由图8～10可以看出，细菌滋生造成周围环境的pH下降，使两性离子表面转化为季铵盐抗菌表面，能有效杀死导管表面黏附的细菌，而未经涂层处理的表面则不具有抗菌能力。
实施例8
通过血小板粘附实验验证涂层改性器材表面在两性离子聚合物状态时表面对血液中血小板的抗粘附特性。
首先取新鲜的兔血3mL加入到30mL生理盐水中，离心机中1500rpm/min离心10min，将上层清液和下层的血细胞分离。上层富血小板悬浮液在离心机中3500rpm/min离心10min以沉淀血小板，吸出上层清液后用生理盐水清洗下层血小板3次后，在生理盐水中配置成浓度为10％的血小板悬浮液。
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在10％的血小板悬浮液中，浸泡2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡4h后使用梯度乙醇脱水，用扫描电镜观察器材表面血小板的粘附情况和血小板形态。
参见图11，图11为本发明在实施例1所得到的具有pH响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况的SEM照片。
参见图12，图12为在未涂层处理表面的血小板粘附情况的SEM照片。
由图11和12可以看出，在无涂层的器械表面血小板粘附数量多，且观察血小板形貌可以看出血小板已经活化，而涂层表面粘附血小板呈非激活的圆形状态，这是由于血小板不会造成微环境酸化，所以涂层的生抗菌性未激活，此时-生物相容表面，具有较好的抗粘附特性。
以上对本发明提供的一种具有pH响应功能的抗菌涂层、具有pH响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种抗菌涂层，其特征在于，包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物：
Figure FDA0003671679720000011
其中，x、y为聚合度，各种独立的选自1～2000的整数；
R选自式(r01)～(r05)所示结构中的一种或多种；
Figure FDA0003671679720000012
其中，n为大于等于1的整数；
R1选自式(r11)～(r14)所示结构中的一种或多种；
Figure FDA0003671679720000013
其中，m为大于等于1的整数；
R2选自
Figure FDA0003671679720000014
其中，a为2～16的整数；
R3选自式(r31)～(r39)所示结构中的一种或多种；
Figure FDA0003671679720000021
R4选自式(r41)～(r47)所示结构中的一种或多种；
Figure FDA0003671679720000022
2.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述n为1～100的整数；
所述m为1～10的整数；
所述抗菌涂层由具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.1％～20％。
3.根据权利要求2所述的抗菌涂层，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
4.根据权利要求3所述的抗菌涂层，其特征在于，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上。
5.一种具有抗菌涂层的功能材料，其特征在于，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括权利要求1～4任意一项所述的抗菌涂层。
6.根据权利要求5所述的功能材料，其特征在于，所述响应功能包括pH响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的功能材料，其特征在于，所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
8.一种如权利要求5～7任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有R结构的单体、具有R1结构的单体和第一溶剂进行反应后，经沉淀后得到第一聚合物中间体；
2)将上述步骤得到的第一聚合物中间体、具有R2X结构的单体卤代烷、具有R3X结构的卤代烷和第一溶剂再次反应后，经沉淀后得到第二聚合物中间体；其中，X选自Cl、Br或I；
3)将上述步骤得到的第二聚合物中间体、三氟乙酸和第二溶剂进行脱保护反应后，得到第三聚合物中间体；
4)将上述步骤得到的第三聚合物中间体、具体R4结构的单体和第三溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
5)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂混合后，得到涂层液；
6)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述具有R结构的单体和具有R1结构的单体的摩尔比为(0.1～10)：1；
所述第一溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
所述反应的温度为25～100℃；
所述反应的时间为0.5～48h；
所述第一聚合物中间体和具有R2X结构的单体卤代烷的摩尔比为1：(0.1～1.5)；
所述第一聚合物中间体和具有R3X结构的单体卤代烷的摩尔比为1：(0.1～1.5)；
所述再次反应的温度为30～80℃；
所述再次反应的时间为12～72h。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述第二聚合物中间体在第二溶剂中浓度为1～1000mg/mL；
所述第二聚合物中间体与第二溶剂组成的溶液与所述三氟乙酸的体积比为10：(0.1～10)；
所述脱保护反应的时间为4～12h；
所述第三聚合物中间体和具体R4结构的单体的摩尔比为(0.2～5)：1；
所述第三溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醇和丙酮中的一种或多种；
所述继续反应的温度为20～120℃；
所述继续反应的时间为2～12h。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混合的时间为0.1～2h；
所述复合的具体方式包括浸置；
所述复合的时间为10～600s；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
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