CN113663142A - 一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，由生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐制备得到。本申请还提供了多功能性涂层的制备方法。本申请还提供了一种适用于泌尿类医疗器械的复合物。本申请提供的多功能性涂层具有较好的抗细菌、蛋白粘附性能、杀菌性能及抗结壳性能。

Description

一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层、其制备方法及 其应用
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层、其制备方法及应用。
背景技术
细菌感染及结壳形成是泌尿类医疗器械在植/介入过程中常见的并发症。尿路感染是一类仅次于呼吸道感染和血流感染的最常见的院内感染。据报道，在重症监护病房尿路感染中，因导管植入引发的相关尿路感染可高达98％。当泌尿类医疗器械作为异物植入体内，会在表面迅速生成一层尿液调理膜，包括脂质、蛋白质、无机盐等，当机体代谢紊乱时，往往会生成以草酸钙为主的代谢性结石。当有细菌存在时，细菌的代谢产物如聚多糖及粘蛋白可形成菌膜，对尿石起凝聚和支架作用，并可成为尿石核心，尤其是脲酶阳性菌，如奇异变形杆菌，其分泌的脲酶可分解尿素生成氨与二氧化碳，使尿液pH升高，诱导鸟粪石感染性结石形成。细菌感染与结壳形成之间相辅相成、互为因果，共同引发尿路堵塞、组织坏死、败血症等严重后果，严重威胁患者生命，并给整个医疗领域带来巨大的挑战。
为了解决泌尿类医疗器械易引发细菌感染及结壳并发症，研究人员提出诸多策略，主要包括：(1)针对代谢性结石及非脲酶阳性菌引发的感染性结石构建的抗黏附涂层，包括基于透明质酸、磷酸胆碱、硫酸软骨素等构建的亲水表面以及通过设计微纳结构形成的超疏水表面，可在短期内抑制细菌及代谢性结壳的黏附形成，但是一旦有细菌存在或者细菌发生黏附，此类表面将迅速失效(如公开号CN110477982A)；(2)针对感染性结石，通过构建杀菌表面杀死细菌进而抑制结石的形成，包括银、抗生素等药物洗脱释放型杀菌表面或者通过表面接枝等策略将抗菌剂固定到表面构建的接触型杀菌表面，但是释放型杀菌表面面临易引发耐药性、生物相容性差等局限性(如文献ACS Nano,2009,3,279)。构建抗-杀结合表面同时实现抗细菌、结石黏附及杀菌性也是常用手段，但该构建方式一般比较复杂，涉及多步处理过程，并且很难在导管内腔实现改性，应用性较差。此外，目前很少或几乎没有相关报导构建并探究功能性表面同时对代谢性结石及感染性结石的作用。
因此，如何简单高效的构建抗菌、同时抗代谢性及感染性结石的多功能性表面，并且又具有一定的稳定性及良好的生物形容性，解决上述构建策略存在的问题，已成为诸多一线研究人员亟待解决的问题之一。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，该多功能性涂层具有较好的亲水性、负电性，且对泌尿系统常见的多类细菌及蛋白质、各种类型的结石具有一定的抗粘附性能。
有鉴于此，本申请提供了一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，由生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐制备得到。
优选的，所述生物基阴离子聚合物选自透明质酸、硫酸乙酰肝素、多硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸和硫酸软骨素中的一种或多种；所述生物基阴离子聚合物和所述有机硅季铵盐的电荷摩尔比为(1～25)：1。
优选的，所述透明质酸的分子量10000～600000g/mol；所述聚谷氨酸选自微生物合成的聚-γ-谷氨酸、分子量1000～10000g/mol；所述硫酸软骨素选自硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D和硫酸软骨素E中的一种或多种。
优选的，所述多功能性涂层的表面电势为-80～-40mV；干态接触角为100～120°，湿态接触角为10～40°。
本申请还提供了所述的多功能性涂层的制备方法，包括以下步骤：
将生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐溶液混合，得到的沉淀干燥后溶于有机试剂，得到聚电解质复合物有机溶液；
将所述聚电解质复合物有机溶液浸涂在羟基化的基体表面，热固化，得到多功能性涂层。
优选的，所述有机硅季铵盐溶液的浓度为0.001～5g/mL，所述聚电解质复合物有机溶液的浓度为0.001～10g/mL。
优选的，所述热固化的温度为50～150℃，时间为5min～6h。
本申请还提供了一种适用于泌尿类医疗器械的复合物，包括基体材料和涂层，所述涂层为所述的多功能性涂层或所述的制备方法所制备的多功能性涂层。
优选的，所述基体材料选自聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶、聚氨酯、乳胶、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯类热塑性弹性体、全氟乙丙烯共聚物、镍钛合金、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯和聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一种或几种。
优选的，所述基体材料选自导尿管、输尿管支架、膀胱镜或输尿管镜；所述多功能性涂层的厚度为0.001～500μm。
本申请提供了一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，其由生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐制备得到；在人体生理环境中，生物基阴离子聚合物与有机硅季铵盐之间的非共价键发生解离，亲水基团暴露及疏水链的迁移，其表面表现出较好的亲水性及负电性，对泌尿系统常见的多类细菌及蛋白质，各种类型的结石具有一定的抗粘附性能，此外，生物基阴离子聚合物与有机硅季铵盐之间的共价交联提高了涂层的稳定性和良好的生物相容性，同时进一步提高了涂层的长效杀菌、抗结壳性能。
附图说明
图1为本发明提供的具有抗菌抗结壳多功能性医用涂层的抗菌模式示意图；
图2为未经涂层处理的医用硅橡胶导尿管材料表面的细菌形貌照片；
图3为本发明实施例1得到的抗菌医用硅橡胶导尿管材料表面的细菌形貌照片；
图4为本发明实施例和对比例提供的多功能涂层的抗感染性结壳照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
鉴于现有技术中，泌尿类医疗器械的应用需求，本申请提供了一种适用于泌尿类医疗器械的抗细菌感染、抗结壳多功能性涂层的构建，该涂层具有抗污、杀菌性能，同时还具有抗粘附性。具体的，本发明实施例公开了一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，由生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐制备得到。
本申请所述有机硅季铵盐是一系列不同烷基链长的有机硅季铵盐，其结构式如下：
Figure BDA0003245826370000041
其中，R1选自-CH3或-CH2CH3；
R2选自-R1或-OR1；
R3选自-CH3或者-CH2CH3；
R4选自C6～C18的烷基。
在本发明中，R1独立选自-CH3、-CH2CH3，R2选自-CH3、-CH2CH3或-OCH3、-OCH2CH3，R3优选选自-CH3或-CH2CH3；R4选自C6～C18的烷基，更优选为C10～C18的烷基，更优选为C14～C18的烷基，具体的C个数可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。在具体实施例中，所述有机硅季铵盐选自二甲基十四烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵或二甲基十烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵。
所述生物基阴离子聚合物优选选自透明质酸、硫酸乙酰肝素、多硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸、硫酸软骨素中的一种或多种。所述生物基阴离子聚合物具有特定的生物活性。本发明原则上对所述生物基阴离子聚合物的具体分子量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整。本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，同时提高涂层与基体的连接性能，优选富含羟基的透明质酸、硫酸乙酰肝素、多硫酸戊聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸和硫酸软骨素中的一种或多种。在上述生物基阴离子聚合物中，所述透明质酸分子量10000～600000g/mol；所述聚谷氨酸选自微生物合成的聚-γ-谷氨酸、分子量1000～10000g/mol；所述硫酸软骨素选自硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D和硫酸软骨素E中的一种或几种。所述生物基阴离子聚合物单羟基、多羟基和/或聚合物分子之间，通过有机硅季铵盐实现Si-O键相互交联，形成三维网络结构。
本申请还提供了多功能性涂层的制备方法，包括以下步骤：
将生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐溶液混合，得到的沉淀离心清洗，干燥后溶于有机试剂，得到聚电解质复合物有机溶液；
将所述聚电解质复合物有机溶液浸涂在羟基化的基体表面，热固化，得到多功能性涂层。
在上述制备过程中，所述有机硅季铵盐溶液的浓度为0.001～5g/mL，所述聚电解质复合物有机溶液的浓度为0.001～10g/mL。所述生物基阴离子聚合物和所述有机硅季铵盐溶液在有机溶剂中混合，其中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮和甲苯中的一种或多种。为了更好的保证涂层内部的交联结构，同时提高涂层与基体的连接性能，所述生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐的电荷摩尔比优选为(1～25)：1，更优选为(5～20)：1，更优选为(8～10)：1。所述热固化反应的温度优选为50～150℃，优选为80～120℃，更优选为85～100℃。所述热固化的时间优选为5min～6h，更优选为15min～4h，更优选为30min～2h。
在上述过程中，所述基体需要经过羟基化处理，以使涂层与基体形成化学键。
本发明提供的抗菌抗结壳型涂层在制备过程中，仅仅采用加热固化的方式即可形成稳定的无色透明涂层，耗时短，操作简单，可行性高，大大克服了接枝、溶胀-浸渍、多巴胺沉积等传统方法存在的耗时、复杂、有颜色等缺陷。
本申请还提供了适用于泌尿类医疗器械的复合物，包括基体材料和涂层，所述涂层为上述方案所述的多功能性涂层。
为了更好的保证涂层内部的交联结构，同时提高涂层与基体的连接性能，所述涂层与基体特别优选通过化学键键连，更优选为通过Si-O键键连。为了更好的保证涂层内部的交联结构，同时提高涂层与基体的连接性能，所述基体优选为表面羟基化后的基体，更优选为等离子体处理后的基体。
本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，同时提高涂层与基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌、抗结壳效果，所述涂层的厚度优选为0.001～500μm，更优选为0.01～200μm，更优选为0.1～100μm。
在尿液环境中，大多数蛋白质和多糖带负电。因此，表面上的负电荷会导致带负电荷的生物大分子的吸附减少，并增加对无机盐的排斥，此外常见的草酸钙结石及鸟粪石在尿液环境中表面带负电荷，负电性越大，抗结石能力越强，因此本发明为提高表面抗细菌、抗结壳黏附性能，所述涂层的表面电势优选为-80～-40mV，更优选为-80～-60mV。表面亲水性能越好，可以在一定程度在阻止细菌及结壳的黏附，因此，所述涂层的湿态接触角优选为10～40°，更优选为10～20°。
本发明原则上对所述生基底材料没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明所述材料的材质优选选自聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶、聚氨酯、乳胶、苯乙烯类热塑性弹性体、聚甲基丙烯酸甲酯、全氟乙丙烯共聚物、镍钛合金、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯和聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一种或多种。所述材料优选包括医用材料，更具体优选包括泌尿类医疗器械常见医用导尿管、输尿管支架。
本申请提供了一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，其由生物基阴离子聚合物与有机硅季铵盐通过静电相互作用、疏水作用制备得到。有机硅季铵盐具有广谱抗菌性，对尿路系统常见的病原菌具有有效的杀菌性，生物基阴离子聚合物具有良好的生物相容性及亲水性。器械服役时该涂层在尿液环境中，生物基阴离子与有机硅季胺盐发生解离，暴露出季胺盐杀菌基团以及羧酸根、磺酸根等亲水基团，因此赋予表面较好的抗细菌、蛋白粘附性能，杀菌性能及抗结壳性能，如草酸钙代谢性结石、鸟粪石等感染性结石。同时，该涂层中有机硅季铵盐的硅氧烷基键可分别与生物基阴离子聚合物、羟基化处理的聚合物基体材料表面发生化学交联，不仅实现了涂层内部形成三维网状化学交联体，而且与基底材料之间形成稳固的化学固定，同时提高了涂层自身及基底之间的稳定性，从而避免了医用导尿管、输尿管支架在植/介入过程中涂层脱落至人体环境，因此生物安全性更高、抗菌、抗结壳性更持久。另外，该涂层制备方法简单易行，对环境无污染且可长期存储。
实验结果表明，本申请提供的多功能性涂层对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌的杀菌率高达99.7％以上，抗细菌黏附实验表明该涂层抑制细菌黏附率在70～95％，在体外模拟流动的尿液环境下，该涂层可预防感染性结石形成堵塞导管长达20天。此外，该涂层可抑制尿液中常见的蛋白如血清白蛋白、纤维蛋白原在表面的黏附，而血清白蛋白、纤维蛋白原会促进细菌的黏附及结壳的形成。与常见的药物洗脱型表面相比，该涂层表面草酸钙结石中的Ca2+含量降低了92％。与普通季胺盐未交联表面相比，细胞存活率提高了60％，溶血率降低了20％，证明了该涂层化学交联的表面避免了抗菌剂的释放导致的细胞毒性。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的多功能性涂层、其制备方法及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
A)采用市售的透明质酸钠盐(HA)作为生物基阴离子聚合物，将2wt％的二甲基十四烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵(Si-N14 +)水溶液加入2wt％的HA水溶液中，充分搅拌5min，滴加的时间为15min；之后收集底部白色沉淀，并用去离子水充分洗涤6次，冷冻干燥后得到HA/Si-N14 +医用复合物涂层剂；
B)将医用聚氨酯输尿管支架放入等离子体反应室，对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化的聚氨酯支架；
C)将所述步骤B)得到的羟基化聚氨酯材料在所述步骤A)得到的复合物乙醇溶液中浸泡3min，干燥后得到物理作用的复合物中间体涂层聚氨酯材料。
D)将所述步骤C)得到复合物中间体涂层的聚氨酯材料放入烘箱中，在100℃条件下热固化30min，最终得到化学交联固定的抗菌抗结壳涂层医用聚氨酯材料。
实施例2
A)采用市售的硫酸软骨素钠盐(CS)作为生物基阴离子聚合物，将2wt％的二甲基十八烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵(Si-N18 +)水溶液加入1wt％的CS水溶液中，充分搅拌5min，滴加的时间为15min；之后收集底部白色沉淀，并用去离子水充分洗涤6次，冷冻干燥后得到HA/Si-N18 +医用复合物涂层剂；
B)将医用硅橡胶导尿管放入等离子体反应室，对样品等离子体处理10min，得到表面羟基化的硅橡胶；
C)将所述步骤B)得到的羟基化硅橡胶材料在所述步骤A)得到的复合物甲醇溶液中浸泡1min，干燥后得到物理作用的复合物中间体涂层硅橡胶材料；
D)将所述步骤C)得到复合物中间体涂层的硅橡胶材料放入烘箱中，在100℃条件下热固化30min，最终得到化学交联固定的抗菌抗结壳涂层医用硅胶材料。
实施例3
A)采用市售的海藻酸钠盐(AA)作为生物基阴离子聚合物，将2wt％的二甲基十烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵(Si-N10 +)水溶液加入2wt％的AA水溶液中，充分搅拌5min，所述滴加的时间为15min；之后收集底部白色沉淀，并用去离子水充分洗涤6次，冷冻干燥后得到AA/Si-N10 +医用复合物涂层剂；
B)将医用聚氨酯输尿管支架放入等离子体反应室，对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化的聚氨酯支架；
C)将所述步骤B)得到的羟基化聚氨酯材料在所述步骤A)得到的复合物乙醇溶液中浸泡2min，干燥后得到物理作用的复合物中间体涂层聚氨酯材料；
D)将所述步骤C)得到复合物中间体涂层的聚氨酯材料放入烘箱中，在100℃条件下热固化30min，最终得到化学交联固定的抗菌抗结壳涂层医用聚氨酯材料。
实施例4
A)采用市售的聚谷氨酸(γ-PGA)作为生物基阴离子聚合物，将2wt％的二甲基十烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵(Si-N14 +)水溶液加入2wt％的γ-PGA水溶液中，充分搅拌5min，所述滴加的时间为15min；之后收集底部白色沉淀，并用去离子水充分洗涤6次，冷冻干燥后得到γ-PGA/Si-N14 +医用复合物涂层剂；
B)将一次性聚氯乙烯导尿管放入等离子体反应室，对样品等离子体处理15min，得到表面羟基化的聚氯乙烯导尿管；
C)将所述步骤B)得到的羟基化聚氯乙烯材料在所述步骤A)得到的复合物乙醇溶液中浸泡1min，干燥后得到物理作用的复合物中间体涂层聚氯乙烯材料；
D)将所述步骤C)得到复合物中间体涂层的聚氯乙烯材料放入烘箱中，在60℃条件下热固化60min，最终得到化学交联固定的抗菌抗结壳涂层医用聚氯乙烯材料。
对比例1
制备质量浓度分别为0.2％、1％、1％的利福平、三氯生、斯帕沙星的氯仿溶液，将医用聚氨酯输尿管支架浸泡在上述溶液中24h，真空干燥24h后用乙醇清洗，得到药物洗脱型医用聚氨酯输尿管支架。
对比例2
A)2g聚氨酯溶解在200mL四氢呋喃中，加入1.5g/L硝酸银水溶液3mL，搅拌至溶解完全；
B)加入硼氢化钠还原剂0.9mg，剧烈搅拌直至反应完全，溶液呈棕黄色；
C)去除杂质，所得溶液经过过夜沉淀，获得液态纳米银-聚氨酯抗菌材料；
D)将所述步骤C)得到的溶液在聚氨酯输尿管支架表面浇铸成膜，室温挥发溶剂完全，随后用大量纯水清洗，并超声6h以上去除残留溶剂，80℃烘干，得到纳米银涂层抗菌输尿管材料。
对比例3
A)采用市售的透明质酸钠盐(HA)作为生物基阴离子聚合物，将2wt％的三甲基十四烷基氯化铵(N14 +)水溶液加入2wt％的HA水溶液中，充分搅拌5min，所述滴加的时间为15min。之后收集底部白色沉淀，并用去离子水充分洗涤6次，冷冻干燥后得到HA/N14 +医用复合物涂层剂；
B)将医用聚氨酯输尿管支架在所述步骤A)得到的复合物乙醇溶液中浸泡3min，干燥后得到未经化学交联的涂层聚氨酯材料。
性能测试
1)涂层稳定性测试：
导管在使用前或者在组装过程中经常会使用有机试剂，为了证明该发明构建的涂层在有机试剂中仍具有很好的稳定性，将其浸泡在乙醇、甲醇、75％乙醇、乙酸乙酯、正己烷、丙二醇、甘油溶液中超声15min，取出导管去离子水充分洗涤后真空干燥，通过称重法评估涂层的损失率；为了进一步验证该发明构建的涂层在不同尿液环境中的稳定性，将实施例1～4构建的涂层及对比例3浸泡在pH值分别为4、6、7、8、10的人工尿液中30天，每隔2天更换尿液，水洗干燥后评估损失率；此外，探究了不同盐离子浓度对涂层稳定性的影响，即将实施例1～4构建的涂层及对比例3浸泡在浓度分别为0.1M、5M及10M的PBS缓冲溶液中超声30min，水洗干燥后通过称重法评估涂层的损失率。相应结果列于表1。
表1涂层在不同有机试剂、尿液环境及不同盐浓度中的稳定性数据表
涂层损失率(％) 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例3
乙醇 2.2 2.5 1.1 1.9 76.5
甲醇 1.6 2.0 2.5 2.1 60.1
75％乙醇 2.3 2.1 1.9 1.3 68.6
乙酸乙酯 1.8 1.5 1.9 1.2 2.0
正己烷 1.6 2.1 1.5 1.8 2.5
丙二醇 1.9 2.5 2.3 2.4 2.6
甘油 2.2 1.1 1.6 1.4 2.5
pH 4 2.4 1.8 2.5 2.0 21.6
pH 6 1.5 0.7 1.7 2.0 2.5
pH 7 1.9 1.2 1.4 1.8 2.4
pH 8 2.4 2.5 1.5 2.1 37.2
pH 10 1.9 2.2 1.8 2.2 45.6
0.1M PBS 2.0 2.1 1.8 1.7 2.1
5M PBS 1.6 2.0 1.7 1.9 30.2
10M PBS 2.3 1.4 1.9 2.0 75.2
通过表1的对比观察，在乙醇及甲醇试剂中，未经化学交联的涂层发生了明显脱落，而该发明构建的后期化学交联的涂层脱落不明显，虽然实施例1～4与对比例3涂层剂可溶解在乙醇、甲醇有机试剂中，但是热固后的实施例1～4涂层剂不再溶解于乙醇、甲醇试剂，说明了热固后涂层发生交联，提高了涂层的稳定性。同样，在75％乙醇溶液中，未经化学交联的涂层损失率远远高于该发明构建的后期化学交联的涂层。而在乙酸乙酯、正己烷、丙二醇、甘油中涂层损失率无明显差异，这可能与这些涂层剂在这些有机试剂中难溶解导致的，另外，未经化学交联的涂层在高浓度盐溶液中、强酸强碱溶液中易脱落，而本发明构建的后期通过化学交联形成的涂层，无论生物基阴离子的种类，都表现出较好的稳定性。总的来看，该发明构建的抗菌、抗结壳医用涂层具有更好的稳定性，大大增加了该涂层的服役期及使用场景。
2)抗菌性测试
将实施例1～4制得的抗菌、抗结壳医用材料进行杀菌性测试(参照测试标准GB/T31402-2015)，杀菌率如表2所示。通过抑菌圈实验探究该涂层的杀菌模式，进一步证实该涂层通过后期的热固化共价接枝到表面，将实施例1、对比例2及对比原聚氨酯圆片(D＝0.5cm)置于接种了细菌(106CFU/mL)上，共孵育24h，结果如图1所示。将实施例1置于细菌液中孵化24h后，采用扫描电子显微镜观察涂层表面的细菌状态及含量，如图2～3，对照组为未进行涂层处理的医用材料。图2为未经涂层处理的医用聚氨酯材料表面的细菌形貌照片。图3为本发明实施例1得到的抗菌型医用聚氨酯材料表面的细菌形貌照片。
表2涂层表面杀菌率测试结果数据表
Figure BDA0003245826370000121
Figure BDA0003245826370000131
由表2可以看出，本发明提供的抗菌抗结壳型医用涂层对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌的杀菌率分别高达99.2％、99.9％和99.8％，说明本发明提供的抗菌抗结壳型涂层杀菌效率高，具有广谱杀菌性能。由图1可以看出该发明构建的涂层为接触型杀菌模式，没有出现抑菌圈且底部无菌落生成，进一步证明了通过后期的化学交联热固化过程，该涂层的内部以及与表面形成了稳固的化学键，不会释放抗菌剂。由图2～3可以看出，本发明提供的抗菌抗结壳型医用涂层表面的细菌发生明显的变形、破裂，为明显的死亡状态。
3)抗细菌及蛋白黏附性能测试
将实施例1～4制得的抗菌、抗结壳医用材料进行抗黏附性能测试，将原膜及实施例1～4在细菌液(PBS，108CFU/mL)中共孵育2h，简单冲洗后加入PBS缓冲液超声铺板统计细菌数量，对比原膜其细菌减少率如表3所示，可明显观察到涂层样品表面细菌黏附数量降低了90％以上。同样，采用人血清白蛋白以及人纤维蛋白原进一步探究该涂层的抗污性，通过BCA试剂检测盒统计表面黏附的蛋白数量，如表4所示，可观察到涂层表面的蛋白黏附量减少了80％以上，导尿管/输尿管支架表面吸附的人血清白蛋白以及人纤维蛋白原会促进尿液中草酸钙结壳和各种细菌的黏附，因此，该涂层对蛋白的抗黏附性能在一定程度上减少了细菌黏附及结壳在表面形成。
表3涂层抗细菌黏附性能测试结果数据表
Figure BDA0003245826370000132
Figure BDA0003245826370000141
表4涂层抗蛋白黏附性能测试结果数据表
Figure BDA0003245826370000142
4)抗代谢性结石测试
将实施例1～4和对比例1～3制成的涂层进行代谢性草酸钙结石测试，相同面积下EDS元素统计结果如表5所示：
表5涂层抗代谢性结壳测试结果数据表
Figure BDA0003245826370000143
与常见的药物洗脱型医用材料表面相比，如抗生素、纳米银表面，该发明涂层后的表面可将Ca2+含量降低90％以上，这与表面较好的亲水性能及较低的负电性有关，说明本发明提供的抗菌抗结壳涂层对代谢性结壳具有良好的抗结壳效果。
5)抗感染性结石测试
将上述抗菌抗结壳涂层及对比例在奇异变形杆菌及无菌仅脲酶诱导的条件下，进行抗鸟粪石结壳测试，结果如图4所示，由图4可以看出，无论有无细菌诱导，该发明构建的涂层表面都无明显的结壳生成，而抗生素药物洗脱型表面在仅脲酶诱导下黏附形成了大量鸟粪石，说明本发明提供的抗菌抗结壳涂层对鸟粪石感染性结壳本身具有较好的抗结壳效果。
6)生物相容性测试：
将实施例1～4构建的涂层及对比例1～3置于接种了细胞的孔板中(104cell/mL)，37℃共孵化24h后，通过CCK-8试剂盒检测细胞存活率，
如表6所示：表6涂层细胞相容性实验结果数据表
Figure BDA0003245826370000151
将实施例1～4构建的涂层及对比例1～3在新鲜制得的5％红细胞悬浮液中37℃孵化1h后，离心用酶标仪测定上清液的OD值，其溶血率如表7所示：
表7涂层血液相容性实验结果数据表
Figure BDA0003245826370000152
通过表6～7的对比观察，可以明显看到该发明构建的抗菌、抗结壳医用涂层具有更好的生物相容性，说明该涂层在后期化学交联过程中将抗菌剂通过共价键固定到表面，从而避免了抗菌剂释放引起的生物毒性等问题。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种适用于泌尿类医疗器械的多功能性涂层，由生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐制备得到。
2.根据权利要求1所述的多功能性涂层，其特征在于，所述生物基阴离子聚合物选自透明质酸、硫酸乙酰肝素、多硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸和硫酸软骨素中的一种或多种；所述生物基阴离子聚合物和所述有机硅季铵盐的电荷摩尔比为(1～25)：1。
3.根据权利要求2所述的多功能性涂层，其特征在于，所述透明质酸的分子量10000～600000g/mol；所述聚谷氨酸选自微生物合成的聚-γ-谷氨酸、分子量1000～10000g/mol；所述硫酸软骨素选自硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D和硫酸软骨素E中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的多功能性涂层，其特征在于，所述多功能性涂层的表面电势为-80～-40mV；干态接触角为100～120°，湿态接触角为10～40°。
5.权利要求1所述的多功能性涂层的制备方法，包括以下步骤：
将生物基阴离子聚合物和有机硅季铵盐溶液混合，得到的沉淀干燥后溶于有机试剂，得到聚电解质复合物有机溶液；
将所述聚电解质复合物有机溶液浸涂在羟基化的基体表面，热固化，得到多功能性涂层。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机硅季铵盐溶液的浓度为0.001～5g/mL，所述聚电解质复合物有机溶液的浓度为0.001～10g/mL。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述热固化的温度为50～150℃，时间为5min～6h。
8.一种适用于泌尿类医疗器械的复合物，包括基体材料和涂层，所述涂层为权利要求1～4任一项所述的多功能性涂层或权利要求5～7任一项所述的制备方法所制备的多功能性涂层。
9.根据权利要求8所述的复合物，其特征在于，所述基体材料选自聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶、聚氨酯、乳胶、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯类热塑性弹性体、全氟乙丙烯共聚物、镍钛合金、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯和聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的复合物，其特征在于，所述基体材料选自导尿管、输尿管支架、膀胱镜或输尿管镜；所述多功能性涂层的厚度为0.001～500μm。
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