KR102652777B1 - 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 이의 제조 방법 - Google Patents
생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안구의 각막염을 일으키는 세균 감염을 치료하는 약물 및 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 녹농균 및 포도알균 등에 항균성이 있는 각막 감염 치료용 약물-생체적합성 고분자 막-연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 콘택트 렌즈는 세균 각막염에 항균 효과가 있는 항생체를 서방성 방출 할 수 있는 항균제를 2일 이상 서서히 방출하는 서방성 제제와 같은 효과가 있고, 항산화 효과가 뛰어난 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥에 의해 생체에 대한 독성이 낮고, 다양한 치료용 약물과 결합하여 안질환 환자의 증상을 완화 내지는 치료 할 수 있는 효과가 있다. 또한 본 발명의 콘택트 렌즈 제조방법은 생체 적합성 고분자로 이루어진 나노입자 또는 미립자 형태로 제조하여 독성을 최소화하면서 콘택트 렌즈에 치료용 약물을 담지하여 각막 질환 치료용 의료기기를 제조하는 효과가 있다.
본 발명의 콘택트 렌즈는 세균 각막염에 항균 효과가 있는 항생체를 서방성 방출 할 수 있는 항균제를 2일 이상 서서히 방출하는 서방성 제제와 같은 효과가 있고, 항산화 효과가 뛰어난 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥에 의해 생체에 대한 독성이 낮고, 다양한 치료용 약물과 결합하여 안질환 환자의 증상을 완화 내지는 치료 할 수 있는 효과가 있다. 또한 본 발명의 콘택트 렌즈 제조방법은 생체 적합성 고분자로 이루어진 나노입자 또는 미립자 형태로 제조하여 독성을 최소화하면서 콘택트 렌즈에 치료용 약물을 담지하여 각막 질환 치료용 의료기기를 제조하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 세균에 의한 감염성 각막염 등으로 인해 실명을 초래할 수 있는, 콘택트 렌즈로 인한 세균성 각막염의 치료를 위한 항균성 렌즈에 관한 것으로서, 퀴놀론계 항균제인 시프로플록사신 또는 레보플록사신과 생체적합성 고분자 막이 동시에 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근 콘택트렌즈 사용이 증가하면서 세균에 의한 감염성 세균각막염의 발생 빈도도 계속 증가하고 있는 추세이다. 세균 감염에 의한 세균각막염은 실명과 같은 심각한 결과를 초래할 수 있고 치료가 어려우므로 각별한 주의가 필요한 질환이다. 세균 감염에 의한 세균각막염은 이러한 감염각막염의 대부분을 차지하고 있으며, 특히, 안구와 직접 접촉하게 되는 콘택트렌즈에 의한 세균각막염이 빈발하고 있으므로 근본적으로 항균효과를 가진 콘택트 렌즈의 개발에 대한 필요성이 급증하고 있다.
세균감염에 의한 세균각막염은 녹농균과 같은 그람음성균에 의한 감염이 잘 알려져 있고, 그람양성균의 경우 포도알균에 의한 감염이 또한 잘 알려져 있다. 특히, 황색 포도알균은 독성이 높아서, 적절한 항생제에 의해 치료하지 않을 경우 각막혼탁과 천공 등을 유발하여 심각한 시력저하를 초래한다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 국내외에서 콘택트렌즈 보관용기에 세균에 의한 생물막(biofilm)형성을 줄이고 항균 효과를 위해 다양한 방법들이 시도되고 있다. 예를 들어 은이온, 셀레늄 화합물, 암모늄 화합물, 피리듐 화합물, 산화질소, 퓨라논 및 양이온 펩타이드 등의 새로운 물질을 첨가한 후 항균 효과가 있음이 보고된바 있다. 한편 최근 국내 연구진들은 연옥(nephrite)을 첨가한 콘택트렌즈를 제조한 결과, 보관 용기에서 녹농균에 대한 항균 효과가 있음을 보고 하였고, 콘택트렌즈 보관용기와 다목적용액(multipurpose solution, MPS)에서 항아메바 효과도 보고한 바 있다. 결국, 주로 콘택트렌즈 보관 및 관리 소홀로 발생하는 세균 감염에 대하여 첨가 물질로 사용된 연옥이 항균 물질의 가능성이 있음이 보고되었다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 각막 감염 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기 콘택트 렌즈의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
연옥;
상기 연옥의 표면에 코팅된 생체적합성 고분자 막; 및
상기 생체적합성 고분자 막에 담지된 각막 감염 치료용 약물;로 구성된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈를 제공한다.
또한 상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
(가) 각막 감염 치료용 약물이 담지되는 생체적합성 고분자 막을 형성하고, 상기 고분자막을 연옥의 표면에 코팅하는 단계;
(나) 상기 각막 감염 치료용 약물이 담지된 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 연옥 담지부 형성용 조성물을 구형으로 제조하는 단계; 및
(다) 상기 구형의 연옥 담지부 형성용 조성물을 렌즈 형성용 고분자 중합체에 함입시켜 렌즈를 형성하는 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 콘택트 렌즈는 렌즈에 포함된 연옥과 연옥의 표면에 코팅된 생체적합성 고분자 막이 안구 질환을 유발하는 세균에 대한 항균효과가 있으며 최종적으로는 세균성 각막염에 예방 효과가 있다. 또한 연옥의 표면에 코팅된 생체적합성 고분자 막 내에 담지된 시프로플록사신 또는 레보플록사신과 같은 항균제가 서서히 방출되어 일정 기간 동안 항균 효과를 유지하는 효과가 있다.
또한 본 발명의 콘택트 렌즈 제조방법은 생체적합성 고분자 막이 연옥에 코팅되어 생체에 대한 독성을 최소화할 뿐만 아니라, 생체적합성 고분자 막이 연옥표면에 코팅되면서 동시에 코팅된 시프로플록사신이나 레보플록사신과 같은 항균제가 콘택트렌즈에 담지되어 세균성 각막염 환자의 치료용으로 제조하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민의 합성 과정 및 폴리도파민이 연옥에 코팅되는 과정을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민, 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 제조 과정 및 색 관찰을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신-폴리도파민-연옥 복합체의 X-ray diffractometer 분석 결과 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체로부터 시프로플록사신(또는 레보플록사신)의 약물 방출 거동 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 포도상구균(S. aureus)에 대한 항균 성능을 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 연옥이 포함된 콘택트 렌즈의 포도상 구균에 대한 항균 성능 그래프를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민, 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 제조 과정 및 색 관찰을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신-폴리도파민-연옥 복합체의 X-ray diffractometer 분석 결과 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체로부터 시프로플록사신(또는 레보플록사신)의 약물 방출 거동 그래프를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 포도상구균(S. aureus)에 대한 항균 성능을 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 연옥이 포함된 콘택트 렌즈의 포도상 구균에 대한 항균 성능 그래프를 도시한 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면에 따르면, 연옥; 상기 연옥의 표면에 코팅된 생체적합성 고분자 막; 및 상기 생체적합성 고분자 막에 담지된 각막 감염 치료용 약물;로 구성된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈를 제공한다.
본 발명의 생체적합성 고분자는 생체 시스템에서 어떠한 바람직하지 않은 영향을 주지 않고, 생체가 기대하는 기능을 수행하는 고분자를 의미한다. 생체적합성 고분자는 생분해성 고분자와 비분해성 고분자로 분류되며, 비분해성 고분자는 인체에 무해하나 생체 내에서 분해되지 않는 소재를 의미하고, 생분해성 고분자는 의료용의 목적으로 생체 내에서 분해되는 생분해성 고분자를 의미한다. '생체 적합성 고분자 막'은 다공성의 3차원 구조로서 전면을 코팅가능한 형상을 가지는 여러 구조 중 하나인 멤브레인(membrane) 형상을 가지는 생체 적합성 고분자를 의미한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자로의 예로는, 폴리하이드록시에칠메타크릴레이트 (Polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG), 폴리락티드(Poly(lactide), PLA), 폴리클로코라이드(Poly(glycolide), PGA), 폴리도파민(Polydopamine), 폴리락티드-코-클리코라이드(Poly(lactideco-glycolide), PLGA), 콜라겐 (Collagen), 그리고 폴리카프롤락톤 (poly(ε-caprolactone), PCL), 폴리다이옥사논 (Poly(dioxanone)), 덱스트란 (dextran), 키토산 (Chitosan), 키틴 (Chitin), 카르복시 메칠 덱스트란 (Carboxymethyl dextran), 히아루론산 (hyaluronic acid), 풀루란(Pullulan), 풀루란 아세테이트 (Pullulan acetate), 셀룰로오스 (cellulose), 카르복시메칠 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose), 콘드로이친 술페이트 (chondrotin sulfate), 키토산 (chitosan), 스클레로글루칸 (scleroglucan), 이눌린 (Inulin) 셀룰로오스 (cellulose), 아밀로오스 (Amylose), 녹말 (Starch), 만난(Mannan), 커들란(Curdlan), 쉬조필란(schizophyllan), 베타글루칸(beta-glucan), 후코이단 (Fucoidan), 폴리비닐알코올(poly(vinyl alcohol), PVA), 젤라틴 (gelatin) 폴리에틸렌옥시드 (poly(ehtylene oxide), PEO), 폴리비닐피롤리돈 (poly(vinylpirrolidone), PVP)일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 폴리도파민이다.
폴리도파민은 홍합이 수중 환경에서 그 접착단백질을 통해 다양한 표면에서 접착력을 가지는 것과 마찬가지로 표면의 화학적 성질에 관계없이 다양한 표면에 모두 뛰어난 표면 부착능력을 보여 준다. 그래서 폴리도파민은 어떤 표면에도 쉽게 코팅이 가능하고, 생체친화성과 수분산성이 높으며, 화학적으로 기능화가 용이하므로, 접착성 생체재료 개발 및 조직공학 분야에서 중요한 재료이다. 또한, 폴리도파민은 나노입자로 제작이 가능하므로 항암제, 항균제 등을 담지하여 약물전달체로 이용가능함은 물론 연옥 분말뿐만이 아니라, 항균성이 필요한 각종 의료기기의 표면에 코팅이 가능하다. 예를 들어, 항균제 시프로플록사신이 담지된 폴리도파민 막을 소화기용 스텐트에 코팅함으로서 항균성 스텐트가 제작이 가능하다.
본 발명의 콘택트 렌즈의 특성은 연옥과 생체적합성 고분자 막에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에서 연옥은 마이크로 단위 사이즈 크기의 항균성을 가지는 무기질이며, 연옥의 표면에 생체적합성 고분자 막이나 치료용 약물이 담지된 생체적합성 고분자 막을 코팅할 때 얇게 층을 형성하면 항균성이 높아진다. 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈는 항균성을 가지며, 본 발명에 따른 항균성 렌즈를 착용하면 각막 결막염과 같은 세균성 안질환을 예방할 수 있다. 또한, 생체적합성 고분자 막의 종류에 따라서 콘택트 렌즈에 다른 특성을 부여할 수도 있으며, 한 예로 폴리도파민을 생체적합성 고분자 막으로 사용했을 경우 폴리도파민이 항산화 기능을 가지기 때문에, 폴리도파민-연옥 복합체를 포함한 렌즈를 착용하면 세균성 각막염뿐만 아니라 산화 스트레스로 유발되는 백내장도 예방할 수 있다. 이 복합체에 각막 감염 치료용 약물을 담지한 콘택트 렌즈를 착용할 경우, 서방성 약물 방출 효과로 치료용 약물이 2일 이상 서서히 방출되어, 각막 감염을 치료할 수 있다. 본 발명에 따른 콘택트 렌즈는 착용하거나 보관하는 동안 항균성이 유지되도록 하는 효과가 있고, 궁극적으로는 세균성 각막염을 예방할 수 있는 콘택트 렌즈이다.
본 발명에서 각막 감염 치료용 약물은 나노 입자로 제작하여 사용하며, 사용 가능한 약물의 예로는 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 노플록사신 (Norfloxacin), 레보플록사신 (Levofloxacin), 오플록사신 (Ofloxacin), 목시플록사신 (Moxifloxacin), 가티플록사신 (Gatifloxacin), 젠타마이신 (Gentamycin), 토브라마이신 (Tobramycin), 네오마이신 (Neomycin), 테트라사이클린 (Tetracyclin), 에리쓰로마이신 (Erythromycin)일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 시프로플록사신 및 레보플록사신이다.
본 발명에서 나노 입자 단위의 생체적합성 고분자 막은 마이크로 단위의 연옥의 표면에 물리적으로 결합한다. 또한, 나노 입자 단위의 각막 감염 치료용 약물도 생체적합성 고분자 막 내에 물리적으로 결합하여 담지되며, 이로써 각막 감염 치료용 약물이 막으로부터 일정 기간 동안 서서히 방출될 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에 따르면, (가) 각막 감염 치료용 약물이 담지되는 생체적합성 고분자 막을 형성하고, 상기 고분자막을 연옥의 표면에 코팅하는 단계; (나) 상기 각막 감염 치료용 약물이 담지된 생체적합성 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 연옥 담지부 형성용 조성물을 구형으로 제조하는 단계; 및 (다) 상기 구형의 연옥 담지부 형성용 조성물을 렌즈 형성용 고분자 중합체에 함입하여 렌즈를 형성하는 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법을 제공한다.
먼저, 각막 감염 치료용 약물이 담지되는 생체적합성 고분자 막을 형성하는 (가)단계에 대하여 설명한다.
생체적합성 고분자 막을 형성하는 단량체와 각막 감염 치료용 약물을 함께 넣고 약염기성 트리스 완충용액에 녹인 후, 연옥을 첨가한다. 그런 다음, 40시간 내지 50시간 동안 교반하고 10000rpm 내지 20000rpm의 속도로 세 번의 원심분리를 거쳐 정제 및 동결건조하여 나노입자의 형태로 얻는다. 이때 생체적합성 고분자 막이 중합되면서 각막 감염 치료용 약물이 막 내로 담지되고, 동시에 연옥 표면에 코팅되어 각막 감염 치료용 약물-생체적합성 고분자 막- 연옥 복합체를 형성한다.
다음으로, 연옥 복합체를 포함하는 연옥 담지부 형성물 조성물을 제조하고, 이를 구형으로 만드는 (나)단계에 대하여 설명한다.
부식판에 원하는 형상의 디자인을 부식시키고, 상기 디자인이 형성된 부식판에 상기 복합체, 렌즈 형성용 고분자, 중합개시제 및 교차결합제를 포함하는 연옥 담지부 형성용 조성물을 프린팅한다. 그런 다음, 프린팅한 연옥 담지부 형성용 조성물을 실리콘 패드에 부착시키고, 이를 상몰드 상에 프링팅한다. 이때, 연옥 담지부 형성용 조성물의 중합율이 90 내지 95%가 될 때까지 UV를 20 내지 60분간 조사하여 구형의 연옥 담지부를 형성한다.
다음으로, 구형의 연옥 담지부를 렌즈 형성용 고분자 중합체에 함입시켜 콘택트 렌즈를 형성하는 (다) 단계에 대하여 설명한다.
하몰드에 렌즈 형성용 고분자를 도포한 후, 상기 연옥 담지부가 형성된 상몰드를 상기 하몰드에 삽입하고 렌즈 형성용 고분자를 중합하여, 구형의 연옥 담지부가 렌즈 내부로 함입된 콘택트 렌즈를 제조한다. 그런 다음, 렌즈부를 분리하고 가공하여 연옥 담지형 콘택트 렌즈를 형성한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자 막은 폴리도파민(Polydopamine), 폴리하이드록시에칠메타크릴레이트 (Polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG), 폴리락티드(Poly(lactide), PLA), 폴리클로코라이드(Poly(glycolide), PGA), 폴리락티드-코-클리코라이드(Poly(lactideco-glycolide), PLGA), 콜라겐 (Collagen), 그리고 폴리카프롤락톤 (poly(ε-caprolactone), PCL), 폴리다이옥사논 (Poly(dioxanone)), 덱스트란 (dextran), 키토산 (Chitosan), 키틴 (Chitin), 카르복시 메칠 덱스트란 (Carboxymethyl dextran), 히아루론산 (hyaluronic acid), 풀루란(Pullulan), 풀루란 아세테이트 (Pullulan acetate), 셀룰로오스 (cellulose), 카르복시메칠 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose), 콘드로이친 술페이트 (chondrotin sulfate), 키토산 (chitosan), 스클레로글루칸 (scleroglucan), 이눌린 (Inulin) 셀룰로오스 (cellulose), 아밀로오스 (Amylose), 녹말 (Starch), 만난(Mannan), 커들란(Curdlan), 쉬조필란(schizophyllan), 베타글루칸(beta-glucan), 후코이단 (Fucoidan), 폴리비닐알코올(poly(vinyl alcohol), PVA), 젤라틴 (gelatin) 폴리에틸렌옥시드 (poly(ehtylene oxide), PEO) 및 폴리비닐피롤리돈 (poly(vinylpirrolidone), PVP)일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 바람직하게는 폴리도파민이다.
본 발명에서 각막 감염 치료용 약물은 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 노플록사신 (Norfloxacin), 레보플록사신 (Levofloxacin), 오플록사신 (Ofloxacin), 목시플록사신 (Moxifloxacin), 가티플록사신 (Gatifloxacin), 젠타마이신 (Gentamycin), 토브라마이신 (Tobramycin), 네오마이신 (Neomycin), 테트라사이클린 (Tetracyclin), 에리쓰로마이신 (Erythromycin)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 렌즈 형성용 고분자는 3-(메타크릴로일옥시)프로필트리스(트리메틸실록시)실란(TRIS), 메타크릴산(MAA), 글리세롤 메타크릴레이트(GMA), N,N-디메틸아크릴아미드(DMA), 포스포릴콜린(Phosphoryl choline), 1-비닐-2-피롤리디논(NVP) 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트이다.
본 발명에서 생체적합성 고분자 막의 단량체는 0.01 내지 30 중량%, 각막 감염 치료용 약물은 0.01 내지 5 중량%, 연옥 가루는 0.1 내지 20 중량%가 되도록 첨가하는 것이 바람직하다.
생체적합성 고분자 막의 단량체, 연옥 및 각막 감염 치료용 약물의 함량은 색, 표면 형태, 결정성, 약물 방출 및 항균 성능에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 연옥 분말 자체는 회색의 빛깔을 가지고 있지만, 폴리도파민 또는 폴리도파민-각막 감염 치료용 약물이 코팅된 연옥은 검은색 또는 흑갈색을 가진다. 또한, 연옥 분말 자체의 표면은 날카롭고 거칠지만, 폴리도파민 또는 폴리도파민-각막 감염 치료용 약물이 코팅된 연옥의 경우, 표면이 상대적으로 부드럽다. 또한, 연옥 분말이 결정성을 보이기 때문에, 폴리도파민 또는 폴리도파민-각막 감염 치료용 약물이 코팅된 연옥도 결정성을 보인다. 또한, 각막 감염 치료용 약물이 생체적합성 고분자 막에 담지된 경우, 물리적 결합에 의해 한 번에 방출되지 않고 2일 이상에 거쳐 서서히 방출된다. 또한 연옥 자체만으로도 항균 성능을 가지지만, 폴리도파민이 코팅된 연옥 복합체 또는 각막 감염 치료용 약물이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥 복합체는 각각 약 50%, 약 90%로 세균의 성장을 억제한다. 그래서 이들 복합체를 포함한 콘택트 렌즈는 폴리도파민이 코팅된 연옥 복합체를 포함한 경우, 세균의 성장을 절반 가까이 억제 가능하며, 각막 감염 치료용 약물이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥 복합체인 경우, 세균의 성장을 약 90%정도로 억제할 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해상세히 설명하기로 한다. 한편, 해당 기술분야의 통상적인 지식을 가진자로부터 용이하게 알 수 있는 구성과 그에 대한 작용 및 효과에 대한 도시 및 상세한 설명은 간략히 하거나 생략하고 본 발명과 관련된 부분들을 중심으로 상세히 설명하도록 한다.
<실시예>
실시예 1 - 폴리도파민이 코팅된 연옥의 제조
(1) 폴리도파민의 중합
도파민 1 g을 트리스 버퍼 (10 mM, pH 8.5) 용액 100 ml에 녹이고 약 48시간 동안 교반하면 점차 시간이 지나면서 용액의 색이 검은색으로 변하게 된다. 48시간 뒤 용액을 15,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 침전물을 수득하고, 이를 다시 증류수에 분산시킨 다음 원심분리하는 과정을 세 번 반복하여 미반응물을 충분히 세척하여 제거하였다. 수득한 침전물을 동결건조하여 검은 색의 폴리도파민 분말을 얻었다(도 1의 (a) 및 도 2의 (a) 참조).
(2) 폴리도파민이 코팅된 연옥의 제조
도파민 1 g과 연옥 1 g을 트리스 버퍼 (10mM, pH 8.5) 용액 100 ml에 녹이고 약 48시간 동안 교반하면 점차 시간이 지나면서 용액의 색이 검은색으로 변하게 된다. 48시간 뒤 용액을 9,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 침전물을 수득하고, 이를 다시 증류수에 분산시킨 다음 원심분리하는 과정을 세 번 반복하여 세척함으로써 미반응물을 충분히 제거하였다. 수득한 침전물을 동결건조하여 폴리도파민이 코팅된 연옥 분말을 얻었다. 수용액 상에서 반응할 때 연옥 분말에 코팅되지 않은 폴리도파민 및 담지되지 않은 항균제는 원심분리 및 증류수로 세척하는 과정을 통해 제거하였다(도 1의 (b) 및 도 2의 (b) 참조).
실시예 2 - 시프로플록사신 또는 레보플록사신과 폴리도파민이 코팅된 연옥을 포함하는 콘택트 렌즈 제조
(1) 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민 막이 코팅된 연옥의 제조
시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민 막이 코팅된 연옥을 만들기 위해, 도파민 1 g, 연옥 1 g, 시프로플록사신 (또는 레보플록사신) 0.2 g을 트리스 버퍼 (10mM, pH 8.5) 용액 100 ml에 녹이고 약 48시간 동안 교반하면 점차 시간이 지나면서 용액의 색이 검은색으로 변하게 된다. 48시간 뒤 용액을 9,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 침전물을 수득하고, 이를 다시 증류수에 분산시킨 다음 원심분리하는 과정을 세 번 반복하여 미반응물을 충분히 세척하여 제거하였다. 수득한 침전물을 동결건조하여 폴리도파민과 시프로플록사신 또는 폴리도파민과 레보플록사신이 코팅된 연옥 분말을 얻었다(도 2의 (c) 참조).
(2) 콘택트 렌즈 제조
본 발명에 따른 세균 감염성 각막염 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈는 먼저 부식판에 원하는 형상의 디자인을 부식시키고, 상기 디자인이 형성된 부식판에 연옥 또는 폴리도파민 및 시프로플록사신이 코팅된 연옥 복합체, 2-HEMA, 중합개시제 및 교차결합제를 포함하는 연옥 담지부 형성용 조성물을 프린팅한 다음, 프린팅된 연옥 담지부 형성용 조성물을 실리콘 패드에 부착시킨다. 이어서 상기 연옥 담지부 형성용 조성물로 구성된 디자인을 몰드에 이전하기 위하여 실리콘 패드를 상몰드 상에 프린팅하고, 상기 연옥 담지부 형성용 조성물의 중합율이 95%가 될 때까지 UV를 60분간 조사하여 구형의 연옥 담지부를 형성하도록 한다. 다음으로, 하몰드에 렌즈 형성용 고분자를 도포한 후, 상기 연옥 담지부가 형성된 상몰드를 상기 하몰드에 삽입하고 렌즈 형성용 고분자를 중합함으로써, 상기 구형의 연옥 담지부가 렌즈 내부로 함입된 콘택트렌즈를 형성한다. 다음으로 렌즈부를 분리하고 이를 가공하여 연옥 담지형 콘택트렌즈를 제조하였다.
<평가 방법>
(1) 표면 관찰
약물이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥의 표면은 전계방출 주사전자 현미경 (Field emission scanning electron microscope, FE-SEM)으로 관찰하였다. 연옥, 폴리도파민이 코팅된 연옥, 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥을 양면 테이프 위에 부착 시킨 후, 이온 스푸터 코터 (Ion sputter coater, Jeol JFC-1100)를 이용하여 20 mA로 4분 동안 금/팔라듐 (gold/palladium)으로 코팅하였다.
코팅된 샘플을 전계방사형 주사 전자 현미경 (Hitachi Co. Ltd., FE-SEM, S-4800)으로 15 kV에서 관찰하였다.
(2) 결정성 평가
약물이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥의 결정성은 X-선 회절분석기 (X-ray diffractogram, Rigaku D/Max-1200, Rigaku Co., Tokyo, Japan)로 분석하였다. X-선 회절 분석기의 분석 조건은 다음과 같다. 연옥, 폴리도파민이 코팅된 연옥, 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥의 X-선 회절 패턴은 Ni-filtered Cu Kα radiation (40 kV, 20 mA) 조건에서 결정성을 측정하였다. X선 회절 패턴을 특정하기 위한 조건은 다음과 같다.
· Data type = binary; goniometer = 1; attachment = 1; scan mode = continuous.
· Mode 2 (R/T) = reflection; scan axis = 2θ/θ.
· Start angle = 10.000; stop angle = 80.000; scan speed = 5.000;
sampling interval = 0.050; θ angle = 5.000; 2θ angle = 10.000;
fixed time = 0.01; full scale = 1000; counting unit = CPS; target = Cu.
· Wave length Ka1 = 1.540510; wave length Ka2 = 1.544330; wave length Ka = 1.541780; wave length Kb = 1.392170; 40.0 kV; 20.0 mA.
(3) 약물방출 평가
시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥 20 mg을 인산 완충용액 (Phosphate-buffered saline) 5ml에 분산시킨 후, 투석막 (dialysis tube)에 넣고 이것을 약물 방출 측정을 위해 방출 용액으로서 45 ml의 인산 완충용액과 함께 50 ml 용량의 팔콘 튜브에 넣었다. 이것을 진탕 배양기를 이용하여 37 oC에서 100 rpm으로 진탕 배양하면서 방출된 약물의 농도를 UV-spectrophotometer (Shimadzu UV-1600, Kyoto, Japan)로 측정하였다. 약물이 포화농도에 이르는 것을 방지하기 위해 방출 용액을 일정 시간마다 새로운 인산 완충용액으로 교환하여 주었다. 시프로플록사신은 277 nm에서 측정하였으며, 레보플록사신은 290 nm에서 측정하였다. 약물 자체의 용출 특성과 비교를 위하여 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥 20 mg에 담지된 양과 동일한 양의 시프로플록사신 또는 레보플록사신을 5 ml의 인산완충용액에 녹인 후 투석막에 넣고 상기의 방법과 동일한 방법으로 방출 실험을 진행하였다.
(4) 포도상구균 (S. aureus)에 대한 항균 성능 평가
약물이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥의 항균 성능은 포도상 구균을 이용하여 평가하였다. 연옥, 폴리도파민, 폴리도파민이 코팅된 연옥, 시프로플록사신 또는 레보플록사신, 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥을 각각 항균성 측정에 사용하였다.
항균성을 평가하는 방법은 다음과 같다. 스톡 용액 (stock solution)의 제조와 희석은 Clinical Laboratory Standards Institute-CLSI (formerly NCCLS) M7-A6 방법 (15 National Committee for Clinical Laboratory Standards 2003)으로 시행하였다. Staphylococcus aureus (S. aureus)는 생물자원센터 (Korea Collection for Type Cultures, KCTC, Jeongeup-si, Korea)에서 구입하여 사용하였다. 동결보존된 스톡 (Fozen stock)을 LB broth를 이용하여 계대배양한 후, 10 ml의 배양액에 각각의 약물, 폴리도파민, 연옥 또는 약물과 폴리도파민이 코팅된 연옥을 첨가하고1일 동안 37 oC에서 100 rpm으로 진탕 배양한 후에 UV 분광광도계로 600 nm (UV-spectrophotometer 1201, Shimadzu Co. Ltd., Japan)에서 상대적인 흡광도를 측정하여 항균성을 비교하였다.
또한 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 연옥이 담지(embadding)된 콘택트 렌즈의 항균성을 측정하기 위하여, 콘택트 렌즈를 상기와 동일한 방법으로 포도상 구균 배양 용액에 넣고 1일 동안 진탕배양 후 600 nm에서 상대적인 흡광도를 측정하여 항균성을 비교하였다.
<결과 및 평가>
색 관찰 및 표면 형태
도 2의 (d)는 도파민, 폴리도파민, 연옥, 폴리도파민으로 코팅된 연옥 및 시프로플록사신-폴리도파민-연옥 복합체의 색 관찰을 도시한 것이다. 흰색의 도파민 분말이 수용액에서 중합되어 폴리도파민으로 합성되면 검은 색의 폴리도파민 분말이 얻어 진 것을 알 수 있었다. 또한, 연옥 (Nephrite) 분말 자체는 회색의 빛깔을 가지고 있지만 폴리도파민 및 폴리도파민과 시프로플록사신이 코팅되면 표면이 폴리도파민 때문에 검은 색 또는 흑갈색으로 변하는 것을 알 수 있었다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한 것이다. 전자현미경으로 관찰 한 결과, 도 3에 도시한 바와 같이 연옥(nephrite)은 날카롭고 거친 표면을 가지고 있지만, 폴리도파민 또는 항균제인 시프로플록사신(또는 레보플록사신)이 담지된 폴리도파민이 코팅된 경우 연옥의 표면이 상대적으로 부드럽게 변한 것을 관찰하였다.
결정성
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리도파민-연옥 복합체 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체의 X-ray diffractometer 분석 결과 그래프를 도시한 것이다. 연옥 분말 자체는 결정성을 보이고 있으며 폴리도파민은 매끄러운 결정 특성을 보인 반면, 폴리도파민이 코팅되거나 시프로플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 경우 연옥 또는 시프로플록사신의 결정 피크가 나타났다. 이 결과는 연옥 복합체에 폴리도파민이 코팅되거나 시프로플록사신이 담지된 폴리도파민이 코팅된 경우에도 연옥 및 구성물의 고유 결정 특성이 살아 있다는 것을 보여주는 것이다.
약물방출
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체로부터 시프로플록사신(또는 레보플록사신)의 약물 방출 거동 그래프를 도시한 것이다. 도 5의 (a)는 시간에 따른 레보플록사신의 총 방출량을 나타낸 것이며, 도 5의 (b)는 시간에 따른 시프로플록사신의 총 방출량을 나타낸 것이다. 비교를 위해 레보플록사신 또는 시프로플록사신 자체도 투석 막에 넣어서 방출 실험을 시행하였다. 도 5의 (a)를 참조하면, 연옥 표면에 코팅된 폴리도파민 막으로부터 레보플록사신이 약 2.5일 동안 서서히 방출되는 서방성 약물 방출 특성을 보였으며, 반면 담지되지 않은 레보플록사신 자체는 12시간 이내에 100% 방출되었다. 또한 도 5의 (b)를 참조하면, 연옥 표면에 코팅된 폴리도파민 막으로부터 시프로플록사신이 약 3일에 걸쳐 서서히 방출되었으며, 반면 담지되지 않은 시프로플록사신 자체는 17시간 이내에 100% 방출되었다. 이 결과로서 폴리도파민이 코팅된 연옥 복합체가 서방성 약물 방출제로서 사용 가능함을 알 수 있었다.
항균 성능
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 연옥 분말, 폴리도파민, 폴리도파민-연옥 복합체, 시프로플록사신(또는 레보플록사신) 및 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체 등의 S. aureus에 대한 항균 성능을 도시한 것이다. 도 6에 도시한 바와 같이 인산 완충용액 (Phosphate buffered saline, PBS)에 비해 연옥 분말 (nephrite), 폴리도파민 및 폴리도파민-연옥 복합체도 다소 항균성이 있음을 확인하였다. 시프로플록사신이나 레보플록사신 자체가 가장 강한 항균성을 가지고 있음을 알 수 있었으며, 그 다음으로 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체가 강한 항균성을 가지는 것으로 나타났다. 이 결과에서는 항균제가 폴리도파민 막에 담지되고 연옥 표면에 코팅된 연옥 복합체가 항균성 약물 방출 제재로 사용할 수 있음을 확인하였다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 연옥이 포함된 콘택트 렌즈의 포도상 구균에 대한 항균 성능 그래프를 도시한 것이다. 도 7을 참조하면, 소프트 콘택트 렌즈 자체는 항균성이 없었으며, 연옥이 포함된 렌즈나 폴리도파민-연옥 복합체를 포함한 콘택트 렌즈는 소프트 콘택트 렌즈 자체 대비 세균의 증식을 억제한 것으로 보아 항균성이 다소 있는 것으로 나타났다. 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체가 가장 강한 항균성을 보였으며 세균의 증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 이 결과로서 시프로플록사신(또는 레보플록사신)-폴리도파민-연옥 복합체가 포함된 콘택트 렌즈가 세균 각막염을 예방하기 위한 효과적인 항균 렌즈로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
전술한 내용은 후술할 발명의 청구범위를 더욱 잘 이해할 수 있도록 본 발명의 특징과 기술적 장점을 다소 폭넓게 상술하였다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (6)
- 연옥;
상기 연옥의 표면에 코팅된 폴리도파민(Polydopamine) 고분자 막; 및
상기 고분자 막에 담지된 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 또는 레보플록사신 (Levofloxacin);으로 구성된 연옥 복합체를 포함하는 콘택트 렌즈.
- (가) 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 또는 레보플록사신 (Levofloxacin)이 담지되는 폴리도파민(Polydopamine) 고분자 막을 형성하고, 상기 고분자막을 연옥의 표면에 코팅하는 단계;
(나) 상기 시프로플록사신 또는 레보플록사신이 담지된 상기 폴리도파민(Polydopamine) 고분자 막이 코팅된 연옥 복합체를 포함하는 연옥 담지부 형성용 조성물을 구형으로 제조하는 단계; 및
(다) 상기 구형의 연옥 담지부 형성용 조성물을 렌즈 형성용 고분자 중합체에 함입하여 렌즈를 형성하는 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조방법.
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