KR102117260B1 - 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법 - Google Patents

녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 녹내장의 증상이 심화될 경우 발생하는 활성 산소종(Reactive oxygen species, ROS)에 특이적으로 반응하여 녹내장 치료용 약물을 선택적으로 방출하는 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 콘택트 렌즈는 녹내장 환자의 과다 활성산소에 반응하여 선택적으로 녹내장 치료용 약물을 방출하는 효과가 있고, 생분해성 고분자로 이루어져 생체에 대한 독성이 낮고, 다양한 치료용 약물과 결합하여 환자의 활성산소량에 따라 선택적으로 약물을 방출하는 효과가 있다. 또한 본 발명의 콘택트 렌즈 제조방법은 생분해성 고분자로 이루어진 나노입자 형태로 제조하여 생체에 대한 독성을 최소화하면서 콘택트 렌즈에 녹내장 치료용 약물을 탑재하여 녹내장 환자 치료용으로 제조하는 효과가 있다.

Description

녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법 {Contact lenses containing medicines for treating glaucoma and method for manufacturing the same}
본 발명은 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 녹내장의 증상이 심화될 경우 발생하는 활성 산소종(Reactive oxygen species, ROS)에 특이적으로 반응하여 녹내장 치료용 약물을 선택적으로 방출하는 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
안과질환 중 녹내장은 실명으로 연결될 수 있는 대표적인 안질환이며 조기 진단과 적절한 치료가 시행되지 않으면 시신경이 손상되어 실명으로 연결되는 대표적인 안과 질병이다. 예전에는 녹내장은 높은 안압으로 인한 시신경의 손상으로 시야가 좁아지게 되는 것을 의미하였지만, 최근에는 높은 안압과 더불어 혈액 순환 장애 등 다양한 원인으로 인해 시신경 손상이 손상되고 시야장애가 나타나는 진행성 시신경병증을 포함하고 있다. 한번 손상된 시신경은 회복이 불가능하므로 녹내장 환자의 시신경 손상과 시야장애를 적절히 관리하지 않으면 실명에 이른다.
녹내장은 나이에 따라 증가하는 양상이 나타나며, 특히 대부분 40대 이상에서 발병하므로 대표적인 노화관련 질환으로 사료된다. 통계에 따르면, 2014년 우리나라에서 전체 녹내장으로 진료 받은 환자 중 약 10명 중 8명 이상이 40세 이상으로 나타났고 65세 이상 전체 노인 중 약 3.5%가 녹내장으로 진료를 받은 것으로 나타났다. 급격한 노령화와 더불어 녹내장 환자의 증가로 인해, 녹내장으로 진료 받은 환자의 수는 2007년에서 2014년 사이 약 2배 늘어난 것으로 발표되었다(국민건강보험공단의 건강보험통계).
녹내장은 대부분 초기 증상이 심하지 않고 겉으로 느끼기 어려운 경우가 많아, 환자가 인지하기 어렵거나 대수롭지 않게 여겨 치료에 소홀하거나 중단하는 경우도 많다. 약 10% 정도의 환자는 자의적인 판단에 의해 치료의 중단 또는 소홀로 실명까지 가는 것으로 알려져 있다. 따라서, 녹내장 치료는 안과의사의 치료에 따라 녹내장 약물의 꾸준한 사용과 녹내장의 생리학적, 물리화학적 양상에 따라 선택적으로 약물을 적재 적소에 사용하는 것이 매우 중요하다. 하지만 대부분의 녹내장 약물은 전신부작용, 충혈 및 자극감, 빈번한 점안의 필요성, 안압의 정도에 따른 사용 약제의 한계 등 다양한 부작용 및 한계점이 있다.
프로스타글란딘은 안압강하 효과가 강력하고 전신 부작용이 적은 편이지만 점안 시 자극감 및 충혈이 종종 발생하는 단점이 있다. 알파2작용제인 apraclonidine과 brimonidine 두 가지 약제가 상용화되어 있다.
점안용 탄산탈수효소억제제는 기존에 경구용이던 약제의 전신부작용을 줄일 목적으로 개발돼 현재 dorzolamide와 brinz olamide 등이 사용되고 있다. 하지만 안압하강효과가 상대적으로 낮은 편에 속하며 하루 2~3회 점안해야 하는 불편함이 있다. 베타차단제는 timolol, carteolol, levobunolol, befunolol, betaxolol이 상품화되어 사용되고 있으며 모양체에서 방수의 생산을 억제시켜 안압을 하강시키는 약제이다. 베타차단제는 고안압녹내장에서는 일차약제로 흔히 사용되지만 시신경의 혈류에 영향을 줄 수 있다는 논란이 제기되고 있어 정상안압녹내장에서는 주의를 요한다.
녹내장은 안압이 상승할 경우 활성산소종이 증가하는 것으로 알려졌으며, 활성산소의 증가는 재관류 손상 (reperfusion injury), 염증, 허혈 (Ischemia) 등을 일으킬 수 있다. 따라서 녹내장 환자의 안압 증가 시 과다하게 생성되는 활성산소종에 반응하여 선택적으로 녹내장 약물을 방출하는 콘택트 렌즈의 개발로 효과적으로 녹내장 환자의 치료 요구를 대응할 수 있을 것이다.
대한민국 공개특허 제10-2019-0035353호는 펜텐계 단량체를 포함하는 안구질환 치료용 콘택트 렌즈로 녹내장 치료제를 흡수할 수 있음을 개시하고 있으나, 렌즈를 착용하는 환자의 녹내장 증상 정도에 따라 선택적으로 약물의 방출을 조절하기 어려운 문제가 있다.
대한민국 공개특허 제10-2019-0035353호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기 콘택트 렌즈의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 페닐보론산, 아크릴레이트계 폴리머, 및 가교 화합물을 포함하는 페닐보론산 에스터 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)가 결합된 복합체; 및
녹내장 치료용 약물;을 포함하고,
상기 복합체는 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기간 결합을 포함하며,
상기 녹내장 치료용 약물은 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 콘택트렌즈를 제공한다.
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또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 제 1 단계;
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기가 결합된 복합체를 형성하는 제 2 단계;
상기 복합체를 정제 및 동결건조하여 나노입자를 제조하는 제 3 단계;
상기 제 3 단계에서 제조된 나노입자에 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 녹내장 치료용 약물을 담지하여 나노 약물 입자를 제조하는 제 4 단계; 및
상기 나노 약물 입자를 콘택트 렌즈에 탑재하는 제 5 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020030748941-pat00038
상기 화학식 1에서 R1은 없거나 CH2이고, R2는 H이거나 NH2이며, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
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또한, 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
하기 화학식 2로 표시되는 가교 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물이 결합된 복합체; 및
상기 복합체의 가교 화합물과 결합하는 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)를 포함하고,
상기 가교 화합물의 카르복실기는 각각 상기 피나콜 에스터 화합물의 아미노기 및 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기와 결합을 형성하는 콘택트 렌즈용 복합물질:
[화학식 2]
Figure 112020030748941-pat00039

상기 화학식 2에서 R2는 H이거나 NH2이고, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
[화학식 3]
Figure 112020030748941-pat00040
상기 화학식 3에서 R1은 없거나 CH2이다.
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본 발명의 콘택트 렌즈는 녹내장 환자의 과다 활성산소에 반응하여 선택적으로 녹내장 치료용 약물을 방출하는 효과가 있다.
또한 본 발명의 콘택트 렌즈 제조방법은 생분해성 고분자로 이루어진 나노입자 형태로 제조하여 생체에 대한 독성을 최소화하면서 콘택트 렌즈에 녹내장 치료용 약물을 탑재하여 녹내장 환자 치료용으로 제조하는 효과가 있다.
또한 본 발명의 페닐보론산 복합체는 생분해성 고분자로 이루어져 생체에 대한 독성이 낮고, 다양한 치료용 약물과 결합하여 환자의 활성산소량에 따라 선택적으로 약물을 방출하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터와 가교 화합물의 결합 메커니즘을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 합성 메커니즘을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자 및 나노 약물 입자의 투과 전자현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자 및 나노 약물 입자의 평균 크기 측정 결과를 나타낸 입도 분석 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자로부터 약물의 방출을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자의 활성산소 존재 하의 투과 전자현미경 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자를 포함하는 콘택트 렌즈 및 약물 방출 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 활성산소종 농도에 따른 망막세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 나노 약물 입자 또는 치료 약물을 망막세포에 처리한 후 망막세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 나노입자는 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물과 가교 화합물을 결합하고, 가교 화합물을 통해 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트를 추가로 결합하여 형성된 복합체를 정제 및 동결건조하여 제조된 입자이다.
또한 나노 약물 입자는 상기 나노입자에 약물을 담지하여 제조된 입자이다.
본 발명의 일측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)가 결합된 복합체; 및 녹내장 치료용 약물;을 포함하고, 상기 복합체는 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기 간 결합을 포함하며, 상기 녹내장 치료용 약물은 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 콘택트 렌즈를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020030748941-pat00041

상기 화학식 1에서 R1은 없거나 CH2이고, R2는 H이거나 NH2이며, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
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화학식 1은 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터와 가교 화합물이 결합된 화합물이며, 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트와 결합하여 복합체를 형성한다. 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터는 활성 산소종(reactive oxygen species), 활성질소종(reactive nitrogen species)에 민감성을 가져 선택적인 반응을 유도할 수 있고, 아미노기(amino group)를 가져 가교 결합제와 공유결합체를 형성할 수 있다.
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폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)는 콘택트 렌즈의 주요 구성성분으로 안구에 접촉하기 위한 매개 역할을 할 수 있다. HEMA는 콘텍트 랜즈에 가장 기본으로 사용되는 단량체로서 pH, 온도, 삼투압 등에 매우 안정된 재질이다. 말단에 있는 히드록시기(-OH) 때문에 물을 흡수하는 성질이 있다. HEMA 외 N-비닐피롤리돈(N-vinylpyrrolidone, NVP)와 같이 콘택트 렌즈의 성분으로 사용가능한 물질이면 특별한 제한이 없이 대체할 수 있다.
가교 화합물은 티오디프로피오닉 엑시드(thiopropionic acid), 디셀레노디프로피오닉엑시드 (diselenodipropionic acid), 셀레노시스틴(selenocystine), 시스틴(cystine), 디티오디프로피오닉산(Dithiodipropionic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 폴리하이드록시 메타크릴레이트와 결합할 수 있는 물질이면 특별한 제한이 없이 대체할 수 있다.
녹내장 치료용 약물은 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물일 수 있다.
본 발명에 따른 콘택트 렌즈는 녹내장 치료용 약물을 포함하고, 황(S) 결합 또는 셀레늄(Se) 결합을 가져 녹내장 발생시 형성되는 활성 산소나 글루타치온의 분비에 의해 선택적으로 팽윤 또는 분해될 수 있다. 이에 녹내장 환자의 활성산소량에 따라 선택적으로 약물의 방출을 조절할 수 있는 특징이 있다.
본 발명의 다른 일측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 제 1 단계; 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기가 결합된 복합체를 형성하는 제 2 단계; 상기 복합체를 정제 및 동결건조하여 나노입자를 제조하는 제 3 단계; 상기 제 3 단계에서 제조된 나노입자에 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 녹내장 치료용 약물을 담지하여 나노 약물 입자를 제조하는 제 4 단계; 및 상기 나노 약물 입자를 콘택트 렌즈에 탑재하는 제 5 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020030748941-pat00042

상기 화학식 1에서 R1은 없거나 CH2이고, R2는 H이거나 NH2이며, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
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먼저 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 제 1 단계에 대하여 설명한다. 화학식 1로 표시되는 화합물은 페닐보론산 피나콜 에스터의 아미노기와 가교 화합물의 카르복실기가 결합하여 형성된 공유결합체이다. EDC:NHS 커플링을 이용하여 공유결합을 형성함이 바람직하나, 공유결합 형성방법에 제한이 있는 것은 아니다.
다음으로 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기가 결합된 복합체를 형성하는 제 2 단계에 대하여 설명한다. 화학식 1로 표시되는 화합물의 말단 카르복실산과 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 말단의 히드록시기가 공유결합을 형성하여 복합체를 형성할 수 있다. DCC/DMAP 커플링을 이용하여 에스터를 형성함이 바람직하나, 에스터 형성방법에 제한이 있는 것은 아니다.
다음으로 상기 복합체를 정제 및 동결건조하여 나노입자를 제조하는 제 3 단계에 대하여 설명한다. 상기 제 2 단계에서 형성된 복합체를 용매에 녹이고 투석하여 나노입자를 제조할 수 있다. 나노입자의 제조과정은 통상의 기술자에게 널리 알려진 공지기술이므로 이하 자세한 설명은 생략하기로 한다. 용매는 DMF, DMFSO를 이용함이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다음으로 제조된 나노입자에 녹내장 치료용 약물을 담지하여 나노 약물 입자를 제조하는 제 4 단계에 대하여 설명한다. 제조된 나노입자를 용매에 용해하여 준비하고, 녹내장 치료용 약물을 용매에 용해하여 준비하여 이를 혼합할 수 있다. 나노입자는 녹내장 치료용 약물을 조절하여 방출할 수 있는 50 ~ 1000nm 크기인 것이 바람직하다. 혼합 반응물을 증류수에 대하여 투석하고 정제하여 동결건조하는 단계를 거쳐 나노 약물을 제조할 수 있다. 용매는 DMF, DMFSO를 이용함이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
녹내장 치료용 약물은 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물일 수 있다.
마지막으로 나노 약물 입자를 콘택트 렌즈에 탑재하는 제 5 단계에 대하여 설명한다. 안구에 투여할 수 있도록 나노 약물 입자를 필름형태로 가공할 수 있다. 녹내장 치료용 약물을 포함하는 나노 약물 입자를 콘택트 렌즈에 탑재하기 위하여, 나노 약물 입자를 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 용액과 혼합하고, UV를 조사하며, 콘택트 렌즈 틀을 이용하여 콘택트 렌즈를 제작할 수 있다.
본 발명에 따른 콘택트 렌즈 제조방법은 생분해성 고분자로 이루어진 나노입자 형태로 제조하여 생체에 대한 독성을 최소화하면서 콘택트 렌즈에 녹내장 치료용 약물을 탑재하여 녹내장 환자 치료용으로 이용 가능한 특징이 있다.
본 발명의 또 다른 일측면에 따르면, 하기 화학식 2로 표시되는 가교 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물이 결합된 복합체; 및 상기 복합체의 가교 화합물과 결합하는 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)를 포함하고, 상기 가교 화합물의 카르복실기는 각각 상기 피나콜 에스터 화합물의 아미노기 및 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기와 결합을 형성하는 콘택트 렌즈용 복합물질을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020030748941-pat00043

상기 화학식 2에서 R2는 H이거나 NH2이고, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
[화학식 3]
Figure 112020030748941-pat00044

상기 화학식 3에서 R1은 없거나 CH2이다.
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화학식 2로 표시되는 가교 화합물은 티오디프로피오닉 엑시드(thiopropionic acid), 디셀레노디프로피오닉엑시드 (diselenodipropionic acid), 셀레노시스틴(selenocystine), 시스틴(cystine), 디티오디프로피오닉산(Dithiodipropionic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 말단에 카르복실산을 가져 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트와 결합할 수 있는 물질이면 특별한 제한이 없이 대체할 수 있다.
아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물은 활성 산소종(reactive oxygen species), 활성질소종(reactive nitrogen species)에 민감성을 가져 선택적인 반응을 유도할 수 있고, 아미노기(amino group)를 가져 가교 결합제와 공유결합체를 형성할 수 있다.
화학식 3으로 표시되는 본 발명의 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물은 아미노페닐보론산(aminophenyl boronic acid), 아미노메틸페닐보론산(aminomethylphenyl boronic acid), 숙시닐아미노페닐보론산((succinylamino)phenyl boronic acid) 및 그 유도체로부터 얻어질 수 있다.
폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트는 매개 역할을 하는 지지체로 사용될 수 있다. 이용 용도에 따라 아크릴레이트계 폴리머 중 선택할 수 있고, 콘택트 렌즈용으로 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(polyhydroxyethyl methacrylate, pHEMA) 외 콘택트 렌즈의 성분으로 사용가능한 물질이면 특별한 제한이 없이 대체할 수 있다.
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본 발명에 따른 가교 화합물 중 이중 황결합(disulfide), 이중 셀레늄(diselenium) 화합물은 특히 녹내장 발병시 발생하는 산화환원 반응(활성 산소, 글루타치온 등의 발생)에 반응하여 선택적으로 셀레늄 연결고리 또는 이중 황결합이 분해될 수 있고, 정상조직에는 독성이 낮으나 녹내장에 대하여 억제 효능을 가지는 것으로 알려져 있다. 특히 이중 셀레늄 결합은 가시광선에 의해 결합이 분해될 수 있고, 티오디프로피오닉산(thiodipropionic acid), 페닐보로닉산 피나콜 에스터는 활성산소에 반응하여 특이적으로 수화(hydrogenation)될 수 있다.
이에 이중 황결합, 이중 셀레늄 결합이나 티오디프로피오닉산 (thiodipropionic acid), 페닐보론산 피나콜 에스터 등을 고분자와 공유결합 시키고, 이러한 고분자 물질에 치료용 약물을 담지하여 나노입자로 제작하여 콘택트 렌즈에 탑재하면 질병, 특히 녹내장과 같은 안구 관련 질병의 예방 및 치료에 이용할 수 있다. 정상 세포에 대한 부작용을 낮추면서 녹내장의 안압 및 활성산소 발생에 따라 선택적, 효과적으로 약물을 전달할 수 있다. 즉 인안구내에서 녹내장 발병시 안압의 증가에 의해 발생하는 활성 산소(또는 glutathione)의 농도에 비례하여 약물을 방출되게 함으로써 녹내장의 효과적인 예방은 물론 치료까지 가능한 복합체를 얻을 수 있다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 상세히 설명하기로 한다. 한편, 해당 기술분야의 통상적인 지식을 가진자로부터 용이하게 알 수 있는 구성과 그에 대한 작용 및 효과에 대한 도시 및 상세한 설명은 간략히 하거나 생략하고 본 발명과 관련된 부분들을 중심으로 상세히 설명하도록 한다.
실시예
실시예 1 - 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 복합체 및 나노입자 제조
(1)아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터와 가교 화합물의 결합
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터와 가교 화합물의 결합 메커니즘을 도시한 것이다. 도 1을 참고하여 설명하면, 티오디프로피오닉 엑시드의 카르복실기 (Carboxylic acid)를 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride(EDC))와 N-하드록시숙신이미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS)로 활성화시켜 티오디프로피오닉 엑시드-NHS결합물을 얻고 여기에 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터를 결합하는 과정을 거쳤다.
보다 상세히 설명하면, 티오디프로피오닉 엑시드 178 mg을 디메칠술폭사이드 (Dimethylsulfoxide, DMSO)에 녹이고 여기에 디메틸아미노프로필-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride(EDC)) 192mg, N-하드록시숙신이미드 115mg을 첨가하고 약 12시간 동안 교반한 다음, 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터 270mg을 첨가하고 추가로 24시간동안 교반한 뒤 에탄올에 침전하고 여과 후 건조하여 분말을 수득하여 티오디프로피오닉 엑시드와 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터가 공유결합된 화합물을 얻었다. 건조 중량 기준으로 약 98% 이상의 수율을 얻었다.
(2)복합체 제조
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 합성 메커니즘을 도시한 것이다. 도 2를 참고하여 설명하면, 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터-티오디프로피오닉 엑시드(또는 셀레노디프로피오닉 엑시드) 공유결합체 430mg을 DMSO 10ml에 녹이고 디사이클로카보디이미드 206mg과 디메칠아미노피리딘 122mg을 혼합하였다. 그 다음으로 폴리하이드록시 에칠 메타크릴레이트 1000 mg을 디메칠포마마이드(Dimethylformamide, DMF) 40ml에 녹여서 상기의 용액과 혼합하고 48시간동안 교반하였다. 반응물을 투석막(12,000 g/mol)에 넣고 증류수에 대하여 48시간 동안 증유수에 대하여 투석을 진행하였다. 그 후 최종용액은 72시간 동안 동결건조하여 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터가 공유결합된 폴리하이드록시에칠메타크릴레이트 고분자 분말(페닐보론산 피나콜 에스터 복합체)을 얻었으며 수율은 약 96.5 중량%였다.
(3)나노입자 제조
합성된 복합체 20mg을 DMF 5ml에 녹이고 이를 증류수 10ml에 떨어뜨린 후 투석막에 넣고 증류수에 대하여 1일 동안 투석을 하여 나노입자를 제조하였다.
실시예 2 - 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈 제조
(1)나노 약물 입자 제조
베탁솔롤과 라타노프로스트를 담지한 나노입자를 만들기 위해 아미노메칠페닐보로닉엑시드 피나콜에스터가 공유결합된 폴리하이드록시에칠 메타크릴레이트 고분자 20mg을 DMFSO 5ml에 녹이고 베탁솔롤과 라타노프로스트 5mg을 첨가하여 증류수 10ml에 떨어뜨린 후 투석막에 넣고 증류수에 대하여 1일 동안 투석을 하여 나노 약물 입자를 제조하였다.
(2)콘택트 렌즈 제조
본 발명에 따른 녹내장 치료용 약물을 포함하는 콘택트 렌즈는, 먼저 부식판에 원하는 형상의 디자인을 부식시키고, 상기 디자인이 형성된 부식판에 나노 약물 입자 분말, 2-HEMA, 중합개시제 및 교차결합제를 포함하는 나노입자 담지부 형성용 조성물을 프린팅한 다음, 프린팅된 나노입자 담지부 형성용 조성물을 실리콘 패드에 부착시킨다. 이어서 상기 나노입자 담지부 형성용 조성물로 구성된 디자인을 몰드에 이전하기 위하여 실리콘 패드를 상몰드 상에 프린팅하고, 상기 나노입자 담지부 형성용 조성물의 중합율이 90 내지 95%가 될 때까지 UV를 25 내지 60분간 조사하여 구형의 나노입자 담지부를 형성하도록 한다. 다음으로, 하몰드에 렌즈 형성용 고분자를 도포한 후, 상기 나노입자 담지부가 형성된 상몰드를 상기 하몰드에 삽입하고 렌즈 형성용 고분자를 중합함으로써, 상기 구형의 나노입자 담지부가 렌즈 내부로 함입된 콘택트렌즈를 형성한다. 다음으로 렌즈부를 분리하고 이를 가공하여 나노입자 담지형 콘택트렌즈를 제조하였다.
결과 및 평가
나노입자 확인
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자 및 나노 약물 입자의 투과전자 현미경 사진이다. 도 3의 (a)는 나노 입자의 사진이고, (b)는 베탁솔롤을 담지한 나노 약물 입자이고, (c)는 라타노프로스트를 담지한 나노 약물 입자이다. 도 3을 참고하여 설명하면, 둥근 모양의 나노입자 및 나노 약물 입자가 형성됨을 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자 및 나노 약물 입자의 평균 크기 측정 결과를 나타낸 입도 분석 결과 그래프이다. 도 4의 (a)는 나노 입자의 결과이고, (b)는 베탁솔롤을 담지한 나노 약물 입자의 결과이고, (c)는 라타노프로스트를 담지한 나노 약물 입자의 결과이다. 도 4를 참고하여 설명하면, 약물을 담지하지 않은 나노입자(empty nanoparticle)의 평균 크기는 입자의 직경을 기준으로 90nm로 나타나고, 베탁솔롤 또는 라타노프로스트를 담지한 나노 약물 입자의 평균 크기는 각각 128nm, 147nm로 나타남을 확인할 수 있었다. 약물을 담지하지 않은 나노입자는 직경이 100nm 이하로 나타나는 반면, 약물이 담지된 나노입자는 직경이 100 ~ 150nm로 나타남을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 나노 약물 입자는 둥근 형태를 가지고 그 직경이 150nm 이하로 나노입자화 됨에 따라 콘택트 렌즈에 탑재할 수 있는 특징이 있음을 확인할 수 있었다.
약물 함량
실시예 2에 따라 제조된 나노 약물 입자의 약물 함량을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 베탁솔롤의 경우 273nm에서, 라타노프로스트의 경우 210nm에서 측정하였다. HPLC 측정 결과 합성된 나노 약물 입자의 약물 함량은 나노입자 고형물 전체 무게 기준으로 베탁솔롤은 8.2 %(w/w)이었고, 라타노프로스트는 12.8 %(w/w)로 나타남을 확인할 수 있었다.
약물 방출속도
활성 산소에 따른 약물의 방출 속도를 확인하기 위하여, 인산완충용액(phosphate buffered saline(PBS) solution, 0.01M, pH7.4)에서 하이드로젠 퍼옥사이드(H2O2)를 10mM 첨가한 뒤 약물의 방출 속도를 측정하였다. 방출된 약물의 양은 HPLC를 이용하여 측정하였고 베탁솔롤의 경우 273nm에서, 라타노프로스트의 경우 210nm에서 측정하였다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자로부터 약물의 방출을 나타낸 그래프이다. 도 5의 (a)는 베탁솔롤의 경우이고, (b)는 라타노프로스트의 경우이다. 또한 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자의 활성산소 존재 하의 투과 전자현미경 사진이다. 도 6의 (a)는 베탁솔롤의 경우이고, (b)는 라타노프로스트의 경우이다.
도 5와 도 6을 참고하여 설명하면, 베탁솔롤과 라타노프로스트가 각각 초기 36시간 동안 약 86%(w/w), 62%(w/w)가 방출되었으며, 그 후 베탁솔롤과 라타노프로스트가 공히 4일 이상 약물이 방출되어 4일째에 거의 100%, 80% 방출되었음을 확인할 수 있었다. 특히 활성산소의 일종인 하이드로젠 퍼옥사이드 10mM을 첨가하는 경우 약물의 방출이 빨라져서 베탁솔롤과 라타노프로스트가 각각 초기 36시간 동안 약 98%(w/w), 89% (w/w)가 방출되었으며, 나노입자의 형상 및 크기도 활성산소가 존재할 경우 팽윤되어 더 커지는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 나노입자에서 베탁솔롤과 라타노프로스트가 활성산소의 존재여부에 의해 약물의 방출이 조절될 수 있음을 확인할 수 있었다.
나노 약물 입자의 활용
본 발명에 따른 나노입자는 콘택트 렌즈의 구성으로 포함되어 안구 질환 치료에 이용될 수 있다. 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 약물 입자를 포함하는 콘택트 렌즈 및 약물 방출 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 도 7의 (a)는 콘택트 렌즈의 사진으로 나노입자를 포함하는 경우에도 콘택트 렌즈는 투명도를 유지할 수 있었다.
도 7의 (b)는 콘택트 렌즈의 약물 방출 실험 결과 그래프로, 약물이 약 6일 이상 서서히 방출됨을 알 수 있었다. 특히 하이드로젠 퍼옥사이드 10mM을 첨가한 경우, 약물의 방출이 빨라져 약 4일만에 90% 이상의 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 나노 약물 입자가 탑재된 콘택트 렌즈는 녹내장 환자의 활성산소에 반응하여 약물의 방출속도가 조절될 수 있음을 알 수 있었으며, 활성 산소 정도에 따라 녹내장 치료에 효과적으로 반응할 수 있음을 확인할 수 있었다.
도 8은 활성산소종 농도에 따른 망막세포 생존율을 나타낸 그래프이다. 도 8을 참고하여 설명하면, 활성산소종의 일종인 tert-butyl hydroperoxide를 망막색소상피세포의 일종인 ARPE-19 세포에 처리한 결과, tert-butyl hydroperoxide 농도에 따라 ARPE-19 세포의 생존율이 점차 낮아지는 것을 확인할 수 있다. 실제 녹내장 환자의 경우와 마찬가지로 망막세포가 활성산소종에 의해 죽는 것과 같은 결과가 나타난다. 이에 tert-butyl hydroperoxide를 이용하여 본 발명에 따른 나노 약물 입자의 효과를 실험하였다.
도 9는 본 발명에 따른 나노 약물 입자 또는 치료 약물을 망막세포에 처리한 후 망막세포의 생존율을 나타낸 그래프이다. ARPE-19 세포에 베탁솔롤 또는 나노입자를 처리하고 약 1시간 후 1mM의 tert-butyl hydroperoxide를 처리한 결과 세포의 생존율을 측정하였다. 도 9를 참고하여 설명하면, tert-butyl hydroperoxide만 처리한 경우 세포의 생존율이 50% 이하로 낮아진 반면, 0.3mM 베탁솔롤을 처리한 경우 약 5% 이상의 생존율 향상 효과를 보였으며, 나노입자를 처리한 경우 0.3mM농도에서 약 15% 이상의 생존율 향상을 확인하였다. 특히 나노 약물 입자를 처리한 경우 베탁솔롤 처리한 경우보다 약 10% 이상 우수한 세포 생존율 효과가 나타남을 확인하였다.
나아가 활성산소에 선택적으로 팽윤 또는 분해되는 본 발명의 페닐보론산 에스터 복합체는 나노 항암제로 제작이 가능하고, 암에서 분비되는 글루타치온 및 활성산소에 선택적으로 약물을 방출하여 암세포에 특이적으로 전달하는 항암 기능을 가질 수 있다. 항암제 자체보다도 생체내에서 보다 향상된 항암 성능을 발휘할 수 있다. 즉, 본 발명의 페닐보론산 에스터 복합체는 항암제를 담지한 나노 약물 입자 형태로 제작하여 치료용 약물로 사용하거나 또는 필름 형상으로 제작하여 소화기용 스텐트에 코팅하여 약물방출형 스텐트로 사용하는 등 다양한 활용이 가능하다.
전술한 내용은 후술할 발명의 청구범위를 더욱 잘 이해할 수 있도록 본 발명의 특징과 기술적 장점을 다소 폭넓게 상술하였다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)가 결합된 복합체; 및
    녹내장 치료용 약물;을 포함하고,
    상기 복합체는 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기 간 결합을 포함하며,
    상기 녹내장 치료용 약물은 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 콘택트 렌즈:
    [화학식 1]
    Figure 112020030748941-pat00045

    상기 화학식 1에서 R1은 없거나 CH2이고, R2는 H이거나 NH2이며, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 제 1 단계;
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 카르복실기와 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기가 결합된 복합체를 형성하는 제 2 단계;
    상기 복합체를 정제 및 동결건조하여 나노입자를 제조하는 제 3 단계;
    상기 제 3 단계에서 제조된 나노입자에 베탁솔롤(Betaxolol), 카테올롤(Carteolol), 티몰롤(Timolol), 레보부놀롤(Levobunolol), 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 녹내장 치료용 약물을 담지하여 나노 약물 입자를 제조하는 제 4 단계; 및
    상기 나노 약물 입자를 콘택트 렌즈에 탑재하는 제 5 단계;를 포함하는 콘택트 렌즈 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020030748941-pat00046

    상기 화학식 1에서 R1은 없거나 CH2이고, R2는 H이거나 NH2이며, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 가교 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노 페닐보론산의 피나콜 에스터 화합물이 결합된 복합체; 및
    상기 복합체의 가교 화합물과 결합하는 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(poly HEMA)를 포함하고,
    상기 가교 화합물의 카르복실기는 각각 상기 피나콜 에스터 화합물의 아미노기 및 상기 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트의 히드록시기와 결합을 형성하는 콘택트 렌즈용 복합물질:
    [화학식 2]
    Figure 112020030748941-pat00047

    상기 화학식 2에서 R2는 H이거나 NH2이고, A는 S, Se, S-S, Se-Se로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
    [화학식 3]
    Figure 112020030748941-pat00048

    상기 화학식 3에서 R1은 없거나 CH2이다.
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