CN111848833B - 含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备眼部药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种穿透眼部屏障给药制剂，包括穿透眼部屏障制剂组分(a)，所述组分(a)为合氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述合氟化合物修饰的阳离子聚合物为氟化壳聚糖，含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在1000‑5000000，脱乙酰度不小于55％且粘度范围为25‑1000厘泊，所述眼部屏障为泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障。本发明提供的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物吸收，提高药物的生物利用度，减少毒性的优点，效果好，应用十分广泛，具有巨大的商业价值，并且本发明提出的含氟化合物修饰的阳离子聚合物生产简易，具备商业化的基础。

Description

含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备眼部药物中的应用
技术领域
本发明涉及高分子化学以及医用生物材料技术领域，具体涉及一种含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为跨越眼部屏障药物载体的相关应用。
背景技术
以含氟化合物修饰的壳聚糖为主体，可以制成相应的眼用制剂，如滴眼液、眼用凝胶、洗眼剂、眼内注射剂、眼内插入剂等。眼部疾病随眼球发病部位越深越难治愈，其中深入眼球内部所导致的视力损害型疾病较为棘手。眼部疾病主要有脉络膜恶性黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、眼底视网膜血管瘤、视网膜血管增生性肿瘤、老年性黄斑病变、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变、巨细胞病毒性视网膜炎、色素性视网膜炎、视网膜炎、白内障、青光眼、各类角膜炎、各类结膜炎、沙眼、睑腺炎、睑板腺囊肿、眼睑下垂、干眼症、睑缘炎、睑板腺炎等，但普遍因为眼睛以及粘膜屏障系统的存在使得治疗面临巨大的困难。
由于眼睛存在泪液，角膜，结膜，血房水，视网膜等屏障体系，阻碍了眼部药物的吸收，严重限制了药物治疗眼内疾病的研究进展。眼睛结构较为复杂，屏障系统完善，图1为眼球结构示意图。
a.泪液屏障：当药物进入眼球表面，会随着泪液消除，大多数药液会顺着鼻腔到达鼻黏膜而后被吸收进入全身循环，也可通过结膜囊被局部毛细血管吸收。据检测，药物在眼部的生物利用度通常低于5％。
b.角膜/结膜屏障：眼部局部给药的有效吸收途径通常是角膜途径和非角膜(结膜/巩膜)途径。角膜是由成熟的上皮细胞组成，连接较为紧密，这也大大限制了细胞间的药物渗透。结膜上皮虽然没有角膜的紧密，容易渗漏，且表面积大，但此途径中药物容易从脉络膜的血流中快速消除。
c.血房水屏障：该屏障由色素层上皮细胞组成，作用为阻止了血浆蛋白进出房水，也限制了水溶性药物从血浆进入房水。
d.血视网膜屏障：视网膜色素上皮细胞的着色层与视网膜毛细血管壁紧密连接构成屏障。如果没有特异性靶向系统，从静脉或者其他途径入血的药物仅有微量进入视网膜和脉络膜。
目前临床上针对眼表疾病多用眼药水，但因无兼具安全性与透膜机制的成分而造成药物生物利用度极低，难以到达病灶部位富集起到疗效。针对眼底疾病以及眼内疾病采用的玻璃体腔注射以及结膜下给药的方式则均存在治疗不稳定，频繁给药造成结痂瘢痕等问题，使得患者依从性极低。
发明内容
本发明利用含氟化合物修饰的壳聚糖(以下称为氟化壳聚糖)作为药物载体以及药物递送体，能增加眼药水在眼表的停滞时间，打开眼部相关屏障将药物递送至病灶部位富集起到治疗目的。
为解决上述技术问题，本专利采用了如下技术方案：
本发明的一种穿透眼部屏障给药制剂，包括穿透眼部屏障制剂组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物为氟化壳聚糖，含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在 1000-5000000，脱乙酰度不小于55％且粘度范围为25-1000厘泊，所述眼部屏障为泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障。
进一步地，所述制剂中的氟化壳聚糖为含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在1000-5000000，所述壳聚糖的分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度不小于55％且粘度范围为25-1000厘泊，
所述含氟化合物为如下化学式(Ⅰ)
Figure BDA0002375291090000021
所示的含氟脂肪链，或式 (Ⅱ)
Figure BDA0002375291090000022
所示的芳香环功能基团，所述R1为卤素(氟,氯，溴，碘)、卤素取代的烷烃、环烷烃、醛基、羧基、双键、炔键、羟基、磺酰氯、磺酸键或巯基这些能够与伯氨基反应的活性基团。
进一步地，所述氟化壳聚糖为全氟庚酸氟化壳聚糖，所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为5％～50％，或所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为 18％～25％。
本发明的一种制备上述全氟庚酸氟化壳聚糖的方法，其包括如下步骤：
(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取充分干燥的壳聚糖加入醋酸水溶液中，搅拌使充分溶解，随后缓慢滴加氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.2-6.8；
(2)全氟庚酸(13氟庚酸)的活化：称取全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光充分搅拌；
(3)13F庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌充分反应。
进一步地，包括如下步骤：
将充分反应的溶液缓慢滴加到氢氧化钾乙醇溶液中充分搅拌，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥，干燥后的沉淀物溶于盐酸溶液，冻干得全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐。
本发明的一种采用上述穿透眼部屏障给药制剂的药物复合物，包括穿透眼部屏障给药制剂组分(a)和药物组分(b)，所述组分(b)为治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物。
本发明的一种采用上述穿透眼部屏障给药制剂在制备用于治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物中的应用。
本发明的一种采用上述穿透眼部屏障给药制剂的免疫治疗蛋白类药物滴眼液，用于眼底肿瘤治疗的免疫治疗蛋白类药物与所述氟化壳聚糖形成复合物，所述复合物粒径范围为小于10微米，或所述复合物的粒径范围不大于500纳米，所述氟化壳聚糖与蛋白类药物的质量比为1：0.25-4或1：0.5-2。
进一步地，用于眼底肿瘤治疗的药物，包括细胞程式死亡-配体1抗体、细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白4抗体、程序性死亡受体1、淋巴细胞激活基因3、T细胞免疫球蛋白、粘蛋白结构域蛋白3和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白。
本发明的一种采用上述穿透屏障到达眼底的给药制剂的单克隆抗体滴眼液，治疗眼部新生血管所用的血管生成抑制剂的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，或所述复合物粒径范围为不大于500纳米的复合物，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.25-4或1：0.5-2。
进一步地，治疗眼部新生血管所用的药物，包括贝伐单抗、雷珠单抗、索拉菲尼、苏尼替尼。
本发明的一种采用上述穿透屏障的给药制剂的抗生素滴眼液，治疗角膜细菌感染的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，或所述复合物的粒径范围为不大于500纳米，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.5-30。
进一步地，治疗角膜细菌感染以及眼球内部细菌感染的药物，包括青霉素、红霉素、头孢菌素、头霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素、吉他霉素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、博来霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、杆菌肽、林可霉素、克林霉素、多西环素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素、地美环素、强力霉素、替加环素。
本发明的一种采用上述穿透屏障的给药制剂的抗病毒滴眼液，治疗角膜病毒感染的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，或所述复合物的粒径范围为不大于500nm的复合物，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1： 0.5-50。
进一步地，治疗角膜病毒感染以及眼球内部病毒感染的药物，包括碘苷、三氟胸苷、阿糖腺苷、三氮唑核苷、无环鸟苷、丙氧尿苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、金刚烷胺、金刚乙胺、吗啉胍、酞丁胺、膦甲酸和异丙肌苷。
本发明的一种采用上述穿透屏障的给药制剂的抗炎药物滴眼液，治疗细菌病毒以及损伤引起的眼睛炎症的抗炎药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，优选为不大于500nm的复合物，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为 1：0.5-50。
进一步地，治疗细菌病毒以及损伤引起的眼睛炎症的抗炎药物，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、非特异性环氧化酶抑制剂、安替比林、安乃近、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美欣、舒林酸、双氯芬酸钠、布洛芬、普奈生、吡罗昔康、美洛昔康、氢化可的松、皮质酮、醛固酮、曲安西龙、泼尼松龙、乙酸地塞米松、醋丙甲泼尼松。
本发明的一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物能作为穿透泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障给药的制剂。
本发明的一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备用于穿透泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障药物中的应用。
本发明的一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备用于治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物中的应用。
涉及需要穿透眼部屏障而使治疗受限的疾病主要分为三类：眼部粘膜感染、角膜/结膜相关感染以及眼底相关的疾病。
第一类，眼部粘膜疾病，主要因为眼部免疫能力下降、维生素缺乏或意外受伤导致粘膜受损发炎或者再经细菌、病毒、真菌、寄生虫、阿米巴和衣原体等病原微生物侵入人体眼部粘膜所引起的局部组织炎症反应，如眼睑感染、眼眶感染等，不进行及时治疗会进一步感染眼球角膜结膜等部位，使病情恶化。临床目前普遍采用单纯含药眼药水、眼凝胶、眼软膏等治疗方式，但存在药物利用率极低，凝胶与软膏对患者的舒适度差，透明可视度差等缺点，对此，本发明利用所述氟化壳聚糖作为载体，将治疗沙眼、睑腺炎、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑板腺炎等眼表疾病的药物穿透粘膜递送至病灶部位进行治疗。治疗药物见表1。
第二类角膜/结膜相关的感染，主要有各种微生物感染的角膜炎和结膜炎，角膜/结膜新生血管疾病、眼部过敏等疾病。该部位感染具有致病率高、治疗难、治疗烦、易发作、患者顺应性差等缺点。角膜/结膜相关的感染指细菌、病毒、真菌、寄生虫、阿米巴和衣原体等病原微生物侵入人体眼部的角膜与结膜所引起的局部组织炎症反应，如结膜炎症、角膜炎和眼内炎等。感染原因很多，包括不注意眼部卫生；被已感染者直接或间接传染；灰尘等进入眼睛造成角膜异物引发感染；母婴传播等。眼部也经常暴露于病原微生物中如干燥杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等。在正常情况下这些细菌并不致病，因为结膜角膜屏障完好，细菌不易入侵。但当眼部出现抵抗力下降，角膜结膜上皮损伤等问题时，眼部会有不同部位的感染。眼部常见的致病性真菌如镰刀菌属、曲霉菌属、青霉菌属、白色念珠菌等；眼部常见的病毒有腺病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、肠道病毒等；眼部常见的衣原体有沙眼衣原体，常引起沙眼、结膜炎、淋巴肉芽肿，鹦鹉热衣原体常引起鹦鹉热等。虽然已有眼药水治疗相关炎症以及抗病原体，但一旦炎症深入眼球内部，普通眼药水几乎无能为力。因此有待开发强有力的透屏障材料或者载体进行给药治疗，否则不仅耽误治疗时间，还可能使得细菌多药耐药，感染进一步深入，使治疗难度加大。治疗药物多用针对性药物，见表1。本发明利用氟化壳聚糖作为药物载体，因氟化壳聚糖的正电吸附能力能黏附在角膜/结膜表面，并且打开角膜/结膜上皮细胞通道，将治疗眼部感染相关药物递送至角膜/结膜感染部位抑制或清除微生物等。也能将眼部消炎作用的药物递送过去起到消炎止痛作用。
第三类眼底疾病最为棘手，药物若要到达病灶部位需要穿透眼球的重重屏障，目前主要采用玻璃体腔注射以及结膜下或结膜囊给药的方式，均需要使用注射器反复注射给药，对眼球造成不可修复的瘢痕，影响视力。如眼底黄斑病变，眼底黄斑区是视网膜的一个重要区域，与精细视觉及色觉等视功能有关。一旦黄斑区出现病变，常常出现视力下降、眼前黑影或视物变形。眼底黄斑病变可由遗传病变、老年性病变、炎症性病变等所引起，也可受其他眼底病变累及，治疗比较棘手；年龄性黄斑病变主要有老年黄斑变性、老年性特发性视网膜前膜和老年性黄斑洞等改变，通过早期诊断和适当的治疗，可以使病情改善或稳定；炎症性黄斑病变多见于各种视网膜脉络膜炎，如弓浆虫病、葡萄膜炎等；此外，视网膜静脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病性视网膜病变、高度近视和外伤性脉络破裂等可导致黄斑区发生损害，可造成黄斑区水肿或出血而有一定程度的视功能损害。当前治疗分为手术治疗以及药物治疗。手术治疗主要有激光治疗、经瞳温热疗法、光动力疗法，手术切除新生血管、黄斑移位术以及视网膜移植等方式，但手术过程病人承担较大痛苦以及较大风险；药物治疗则主要是以anti-VEGF的系列单抗进行玻腔内给药治疗，但仍然会引起结膜视网膜瘢痕影响视力，也同样使得病人承担较大痛苦和较大风险。眼部疾病还有眼肿瘤给病人带来极大痛苦，眼部肿瘤分为内眼肿瘤和外眼肿瘤，内眼肿瘤伴随瞳孔内有黄色白色反光(俗称猫眼)，视力消失，眼压升高，前房出血等症状。外眼肿瘤，早期表现为局部硬结，晚期可侵犯全部眼睑，眼眶及副鼻窦，形成严重局部组织缺损。在婴幼儿眼病中，是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤，发生于视网膜核层，具有家族遗传倾向，多发生于5岁以下，本病易发生颅内及远处转移，常危及患儿生命，因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。目前治疗方式主要是手术治疗包括肿瘤切除术，眼球摘除术，眶内容剜出术；放射治疗，用深部X线、Co等深部照射，或P、Sr等浅层照射，按放射治疗常规处理；综合疗法，综合应用中药、西药、放疗及手术等疗法；免疫疗法，采用免疫抑制剂治疗以控制肿瘤的增殖。肿瘤治疗药物极其衍生物见表2。但同样存在上述黄斑病变一样的问题，药物难以透过屏障进行治疗。
本发明提供一种氟化壳聚糖在促进药物吸收效率中的应用；提供一种氟化壳聚糖以及其作为多种药物载体的用途。
本专利所述的氟化壳聚糖，其中所述含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上；所述壳聚糖为分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-100％，粘度在25-1000厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖；所述药物为小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，能够适用各种相关病症。
所述含氟化合物包括如下化学式(Ⅰ)
Figure BDA0002375291090000051
和式(Ⅱ)
Figure BDA0002375291090000052
所示的含氟脂肪链以及芳香环功能基团，其中R1为卤素(F,Cl，Br，I)、卤素取代的烷烃、环烷烃、醛基、羧基、双键、炔键、羟基、磺酰氯、磺酸键、巯基等可以与伯氨基反应的活性基团；
式(Ⅰ)中x为0-3的整数，y为0-20的整数，z为0-8的整数，R2为CF3、CHF2、 CH2F、或CH3(当y不为0)；所述含氟脂肪链化合物包括三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物等。
式(Ⅱ)中R为H,CH3,OH,NO2,O,CF3,F,CH2OH,CN,NCO,或(CF2)aCF3(a为 1-20的整数)等，且至少一个R为F；所述含氟芳香环化合物包括3-氟苯甲酸、3，5- 二氟苯甲酸、2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物。
氟化壳聚糖结构如式(III)所示。
Figure BDA0002375291090000053
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架，如式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002375291090000061
B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，如-NH-、-N＝C-、 -NHCH2CH(OH)-、-NHCH2CH(OH)CH2O-、
Figure BDA0002375291090000062
Figure BDA0002375291090000063
等以及衍生基团。
C为含氟脂肪链、芳香环功能基团。
本发明所述壳聚糖和含氟化合物是共价连接，在所述壳聚糖分子表面进行修饰，构成一种新型的含氟脂肪链或芳香环化合物修饰的壳聚糖药物载体，例如可以用于促透皮吸收的药物载体，其结构如式(V)所示，b、c均为20-500的整数。
所述壳聚糖是分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-95％，粘度在25-1000 厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖。其结构如式(Ⅳ)所示，n均为20-2000的整数，该壳聚糖高分子表面具有伯胺基团。
Figure BDA0002375291090000064
本发明中“含氟脂肪链”是指含氟烃基及其衍生物，例如三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物；所述含氟脂肪链是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式(Ⅵ)所示：
Figure BDA0002375291090000071
其中A为-COOH、
Figure BDA0002375291090000072
等能够与伯氨基反应的活性基团，x为0-3的整数，y 为0-8的整数。
本发明中“含氟芳香环化合物”是指3-氟苯甲酸、3，5-二氟苯甲酸、2，3，5，6- 四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物等，所述含氟芳香环化合物是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式 (Ⅶ)所示：
Figure BDA0002375291090000073
Figure BDA0002375291090000081
本发明提出一种复合物包括氟化壳聚糖以及药物，所述药物包括小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，以及其在促进药物吸收中的用途。
本专利提供的氟化壳聚糖药物载体，具有促进药物吸收效果明显，低毒性等优点，并且本发明提出的氟化壳聚糖合成工艺成熟、操作简易，合成效率高，周期短，无需繁琐的纯化步骤即可获得高产率的药物载体，其简易的合成方法为其提供了商业化的良好基础，本发明所述的氟化壳聚糖具有作为多种药物载体的用途，能够有效的提升治疗效果，具有广泛的用途，并且成本较低。
进一步的，本专利所述技术方案所产生的透皮效应是临时性的，在除去药物后，皮肤角质层细胞即会关闭通道，保护人体安全。皮肤由表皮和真皮组成，其中表皮由浅入深依次为角质层、透明层、颗粒层和生发层。真皮由致密结缔组织构成，由浅入深依次为乳头层和网状层。乳头层与表皮的生发层相连，其中有丰富的毛细血管、淋巴管、神经末梢和触觉小体等感受器。角质层是透皮给药的最大的限流屏障，大部分皮肤的角质层由5-25层扁平角质细胞组成，这些细胞无细胞核，细胞器，细胞膜较厚，无生命，不透水，具有防止组织液外流，抗磨擦和防感染等功能。含氟化合物修饰的阳离子聚合物可以通过刺激这些细胞的紧密连接蛋白分布改变，降低细胞间紧密连接，并进一步刺激肌动蛋白磷酸化，从而促进细胞旁运，打开细胞间隙，形成通道，并携带药物透过角质层，进一步深入皮肤，而后进入真皮层，进入皮肤毛细血管与淋巴循环并发挥药物作用(见图1)。
综上，本发明提供的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物吸收，提高药物的生物利用度，减少毒性的优点，效果好，应用十分广泛，具有巨大的商业价值，并且本发明提出的含氟化合物修饰的阳离子聚合物生产简易，具备商业化的基础。
本发明则通过氟化壳聚糖与药物制备成眼药水的形式进行给药，能穿透眼部屏障，将药物部分递送至眼内起到治疗作用。
示例性药物可以包括但不限于下表1眼部相关疾病具体药物及其衍生物。
表1
Figure BDA0002375291090000091
Figure BDA0002375291090000101
Figure BDA0002375291090000111
抗肿瘤药物可以包括但不限于下表2具体药物及其衍生物。
表2
Figure BDA0002375291090000112
Figure BDA0002375291090000121
Figure BDA0002375291090000131
Figure BDA0002375291090000141
接下来，本发明以含氟化合物修饰的阳离子聚合物，尤其是氟化壳聚糖，作为药物载体透过眼球最主要的角膜屏障，实现药物局部治疗却能治疗眼内或眼底疾病的应用。透膜示意图见下图2，黑色箭头代表药物的渗透方向。当氟化壳聚糖与药物结合制备成眼药水，滴在眼表时，氟化壳聚糖因带正电黏附在角膜、结膜表面，增加药物滞留时间，并且打开细胞间通道蛋白，帮助药物穿透角膜、结膜屏障，穿透血视网膜屏障，治疗相关疾病。
氟化壳聚糖可以作为药物载体向眼内递送治疗药物，以滴眼液的方式进行角膜给药，用于治疗眼部疾病，如角膜/结膜相关炎症、老年性黄斑病变、视网膜黑色素瘤等。
综上所述，本发明利用含氟化合物修饰的壳聚糖作为药物载体以及药物递送体，能增加眼药水在眼表的停滞时间，打开眼部相关屏障将药物递送至病灶部位富集起到治疗目的，不仅对于眼部粘膜感染及角膜/结膜相关感染疾病具有较好的治疗效果，对于眼底相关的疾病也有较好的疗效。
附图说明
图1为眼球结构示意图。
图2为含氟药物滴眼液透膜示意图。
图3为实施例1中不同比例全氟庚酸修饰的壳聚糖在体外穿透角膜的累积透过百分比。
图4为实施例1中大分子药物牛血清白蛋白眼球免疫荧光染色图，左图为含全氟庚酸修饰的壳聚糖透膜免疫荧光染色图，右图为游离药物透膜免疫荧光染色图。
图5为实施例1中小分子药物罗丹明B眼球免疫荧光染色图，左图为含全氟庚酸修饰的壳聚糖透膜免疫荧光染色图，右图为游离药物透膜免疫荧光染色图。
图6为实施例1中全氟庚酸修饰的壳聚糖的白蛋白滴眼后眼部组织含量。
图7为实施例1中全氟庚酸修饰的壳聚糖局部角膜滴眼后不同时间的免疫荧光染色。
图8为实施例1中全氟庚酸修饰的壳聚糖在小鼠各时间点角膜荧光染色前节照片检测全氟庚酸修饰的壳聚糖的安全性。
图9为实施例2中治疗前与治疗一周后原位脉络膜恶性黑色素瘤的生物自发光图像。
图10为实施例2中治疗一周后原位脉络膜恶性黑色素瘤的生物自发光定量分析图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图，对本发明做进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
以下通过具体实例进一步说明全氟庚酸修饰的壳聚糖能在体内外穿透屏障将大分子以及小分子递送至眼球病灶部位。
实施例1：以标有Cy5.5荧光物质的牛血清白蛋白以及小分子荧光物质罗丹明B为例，利用含氟修饰的壳聚糖包载药物，观测眼部穿透时长与穿透深度。
具体方法：
1.摘取实验兔眼睛进行解剖，分离兔眼角膜，将其固定在Franz扩散池上，与游离蛋白比较，监测蛋白与不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖混合后不同时间点的透膜效果。其中，蛋白与全氟庚酸修饰的壳聚糖的比例为1：0.25，1：0.5，1：1，1：4。每组均在上药后5分钟，30分钟，1小时，3小时，6小时，12小时，24小时取样，最后通过检测蛋白上标志的荧光，计算累积透过量。结果如图3。最后选用蛋白与全氟庚酸修饰的壳聚糖为1：1的比例进行动物实验。
2.制备含氟壳聚糖滴眼液：泪液的正常pH值为6.4-7.7，故采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液溶解含氟壳聚糖固体粉末，浓度为2mg/mL，在不断搅拌的情况下逐滴滴加标有Cy5.5的高浓度牛血清白蛋白形成稳定复合物，最终牛血清白蛋白浓度为2mg/mL。全氟庚酸修饰的壳聚糖与小分子罗丹明B的滴眼液与上述制备一致。
3.为检测全氟庚酸修饰的壳聚糖的穿透眼睛屏障的能力，比较含全氟庚酸修饰的壳聚糖蛋白与游离蛋白穿透进入眼睛内部的程度。将小鼠麻醉，用定量给药器在眼表给药，每只眼睛5μL，将小鼠避光处理12小时。对照组为不加含氟壳聚糖的标有Cy5.5 的牛血清白蛋白，与实验组浓度以及给药量相同。12小时后将小鼠脱颈处死，用PH＝7.4 的PBS冲洗眼球表面，取出眼球，处理多余组织，做切片准备，拍摄眼球中央纵切面。小分子药物罗丹明B的具体实施方法同大分子药物。大分子牛血清白蛋白透膜效果如图 4，小分子罗丹明B透膜效果如图5。由图明显可见，含有全氟庚酸修饰的壳聚糖的蛋白和小分子荧光物质罗丹明B能进入眼球内部，并且蛋白标志的荧光强度与小分子荧光远远高于游离蛋白与游离小分子在眼内的强度，得出结论，全氟庚酸修饰的壳聚糖能帮助系列药物穿透眼睛屏障进入眼内达到治疗目的。
4.为评价不同时间点眼部的蛋白药物浓度，取全氟庚酸修饰的壳聚糖与蛋白比例一比一的情况下，比较游离蛋白3小时以及6小时给药后解剖眼球各部分的药物浓度 (角膜，晶状体，玻璃体，视网膜)。解剖后经组织破碎仪破碎，再用裂解液裂解，离心除去破碎片，取上清对蛋白标志的荧光进行检测，计算荧光强度，如图6。首先比较含全氟庚酸修饰的壳聚糖药物与游离药物在眼睛四个组织部分的蛋白荧光强度，明显含全氟庚酸修饰的壳聚糖组要明显高于游离蛋白组。其次，根据时间的累积，6小时的含全氟庚酸修饰的壳聚糖蛋白组比3小时的荧光强度高，由此可见，全氟庚酸修饰的壳聚糖可能还具有黏附于眼表缓释进入眼内的作用。
5.为评价对角膜的穿透能力，在不同时间点将角膜进行免疫荧光染色，观察穿透能力。含全氟庚酸修饰的壳聚糖的药物上药后5分钟，15分钟，30分钟，60分钟取样冷冻切片，将切片的细胞核进行染色，于共聚焦显微镜下观察如图7。其中红色为蛋白标志的荧光，蓝色为眼组织细胞核。从图中明显可以看出当30分钟后含全氟庚酸修饰的壳聚糖组已经明显渗透入角膜上皮细胞，而游离的蛋白则基本没有进入。可见全氟庚酸修饰的壳聚糖能打开角膜屏障，对角膜相关疾病进行针对治疗。
6.为评价全氟庚酸修饰的壳聚糖的生物安全性，选择20只Balb/c小鼠，鼠龄 6-8w，性别不限，实验分为全氟庚酸修饰的壳聚糖组、生理盐水组、PBS组、空白对照组，每组各5只小鼠。点眼频率为4次/天。分别在用药后24h、48h和72h裂隙灯生物显微镜拍照纪录角膜上皮荧光素钠染色，以表3临床评价为标准进行评价，评价图片见图8。全氟庚酸修饰的壳聚糖组用药后24h缺损面积缩小，缺损面积均<30％；48h 后有2只小鼠角膜上皮存在缺损，另外3只上皮完全愈合；72h后5只小鼠角膜上皮完全愈合。生理盐水组：用药后24h缺损面积缩小，2只小鼠角膜上皮缺损面积在30％- 70％之间，另外三只小鼠均<30％；48h后有1只小鼠角膜上皮存在缺损，缺损面积<30％， 4只小鼠上皮完全愈合；72h后1只小鼠上皮缺损面积存在上皮缺损，缺损面积<30％， 4只小鼠角膜上皮完全愈合。PBS用药后24h缺损面积缩小，缺损面积均<30％；48h后有1只小鼠角膜上皮存在点状染色，4只上皮完全愈合；72h后5只小鼠角膜上皮完全愈合。空白对照组则用药后24h缺损面积缩小，缺损面积均<30％；48h后5只小鼠角膜上皮完全愈合。该临床方法检测下，全氟庚酸修饰的壳聚糖对眼睛具有极高安全性。图8中裂隙灯下经荧光素钠染色的角膜，若出现角膜缺损则被染色，黑白模式下应为灰色。表4为图8评价的结果。
表3 临床检验对照表
Figure BDA0002375291090000161
注：痊愈与显效合计为有效，计算有效率；进步与无效合计为无效，计算无效率。
表4
Figure BDA0002375291090000162
图8与表4的评价结果明显可以看出实验组与对照组眼球表面的角膜均无可见灰色区域显示角膜上皮缺损情况，由此可见，经全氟庚酸修饰的壳聚糖对眼角膜基本没有影响，安全性较高。
实施例2：以药物anti-PDL1为免疫治疗药物，与全氟庚酸修饰的壳聚糖制备成眼药水对脉络膜恶性黑色素瘤进行治疗，证明全氟庚酸修饰的壳聚糖具有递送作用。
具体方法：
1.动物模型：将处于对数期的转染有生物发光基因的B16黑色素瘤通过眼部注射至Balb/c小鼠眼球脉络膜右眼，每只眼睛注射1×105个细胞，注射后养育4天，通过生物自发光成像体系，通过生物发光强度表示肿瘤大小。见图9给药前各组眼瘤成型大小。
2.全氟庚酸修饰的壳聚糖/anti-PDL1眼药水制备：制备方式同实施例1中第2点。
3.评价方式：图9中最右侧为生物发光强度变化指示图，图例中光斑越大，颜色越深说明肿瘤越严重。
治疗方式：将造模成功的小鼠进行分组，未给药的为对照组，滴眼药水的为实验组，每组三只。自造模后第四天开始治疗，实验组每天滴一次，每次滴2.5μL，药物浓度为2mg/mL。治疗一周后进行生物发光成像，结果如图9与图10，其中，图9上面三只小鼠为对照组，下面三只为实验组。从图中明显看到治疗一周后含全氟庚酸修饰的壳聚糖的小鼠免疫生物发光比对照组弱，治疗一周后原位脉络膜恶性黑色素瘤的生物自发光定量分析，治疗后的自发光强度为对照组的四分之一，具有显著治疗作用。
实施例3：制备3-氟苯甲酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≧95％，粘度100-200mpa.s),其中3-氟苯甲酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1:2.1、1:4.2、1:8.4、1：16.8。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，当然也可以采用盐酸水溶液，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。单纯考虑碱化溶液的角度氢氧化钠可以被氨水，三乙胺等碱替换，但是从产品工艺角度使用氢氧化钠的副产物是氯化钠，更适合工业化。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)3-氟苯甲酸的活化：分别称取82mg、41mg、20mg、10mg的3-氟苯甲酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)3-氟苯甲酰壳聚糖的制备：将上述活化好的3-氟苯甲酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将前述反应后的溶液缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度3-氟苯甲酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为1FCS-1,1FCS-2,1FCS-3,1FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测氟化修饰的壳聚糖(FCS)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。
实施例4：制备七氟丁酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≧95％，粘度100-200mpa.s), 其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1:2.1、1:4.2、1:8.4、1：16.8。合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)七氟丁酸的活化：分别称取125.3mg、62.67mg、31.3mg、15.7mg七氟丁酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)七氟丁酸壳聚糖的制备：将上述活化好的七氟丁酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为7FCS-1,7FCS-2, 7FCS-3,7FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测FCS(氟化修饰的壳聚糖)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：7FCS-1,6.9％；7FCS-2,10.4％； 7FCS-3,23.5％；7FCS-4，42.3％。
实施例5：制备全氟庚酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≧95％，粘度100-200mpa.s), 其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1:2.2、1:4.2、1:8.4、1：16.8。合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)全氟庚酸 (13氟庚酸)的活化：分别称取206mg、103mg、51.5mg、26mg全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)13F庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为13FCS-1,13FCS-2, 13FCS-3,13FCS-4)。
茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：13FCS-1,5.2％；13FCS-2, 11.3％；13FCS-3,21.4％；13FCS-4，42.5％。13FCS-1～13FCS-413氟庚羰基基团的连接效率随着全氟庚酸投料的增加为5.2％～42.5％，即平均每个壳聚糖分子中有5.2％～42.5％的葡萄糖结构单元中完成了氟化修饰，产物命名为13FCS-1,13FCS-2,13FCS-3,13FCS-4。
实施例6：制备19F癸酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≧95％，粘度100-200mpa.s), 其中19F癸酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1:4.2，1:8.4。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备2份壳聚糖醋酸水溶液。(2)19F癸酸的活化：分别称取146.8mg、73.4mg 19F癸酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)19F癸酸壳聚糖的制备：将上述活化好的19F 癸酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度19F癸酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为19FCS-1,19FCS-2)。
19FCS-2的水溶性比较差，无法进行后续的表征及应用评价，故用茚三酮反应法计算以上制备19FCS-1的氟化修饰程度依次为：19FCS-1,5.2％。
本专利所使用的全氟庚酸修饰的氟化壳聚糖均为实施例5中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分为1:4.2的氟化壳聚糖。
如下为实施例5中氟化壳聚糖结构示意。
Figure BDA0002375291090000191
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架如下所示：
Figure BDA0002375291090000192
其中，B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，此处为酰胺键即
Figure BDA0002375291090000193
其中，C为含氟脂肪链、芳香环功能基团；此专利中采用全氟庚酸，结构式如下：
Figure BDA0002375291090000194
对所公开的实施例的上述说明，使得本技术领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理与特点相一致的最宽的范围。

Claims (25)

1.一种穿透眼部屏障给药制剂，包括穿透眼部屏障制剂组分（a），所述组分（a）为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物为氟化壳聚糖，含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度不小于55%且粘度范围为25-1000厘泊，所述含氟化合物为如下化学式（Ⅰ）
Figure 16881DEST_PATH_IMAGE001
所示的含氟脂肪链，或式（Ⅱ）
Figure 880932DEST_PATH_IMAGE002
所示的芳香环功能基团，所述R1为氟、氯、溴或碘，或所述R1为氟、氯、溴或碘取代的烷烃，环烷烃，醛基，羧基，双键，炔键，羟基，磺酰氯，磺酸键或巯基；
式Ⅰ中x为0-3的整数，y为0-20 的整数，z为0-8的整数，当y不为0时，R2为CF3、CHF2、CH2F、或CH3；
式（Ⅱ）中R为H, CH3, OH, NO2, O, CF3, F, CH2OH, CN, NCO, 或(CF2)aCF3，a为1-20的整数，且至少一个R为F；
所述眼部屏障为泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障。
2.根据权利要求1所述穿透眼部屏障给药制剂，其特征在于：所述氟化壳聚糖为全氟庚酸氟化壳聚糖，所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为5%~50%。
3.根据权利要求1所述穿透眼部屏障给药制剂，其特征在于：所述氟化壳聚糖为全氟庚酸氟化壳聚糖，所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为18%~25%。
4.一种制备权利要求3所述全氟庚酸氟化壳聚糖的方法，其包括如下步骤：
（1）制备壳聚糖醋酸水溶液：称取充分干燥的壳聚糖加入醋酸水溶液中，搅拌使充分溶解，随后缓慢滴加氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.2-6.8；
（2）全氟庚酸的活化：称取全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光充分搅拌；
（3）全氟庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌充分反应。
5.根据权利要求4所述制备全氟庚酸氟化壳聚糖的方法，其进一步包括如下步骤：
将充分反应的溶液缓慢滴加到氢氧化钾乙醇溶液中充分搅拌，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥，干燥后的沉淀物溶于盐酸溶液，冻干得全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐。
6.一种采用权利要求1所述穿透眼部屏障给药制剂的药物复合物，包括穿透眼部屏障给药制剂组分（a）和药物组分（b），所述组分（b）为治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物。
7.一种采用权利要求1所述穿透眼部屏障给药制剂在制备用于治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物中的应用。
8.一种采用权利要求1所述穿透眼部屏障给药制剂的免疫治疗蛋白类药物滴眼液，其特征在于：用于眼底肿瘤治疗的免疫治疗蛋白类药物与所述氟化壳聚糖形成复合物，所述复合物粒径范围为小于10微米，所述氟化壳聚糖与蛋白类药物的质量比为1：0.25-4或1：0.5-2。
9.根据权利要求8所述穿透眼部屏障给药制剂的免疫治疗蛋白类药物滴眼液，其特征在于：用于眼底肿瘤治疗的免疫治疗蛋白类药物与所述氟化壳聚糖形成复合物，所述复合物的粒径范围不大于500纳米。
10.根据权利要求8所述的免疫治疗蛋白类药物滴眼液，其特征在于：用于眼底肿瘤治疗的药物，包括细胞程式死亡-配体1抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体、程序性死亡受体1、淋巴细胞激活基因3、T细胞免疫球蛋白、粘蛋白结构域蛋白3和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白。
11.一种采用权利要求1所述穿透屏障到达眼底的给药制剂的单克隆抗体滴眼液，其特征在于：治疗眼部新生血管所用的血管生成抑制剂的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.25-4。
12.根据权利要求11所述的穿透屏障到达眼底的给药制剂的单克隆抗体滴眼液，其特征在于：所述复合物粒径范围为不大于500纳米的复合物。
13.根据权利11所述的单克隆抗体药物，其特征在于：治疗眼部新生血管所用的药物，包括贝伐单抗、雷珠单抗、索拉菲尼、苏尼替尼。
14.一种采用权利要求1所述穿透屏障的给药制剂的抗生素滴眼液，其特征在于：治疗角膜细菌感染的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.5-30。
15.根据权利要求11所述的穿透屏障的给药制剂的抗生素滴眼液，其特征在于：所述复合物的粒径范围为不大于500纳米。
16.根据权利14所述的抗生素药物，其特征在于：治疗角膜细菌感染以及眼球内部细菌感染的药物，包括青霉素、红霉素、头孢菌素、头霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素、吉他霉素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、博来霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、杆菌肽、林可霉素、克林霉素、多西环素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素、地美环素、强力霉素、替加环素。
17.一种采用权利要求1所述穿透屏障的给药制剂的抗病毒滴眼液，其特征在于：治疗角膜病毒感染的药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.5-50。
18.根据权利要求17所述的穿透屏障的给药制剂的抗病毒滴眼液，其特征在于：所述复合物的粒径范围为不大于500nm的复合物。
19.根据权利要求17所述的抗病毒药物，其特征在于：治疗角膜病毒感染以及眼球内部病毒感染的药物，包括碘苷、三氟胸苷、阿糖腺苷、三氮唑核苷、无环鸟苷、丙氧尿苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、金刚烷胺、金刚乙胺、吗啉胍、酞丁胺、膦甲酸和异丙肌苷。
20.一种采用权利要求1所述穿透屏障的给药制剂的抗炎药物滴眼液，其特征在于：治疗细菌病毒以及损伤引起的眼睛炎症的抗炎药物与所述氟化壳聚糖形成的复合物，所述复合物的粒径范围为小于10微米，所述氟化壳聚糖与药物的质量比为1：0.5-50。
21.根据权利要求20所述的穿透屏障的给药制剂的抗炎药物滴眼液，其特征在于：所述复合物的粒径范围为不大于500nm的复合物。
22.根据权利要求20所述的抗炎药物滴眼液，其特征在于：治疗细菌病毒以及损伤引起的眼睛炎症的抗炎药物，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、非特异性环氧化酶抑制剂、安替比林、安乃近、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美欣、舒林酸、双氯芬酸钠、布洛芬、普奈生、吡罗昔康、美洛昔康、氢化可的松、皮质酮、醛固酮、曲安西龙、泼尼松龙、乙酸地塞米松、醋丙甲泼尼松。
23.一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分（a），所述组分（a）为权利要求1所述的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物能作为穿透泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障给药的制剂。
24.一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分（a），所述组分（a）为权利要求1所述的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备用于穿透泪液屏障、角膜/结膜屏障、血房水屏障、血视网膜屏障药物中的应用。
25.一种穿透眼部屏障给药制剂，所述制剂包括组分（a），所述组分（a）为权利要求1所述的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备用于治疗眼部粘膜感染的药物、治疗角膜/结膜相关感染的药物、治疗眼底疾病的药物中的应用。
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