CN101029091A - 壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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李鹏程
钟志梅
邢荣娥
刘松
汲霞
郭占勇
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Abstract

本发明涉及海洋化工工程技术领域，具体的是一种壳聚糖羟基苯二磺酰胺类衍生物及其制备方法。具体衍生物是式(1)或式(2)，其中n＝49－1863。其制备方法为：用不同分子量的壳聚糖与2－羟基－5－氯－1，3－苯二磺酰氯或4－羟基－5－氯－1，3－苯二磺酰氯反应制备不同分子量的壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物。用本发明的制备方法成功地合成了壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物。此类衍生物的取代度达29.6－55.3％，有较好的水溶性，磺酰胺基团与壳聚糖分子有效结合起来，可产生协同增效作用，显著增强壳聚糖自身特有的生物活性，可应用于医药、化妆品、农业等领域。

Description

壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及海洋化工工程技术领域，具体的讲是一种壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物及其制备方法。
背景技术
兽药产业是一种高技术产业，它具有高投入、高风险、高收益的特征。国外一个新药的研发经费一般在3～5亿美元，高的可达10亿美元。展望21世纪新兽药研究与开发趋势，安全高效成为兽药的主要要求，即兽药不但对用药动物毒性小，而且要求在动物体内残留少。为满足这一要求，现在兽药生产基本趋于绿色化，对天然产物进行深入的化学与生理活性的研究，对于发现临床上有开发前景的结构新类型作为先导化合物有极大的机会。随着以化学合成为基础的新兽药开发周期太长，成功率太低，难度增大，世界各制药公司开始转向天然产物，期望在天然产物中提取合成新的药物品种。事实表明，开发出的天然药物不仅疗效更好，毒副作用更小，而且其开发费用也比纯化学合成少得多。
壳聚糖是由虾、蟹等甲壳动物的甲壳中提取的多糖，具有1，4-β-D葡聚糖结构，这种结构普遍存在于微生物细胞壁结构中。因此该结构可能是动植物产生宿主防御机制的基本诱发基因，因而具有广谱免疫调节作用，在医药领域具有重要的应用价值。目前，已有报道壳聚糖应用于兽药中作为添加剂，可以增强机体的免疫机能、提高养殖动物的抗病能力，但效果均不好。
磺酰胺的衍生物具有较好的抑菌活性，磺胺作为一种效果较好的抗生素类药物，在兽药中应用比较广泛。磺酰基化合物是有机合成中的重要中间体，将其接入其它化合物分子中形成新的磺酰胺类衍生物，可以显著增强该类化合物的抑菌活性。有关壳聚糖的磺酰胺类衍生物的研究并未见相关报道。
发明内容
本发明的目的就是提供一种水溶性好、抑菌活性高的壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物是式(1)或式(2)：
Figure A20061013444800041
式(1)                                                                          式(2)
其中n＝49-1863。
制备方法：将原料壳聚糖在N，N-二甲基甲酰胺或甲酰胺溶剂中与羟基苯二磺酰氯进行反应，反应温度为60-75℃，反应时间为3-6小时；而后采用有机溶剂将反应产物沉淀，沉淀物经过滤并将其用有机溶剂洗涤，干燥后即为衍生物，所述壳聚糖与羟基苯二磺酰氯的摩尔比为1∶1-3；所述羟基苯二磺酰氯为：2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯或4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯。
所述原料壳聚糖分子量在0.8-30万之间，脱乙酰度为80-96％。
用于沉淀和洗涤的有机溶剂为丙酮或无水乙醇。
干燥温度为50-60℃。
本发明中，羟基苯二磺酰氯主要是与壳聚糖C2位的氨基(-NH2)反应。衍生物式(1)或式(2)所示的壳聚糖磺胺衍生物为棕色粉末。化合物用红外光谱作分析确证，壳聚糖分子与接入的基团有效结合形成壳聚糖磺胺衍生物，其中反应的氨基基团占壳聚糖中氨基总量的29.6-55.3％。
原理：壳聚糖结构中含有活泼的-NH2，在N上可引入其它活性基团，通过壳聚糖与羟基苯二磺酰氯反应可以在壳聚糖分子上引入磺胺基团，本发明中羟基苯二磺酰氯主要是与壳聚糖C2位的氨基(-NH2)反应。与壳聚糖分子产生协同作用，显著增强其生物活性，同时溶解性能也得到改善。
本发明所具有的优点：
1.本发明将有机合成中的重要中间体磺酰基化合物接入壳聚糖分子中形成壳聚糖磺酰胺类衍生物，壳聚糖分子与磺酰胺基团有效结合在一起，可以增强壳聚糖分子的抑菌活性，为其成为兽药提供可能性，将抑菌活性好的壳聚糖磺胺衍生物应用于兽药中，不仅能发挥壳聚糖本身独特的生物活性，而且有可能起到协同效应，增强各自的生物活性，甚至会产生新的生理活性功能，诸如抗氧化、抗病毒、抑菌等多种生物活性。
2.本发明制备出的壳聚糖的磺酰胺衍生物易被吸收，具有良好的水溶性，可溶解于多种无机和有机溶剂中，克服了壳聚糖溶解性能差的缺点，扩大了其应用领域，在医药、保健品、化妆品和农业等领域有广泛的应用价值。
附图说明
图1为原料壳聚糖的红外光谱图；其特征红外(cm-1)：3447.07，2875.94，1600.03，1423.38，1081.84，660.40。
图2为壳聚糖与4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯反应所得磺酰胺衍生物的红外光谱图；其特征红外(cm-1)：3276.50，1756.46，1356.87，1086.20，1032.36，823.99，644.25。
图3为低分子量壳聚糖与4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯反应所得磺酰胺衍生物的红外光谱图；其特征红外(cm-1)：3408.31，2888.76，1683.08，1532.94，1376.69，1166.54，1076.66，836.15。
图4为壳聚糖与2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯反应所得磺酰胺衍生物的红外光谱图；其特征红外(cm-1)：3400.88，2898.59，1689.51，1392.38，1309.65，1039.63，894.27，600.07。
图5为低分子量壳聚糖与2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯反应所得磺酰胺衍生物的红外光谱图；其特征红外(cm-1)：3452.00，1683.26，1391.54，1314.59，1162.81，1030.58，894.27。
具体实施方式
本发明的实施例结合附图进一步说明如下，本发明的保护范围不仅局限于以下实施例中。
实施例1
2g分子量为30万，脱乙酰度为80％的壳聚糖溶于100mL甲酰胺，搅拌下加入2.30g4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯，65℃反应3小时。冷却后，将反应混合物倾入300mL丙酮中得到沉淀，过滤后用丙酮洗涤沉淀，50℃干燥后即得壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，结构式参见式2，其中n＝1863。
红外光谱分析(参见附图2)表明，壳聚糖与壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物(参见附图1)相比，出现1356.87cm-1新的宽吸收峰和823.99cm-1新吸收峰，这是磺酰胺基团的特征吸收峰：1370-1330cm-1左右是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰；830cm-1左右是四取代苯环的面外弯曲振动吸收峰，证明目标化合物的形成。
实施例2
2g分子量为0.8万，脱乙酰度为96％的壳聚糖溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.45g4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯，75℃反应4小时。冷却后，将反应混合物倾入200mL无水乙醇中得到沉淀，过滤后用无水乙醇洗涤沉淀，55℃烘干后即得壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，结构式参见式2，其中n＝49。
红外光谱分析(参见附图3)表明，壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物与壳聚糖(参见附图1)相比，出现1376.69，1166.54和836.15三个新的吸收峰，这是磺酰胺基团的特征吸收峰：1370-1330cm-1左右是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰，1180-1160cm-1左右是SO2基团的对称伸缩振动吸收峰；830cm-1左右是四取代苯环的面外弯曲振动吸收峰，证明目标化合物的形成。
实施例3
2g分子量为20万，脱乙酰度为85％的壳聚糖溶于50mL甲酰胺，搅拌下加入2.25g2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯，65℃反应5小时。冷却后，将反应混合物倾入300mL无水乙醇中得到沉淀，过滤后用无水乙醇洗涤沉淀，60℃烘干后即得壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，结构式参见式1，其中n＝1242。
红外光谱分析(参见附图4)表明，壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物与壳聚糖(参见附图1)相比，出现1392.38，1309.65和894.27三个新的吸收峰，这是磺酰胺基团的特征吸收峰：1395-1360cm-1是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰；890-850cm-1左右是四取代苯环的面外弯曲振动吸收峰，证明目标化合物的形成。
实施例4
2g分子量为0.9万，脱乙酰度为90％的壳聚糖溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.5g2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯，70℃反应3小时。冷却后，将反应混合物倾入250mL无水乙醇中得到沉淀，过滤后用无水乙醇洗涤沉淀，55℃干燥后即得低分子量壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，结构式参见式1，其中n＝56。
红外光谱分析(参见附图5)表明，壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物与壳聚糖(参见附图1)相比，出现1391.54，1162.81和894.27三个新的吸收峰，这是磺酰胺基团的特征吸收峰：1395-1360cm-1是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰，1180-1160cm-1左右是SO2基团的对称伸缩振动吸收峰；890-850cm-1左右是四取代苯环的面外弯曲振动吸收峰，证明目标化合物的形成。
实施例5
2g分子量为1.2万，脱乙酰度为92％的壳聚糖溶于70mL甲酰胺，搅拌下加入4.0g2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯，60℃反应6小时。冷却后，将反应混合物倾入250mL丙酮中得到沉淀，过滤后用丙酮洗涤沉淀，50℃干燥后即得壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，结构式参见式1，其中n＝75。
红外光谱分析(参见附图5)表明，壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物与壳聚糖(参见附图1)相比，出现1391.54，1162.81和894.27三个新的吸收峰，这是磺酰胺基团的特征吸收峰：1395-1360cm-1是SO2基团的非对称伸缩振动吸收峰，1180-1160cm-1左右是SO2基团的对称伸缩振动吸收峰；890-850cm-1左右是四取代苯环的面外弯曲振动吸收峰，证明目标化合物的形成。

Claims (5)

1、一种壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物，其特征在于衍生物是式(1)或式(2)：
Figure A2006101344480002C1
Figure A2006101344480002C2
                                                式(1)                                                                                            式(2)
其中n＝49-1863。
2、一种按照权利要求1所述壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：将原料壳聚糖在N，N-二甲基甲酰胺或甲酰胺溶剂中与羟基苯二磺酰氯进行反应，反应温度为60-75℃，反应时间为3-6小时；而后采用有机溶剂将反应产物沉淀，沉淀物经过滤并将其用有机溶剂洗涤，干燥后即为衍生物，所述壳聚糖与羟基苯二磺酰氯的摩尔比为1∶1-3；所述羟基苯二磺酰氯为：2-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯或4-羟基-5-氯-1，3-苯二磺酰氯。
3、按照权利要求2所述壳聚糖的羟基苯二磺酰胺类衍生物制备方法，其特征在于：所述原料壳聚糖分子量在0.8-30万之间，脱乙酰度为80-96％。
4、按照权利要求2所述壳聚糖的的羟基苯二磺酰胺类衍生物制备方法，其特征在于：用于沉淀和洗涤的有机溶剂为丙酮或无水乙醇。
5、按照权利要求2所述壳聚糖的的羟基苯二磺酰胺类衍生物制备方法，其特征在于：干燥温度为50-60℃。
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