JP4750265B2 - 置換基にフッ素を含有するキチン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、キチン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする光学異性体用分離剤に関し、特に、医薬品、食品、農薬、香料等の分野において、幅広いキラル化合物を光学分割することのできる、キチン誘導体、その製造法及び光学異性体用分離剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
多くの有機化合物には物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった性質が全く同一であるが、生理活性に差が見られる光学異性体が存在する。これは生物を構成する蛋白質や糖質自身がほとんどの場合、片方の光学異性体でできているため、他の光学異性体に対する作用の仕方に差異が生じ、生理活性差が現れるのであるが、特に医薬品の分野においては、光学異性体でその薬効、毒性の点で顕著な差が見られる場合が往々にしてある。このため、厚生省は1985年度版医薬品製造指針において、「当該薬物がラセミ体である場合には、それぞれの異性体について、吸収、分布、代謝、排泄動態を検討しておく事が望ましい。」と記載している。
【0003】
先に述べたように光学異性体の物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性が全く同一である為に、通常の分離手段では分析が行えない為、幅広い種類の光学異性体を簡便に、かつ精度良く分析する技術の研究が精力的に行われた。そしてこれらの要求に応える分析手段として高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)による光学分割法、特にHPLC用キラルカラムによる光学分割方法が提案されている。ここで言うキラルカラムには不斉識別剤そのもの、あるいは不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相が使用されており、不斉識別剤として例えば、光学活性ポリメタクリル酸トリフェニルメチル(特開昭57−150432号公報)、セルロースあるいはアミロース誘導体(Y.Okamoto, M.Kawashima and K.Hatada, J.Am.Chem.Soc., vol.106, No.18, 5357-5359 1984))、オボムコイド(特開昭63−307829号公報)等が開発されている。そして数あるこれらHPLC用キラル固定相の中でも、セルロースあるいはアミロース誘導体をシリカゲル上に担持させた光学分割カラムは、極めて幅広い化合物に対し、高い不斉識別能を有する事が知られている。
【0004】
さらに近年では、HPLC用キラル固定相と擬似移動床法を組み合わせた工業規模での光学活性液体クロマト法分取の検討が進められており(Pharm Tech Japan,vol.12, No.1, 43-52(1996))、単に完全分離するのみならずクロマト分取生産性を向上させるために、分取目的化合物に対してさらに良く分ける、すなわちより大きな分離係数α値を持ったキラル固定相が求められている。
【0005】
こういった中、セルロースやアミロース以外の多糖で、大きなα値を持った不斉識別能力の高い多糖類を見い出す研究が精力的に行われている。
【0006】
一方、甲殻類が持つ豊富な資源であるキチン、キトサンは大量入手可能な安価な多糖類である事から、上述した分取用不斉識別剤への展開が期待できる魅力的な原料であるが、S.Matlinらによる論文(Chirality, 8, 131-135(1996))において、キチンのカルバメート誘導体にはほとんど不斉識別能力のない事が報告されており、セルロースやアミロースほど高い不斉識別能力を持たない多糖類であると従来考えられてきた。この報文中でMatlinらはSigma社、CETEDRE社から購入した2種のキチンを原料として、通常セルロースやアミロースをカルバメート誘導体化する際に用いられるピリジン中で誘導体化反応を行い、これをシリカゲル上に担持し、光学異性体分離剤を製造している。これに対し、ピリジン中ではなく塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中で誘導体化したキチン誘導体がMatlinらの報告よりもはるかに高い不斉識別能を有する事が見い出されている(第48回高分子学会年次大会、予稿集 III−6−08)
こういった背景のもと、特異な不斉識別能力を有するキチン誘導体が探索されている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これら課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、置換基にフッ素を含有するキチン誘導体が、特異かつ高い不斉識別能を有する事を見い出し、本発明を完成した。
【0008】
即ち、本発明は、フッ素含有置換基を有するキチン誘導体、その製造法及びそのキチン誘導体を有効成分とする光学異性体用分離剤を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるキチンの数平均重合度は好ましくは5以上、さらに好ましくは10以上であり、特に上限はないが1000以下である事が取り扱いの容易さの点で好ましい。また6位のアミノ基と反応しているアセチル基は1グルコースユニット当たり好ましくは0.1〜1.0の範囲であり、さらに好ましくは0.8〜1.0の範囲である。
【0010】
本発明において、キチン誘導体とは、上記のようなキチンの水酸基の一部又は全部が、当該水酸基と反応し得る官能基を有する化合物と、エステル結合、ウレタン結合あるいはエーテル結合などにより結合している化合物であり、カルバメート誘導体またはエステル誘導体が好ましい。本発明に用いられるキチン誘導体として特に好ましいのは、1グルコースユニット当たり0.1個以上のエステル結合またはウレタン結合を有するキチンのエステル誘導体またはカルバメート誘導体であり、カルバメート誘導体が更に好ましい。
【0011】
本発明のキチン誘導体は、キチンと、キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物とを、塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中で反応させることにより得られる。
【0012】
本発明に用いられる、キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物としては、イソシアン酸、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、ハロゲン化合物、アルデヒド、アルコールあるいはその他脱離基を有する化合物であればいかなるものでもよく、これらの脂肪族、脂環族、芳香族、ヘテロ芳香族化合物を用いる事が出来る。ただし、これらはフッ素含有置換基を有する必要がある。
【0013】
本発明に用いられる、特に好ましい含フッ素化合物として、フェニル環にフルオロ基、フルオロアルキル基(アルキル基の炭素数1〜3)等の置換基を有するフェニルイソシアネートが挙げられ、具体的には3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、4−フルオロフェニルイソシアネート等が挙げられる。
【0014】
本発明のキチンと含フッ素化合物との反応における、キチンと含フッ素化合物との反応割合は、キチンの水酸基に対して含フッ素化合物1.5〜2.5当量が好ましい。また、本発明の反応に用いられる塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中の塩化リチウムの濃度は5〜15重量%が好ましい。反応温度は、70〜100℃が好ましい。
【0015】
本発明の光学異性体用分離剤は、上記の様にして得られたキチン誘導体を不斉識別剤とするものであり、キチン誘導体は、下記に記載する担体に担持させる方法、キチン誘導体自身を破砕あるいは球状粒子化する方法のどちらの方法によっても目的とする光学異性体分離剤が製造できる。
【0016】
ここで言う担持とは、担体上にキチン誘導体が固定化されている事であり、その方法はキチン誘導体と担体との間の物理的な吸着、担体との間の化学結合、キチン誘導体同士の化学結合、第3成分の化学結合、キチン誘導体への光照射、ラジカル反応など、どのような方法でも良い。
【0017】
本発明において用いられる担体としては、多孔質有機担体または多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカゲル、アルミナ、マグネシア、ガラス、カリオン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。特に好ましい担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は0.1μm〜10mm、好ましくは1μm〜300μmであり、平均孔径は10Å〜100μm、好ましくは50Å〜50000Åである。担体の表面は残存シラノールの影響を排除する為に表面処理が施されている事が望ましいが、全く表面処理されていなくても問題ない。担体上のキチン誘導体の担持量は、担体100重量部に対して1〜100重量部が好ましく、特には5〜60重量部が好ましい。
【0018】
また、キチン誘導体を破砕あるいは球状粒子化する方法は、従来知られた公知の方法で良い。得られた破砕状あるいは球状のキチン誘導体は、そのままあるいは分級し、粒度をそろえておく事が望ましい。
【0019】
本発明の光学異性体用分離剤を用いて光学異性体を分離する方法としては、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法を用いるのが一般的であるが、特に液体クロマトグラフィー法が好ましい。
【0020】
【発明の効果】
本発明のキチン誘導体は光学異性体用分離剤の不斉識別剤として有用であり、本発明の分離剤は、特に液体クロマトグラフィー用のキラル固定相として高い光学分割能を有する。
【0021】
【実施例】
本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の例でキチンは、シグマ(Sigma)社製のものを用いた。また以下の例における分離係数(α)は下式で定義される。
【0022】
【数1】
【0023】
実施例1:キチン ビス(3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメートの合成
キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメチルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩加熱、溶解させた後、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート1.5当量とピリジン8mlを加えて一晩反応させた。サンプリングし、FT−IRで反応の進行を確認した後、更に3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを1当量加えた。目的のキチン誘導体はメタノール/水不溶部として収率81.0%で得られた。
得られた生成物の元素分析値を以下に示す。また1H−NMRスペクトルを図1に示す。
【0024】
実施例2:キチン ビス(4−トリフルオロメチルフェニル)カルバメートの合成
キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメチルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩加熱、溶解させた後、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート1.5当量とピリジン8mlを加えて一晩反応させた。サンプリングし、FT−IRで反応の進行を確認した後、更に4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを1当量加えた。目的のキチン誘導体はメタノール/水不溶部として収率77.8%で得られた。
得られた生成物の元素分析値を以下に示す。また1H−NMRスペクトルを図2に示す。
【0025】
実施例3:キチン ビス(4−フルオロフェニル)カルバメートの合成
キチン0.8gを塩化リチウム0.8g/N,N−ジメチルアセトアミド14ml中80℃窒素雰囲気下で一晩加熱、溶解させた後、4−フルオロフェニルイソシアネート1.5当量とピリジン8mlを加えて一晩反応させた。サンプリングし、FT−IRで反応の進行を確認した後、更に4−フルオロフェニルイソシアネートを1当量加えた。目的のキチン誘導体はメタノール/水不溶部として収率75.0%で得られた。
得られた生成物の元素分析値を以下に示す。また1H−NMRスペクトルを図3に示す。
【0026】
比較例1:キチン ビス(3,5−ジメチルフェニル)カルバメートの合成
N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)100mlに真空乾燥を行った塩化リチウム(LiCl)8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製した。
キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液40mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌した後、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート2.0当量とピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿により目的物を収率87.8%で得た。
得られた生成物の元素分析値を以下に示す。
【0027】
比較例2:キチン ビス(4−メチルベンゾエート)の合成
DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl 8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製した。
キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液40mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌した後、4−メチルベンゾエート2.0当量とピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿により目的物を収率83.3%で得た。
【0028】
比較例3:キチン ジフェニルカルバメートの合成
DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl 8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製した。
キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液40mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌した後、フェニルイソシアネート2.0当量とピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿により目的物を収率63.1%で得た。
得られた生成物の元素分析値を以下に示す。
【0029】
比較例4:キチン ビス(3,5−ジクロロフェニル)カルバメートの合成
DMAc 100mlに真空乾燥を行ったLiCl 8.0gを溶解させ、LiCl/DMAc溶液を調製した。
キチン1.0gに上記のLiCl/DMAc溶液40mlを添加し、80℃窒素雰囲気下で21時間攪拌した後、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート2.0当量とピリジン1.56gを加え5時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、400mlのメタノール中に滴下し、再沈殿により目的物を収率89.4%で得た。
【0030】
応用例
実施例1〜3及び比較例1〜4で得られたキチン誘導体0.75gを13mlの溶剤[実施例1及び比較例3〜4はテトラヒドロフラン(THF)、実施例2はピリジン−THF(9:2)、実施例3はジメチルスルホキシド−THF(8:5)、比較例1はジメチルスルホキシド−THF(5:1)、比較例2はトリフルオロ酢酸−THF(7:3)]に溶解させ、これをアミノプロピルシラン処理を施したシリカゲル3g(ダイソー社製、粒径7μm、細孔径1000Å)に均一に振りかけた後、溶剤を留去させることで、キチン誘導体が担持された充填剤を作製した。この担持型充填剤1.0gをφ0.46cm×L25cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により加圧、充填を行い光学異性体分離カラムを作製した。
【0031】
このカラムを用い、下記条件の液体クロマトグラフィー法により、表1に示す各種のラセミ化合物の光学分割を行ったところ、表1に示すような結果が得られた。
【0032】
<液体クロマトグラフィー条件>
移動相;n-ヘキサン/2−プロパノール=90/10 (v/v)
流速;0.5ml/min
温度;25℃
【0033】
【表1】
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1で得られたキチン誘導体の1H−NMRスペクトルである。
【図2】 実施例2で得られたキチン誘導体の1H−NMRスペクトルである。
【図3】 実施例3で得られたキチン誘導体の1H−NMRスペクトルである。
Claims (3)
- キチンと、キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物とを、塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中で反応させることを特徴とするキチン誘導体の製造法であって、
キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物として4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用するキチン誘導体の製造法。 - キチンと、キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物とを、塩化リチウムのN,N−ジメチルアセトアミド溶液中で反応させることを特徴とするキチン誘導体の製造法であって、
キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する含フッ素化合物として4−フルオロフェニルイソシアネートを使用するキチン誘導体の製造法。 - 請求項1又は2記載の製造方法で得られたキチン誘導体を有効成分とする光学異性体用分離剤。
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