CN1140988A - 液体眼科缓释投药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种向哺乳动物眼中缓释眼科治疗药的缓释水性液体眼科投药系统和方法，包括向所述哺乳动物眼中施以有效量的均匀水性液体眼科药物组合物，该组合物pH为约3.0-6.2，可以以滴剂形式给药，并含有眼科有效浓度的所述眼科治疗药和约0.05％-10％(重量)的聚合物脱乙酰壳多糖；所述聚合物基本由如下组成：(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为约60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；在该方法中，当与较高pH的眼内液接触时，所述液体制剂转变为硬凝胶，眼科治疗药在延长时间内从中慢慢释放。

Description

液体眼科缓释投药系统
需要一种液体眼科药物投药系统，它可以以方便的滴剂形式向眼中投药，同时提供局部施用药物在眼中延长的存留时间，以尽可能延长局部作用时间并尽可能减小任何系统性作用。
如本领域中所熟知的那样，施用在眼中的眼科药物几乎没有机会吸收，因为很快产生泪液使药物迅速从眼中排出。因此要求能保留在眼内区中的载体保持眼科药物，使其缓慢释放。
本发明涉及如下的发现，在pH约3.0-6.2以方便的滴剂形式给予含脱乙酰壳多糖的液体眼科水制剂，可达到眼科药物向眼中有利地缓释。
壳多糖是天然存在的分子量有变化的β(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元的生物聚合物。壳多糖N-脱乙酰化生成脱乙酰壳多糖，如美国专利3,911,098(并入本文作为参考)中所述。
脱乙酰壳多糖是部分到基本全部脱乙酰化的壳多糖，与壳多糖不同，其沿聚合物链含有游离氨基(NH2)。
由于存在酸性条件下可质子化的游离氨基，脱乙酰壳多糖被归类为阳离子聚合物。根据美国专利3,953,608，脱乙酰壳多糖“存在在碱性介质中不溶的主要缺陷”。本领域中不存在以下的认识或提示：脱乙酰壳多糖在碱性介质中的不溶性可作为优点用于制备眼科制剂，以提供眼科治疗药向眼中的缓释。
本发明涉及用含有脱乙酰壳多糖的液体水性眼科组合物提供眼科治疗药的缓释的方法，还涉及用于投送所述眼科治疗药的液体眼内投药系统，以及含有脱乙酰壳多糖和眼科治疗药的液体眼科组合物。
本发明的目的是提供眼科治疗药的长时间缓释。本发明的另一目的是提供一种水性液体眼科投药系统，它可以滴剂形式向眼中投药，但造成局部施用眼科治疗药在眼内存留时间有利地延长，从而尽可能延长局部作用的时间。
用于本发明的脱乙酰壳多糖指基本由β-(1→4)-D-葡糖胺(A)单体连接单元和随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺(B)连接单元组成的聚合物，A和B的数目比例为约60％-约99％的A和约1％-约40％的B，该聚合物的粘度额(viscosityrating)为约3-3000cps。
现发现脱乙酰壳多糖尤其在本文规定的条件下，特别适于作为缓释液体眼科药物制剂中的眼内释放速率控制剂。尽管以方便的滴剂形式投药，这种制剂达到了有利的眼内存留时间，含于其中的眼科治疗剂长时间向眼中缓释。发现脱乙酰壳多糖是制备液体眼科药物制剂的有利pH依赖性眼内释放速率控制剂，该制剂在约3.0-6.2间的某pH下给药，当施于眼陷凹后与眼液的较高生理pH接触时，其转变为粘性硬凝胶。
更具体地讲，本发明涉及一种向哺乳动物眼内缓释一种或多种眼科治疗药的方法，该方法包括向所述哺乳动物眼中给予pH约3.0-6.2间的有效量的均一水性液体眼科药物组合物，该组合物以滴剂形式给药，并含有眼科有效浓度的所述眼科治疗药和约0.05％-10％(重量)的聚合物酰乙酰壳多糖；所述聚合物基本组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为约60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；在该方法中，当与较高pH的眼内液接触时，所述液体制剂转变为硬凝胶，眼科治疗药在延长时间内从中慢慢释放。
生成的硬凝胶粘附在眼组织上足够长的时间，以提供眼科治疗药在眼中的长时间生物可利用性。
本发明所用的脱乙酰壳多糖指分子量在约1万到约1千万之间变化的聚合物，用相应的粘度额表征这些聚合物。
各种形式的脱乙酰壳多糖是有市售的，或者可以如美国专利3,953,068中所述将壳多糖脱乙酰化制得。脱乙酰壳多糖的商业来源为例如NovaChem Limited，Armdale，Halifax，Nova Scotia，Canada；Vanson Company，Redmod，Washington，U.S.A.；和Proton，Inc.，Commack，New York，U.S.A.。
脱乙酰壳多糖还用N-乙酰-D-葡糖胺单元和D-葡糖胺单元的比例来表征，如表述为全乙酰化聚合物壳多糖的脱乙酰化率。优选脱乙酰化率为70-90％，即脱乙酰壳多糖中N-乙酰-D-葡糖胺单元和D-葡糖胺单元的比例为10％-30％的N乙酰-D-葡糖胺单元和70％-90％的D-葡糖胺单元。脱乙酰化率(游离胺)可经将样品溶解在稀盐酸中再用稀氢氧化钠反滴定过量的酸来测定。
粘度额按在1％乙酸中的1％脱乙酰壳多糖聚合物溶液的粘度衡量(Brookfield LVT粘度计，Spindle#2，30rpm，20℃)。脱乙酸壳多糖的粘度额范围为约3-3000cps，优选约50-2000cps，在约100-1000cps间有利。
一般而言，粘度额越高则脱乙酰多糖聚合物的分子量越高。
为本发明的目的，硬凝胶用弹性模量表征，在25℃和0.1Hz振动频率下测得其在1Pas剪切应力下大于1000Pas。
一般，含壳多糖的本发明眼科制剂的粘度随着pH值升高而增加，因为例如聚合物内的铵盐形式的D-葡糖胺单元向其游离胺形式不可逆地转变，从而造成更多水不溶形式的聚合物载体。因为这种转变是一种平衡过程从而是时间依赖性的，所以含脱乙酰壳多糖的制剂必须施于眼陷凹中以便发生向硬凝胶的转变。
制备可以以滴剂形式施用的液体制剂的优选pH值，取决于脱乙酰壳多糖的粘度额和分子量、脱乙酰壳多糖的浓度和特定脱乙酰壳多糖中D-葡糖胺与N-乙酰-D-葡糖胺的比率。用无机或有机酸，优选用眼科可接受的酸(如盐酸，乙酸)或无机或有机碱，优选用要求的眼科可接受的碱(如氢氧化钠或胺)按已知方法调节pH，以获得具有适于以滴剂形式给药的粘度的制剂。适宜pH的范围为约3.0到约6.2。
可加入本发明眼科制剂中的眼科治疗药是本领域中熟知的那些，例如眼内非甾类抗炎药，眼内甾类抗炎药，眼内抗菌药，眼内抗真菌药，眼内抗病毒药，抗青光眼药，缩瞳药，眼减充血剂，抗组胺药，前列腺素，透皮生长因子或眼营养剂。这些药物的有效使用浓度范围为约0.001％-约10％(重量)，优选约0.01％-5％(重量)。
典型的非甾类抗炎药例如为双氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬、吡罗昔康或酮咯酸，及其眼科学可接受的盐。
典型的甾类抗炎药例如为强的松龙醋酸酯、强的松龙、氟米龙、氟甲孕松醋酸酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松或地塞米松。
典型的抗茵药例如为氯霉素、环丙氟哌酸、庆大霉素、诺氟沙星、磺胺醋酰、四环素、妥布霉素、万古霉素、替卡西林、多粘菌素B、青霉素G、新霉素、拉氧头孢、甲氧西林、卡那霉素、庆大霉素、红霉素、多粘菌素E、克林霉素、头孢唑林、羟苄西林、杆菌肽、氨苄西林或阿米卡星，和其眼科学上可接受的盐。
典型的抗真菌药如为两性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素或麦可纳唑(myconazole)。
典型的抗病毒药例如为碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦或更昔洛韦。
典型的缩瞳药例如为卡巴胆碱、匹鲁卡品、毒扁豆碱、地美溴铵、乙膦硫胆碱或异氟磷，和其眼科可接受的盐。
典型的抗青光眼药例如有双特戊酰肾上腺素、肾上腺素、肼屈嗪、匹鲁卡品、卡巴胆碱、倍他洛尔、lerobunolol、美替洛尔、噻吗洛尔、异山梨醇、azetazolamide或醋甲唑胺，和其眼科可接受的盐。
典型的眼减充血剂例如为萘甲唑林、苯福林或四氢唑林，及其眼科学上可接受的盐。
典型的眼营养剂例如为各种形式的维生素A，如维生素A酸、维生素A、醋酸维生素A或棕榈酸维生素A。
本发明还提供一种眼科治疗药的pH约3.0-6.2水性液体眼科缓释投药系统，其含有约0.05％到约10％(重量)的作为释放速率控制剂的聚合物脱乙酰壳多糖，所述聚合物主要组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为约60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；在该方法中，当与较高pH的眼内液接触时，所述液体制剂转变为硬凝胶，眼科治疗药在延长时间内从中慢慢释放。
本发明还涉及pH约3.0-6.2的液体水性眼科药物组合物，该组合物可以滴剂形式给药，并含有约0.05％-10％(重量)的作为释放速率控制剂的聚合物脱乙酰壳多糖和一种或多种有效浓度的眼科治疗药；所述聚合物基本组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为约60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；当与较高pH的眼内液接触时，所述药物组合物转变为硬凝胶，从而眼科治疗药在延长时间内向眼中慢慢释放。
该眼科制剂以液体制剂形式施用，其中组合物是低粘度液体，可以滴剂形式给药，当灌入眼中时就变为高粘度凝胶(硬凝胶)。
这种可以滴剂形式给药的液体眼科组合物在低于生理pH的pH下配制，此时脱乙酰壳多糖的胺基团基本上呈质子化形式。当投送到眼中并在眼的较高(较碱性)生理pH下发生聚合物的不溶化，液体制剂转变为粘性硬凝胶，凝胶粘附在角膜表面足够长的时间，以对眼睛提供眼科治疗药的更长时间生物可利用性。
影响粘度的因素包括所用脱乙酰壳多糖的性质(粘度额、分子量、乙酰化和非乙酰化-D-葡糖胺单元之比)、脱乙酰壳多糖的浓度和制剂的pH。
影响含脱乙酰壳多糖之眼科治疗药制剂粘度的主要因素是其pH值，可按本领域已知的方法进行调节，例如用酸如盐酸减低pH，或用碱如氢氧化钠升高pH。调节pH以获得适于以滴剂形式给药的粘度。一般pH越高，则粘度越高，因为更多的非质子化游离胺基团存在时该聚合物的水溶性越低。选择可以滴剂形式给药的最高可能pH，以使对眼的刺激作用尽可能小。
该制剂的优选pH范围为约4.0到约6.0，在4.5-6.0有利。
脱乙酰壳多糖的优选浓度范围为约0.1-5％，在约0.5-4％有利。一般讲，脱乙酰壳多糖的粘度额越高，所用浓度越低。
可以滴剂形式给药的含脱乙酰壳多糖的制剂粘度在1秒-1剪切速度下为约10cps到约100,000cps，在约1000-80,000cps为好，用Bohlin CSRheometer(Plate-Plate Geometry)测定。本发明制剂的粘度在宽范围剪切速度内保持基本恒定。
优选的释放控制剂是粘度额为约100-1000cps、脱乙酰化率为约80-90％的脱乙酰壳多糖，在约0.5％-5％的浓度和约4.5-6.0的pH下使用。
除活性成分和脱乙酰壳多糖外，本发明组合物可包含其他成分，例如本领域熟知的眼科学上可接受的防腐剂、张力剂、共溶剂、润湿剂、配合剂、缓冲剂、缓和剂和表面活性剂。
形成的眼科制剂可能具有基本等同于0.45％-1.8％氯化钠溶液的张力，优选基本等同于0.5％-1％氯化钠溶液，最好基本等同于0.9％氯化钠溶液。
适用的张力增强剂包括碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾)、甘露醇、山梨醇等。
最好加入足量的张力增强剂以使向眼中灌注的制剂为高渗、低渗或基本等渗的，即与生理液具有相同的张力，例如等同于0.9％氯化钠水溶液的张力。
优选的重量渗克分子浓度范围为约160-600mosmol/kg，优选为约240-340mosmol/kg，按标准方法测定。
适合的防腐剂是一般用于本领域中的那些，例如苯扎氯铵、硫柳汞、苯乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯己定、山梨酸等。过氧化氢或其产生源与过氧化氢稳定剂一起也可用作防腐剂，如1990年2月7日公开的欧洲专利申请No.354,186中所述。另外，乙二胺四乙酸可作为稳定剂加入。
适合的共溶剂例如为甘油、丙二醇和聚乙二醇。
适合的配合剂例如为咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、如α-，β-或γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。适合的表面活性剂或润湿剂例如为脱水山梨醇酯、聚山梨酯如聚山梨酯80、氨丁三醇、卵磷脂、胆甾醇、泰洛沙泊等。
适合的缓和剂例如为羧甲基纤维素钠、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇等。
本发明还涉及-种如权利要求1所定义的眼科投药系统的制备方法，包括以下步骤：
(a)将如权利要求1所定义的脱乙酰壳多糖与水接触，
(b)用酸和/或碱，优选用眼科学上可接受的酸和/或碱调节脱乙酸壳多糖-水混合物的pH，达约3.0-6.2的pH范围内，和
(c)按常规方法加入眼科治疗药和任选地一种或多种选自下组的化合物：防腐剂、张力剂、共溶剂、润湿剂、配合剂、缓冲剂、缓和剂和表面活性剂。
本发明制剂对于向眼中控释(如持续而长时间的投送)眼科治疗药的适用性，可用本领域已知的各种方法确定，如Journal of Controlled Release6,367-373(1987)中所述及其变异方案。
可按如下用γ检测测定在兔眼中的存留(保留)时间：
使用一种Ludium2200脉冲高度分析仪，它带有Ludium1″×1″NaI(Ti)高能端-窗γ闪烁器。探头上包有3mm的铅(对Tc-99m为15个铅半值层)片，在铅上开一1.5cm准直孔后用3mm铅覆盖检测器表面。同一检测器保持与眼的距离(2cm)，该检测器末端装有一隔片。用钴-57盘作为参比源，该系统的最小可测活性为1.39×10-4μCi。
在载体灌注前，将探头置于动物眼前，并在兔身上用墨水作标记以与聚苯乙烯泡沫隔片上的三个相似标记对应。随后的每个数据收集按这些标记排列，保证计数几何恒定。用一Eppendorf吸管将30ul高锝酸钠-99mTc的0.9％盐水溶液或脱乙酰壳多糖溶液灌注到左下眼睑中。脱乙酰壳多糖聚合物用99mTc按标准放射药物技术直接标记。
在载体灌注试验结束后，将下眼睑合上一次以进行混合。通过兔的自然眨眼达到锝-99m溶液的进一步混合。灌注后立即开始数据收集。平均放射活性给药量为20.94±4.6μCi。
灌注后在各个时间间隔上测定每只动物中的活性，计算保持活性的百分数。每次计数达6秒。在每次操作开始时记录背景计数，范围为5-8数/6秒，均值为6.8±2.61数/6秒。
作为本发明的说明，在一般盐水载体和实施例15的含脱乙酰壳多糖载体灌入8只兔的眼中后5、30、60和120分钟时，放射活性的平均眼内保留百分比如下：
    载体                     平均保留百分比(均值±SE)
   一般盐水脱乙酰壳多糖(实施例15)     5分钟     30分钟     60分钟     120分钟
 16.55±5.5271.18±21.47    7.61±4.6745.28±15.49    6.35±4.5433.22±10.68     5.29±2.9422.02±8.99
用脱乙酰壳多糖载体的较高放射活性保留说明含脱乙酰壳多糖的载体在眼中的存留时间较长。在至少2小时内眼中保持了显著的放射活性，而与之相比，用一般盐水载体时施用后30分钟即无显著的保留。
为了进一步说明本发明，眼科药物在含脱乙酰壳多糖制剂中的缓释，可通过测定特定眼科治疗药的效果来确定，例如匹鲁卡品的缩瞳作用(收缩瞳孔)。
按如下测定匹鲁卡品对具有正常眼内压的健康受束荷兰兔(2-3kg)瞳孔直径的影响。
在恒定光照下水平测定正常兔的瞳孔直径(mm)。在给药前测定处理和未处理(对侧)眼的基线读数，分别在给药后20、30、40、60、120、180、240和300分钟进行测定。
按下式计算与基线相比的缩瞳(瞳孔收缩)百分比：
Figure A9519165500131
用实施例14中含脱乙酰壳多糖制剂中的2％盐酸匹鲁卡品和作为对照的2％盐酸匹鲁卡品的市售缓释产品(Spersacarpine2％)在兔中的结果如下。
脱乙酰壳多糖制剂Spersacarpine
给药后的时间    瞳孔直径    缩瞳百分数    缩瞳百分数
    (分)      (均值±SE，mm)
0(基线)         6.9±0.2         0            0
20              2.6±0.2         64           47
30              3.0±0.0         56           45
40              3.3±0.1         51           41
60              4.0±0.0         42           32
120             4.7±0.2         32           25
180             5.4±0.1         21           10
240             5.9±0.1         14           6
300             6.4±0.1         7            --
Spersacarpine2％是羟丙基甲基纤维素载体中的2％盐酸匹鲁卡品，由瑞士的Ciba Vision AG(Hettlingen)上市。
结果表明，用脱乙酰壳多糖载体匹鲁卡品的缩瞳活性保持4-5小时，而市售的2％盐酸匹鲁卡品缓释制剂的缩瞳持续时间仅为3-4小时。用脱乙酰壳多糖而非羟丙基甲基纤维素配制2％盐酸匹鲁卡品时，缩瞳活性有明显提高。
在如下扩散池系统中测定活性成分(如匹鲁卡品)从含脱乙酰壳多糖载体中的缓释(与从盐水载体中的释放相比)：
使用标准的Franz扩散池，一种带有15mm直径孔的平底玻璃。使用0.45μm孔径的尼龙膜(Gelman Sciences，Inc.Ann.Arbor，MI)。
使用Dulbeco磷酸盐缓冲盐水(KCl，200mg/l；KH2PO4，200mg/l；NaCl，8000mg/l和Na2HPO4·7H2O，2160mg/l)作为接受介质。在5，15，30，60，90，120，150，210，270，390，510，690和1060分钟时收集分析样品。
将2％脱乙酰壳多糖PTL-122(粘度额为980cps)(pH5.0)中的或盐水中的1克1％盐酸匹鲁卡品均匀铺在膜上。
采用Microette自动取样器(Hanson Research Corporation，Chatsworth，CA)；自动注射器和装有Phenomenex Selectosil 5 C18 100A25cm×410mm柱的HPLC系统进行采样和分析，检测器波长设在216nm。
标准Franz池的下部装有接受相介质。载有膜和样品的池顶部经倒置膜侧可作为池的底部，并用夹子固定。介质在35℃平衡。Hansan Microette自动取样器与扩散池联结，在程序设定的间隔时间从池中部吸取1.5ml等份的样品并转移到样品池中。
用Phenomenex Setectosil 5 C18柱进行匹鲁卡品的HPLC分析。用由水∶H3PO4∶甲醇∶三乙胺(979∶6∶10∶5)组成的流动相室温等度洗脱样品，流速为1.2ml/分。用已知浓度的标准品计算样品中匹鲁卡品的浓度。
作为本发明的说明，匹鲁卡品从脱乙酯壳多糖载体中长时间释放，即约500分钟。与此不同，从对照盐水载体中，匹鲁卡品仅在250分钟内释放。
本发明含脱乙酰壳多糖的眼科制剂中应含有一定浓度的活性成分，以在制剂液滴(约25-50μl)中含有足量的活性成分。
活性成分的有效浓度是本领域已知的或可由本领域技术人员方便地确定。活性成分的典型有效浓度范围为约0.001％到约10％，优选约0.01％到约5％，例如约1％的盐酸匹鲁卡品，约0.1％的双氯芬酸钠，约0.25％的马来酸噻吗咯尔，约0.3％的硫酸庆大霉素等。
一般讲，一滴含脱乙酰壳多眼科药物制剂施于需要这种治疗的哺乳动物(包括人)眼的陷凹中，每天约1-4次。当接触约7的生理pH环境时，施于眼中的液滴变为硬凝胶，其保持在眼的下陷凹中，活性成分从中慢慢释放。
给出下列实施例用于说明目的，而无意于限制本发明的范围。
所用脱乙酰壳多糖的品级按1％乙酸中1％脱乙酰壳多糖测得的粘度作为粘度额而分类(Brookfield LVT粘度计，Spindle#2，30rpm，20℃)。
本发明实施例中的市售脱乙酰壳多糖的品级定义为粘度额180cps(PTL-134)，370cps(PTL-133)和980cps(PTL-122)。
实施例1
脱乙酰壳多糖PTC-122     12.56g
浓盐酸                   6.3g
盐酸匹鲁卡品             2.7g
水                       251g
1％氢氧化钠              至pH5.0
甘露醇                   至280-320mOsm
形成的眼科制剂含1％的盐酸匹鲁卡品和4.65％的脱乙酰壳多糖(PTL-122)。
PTL-122级脱乙酰壳多糖(从Vanson Company，Redmond，Washington获得)是约80％脱乙酰化的，在1％乙酸中的1％脱乙酰壳多糖PTL-122溶液的粘度为980cps。
将脱乙酰壳多糖溶于251g稀盐酸(含6.3g浓盐酸)中。用(10％)氢氧化钠溶液调节pH至5.0。加入盐酸匹鲁卡品，然后加入足量的甘露醇达到重量渗克分子浓度为280～320mOsm。
实施例2
脱乙酰壳多糖             20.0g
0.695％盐酸              500ml
盐酸匹鲁卡品         10.0g
氯化钠               5.0g
1％氢氧化钠          至pH5.0
形成的眼液含2％盐酸匹鲁卡品和4％脱乙酰壳多糖PTL-134。
PTL-134级脱乙酰壳多糖(从Vanson Company获得)是约80％脱乙酰化的，在1％乙酸中的1％溶液的粘度为180cps。
将脱乙酰表多糖溶于稀盐酸中，加入盐酸匹鲁卡品，然后加入氯化钠，用(10％)氢氧化钠调节pH至4.85。
实施例3
脱乙酰壳多糖PTL-133       20.0g
盐酸(0.7％)               480.0ml
盐酸匹鲁卡品              5.0g
1％氢氧化钠               至pH4.5
山梨醇                    至280-320mOsm
形成的眼科制剂含有1％盐酸匹鲁卡品和4％脱乙酰壳多糖PTC-133。
PTC-133级脱乙酰壳多糖(从Vanson Company获得)是约85％脱乙酰化的，在1％乙酸中的1％溶液的粘度为约370cps。
将脱乙酰壳多糖溶于稀盐酸中。加入盐酸匹鲁卡品，用山梨醇调节重量渗克分子浓度为280-320mOsm，用(10％)氢氧化钠调节pH至4.5。
实施例4
脱乙酰壳多糖PTL-133           40g
1％乙酸                       960ml
盐酸匹鲁卡品                  20g
氯化钠                        至270-330mOsm
1％氢氧化钠                   至pH4.5
将脱乙酰壳多糖溶于乙酸，加入盐酸匹鲁卡品，用氯化钠调节重量渗克分子浓度至270-330mOsm，用5％氢氧化钠调节pH至4.5。
形成的眼科制剂含2％盐酸匹鲁卡品和4％脱乙酰壳多糖PTL-133。
实施例5
脱乙酰壳多糖          20g
0.7％盐酸             960ml
盐酸匹鲁卡品          10g
苯扎氯铵              0.1g
1％氢氧化钠           至pH5.0
甘露醇                至280-320mOsm
形成的眼科制剂含1％盐酸匹鲁卡品和2％脱乙酰壳多糖PTL-133。
将脱乙酰壳多糖溶于稀盐酸中，加入盐酸匹鲁卡品和苯扎氯铵。用5％氢氧化钠调pH至5，用甘露醇调渗克分子浓度至等渗。
实施例6
脱乙酰壳多糖PTL-134          25g
0.93％盐酸                   500ml
马来酸噻吗洛尔               1.31g
1％氢氧化钠                  至pH4.5
山梨醇                       至280-320mOsm
形成的眼科制剂含有0.25％马来酸噻吗洛尔和4.65％脱乙酰壳多糖PTL-134。将脱乙酸壳多糖溶于稀盐酸中，加入马来酸噻吗洛尔。然后用稀氢氧化钠调pH至4.5，用山梨醇调渗克分子学度至等渗。
实施例7
脱乙酰壳多糖PTL-134      40g
0.8％乙酸                950ml
双氯芬酸钠               1.0g
1％盐酸                  至pH4.0
氯化钠                   至280-320mOsm
形成的眼科制剂含有0.1％双氯芬酸钠和4％脱乙酰壳多糖PTL-134。
将脱乙酰壳多糖溶于稀盐酸(0.8％)中，加入双氯芬酸钠。用稀盐酸调pH至4.0，用氯化钠使其等渗。
实施例8
脱乙酰壳多糖PTL-122    20g
1％盐酸                960ml
1％氢氧化钠            至pH5.0
氯化钠                 至280-320mOsm
形成的眼科载体含有2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
将脱乙酰壳多糖溶于稀盐酸中，加入足量氢氧化钠调pH至5.0，加入甘露醇调渗克分子浓度至280-320mOsm。
实施例9
硫酸庆大霉素3g
苯扎氯铵0.1g
实施例8的载体997ml
向实施例8的载体中加入硫酸庆大霉素和苯扎氯铵。
形成的眼科制剂含有0.3％硫酸庆大霉素和2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
实施例10
氟米龙(粉碎的)          2.5g
聚山梨酯80              0.5g
依地酸二钠              0.05g
实施例8的载体           997ml
向脱乙酰壳多糖载体中加入上述三种成分。生成的眼科制剂含有0.25％氟米龙，0.05％聚山梨酯80和2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
实施例11
脱乙酰壳多糖PTL-122         20g
柠檬酸(0.01％)              950ml
硫酸庆大霉素                3g
氯化钾                      至280-320mOsm
苯扎氯铵              0.2g
1％盐酸               至pH5.0
将脱乙酰壳多糖溶于稀柠檬酸溶液中。用稀盐酸调pH至5.0。加入硫酸庆大霉素，加入氯化钾使等渗，加入苯扎氯铵。生成的眼科制剂含有0.3％硫酸庆大霉素和2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
实施例12
脱乙酰壳多糖PTL-122      2.0g
氯化钠                   0.25g
水                       98.0g
氢氧化钠                 至pH5
将前两种成分溶于水，加入足量氢氧化钠调pH至5.0。
生成的载体含有2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
实施例13
脱乙酰壳多糖PTL-133       4.0g
氯化钠                    0.30g
氢氧化钠                  至pH5
水                        95g
将脱乙酰壳多糖(脱乙酰化率为约85％)溶于含0.30g氯化钠的水中。用氢氧化钠调pH至5.0。
生成的载体含有4％的脱乙酰壳多糖PTL-133。
实施例14
脱乙酰壳多糖PTL-122       20g
1％乙酸                   975g
氯化钠                    至270-330mOsm
10％氢氧化钠              至pH4.5
盐酸匹鲁卡品              20g
形成的眼科制剂含有2％盐酸匹鲁卡品和2％脱乙酰壳多糖PTL-122。
将脱乙酰壳多糖溶于稀乙酸中，加入盐酸匹鲁卡品，并加氯化钠调渗克分子浓度为280-320mOsm，用10％氢氧化钠溶液调pH至4.5。
实施例15
脱乙酰壳多糖PTL-133    22g
1％盐酸                974g
甘露醇                 至270-330mOsm
10％氢氧化钠           至pH6.2
形成的眼科载体含有2.2％脱乙酰壳多糖PTL-133。
将脱乙酰壳多糖溶于稀盐酸中，加入氢氧化钠调节pH至6.2，加入甘露醇调节渗克分子浓度至270-330mOsm。

Claims (20)

1.一种pH约3.0-6.2的、眼科治疗药的缓释水性液体眼科投药系统，其包括约0.05％-10％(重量)的作为释放速率控制剂的聚合物脱乙酰壳多糖，所述聚合物基本组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；所述投药系统以滴剂形式给药，当与较高pH的眼内液接触时，转变为硬凝胶，从而含于其中的眼科治疗药在延长时间内向眼中慢慢释放。
2.权利要求1的眼科投药系统，其中眼科治疗药是眼内非甾类抗炎药，眼内甾类抗炎药，眼内抗菌药，眼内抗真菌药，眼内抗病毒药，抗青光眼药，缩瞳药，眼减充血剂，抗组胺药，前列腺素，透皮生长因子或眼营养剂。
3.权利要求2的眼科投药系统，其中非甾类抗炎药为双氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬、吡罗甘康或酮咯酸，或其眼科学可接受的盐。
4.权利要求2的眼科投药系统，其中甾类抗炎药为强的松龙醋酸酯、强的松龙、氟米龙、氟甲孕松醋酸酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松或地塞半松。
5.权利要求2眼科投药系统，其中抗茵药为氯霉素、环丙氟哌酸、庆大霉素、诺氟沙星、磺胺醋酰、四环素、妥布霉素、万古霉素、替卡西林、多粘菌素B、青霉素G、新霉素、拉氧头孢、甲氧西林、卡那霉素、庆大霉素、红霉素、多粘菌素E、克林霉素、头孢唑林、羟苄西林、杆菌肽、氨苄西林或阿米卡星，或其眼科学上可接受的盐。
6.权利要求2的眼科投药系统，其中抗真菌药为两性霉素B、氟胞嘧啶、那他霉素或麦可纳唑(myconazole)。
7.权利要求2的眼科投药系统，其中抗病毒药为碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦或更昔洛韦。
8.权利要求2的眼科投药系统，其中缩瞳药为卡巴胆碱、匹鲁卡品、毒扁豆碱、地美溴铵、乙膦硫胆碱或异氟磷，或其眼科可接受的盐。
9.权利要求2的眼科投药系统，其中抗青光眼药为双特戊酰肾上腺素、肾上腺素、肼屈嗪、匹鲁卡品、卡巴胆碱、倍他洛尔、lerobunolol、美替洛尔、噻吗洛尔、异山梨醇、azetazolamide或醋甲唑胺，或其眼科可接受的盐。
10.权利要求2的眼科投药系统，其中眼减充血剂为萘甲唑林、苯福林或四氢唑林或其眼科学上可接受的盐。
11.权利要求2的眼科投药系统，其中眼营养剂为一种形式的维生素A，包括维生素A酸、维生素A、醋酸维生素A或棕榈酸维生素A。
12.权利要求1的眼科投药系统，其中该制剂的pH值为约4.0到约6.0。
13.权利要求1的眼科投药系统，其中眼科治疗药的浓度为约0.001％到约10％(重量)。
14.权利要求1的眼科投药系统，其中眼科药物组合物包含渗透压调节剂和防腐剂。
15.权利要求14的眼科投药系统，其中眼科药物组合物还包含表面活性剂或润湿剂。
16.权利要求1的眼科投药系统，其重量渗克分子浓度为约160-600mosmol/kg，优选约240-340mosmol/kg，其还可以包含有渗透压调节剂和防腐剂。
17.权利要求16的眼科投药系统，其pH为约4.0到约6.0。
18.一种pH约3.0-6.2的水性液体眼科药物组合物，该组合物可以以滴剂形式给药，并含有约0.05％-10％(重量)的作为释放速率控制剂的聚合物脱乙酰壳多糖和有效浓度的眼科治疗药；所述聚合物基本组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；所述药物组合物与较高pH的眼内液接触时，转变为硬凝胶，从而眼科治疗药在延长时间内向眼中慢慢释放。
19.一种制备如权利要求1中定义的眼科投药系统的方法，包括以下步骤：
(a)将权利要求1中定义的脱乙酰壳多糖与水接触，
(b)用酸和/或碱，优选用眼科学上可接受的酸和/或碱调节脱乙酰壳多糖-水混合物的pH，达约3.0-6.2的pH范围，及
(c)按常规方法加入眼科治疗药和任选地加入选自下组的化合物：防腐剂、张力剂、共溶剂、润湿剂、配合剂、缓冲剂、缓和剂和表面活性剂。
20.一种提供眼科治疗药向哺乳动物眼中的缓慢和持续释放的方法，包括向所述哺乳动物眼中施用有效量的均匀水性液体眼科药物组合物，该组合物的pH为约3.0-6.2，可以以滴剂形式给药，并含有眼科有效浓度的所述眼科治疗药和约0.05％-10％(重量)的聚合物脱乙酰壳多糖，所述聚合物基本组成如下：
(A)β-(1→4)-D-葡糖胺单体连接单元，和
(B)随机分散在聚合物分子中的β-(1→4)-N-乙酰-D-葡糖胺单体连接单元，A和B的数目比例为约60％-99％的A和约1％-40％的B，聚合物的粘度额为约3-3000cps；在该方法中，当与较高pH的眼内液接触时，所述液体制剂转变为硬凝胶，眼科治疗药在延长时间内从中慢慢释放。
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