CN1950069A - 抗兴奋性神经毒性缓释眼内植入物及相关方法 - Google Patents

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Abstract

生物相容的眼内植入物，包含抗兴奋性神经毒性剂及有效促进抗兴奋性神经毒性剂延长释放至眼睛内的聚合物。治疗剂如NMDA受体拮抗剂如金刚烷或美金刚可与可生物降解聚合物基质，如基本无聚乙烯醇的基质结合。可将植入物置眼睛内以治疗或减轻一种或多种眼睛病症，如视网膜损害，包括青光眼和增殖性玻璃体视网膜病变。

Description

抗兴奋性神经毒性缓释眼内植入物及相关方法
                    交互引用
本申请是于2004年4月30日提交的申请10/837142的部分继续申请，其全部内容通过引用的方式并入本发明。
                      背景技术
本发明涉及治疗患者眼睛的装置和方法，更具体地涉及提供治疗剂延长释放至放置植入物的眼睛的眼内植入物，以及制备和使用该植入物的方法，例如治疗或减轻一种或多种青光眼症状，如增殖性玻璃体视网膜病变和细胞损伤或死亡。
青光眼影响约5％年龄大于65岁的人及14％年龄大于80岁的人。青光眼引起的视力丧失已归因于眼压升高介导的视神经的进行性损伤和视网膜神经节细胞的丧失(Quigley et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.19：505，1980)。因此，治疗模式已集中在眼内压的治疗。
已有许多化合物被提出用于治疗青光眼。参见Horlington U.S.Pat.No.4,425,346；Komuro et al.U.S.Pat.No.4,396,625；Gubin et al.U.S.Pat.No.5,017,579；Yamamori et al.U.S.Pat.No.4,396,625；以及Bodoret al.U.S.Pat.No.4,158,005。
目前，眼内压的医学控制包括缩瞳药(如匹罗卡品)、肾上腺素衍生物(如双特戊酰肾上腺素)、或局部β-阻断剂(如噻吗洛尔)的局部或口服给药。Abelson U.S.Pat.No.4,981,871公开了I型电压依赖性钙通道阻断剂(苯烷基胺)用于治疗眼压升高(具体地，Abelson′871公开了维拉帕米的应用，维拉帕米不穿过血脑屏障且不到达视网膜神经节细胞)。
缩瞳药可降低患者的视敏度，在晶状体混浊情况下尤为如此。局部β-阻断剂如Timolol可导致全身副反应如疲劳、意识错乱或气喘，并有报道说快速停用β-阻断剂后出现心脏症状的恶化。也可使用碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺口服给药，但此类药剂可有包括慢性代谢性酸中毒的全身副反应。
如果当前的治疗方法不能够减轻眼内压，可进行激光治疗或引流手术(如滤帘切除术)。
美国专利5,922,773和6,482,854公开了给予患者施用一种能够以有效引起兴奋性神经毒性减轻的浓度降低谷氨酸诱导的兴奋性神经毒性的化合物。
美国专利6,573,280公开了给予患者施用一种减轻谷氨酸诱导的视网膜细胞移行性的化合物有助于治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
在一些文章中也描述了美金刚的神经保护作用，参见Woldemussie，″Neuroprotection of retinal ganglion cells in experimental models ofglaucoma″，Minerva Oftalmol，42(2)：71-8(2000)；Wheeler，″Experimental studies of agents with potential neuroprotectiveproperties″，Acta Ophthalmol Scand，77(229)：27-28(1999)；Schuettauf etal.，″Effects of anti-glaucoma medications on ganglion cell survival：theDBA/2J mouse model″，Vision Res，42(20)：2333-7(2002)；WoldeMussie etal.，″Neuroprotective effects of memantine in different retinal injurymodels in rats″，J Glaucoma 11(6)：474-480(2002)；以及Hare et al.，″Efficacy and safety of memantine，an NMDA-Type Open-ChannelBlocker，for reduction of retinal injury associated with experimentalglaucoma in rat and monkey″，Surv Ophthalmol 45(Suppl 3)：S284-S289(2001)。
美国专利6,713,081公开了由聚乙烯醇制备及用于以控释及缓释方式将治疗剂递送至眼睛的眼内植入物装置。所述植入物可通过结膜下或玻璃体内置于眼睛中。
置于眼睛中的生物相容性植入物已公开于一些专利中，如美国专利4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116、及6,699,493。
提供眼睛可植入药物递送系统，如眼内植入物及使用该系统的方法是有利的，所述系统可以延长以缓释或控释的速率释放治疗剂的时间并具有很少或无不良副作用。
                      发明内容
本发明提供将药物延长释放或缓释至眼睛内的新型药物递药系统及制备和使用该系统的方法，例如获得一种或多种所期望的治疗作用。药物递送系统为可置于眼睛内的植入物形式或植入元件。本发明系统和方法有利提供延长释放时间的一种或多种治疗剂。因此，眼睛内置植入物的患者在长时间或延长的时间内接受治疗量的治疗剂，而不需另外给药。例如，患者获得基本稳定水平的治疗活性剂，在相对较长时间内获得对于眼睛的稳定治疗，例如，在至少约1周的时间内，例如在接受植入物之后约2个月至约6个月。所述延长的释放时间有利于获得成功的治疗效果。
根据本发明公开内容的眼内植入物包含治疗成分，和与治疗成分结合的药物缓释成分。根据本发明，治疗成分包含以下成分，基本由以下成分组成，或由以下成分组成：神经保护剂或抗兴奋性神经毒性剂。例如，治疗成分可包含以下成分，基本由以下成分组成，或由以下成分组成：一种或多种谷氨酸受体拮抗剂，如N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、钙通道阻断剂，等等。药物缓释成分与治疗成分结合，缓释一定量神经保护剂或抗兴奋性神经毒性剂至置有植入物的眼睛内。此一定量的神经保护剂或抗兴奋性神经毒性剂在植入物被置于眼睛内之后大于约1周时间内被释放至眼睛中，有效减轻或治疗眼睛病症，如青光眼，或兴奋性神经毒性引起的其它眼睛病症。
在一个实施方案中，眼内植入物包含NMDA受体拮抗剂和基本无聚乙烯醇的可生物降解聚合物基质。NMDA受体拮抗剂与可生物降解聚合物基质结合，可生物降解聚合物基质以一定速率降解，从而由植入物有效缓释一定量NMDA受体拮抗剂，以有效治疗眼睛病症。眼内植入物为可生物降解或可生物蚀解，并提供NMDA受体拮抗剂在眼睛内延长时间的缓释，例如多于1周，例如大约3个月或更多，以及最高达约6个月或更多。在某些植入物中，NMDA受体拮抗剂为美金刚，其盐形式，及其混合物。
前述植入物的可生物降解聚合物基质可为可生物降解聚合物混合物，或基质可包含单一类型可生物降解聚合物。例如，基质可包含选自聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、及其组合物的聚合物。
制备本发明植入物的一种方法涉及将抗兴奋性神经毒性剂如NMDA受体拮抗剂与一种可生物降解聚合物或多种聚合物组合或混合。然后，可将混合物挤压或压缩成单一组合物。然后将单一组合物加工形成适于置入患者眼睛内的单个植入物。
可将植入物置入眼部以治疗各种眼睛病症，如治疗、预防、或减轻与青光眼有关的至少一种症状，或与过高的兴奋性活性或谷氨酸受体激活有关的眼睛病症。
根据本发明的药盒可包含一种或多种本发明的植入物，及使用该植入物的说明书。例如，说明书可解释如何将植入物施用于患者，及可使用该植入物治疗的病症类型。
本发明还涉及可生物降解玻璃体内植入物，该植入物包含(a)美金刚，和(b)可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(即PLGA聚合物)，该聚合物可从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周；其中(c)美金刚构成植入物的约30％至约50％(重量)，可生物降解聚合物构成植入物的约30％至约50％(重量)。另外，该聚合物可从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内多于1个月，在某些实施方案中，聚合物可以有效缓释治疗有效量的美金刚的速率释放美金刚，释放时间为约2个月至约6个月。
优选地，通过熔融挤压方法制备植入物。因此，本发明的一个实施方案为一种制备可生物降解玻璃体植入物的方法。该方法可有下述步骤：即熔融挤压美金刚与可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物，由此形成可生物降解玻璃体植入物，该植入物可以一定速率降解，从而由植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周。该植入物可基本上由美金刚和可生物降解聚合物，如PLGA聚合物组成。该方法还包括在熔融挤压步骤之前将美金刚与聚合物成分混合的步骤。值得注意的是，可于约95℃至约115℃的温度进行熔融挤压步骤。
该制备可生物降解玻璃体植入物方法的详细实施方案具有以下步骤：(a)将美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物混合；(b)于约95℃至约115℃的温度熔融挤压美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物以形成可生物降解眼内植入物，该植入物可以一定速率降解，从而由植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周。
本发明还包括一种将可生物降解眼内植入物置患者眼玻璃体内以治疗眼睛病症的方法，眼睛病症例如眼后病症(如眼视网膜病症)，该植入物包含美金刚和一种可生物降解聚合物，其中植入物以一定速率降解，从而由植入物有效缓释一定量美金刚，有效减轻患者眼内的血管发生。
本发明所述的各个及每一特征，以及两种或多种所述特征的各个及每一组合均包括在本发明的范围内，只要在该组合中包括的特征不相互矛盾。另外，任何特征或多种特征的组合可特别从本发明的任何实施方案中被排除。
本发明的其它方面和优点在如下具体实施方式和权利要求中给出，尤其当与附图结合考虑时。
                      具体实施方式
如本发明所述，通过使用一种或多种眼内植入物控释及缓释给予治疗剂可改进不受欢迎的眼睛病症的治疗。植入物包含药学接受的聚合物组分，并被配制成在延长的时间内释放一种或多种药用活性剂，例如抗兴奋性神经毒性剂或神经保护剂，包括NMDA受体拮抗剂。该植入物有效地直接提供药用有效剂量的一种药剂或多种药剂至眼睛某一部位，以治疗、预防和/或减轻一种或多种不受欢迎的眼睛病症的一种或多种症状。因此，使用单一给药，治疗剂可于需要的位置得以使用，并被维持一段延长的时间，而不是使患者经受重复的注射，或在使用自己给药的滴剂情况下，仅有限几次突发暴露于一种活性剂或多种活性剂而非有效的治疗。
根据本发明的公开眼内植入物包含一种治疗成分和与治疗成分结合的一种药物缓释成分。根据本发明，治疗成分包含以下成分，基本由以下成分组成，或由以下成分组成：抗兴奋性神经毒性剂或神经保护剂，例如NMDA受体拮抗剂。药物缓释成分与治疗成分结合，缓释有效量治疗成分至置入植入物的眼睛内。该有效量的治疗成分被释放至眼睛内，时间为自植入物被置入眼睛内之后多于约1周，有效治疗和/或减轻一种或多种眼睛病症的至少一种症状，例如新生血管形成、血管发生、肿瘤生长，等等。
定义
为该具体实施方式的目的，我们使用了该部分定义的下列术语，除非单词的上下文表明了不同的含义。
如本发明所使用，“眼内植入物”是指用于置于眼内的具有一定结构，大小或形状的装置或元件。眼内植入物在眼睛的生理条件下通常可生物降解，不会引起不良副作用。眼内植入物可被置于眼睛内不破坏眼睛视力。
如本发明所使用，“治疗成分”是指包括用于治疗眼睛医学病症的一种或多种治疗剂或物质的眼内植入物的一部分。治疗成分可为眼内植入物的分离部分，或均匀分布于植入物中。该治疗成分的治疗剂通常为眼用，以当植入物被置于眼睛内时不引起不良反应的形式被提供。
如本发明所使用，“药物缓释成分”是指有效提供植入物治疗剂缓释的眼内植入物的一部分。药物缓释成分可为可生物降解聚合物基质，或可为覆盖包括治疗成分的植入物核心区的包衣。
如本发明所使用，“与......结合”是指“与......混合”、“分散于......中”，“与......偶联”、“覆盖”或“包围”。
如本发明所使用，“眼部”或“眼区”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前部和后部，通常包括，但不限于眼球内的功能性(如视力)或结构性组织，或部分或完全排列于眼球内部或外部的组织层或细胞层。眼部的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜外隙、角膜内隙、角膜外隙、巩膜、睫状环、外科手术诱导的无血管区、黄斑及视网膜。
如本发明所使用，“眼睛病症”是影响或累及眼睛或眼睛某一部分或区域的一种疾病、失调或病症。广义地说，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和液体，眼周肌(如眼斜肌和眼直肌)，以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
眼睛前部病症是指影响或累及前部眼部(即眼睛前面)或眼区的疾病、失调或病症，眼睛前部或前区如眼周肌、眼睑或位于晶状体囊后壁或睫状肌前面的眼球组织或液体。因此，眼睛前部病症主要影响或累及结膜、角质层、前房、虹膜、后房(在视网膜后晶状体囊后壁前)、晶状体或晶状体囊及使眼睛前部或前区血管化或分布神经的血管和神经。
因此，眼睛前部病症可包括以下疾病、失调或病症，例如无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪小管阻塞、近视、老视、瞳孔病症、折光病症及斜视。青光眼也可被认为是一种眼睛前部病症，这是因为青光眼治疗的临床目标是减轻眼睛前房房水高压(即减轻眼内压)。
眼睛后部病症为主要影响或累及眼睛后部或后区的疾病、失调或病症，眼睛后部或后区如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后面的位置)、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经(即视神经盘)、及使眼睛后部或后区血管化或分布神经的血管和神经。
因此，眼后病症可包括以下疾病、失调或病症，如急性黄斑视神经视网膜病、贝切特氏病、脉络膜新生血管、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞浆菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黄斑变性(如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性以及渗出性年龄相关性黄斑变性)、水肿(如黄斑水肿、黄斑囊样水肿及糖尿病黄斑水肿)、多灶性脉络膜炎、影响眼睛后部或后区的眼外伤、眼肿瘤、视网膜病症(如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变(包括增殖性糖尿病视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜剥离、葡萄膜炎视网膜病)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、葡萄膜弥散(uveal diffusion)、眼激光治疗引起或导致的眼睛后部病症、光动力疗法、光凝固法引起或导致的眼睛后部病症、放射性视网膜病、视网膜外层膜病症(epiretinal membrane disorders)、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病视网膜障碍、色素性视网膜炎及青光眼。青光眼可被认为是眼睛后部病症，这是因为治疗目标是预防视网膜细胞或视神经细胞损伤或丧失引起的视力丧失或减轻前述原因引起的视力丧失的发生(即神经保护作用)。
术语“可生物降解聚合物”是指在体内降解的一种聚合物或多种聚合物，其中所述一种聚合物或多种聚合物的蚀解在与治疗剂释放的同时或其后的时间内发生。具体而言，从术语“可生物降解的聚合物”特别排除了通过聚合物膨胀释放药物的水凝胶如甲基纤维素。术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”是等价的，在本发明中可相互替换使用。可生物降解聚合物可为均聚物、共聚物或由多于两个不同聚合单位组成的聚合物。
本发明使用的术语“治疗(动词)”、“治疗(动名词)”或“治疗(名词)”是指减轻或消除或预防眼睛病症、眼睛损伤或损害、或促进损伤或损害的眼组织的治愈。
本发明使用的术语“治疗有效量”是指治疗眼睛病症，或减轻或预防眼睛损伤或损害而不引起眼睛或眼睛某一部位的显著不良副作用所需的药剂的水平或量。
已开发可在不同时间段释放药物载荷的眼内植入物。所述植入物，当被嵌入眼睛内时，如眼睛的玻璃体，提供治疗水平的抗兴奋性神经毒性剂或神经保护剂，如NMDA受体拮抗剂，提供时间为延长的时间(如约1周或更长)。所公开的植入物可有效治疗眼睛病症，如眼后病症，如青光眼。
在本发明的一个实施方案中，眼内植入物包含可生物降解的聚合物基质。可生物降解聚合物基质是一种药物缓释成分。可生物降解聚合物基质可有效形成可生物降解眼内植入物。可生物降解眼内植入物包含与可生物降解聚合物基质结合的NMDA受体拮抗剂。基质以一定速率降解，可有效缓释一定量NMDA受体拮抗剂，释放时间为自植入物被置于眼部或眼区如眼玻璃体多于约1周。
植入物的NMDA受体拮抗剂通常为减轻由NMDA受体复合物介导的神经元损伤的药剂。用于本发明植入物的NMDA受体拮抗剂的实例在美国专利5,922,773、6,482,854和6,573,280中有所描述。简言之，本发明植入物的NMDA受体拮抗剂是指通道阻断剂(如非竞争性阻断NMDA受体通道的拮抗剂)；受体拮抗剂(如与NMDA或谷氨酸竞争作用于NMDA或谷氨酸结合位点的拮抗剂)；作用于甘氨酸协同激动剂位点或任何调节位点，如锌位点、镁位点、氧化还原反应调节位点、或多胺位点的药剂；或抑制NMDA受体刺激的下游效应的药剂，如抑制NMDA或谷氨酸刺激的蛋白激酶C激活的激活作用的药剂，抗氧化剂，及降低磷脂酰基代谢的药剂。抗兴奋性神经毒性作用药剂的某些特定实例包括金刚烷胺衍生物，及其盐形式，以及其组合物。例如，金刚烷胺衍生物可为美金刚，金刚烷胺及金刚乙胺。其它抗兴奋性神经毒性剂可包括硝酸甘油、dextorphan、右美沙芬、及CGS-19755。某些化合物包括表1中的种类。
                                     表1
  NMDA拮抗剂  NMDA拮抗剂   NMDA拮抗剂
  1.竞争性NMDA拮抗剂(作用于激动剂结合位点)CGS-19755(CIBA-GEIGY)和其它哌啶衍生物，D-2-氨  2.通道阻断剂(非竞争性NMDA拮抗剂)MK-801(地佐环平)和Dibenzyocycloheptene(Merck)   3.NMDA受体Glydne位点的拮抗剂犬尿氨酸，7-氯-犬尿氨酸，5，7-氯-犬尿氨酸，硫代-衍生
  基-5-phosphovalerate，D-2-氨基-7-phosphosoheptanoate(AP7)CPP(3-2-羧基哌嗪-4-y-丙基-1-膦酸)LY274614，CGP39551，CGP37849，LY233053，LY233536O-磷酸高丝氨酸MDL 100,4534.NMDA受体的多胺位点蚶碱及相关的双胍和生物源性多胺艾芬地尔和相关的药物二亚乙基三胺SL 82,07151，10-二氨基癸烷(和相关的反激动剂)   其它衍生物Sigma受体配体，如Dextrorphan，右美沙芬和morphiasn衍生物(Hoffman LaRoche)如卡拉美芬和林卡唑(也阻断钙通道)氯胺酮，噻环乙胺和其它环己烷苯环己哌啶(PCP)和衍生物，和吡嗪酰胺化合物美金刚、金刚烷胺金刚乙胺和衍生物CNS1102(和相关的二-和三-取代胍)二胺Conus geographus Agatoxis-489的Conantokan肽5.NMDA受体的氧化还原位点氧化和还原谷胱甘肽产生一氧化氮(NO)或一氧化二氮的其它氧化态(NO+，NO-)的PQQ(吡咯并喹啉醌)，包括本格下面所列出的化合物硝酸甘油及其衍生物，硝普钠，和本表p.5列出的其它产生NO的化合物一氧化氮合酶(NOS)抑制剂：精氨酸类似物包括N-单-甲基-L-精氨酸(NMA)；N-氨基-L-精氨酸(NAA)；N-硝基-L精氨酸(NNA)；N-硝基-L-精氨酸甲酯；N-亚氨基乙基-L-omithine黄素抑制剂；   物，及其它衍生物(Merk)吲哚-2-羧酸DNQX喹喔啉或oxidiazole衍生物，包括CNQX，NBQX甘氨酸部分激动剂(如Hoecht-Roussel P-9939)6.其它非竞争性NMDA拮抗剂Hoechst 831917189SKB卡维地洛
  二苯碘；钙调蛋白抑制剂，三氟拉嗪神经钙蛋白抑制剂，如，FK-506(抑制神经钙蛋白和NOS二磷酸化酶)
  NMDA下游作用抑制剂   NMDA下游作用抑制剂   非NMDA受体拮抗剂
  7.抑制NMDA刺激的蛋白激酶C激活的药剂(涉及NMDA毒性)MDL27,266(Merrill Dow)和三唑酮衍生物Mososialoganglioxides(如Fidin Corp.的GMI)和其它神经节苷酯衍生物LIGA20，LIGA4(也通过钙ATP酶影响钙释放)   8.受体激活的下游作用8a.减小磷脂酰肌醇代谢κ阿片样受体激动剂：U50488(Upjohn)和dynorphanκ阿片样受体激动剂：PD117302，CI-9778b.减轻过氧化氢和自由基损伤，如抗氧化剂21-氨基类固醇(拉扎洛依)如U74500A，U75412E和U74006FU74389F，FLE26749，Trolox(水溶性α维生素E)，3，5-二烷氧基-4-羟基-苄胺产生一氧化氮(NO)或一氧化二氮的其它氧化态(NO+，NO-)的化合物，包括本格中下面所列出的化合物硝酸甘油及其衍生物，硝普钠，和本该表p.5列出的其它产生NO的化合物一氧化氮合酶(NOS)抑制：精氨酸类似物，包括N-单-甲基-L-精氨酸(NMA)；N-氨基-L-精氨酸(NAA)；N-硝   9A.非NMDA拮抗剂(竞争性)CNQX，NBQX，YM900，DNQXPD140532AMOA(2-氨基-3[3-9羧甲氧基-5-甲氧基异噁唑-4-基]丙酸盐]2-phosphophonoethyl苯丙氨酸衍生物，即5-乙基，5-甲基，5-三氟甲基9B.非NMDA非竞争性拮抗剂GYK 152466伊文思蓝(Evans Blue)
  基-L精氨酸(NNA)；N-硝基-L-精氨酸甲酯；N-亚氨乙基-L-omithine
  Metabotropic谷氨酸受体活性剂   减少谷氨酸释放   减少谷氨酸受体刺激后细胞内钙的药物
  10a.Metabotropic谷氨酸受体阻断剂AP3(2-氨基-3-phosphonoprionic酸)10b.Metabotropic谷氨酸受体激动剂(1S，3R)-1-氨基-环戊烷-1，3-二羧酸[(1S，3R)-ACPD]，通常被称为反式-ACPD   11.减少谷氨酸释放的药剂腺苷和衍生物，如环己基腺苷CN 51145Conopeptides：SNX-111，SNX-183，SNX-230Ω-Aga-IVA，漏斗蜘蛛毒液的毒素产生一氧化氮(NO)或一氧化二氮的其它氧化态(NO+，NO-)的化合物，包括本格下面列出的化合物硝酸甘油及其衍生物，硝普钠，和本表p.5列出的其它产生NO的化合物一氧化氮合酶(NOS)抑制剂；精氨酸类似物，包括N-单-甲基-L-精氨酸(NMA)；N-氨基-L-精氨酸(NAA)；N-硝基-L精氨酸(NNA)；N-硝基-L-精氨酸甲酯；N-亚氨基乙基-L-omithine其它产生NO的化合物二硝酸异山梨醇酯(硝酸异山梨酯)S-nitrosocaptopril(SnoCap)与一氧化氮偶合的血清白蛋白   12a.减少细胞内钙释放的药剂丹曲洛林(丹曲洛林钠；兰尼啶(或兰尼啶+咖啡因)12b.抑制细胞内钙-ATP酶的药剂Thaprigargin，cyclopiazosicacid，BHQ([2，5-二-(叔丁基)-1，4-benzohydroquinose])
  (SA-NO)与一氧化氮偶合的组织蛋白酶(组织蛋白酶-NO)与NO偶合的组织纤溶酶原激活剂(TPA-NO)SIN-1(也称为SIN1或molsidonmine)离子-亚硝酰基复合物(如亚硝酰基-铁复合物，铁为Fe2+状态)尼可地尔
这些植入物还包括NMDA受体拮抗剂的盐形式。本发明化合物的药用酸加成盐为形成无毒加成盐的酸形成的酸加成盐，含有可药用阴离子，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、或重硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐和对甲苯磺酸盐。
因此，该植入物可含有这样一种治疗成分，它包含以下成分、基本由以下成分组成或者由以下成分组成：NMDA受体拮抗剂，如美金刚、其盐形式，以及其混合物。该植入物的可生物降解聚合物基质优选基本无聚乙烯醇，或换言之，不包括聚乙烯醇。
其它抗兴奋性神经毒性剂可使用常规方法获得，如通过本领域普通技术人员已知的常规化学合成方法获得。治疗上有效的抗兴奋性神经毒性剂可使用常规筛选技术进行筛选和鉴定，如通过使用常规毒性分析方法测定细胞死亡数量进行筛选和鉴定，或通过可用来鉴定上述化合物有效性的其它分析方法进行筛选和鉴定。
抗兴奋性神经毒性剂，如NMDA受体拮抗剂，可为微粒或粉末形式，并由可生物降解聚合物基质包埋。通常，眼内植入物中的抗兴奋性神经毒性剂颗粒有效平均大小为小于约3000纳米。在某些植入物中，颗粒有效平均大小为约小于3000纳米的数量级。例如，颗粒有效平均颗粒大小为小于约500纳米。在其它植入物中，颗粒有效平均颗粒大小为小于约400纳米，在另一些实施方案中，颗粒有效平均颗粒大小为小于约200纳米。
植入物的抗兴奋性神经毒性剂优选为植入物的约10％至90％(重量)。更优选地，抗兴奋性神经毒性剂为植入物的约20％至约80％(重量)。在优选的实施方案中，抗兴奋性神经毒性剂构成植入物的约40％(重量)(如30％-50％)。在另一个实施方案中，抗兴奋性神经毒性剂构成植入物的约60％(重量)。
用于植入物的合适聚合物材料或组分包括与眼睛相容即生物相容的材料，为的是基本不影响眼睛的功能或生理。所述材料优选为至少部分和更优选基本完全可生物降解或可生物蚀解。
有用聚合物材料的实例包括，但不限于，衍生于和/或包括有机酯和有机醚的材料，当降解时产生生理学可接受的降解产物，包括单体。另外，也可使用衍生于和/或包括酸酐、酰胺、原酸酯等其本身或与其它单体组合聚合物材料。聚合物材料可为加聚物或缩聚物，优选为缩聚物。聚合物材料可为交联或非交联，例如，至多轻度交联，如小于约5％，或小于约1％的聚合物材料被交联。对大多数而言，除了碳和氢，聚合物还包括至少一个氧和氮，优选为氧。氧可为氧基形式，如羟基或醚、羰基，如非氧代碳基(non-oxocarbonyl)，如羧酸酯，等等。氮可为酰胺、氰基和氨基形式。Heller，Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery，In：CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，Vol.1，CRCPress，Boca Raton，FL 1987，pp 39-90中所述的聚合物可用于本发明植入物，该文章描述了控释给药的包裹。
另外感兴趣的是羟基脂肪族羧酸聚合物，为均聚物或共聚物，及多糖。感兴趣的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、羟乙酸、聚己酸内酯，及其组合物的聚合物。一般而言，通过使用L-乳酸酯或D-乳酸酯，获得缓慢蚀解的聚合物或聚合物材料，而使用外消旋乳酸酯大大增强蚀解。
有用的多糖包括，但不限于，如藻酸钙和机能纤维素，尤其是羧甲基纤维素酯，其特征是水不溶性、分子量约5kD-500kD。
感兴趣的其它聚合物包括，但不限于生物相容的和可生物降解和/或可生物蚀解的聚酯、聚醚及其组合物。
用于本发明的聚合物或聚合物材料的某些优选特征可包括生物相容性，与治疗成分的相容性，聚合物容易在制备本发明药物递送系统中使用，生理环境中的半衰期为至少约6小时，优选地大于约1天，不会显著增加玻璃体的粘度，以及水不溶性。
所包括的形成基质的可生物降解聚合物材料最好为酶解或水解不稳定性。水溶性聚合物可与水解或可生物降解的不稳定交联剂交联以提供有用的水不溶性聚合物。根据单体的选择，是否使用均聚物或共聚物，是否使用聚合物的混合物，及聚合物是否包括末端酸性基团，稳定程度可大不相同。
与控制聚合物的生物降解并因此延长植入物的释放时间同等重要的是用于植入物的聚合物组分的相对平均分子量。不同分子量的相同或不同聚合组可被包括于植入物中以调节释放时间。在某些植入物中，聚合物的相对平均分子量为约9到约64kD，通常为约10到约54kD，更常用的为约12到约45kD。
在某些植入物中，使用羟乙酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速率通过羟乙酸和乳酸的比例进行控制。降解最快速的共聚物具有大致相等量的羟乙酸和乳酸。均聚物或者具有不等比例的共聚物对降解更具抵抗力。羟乙酸和乳酸的比例还影响植入物的脆性，其中越大的几何形状需要越柔韧的植入物。聚乳酸聚羟乙酸(PLGA)共聚物中的聚乳酸的％可为0-100％，优选为约15-85％，更优选为约35-65％。在某些植入物中，使用50/50PLGA共聚物。
眼内植入物的可生物降解聚合物基质可包含两种或更多可生物降解聚合物的混合物。例如，植入物可包含第一可生物降解聚合物和不同的第二可生物降解聚合物的混合物。一种或多种可生物降解聚合物可具有末端酸性基团。
药物从可蚀解聚合物的释放是几种机制或多个机制结合作用的结果。这些机制中的某些包括从植入物表面去吸附，溶解，通过含水聚合物的孔道扩散及蚀解。蚀解可为整体或表面或二者结合。如本发明所述，眼内植入物的基质可以有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂的速率释放药物，释放时间为自植入物被植入眼睛内之后多于1周。在某些植入物中，治疗量抗兴奋性神经毒性剂被释放多于约1个月，甚至大约6个月或更多。
可生物降解眼内植入物的一个实例包含与可生物降解聚合物基质结合的美金刚，可生物降解聚合物基质基本无聚乙烯醇，它包括聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。植入物包含美金刚的量为植入物的约40％至约70％(重量)。该混合物可有效缓释有效治疗量的美金刚，释放时间为自植入物被置于眼睛内约2个月至约4个月。
包含可生物降解聚合物基质的眼内植入物中抗兴奋性神经毒性剂的释放包括初始的突发释放，之后是所释放的抗兴奋性神经毒性剂的量逐渐增加，或释放可包括抗兴奋性神经毒性剂释放的初始延迟，之后是释放增加。当植入物被基本完全降解时，所释放的抗兴奋性神经毒性剂的百分数约为100。与现有的植入物相比，本发明公开的植入物直到被置于眼睛内约1周后才完全释放，或者说释放约100％的抗兴奋性神经毒性剂。
在植入物的有效作用时间内提供植入物中抗兴奋性神经毒性剂的相对恒定速率释放是合乎需要的。例如，在植入物的有效作用时间内抗兴奋性神经毒性剂以每天约0.01μg至约2μg的量被释放是合乎需要的。然而，释放速率可根据可生物降解聚合物基质的配方或者增加或者减小。另外，抗兴奋性神经毒性剂的释放时间曲线可包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，一旦植入物开始降解或蚀解，释放速率大于0。
植入物可为均一的，即具有均匀分布于聚合物基质的一种活性剂或多种活性剂，或被包囊，全部活性剂被聚合物基质包裹。由于制备简单，均一植入物通常较包囊剂型更为优选。然而，由包囊的储药型植入物提供的较好控制在某些情况下是有益的，其中药物的治疗水平在一窄窗内下降。另外，包括抗兴奋性神经毒性剂的治疗成分可以非均匀模式分布于基质中。例如，植入物可包括这样一部分，它与植入物的第二部分相比具有较大浓度的抗兴奋性神经毒性剂。
本发明公开的眼内植入物使用注射针给药的大小为约5μm至约2mm，或约10μm至约1mm，通过外科手术植入给药的大小为大于1mm，或大于2mm，如3mm或达10mm。人的玻璃体腔能够容纳不同几何形状的较大的植入物，如具有1-10mm长度。植入物可为约2mm×0.75mm直径尺寸的圆柱状片剂(如条)。或植入物可为具有约7mm至约10mm长度，直径约0.75mm至约1.5mm的圆柱状片剂。
植入物还可至少具有一些柔韧性，以便于植入物被嵌入眼睛内(如玻璃体内)，以及眼睛对植入物的容纳。植入物的总重量通常为约250-5000μg，更优选约为500-1000μg。例如，植入物可为约500μg，或约1000μg。对于非人个体，根据个体种类，植入物的尺寸和总重量可更大些或更小些。例如，人的玻璃体容积为约3.8ml，马为约30ml，大象为约60-100ml。大小适用于人的植入物对于其它动物可相应增大或减小，例如，用于马的植入物要大8倍左右，用于大象的植入物要大26倍左右。
因此，可以下述形式制备植入物：即中心为一种材料，表面具有组成相同或不同的一层或多层，其中各层可为交联，或具有不同分子量，不同密度或孔率，等等。例如，需要快速释放初始大量药物时，中心可为聚乳酸，包以聚乳酸聚羟乙酸共聚物，目的是为了提高初始降解的速率。另外，中心可为聚乙烯醇，包以聚乳酸，这样一旦聚乳酸外壳降解，中心就会溶解，并被迅速洗出眼睛。
植入物可为任何几何形状，包括纤维、片状、薄膜、微球、球状、圆盘状、板状等等。植入物大小的上限通过以下因素确定，如对植入物的耐受性，嵌入的大小限制，便于操作，等等。在使用片状或薄膜状植入物的情况下，为便于操作其大小为厚度约为0.1-1.0mm的至少约0.5mm×0.5mm，通常约为3-10mm×5-10mm。在使用纤维的情况下，纤维直径通常为约0.05-3mm，纤维长度通常为约0.5-10mm。球状为约0.5μm-4mm直径大小，与其它形状颗粒体积相当。
植入物的大小和形状还可用于控制释放速率，治疗时间，在植入部位的药物浓度。较大的植入物释放相应较大剂量，但根据表面与质量比例，可具有较慢的释放速率。特定大小和形状的植入物被选择以适用于植入部位。
抗兴奋性神经毒性剂、聚合物以及其他任何改性剂的比例可依据经验通过使用不同比例配制几种植入物确定。USP批准用于溶解或释放试验的方法可用于检测释放的速率(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用无限沉降方法，将一定重量的植入物样品添加入溶于水中含0.9％NaCl的测定容积的溶液中，其中溶液体积为在释放之后药物浓度少于5％饱和度。将混合物维持在37℃，缓慢搅拌使植入物维持于混悬状态。溶解药物的溶出作为时间的函数可根据本领域已知的各种方法确定，如分光光度法，HPLC，质谱分析，等等，直至吸光度恒定或直至大于90％的药物被释放。
除了本发明公开的眼内植入物中的抗兴奋性神经毒性剂，眼内植入物还可包括一种或多种其它眼用治疗剂。例如，植入物可包括一种或多种抗组胺剂，一种或多种抗生素，一种或多种β阻断剂，一种或多种类固醇，一种或多种抗肿瘤剂，一种或多种免疫抑制剂，一种或多种抗病毒剂，一种或多种抗氧化剂，以及其混合物。
用于本发明系统的药物制剂或治疗剂包括，但不限于美国专利4,474,451第4-6栏和4,327,725第7-8栏所公开的种类。
抗组胺剂的实例包括但不限于loradatine、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、赛庚啶、特非那定、氯马斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲地嗪、及trimprazine doxylamine、非尼拉敏、美吡拉敏、chiorcyclizine、松齐拉敏、及其衍生物。
抗生素的实例包括但不限于头孢唑林、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢替坦、cefutoxime、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢雷特、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、环孢霉素、氨苄西林、阿莫西林、环青霉素、氨苄西林、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林、甲氧西林、萘夫西林、红霉素、四环素、多西环素、二甲胺四环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、艮他霉素、林可霉素、妥布拉霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、力百汀、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、加替沙星、氧氟沙星、及其衍生物。
β阻断剂的实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔以及其衍生物。
类固醇的实例包括皮质类固醇，如可的松、泼尼松龙、氟氢缩松(flurometholone)、地塞米松、甲羟松、氯替泼诺、氟扎可特、氢化可的松、泼尼松、倍他米松、泼尼松、甲基泼尼松龙、riamcinolonehexacatonide、醋酸对氟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟羟泼尼松龙、及其衍生物、以及其混合物。
抗肿瘤剂的实例包括阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、柔红霉素(duanorubicin)、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-洛莫司汀(methyl-CCNU)、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉酚及其衍生物、泰索帝(taxotere)及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺、氟他胺、及其衍生物。
免疫抑制剂的实例包括环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、及其衍生物。
抗病毒剂的实例包括γ干扰素、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦、缬昔洛韦、双脱氧胞苷、磷甲酸、更昔洛韦、及其衍生物。
抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、α-生育酚、甘露醇、还原型谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化物歧化酶、黄体素、玉米黄质、隐黄素(cryotpxanthin)、虾青素(astazanthin)、番茄红素、N-乙酰基-半胱氨酸、肌肽、γ-谷酰基半胱氨酸、橡素(quercitin)、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏提取物、茶儿茶素、越桔提取物、维生素E或维生素E的酯、棕榈酸视黄酯、及其衍生物。
其他治疗剂包括角鲨胺、碳酸酐酶抑制剂、α激动剂、前列腺醯胺(prostamide)、前列腺素、抗寄生虫剂、抗真菌剂、及其衍生物。
用于植入物的一种活性剂或多种活性剂的量，单独使用或联合使用，根据所需的有效剂量和期望的自植入物释放速率而有很大不同。如本发明所述，药剂为植入物的至少约1％(重量)，更通常为至少约10％(重量)，通常至多约80％(重量)，更通常至多约40％(重量)。
除了治疗成分外，本发明公开的眼内植入物可包括有效量的缓冲剂，防腐剂，等等。合适的水溶性缓冲剂包括，但不限于，碱及碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐，等等。这些缓冲剂存在于植入物的量最好足够维持系统的pH约2至约9，更优选约4至约8。照这样，缓冲剂可为总植入物的约5％(重量)。合适的水溶性防腐剂包括重亚硫酸钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、氯化苯甲烃铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟苯甲酸酯、对羟苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯乙醇，等等，及其混合物。这些防腐剂存在于植入物中的量为0.001至约5％(重量)，优选为0.01至约2％(重量)。
另外，植入物可包括增强溶解性的成分，其量较无增强溶解性的成分的基本相同的植入物可有效增强抗兴奋性神经毒性剂的溶解性。例如，植入物可包括β环糊精，它可有效增强抗兴奋性神经毒性剂的溶解性。β环糊精的量为植入物的约0.5％(w/w)至约25％(w/w)。在某些植入物中，β环糊精的量为植入物的约0.5％(w/w)至约15％(w/w)。
在某些情况下，应用相同或不同药剂时可使用植入物的混合物。这样，可实现释放曲线的叠加，单次给药给出二相或三相释放，释放模式可很大程度上不同。
另外，如美国专利5,869,079所公开的释放调节剂可包括于本发明植入物中。所应用的释放调节剂的量依赖于所需释放曲线，调节剂的活性，及无调节剂时抗兴奋性神经毒性剂的释放曲线。电解质如氯化钠及氯化钾也可包括于植入物中。在缓冲剂或增强剂为亲水的情况下，它也可作为释放促进剂。亲水添加剂通过加快药物颗粒周围材料的溶解，增加暴露药物的表面积而增加释放速率，从而增加药物生物蚀解的速率。相似地，疏水缓冲剂或增强剂溶解较慢，减慢药物颗粒的暴露，从而减慢药物生物蚀解的速率。
可使用各种技术生产本发明所述的植入物。有用的技术包括，但不一定限于溶剂蒸发法，相分离法，界面法，塑型法，注入塑型法，挤压法，混合挤压法，刻压法，模切法，热压缩法，及其组合方法，等等。
具体方法在美国专利4,997,652中有所描述。挤压法可用于避免在制备过程中需要溶剂。当使用挤压法时，选择聚合物和药物以在制备所需的温度通常至少为约85℃下稳定。挤压方法使用温度为约25℃至约150℃，更优选为约65℃至约130℃。生产植入物时，对于药物/聚合物混合温度可为约60℃至约150℃，如约130℃，时间为约0至1小时，0至30分钟，或5至15分钟。例如，时间可为约10分钟，优选约0至5分钟。然后在约60℃至约130℃，如约75℃挤压植入物。
另外，可混合挤压植入物，以致在植入物的制备过程中在核心区外形成包衣。
压缩法可用于制备植入物，通常较挤压法生产的植入物具有较快的释放速率。压缩法可使用的压力为约50-150psi，更优选为约70-80psi，甚至更优选为约76psi，使用的温度为约0℃至约115℃，更优选为约25℃。
可使用多种方法将本发明的植入物嵌入眼睛内，例如眼睛的玻璃体腔内，所述方法包括在巩膜处做一个2-3mm的切口然后使用镊子或套管针来放置。可用来将植入物嵌入眼睛的装置的一个实例在美国专利公布文本2004/0054374中公开。放置的方法可影响治疗成分或药物释放动力学。例如，使用套管针递送植入物可较镊子将植入物置在玻璃体内更深，可使植入物更接近玻璃体的边缘。植入物的位置可影响元件周围治疗成分或药物的浓度梯度，并因此影响释放速率(如置于较接近玻璃体的边缘的元件可使释放速率较慢)。
本发明植入物被配置成可以释放一定量的抗兴奋性神经毒性剂以有效治疗或减轻眼睛病症的症状，如过度的谷氨酸活性或兴奋性神经毒性有关的眼睛病症，如青光眼。更具体地说，植入物可在一种方法中用于治疗或减轻青光眼或增殖性玻璃体视网膜病变的一种或多种症状。
本发明公开的植入物还可被配置成可以释放如上所述的抗兴奋性神经毒性剂或其它的治疗剂，以预防以下疾病或病症：
黄斑病变/视网膜变性：非渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿。
葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎：急性多灶性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病(Behcet′s Disease)、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染性疾病(梅毒、莱姆病(Lyme)、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(MultipleEvanescent White Dot Syndrome，MEWDS)、眼结节病(OcularSarcoidosis)、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎(Serpiginous Choroiditis)、视网膜下纤维化及葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田综合征。
血管疾病/渗出性疾病：慢性渗出性视网膜病(Coat′s Disease)、旁中心凹毛细管扩张、视乳头静脉炎(Papillophlebitis)、霜样树枝状脉管炎(Frosted Branch Angitis)、镰状红细胞性视网膜病变及其他血红蛋白病变(Hemoglobinopathy)、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变。
外伤性/手术性：交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜病、视网膜脱离、外伤、激光、PDT、光凝固、手术中血流灌注不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变。
增生性病症：增生性玻璃体视网膜病变及视网膜前膜(EpiretinalMembrane)、增生性糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病(晶状体后纤维形成)。
传染性病症：眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染相关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜疾病、与HIV感染相关的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性视网膜外层坏死(ProgressiveOuter Retinal Necrosis)、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥漫性单侧性亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病。
遗传性病症：与视网膜营养不良相关的全身性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、黄点状眼底、贝斯特氏病(Best′s Disease)、视网膜色素上皮的图形营养不良(Pattern Dystrophy)、X连锁视网膜劈裂症、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby′s Fundus Dystrophy)、良性同心性黄斑病变(Benign Concentric Maculopathy)、比埃特氏结晶样营养障碍(Bietti′s Crystalline Dystrophy)、弹性假黄瘤、奥韦综合征(OslerWeber syndrome)。
视网膜撕裂/裂洞：视网膜脱离、黄斑裂洞、巨大视网膜裂孔。
肿瘤：与肿瘤相关的视网膜疾病、实体瘤、肿瘤转移、良性瘤(如血管瘤、神经纤维瘤、沙眼(trachomas)和脓性肉芽肿)、RPE先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜色素上皮混合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。
其他：点状内脉络膜病变、急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、眼炎性和免疫病变、眼血管机能障碍、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼等。
在一个实施方案中，将植入物，例如本发明所公开的植入物施用于人或动物患者的眼后节，优选施用于活体人或动物的眼后节。在至少一个实施方案中，给予植入物，使其不到达眼部视网膜下腔。例如，治疗患者的方法可包括将植入物直接放置至眼后房。在其他实施方案中，治疗患者的方法可包括将植入物通过至少一种以下方式给药于患者：玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜下注射、球后注射及脉络膜上注射。
在至少一个实施方案中，减轻患者新生血管形成或血管发生的方法包括将如上所述包含一种或多种抗兴奋性神经毒性剂的一种或多种植入物通过至少一种以下方法给予患者：玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜下注射、球后注射及脉络膜上注射。包括适当尺寸针管(例如22号针管、27号针管或30号针管)的注射器械，可有效地用以将组合物注射至人或动物眼后节。由于抗兴奋性神经毒性剂从植入物延长释放，通常是不需要重复注射。
在本发明的另一个方面，提供了治疗眼睛病症的药盒，包括：a)含有延长释放植入物的容器，该植入物包含治疗成分，包括抗兴奋性神经毒性剂如NMDA受体拮抗剂(如美金刚)，以及药物缓释成分；及b)使用说明书。说明书可包括如何处理植入物，如何将植入物嵌入眼部的步骤，以及使用该植入物的期望效果。
实施例1
含NMDA受体拮抗剂和可生物降解聚合物基质的植入物的制备和测试
通过于不锈钢研钵中使美金刚和可生物降解聚合物组合物结合制备可生物降解植入物。通过Turbula振荡器混合组合物，设定条件：96RPM，15分钟。刮去研钵壁上的粉末混合物，然后再混合15分钟。在特定温度共30分钟时间将混合的粉末混合物加热至半熔化状态，形成聚合物/药物熔体。
药条由以下过程制备：使用9号聚四氟乙烯(PTFE)管将聚合物/药物熔体制粒，将药粒装入桶中，在特定核心挤压温度挤压材料形成细丝。然后将细丝切割成约1mg大小的植入物或药物递送系统。药条尺寸为约2mm(长)×0.72mm(直径)。药条植入物重量为约900μg至1100μg。
薄片(wafer)由以下过程制备：在特定温度下刻压使聚合物熔体变扁并将平扁的材料切割成薄片，每一薄片重约1mg。其直径为约2.5mm，厚度约0.13mm。薄片植入物的重量约900μg-1100μg。
对于每一批植入物(药条或薄片)进行了体外释放试验。于37℃将每一植入物放入具有10mL磷酸盐缓冲液的24mL螺旋瓶盖的小瓶中，并于第1天、第4天、第7天、第14天、第28天以及之后的每两周去除1mL的分量，更换相同体积的新鲜培养基。
可使用HPLC进行药物分析，它由Waters 2690SeparationModule(或2696)，及Waters 2996Photodiode Array Detector组成。于30℃加热的Ultrasphere，C-18(2)，5μm；4.6×150mm柱可用于分离，检测器可设定于264nm。流动相可为(10∶90)甲醇缓冲的流动相，流动速率为1mL/min，每样品的总运行时间为12分钟。缓冲的流动相可包含(68∶0.75∶0.25∶31)13mM 1-庚烷磺酸，钠盐-冰醋酸-三乙胺-甲醇。可通过计算在一定时间给定体积培养基中释放的药物量确定释放速率(g/天)。
所选择用于植入物的聚合物可获自例如Boehringer Ingelheim或Purac America。聚合物的实例包括：RG502，RG752，R202H，R203和R206，和Purac PDLG(50/50)。RG502为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752为(75∶25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H为带酸性末端基团或末端酸性基团的100％聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均为100％聚(D，L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)为(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502，RG752，R202H，R203，R206，和Purac PDLG的固有粘度分别为0.2，0.2，0.2，0.3，1.0和0.2dL/g。RG502，RG752，R202H，R203，R206和Purac PDLG的平均分子量分别为11700，11200，6500，14000，63300和9700道尔顿。
实施例2
使用含美金刚的眼内植入物治疗青光眼
一位68岁的老年女性患者告诉她的医生说看东西变得困难。医生确定她的眼内压水平升高，并诊断她患有青光眼。使用套管针将包含400μg美金刚和600μg PLGA和PLA的组合物的植入物置于该患者双眼玻璃体内。在植入程序之后约5个月防止了视力丧失。
实施例3
制备美金刚活性剂眼内植入物的方法
进行一个试验研究分子量(MW)、丙交酯-乙交酯(LG)比例以及药物载荷对包含美金刚的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物植入物的释放曲线的影响。通过熔融挤压在小试验规模挤压机上制备所述植入物。
美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，已显示作为神经保护剂在许多神经变性疾病中具有潜在效能。具体而言，美金刚还可保护许多眼睛疾病的视神经视网膜。使用缓释聚合物植入物将美金刚直接递送至玻璃体内可为一种有效将药物递送至接近视网膜(此处可最为有效)的方法，避免了更多常规递送方法的并发症。
该试验描述了我们制备含美金刚的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物植入物的工作。在小试验规模活塞挤压机上通过熔融挤压制备植入物。根据使用三因素-分子量(MW)、丙交酯-乙交酯比例(LG)和药物载荷的基本二级析因设计(二重复)，制备美金刚植入物。
使用材料
美金刚胺，Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI.；
RG 502，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，Boehringer-IngelheimPharma GmbH & Co.KG，德国；
RG 504，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，Boehringer-IngelheimPharma GmbH & Co.KG，德国；
RG 752，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，Boehringer-IngelheimPharma GmbH & Co.KG，德国；
RG 755，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，Boehringer-IngelheimPharma GmbH & Co.KG，德国；
使用设备
Ball Mill，Model MM200，F.Kurt Retsch GmbH & Co.KG，Haan，德国；
Turbula Shaker，Model T2F Nr.990720，GlenMills，Inc.，ClintonNJ；
Piston Extruder，Built for Allegan by APS Engineering，Inc.；
Compactor，Model A-1024，Jamesville Tool & Manufacturing Inc.，Milton，WI。
挤压程序
所使用的美金刚胺和聚合物来自供应商。将它们连同两个不锈钢混合球一起放入不锈钢球磨机小盒中，然后置于球磨机内20cps持续5分钟。从球磨机中取出混合小盒，使用刮勺搅拌内容物，然后将其放回球磨机内。重复该循环2次，每次5分钟。然后将球磨机小盒置于Turbula调拌器20cps持续5分钟。使用刮勺和小不锈钢漏斗以小增量将小盒内容物转移至装有模具的挤压机桶内，在每一增量后，于挤压机桶内使用压紧机以50psi将粉剂压紧。当挤压机桶满时，将其转移至挤压机，将挤压机加热至一定温度，并平衡。通过模具在0.025in/min挤压聚合物美金刚混合物，将所形成的细丝切割成约4英寸长，并将其置于60-mL螺旋帽小瓶中，然后将其置于带有干燥剂包装袋的薄板箔药囊中。
用于进行美金刚挤压的试验条件示于表2。
                          表2美金刚/PLGA挤压参数
  聚合物   聚合物比例，％   药物载荷，％   压紧机压力，psi   模具直径，um   挤压速度，″/min   挤压温度*，℃
  RG755   100   30   50   720   0.0025   95-115
  RG755   100   50   50   720   0.0025   95-115
  RG752   100   30   50   720   0.0025   95-115
  RG752   100   50   50   720   0.0025   95-115
  RG504   100   30   50   720   0.0025   95-115
  RG504   100   50   50   720   0.0025   95-115
  RG502   100   30   50   720   0.0025   95-115
  RG502   100   50   50   720   0.0025   95-115
  RG755   100   50   50   720   0.0025   95-115
  RG752   100   30   50   720   0.0025   95-115
*在开始挤压之前将美金刚和聚合物的混合物置于挤压机内90℃保持10分钟。
本试验显示美金刚可被成功掺入用于缓释眼内植入物的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物基质。
本发明所引用的所有参考文献、文章、出版物、专利和专利申请通过引用的方式被完整并入本发明。
尽管以各种具体的实施例及实施方案叙述本发明，但是，应理解的是本发明并不局限于此，本发明可在以下权利要求的范围内以各种方式实施。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
[国际局于2005年10月04日(04.10.05)受理；原始权利要求1，5，7，12，13，15，18-21和44被修改；原始权利要求2-4被删除；其余权利要求不变(共6页)]
1.一种可生物降解眼内植入物，包含谷氨酸受体拮抗剂和可生物降解聚合物基质，其中可生物降解聚合物基质从植入物以有效缓释一定量谷氨酸受体拮抗剂的速率释放药物，释放时间为自植入物被置于眼睛内之后至少约1周，其中所述谷氨酸受体拮抗剂为金刚烷衍生物、其盐及其混合物。
2.(被删除)
3.(被删除)
4.(被删除)
5.根据权利要求1的植入物，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂为美金刚。
6.根据权利要求1的植入物，还包括其它眼用治疗剂。
7.根据权利要求1的植入物，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂分散于可生物降解的聚合物基质中。
8.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含至少一种选自聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、其衍生物、以及其混合物的聚合物。
9.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质基本无聚乙烯醇。
10.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
11.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
12.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质从植入物以有效缓释一定量谷氨酸受体拮抗剂的速率释放药物，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内多于1个月。
13.根据权利要求1的植入物，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂为美金刚，基质以有效缓释有效治疗量的美金刚的速率释放药物，释放时间为约2个月至约6个月。
14.根据权利要求1的植入物，其中所述的植入物被设计成一定结构以置于眼玻璃体内。
15.根据权利要求1的植入物，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂为美金刚，其量为植入物重量的约40％至约70％，可生物降解聚合物基质包括聚(丙交酯-共-乙交酯)，其量为植入物重量的约30％至约60％。
16.根据权利要求1的植入物，所述植入物形成药条、薄片或颗粒形式。
17.根据权利要求1的植入物，所述植入物通过挤压方法形成。
18.一种制备可生物降解眼内植入物的方法，包括以下步骤：挤压谷氨酸受体拮抗剂和可生物降解聚合物成分的混合物，形成可生物降解材料，该材料可以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量谷氨酸受体拮抗剂，释放时间为自植入物被置于眼睛内之后至少约1周，其中所述谷氨酸受体拮抗剂为金刚烷衍生物、其盐及其混合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的混合物基本由美金刚和可生物降解聚合物组成。
20.根据权利要求18的方法，还包括在挤压步骤之前将谷氨酸受体拮抗剂与聚合物成分混合的步骤。
21.根据权利要求18的方法，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂和聚合物成分为粉末形式。
22.根据权利要求18的方法，其中所述的聚合物成分包含选自聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)及其组合物的聚合物。
23.根据权利要求18的方法，其中所述的聚合物成分基本无聚乙烯醇。
24.一种可生物降解眼内植入物的药剂，通过将可生物降解眼内植入物置于患者眼睛内用于治疗患者眼睛中以不希望的血管发生为特征的眼睛病症，该植入物包含抗兴奋性神经毒性剂和可生物降解聚合物基质，其中植入物以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂，有效减轻患者眼睛的血管发生。
25.根据权利要求24的药剂，其中所述的药剂可有效治疗视网膜眼睛病症。
26.根据权利要求24的药剂，其中所述的眼睛病症包括视网膜损伤。
27.根据权利要求26的药剂，其中所述的眼睛病症为青光眼。
28.根据权利要求26的药剂，其中所述的眼睛病症为增殖性玻璃体视网膜病变。
29.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被置于眼后部。
30.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被使用套管针置于眼睛内。
31.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被使用注射器置于眼睛内。
32.根据权利要求24的药剂，还包括将除抗兴奋性神经毒性剂以外的治疗剂给予患者的步骤。
33.根据权利要求24的药剂，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为美金刚，其盐形式，以及其混合物。
34.一种可生物降解玻璃体内植入物，包括：
(a)美金刚，及；
(b)可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，该聚合物可从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于在眼玻璃体内之后至少约1周，其中；
(c)美金刚构成植入物重量的约30％至50％，可生物降解聚合物构成植入物重量的约30％至50％。
35.根据权利要求34的植入物，其中所述的聚合物从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后多于1个月。
36.根据权利要求34的植入物，其中所述的聚合物以有效缓释治疗有效量的美金刚的速率释放美金刚，释放时间为约2个月至约6个月。
37.根据权利要求34的植入物，其中所述的植入物通过熔融挤压方法制备。
38.一种制备可生物降解玻璃体内植入物的方法，该方法包括以下步骤：熔融挤压美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物，形成可生物降解眼内植入物，该植入物以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周。
39.根据权利要求38的方法，其中所述的植入物基本由美金刚和可生物降解聚合物组成。
40.根据权利要求38的方法，还包括在熔融挤压步骤之前将美金刚与聚合物成分混合的步骤。
41.根据权利要求38的方法，其中所述的熔融挤压步骤在约95℃至约115℃温度进行。
42.一种制备可生物降解玻璃体内植入物的方法，包括以下步骤：
(a)将美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物混合；
(b)在约95℃至约115℃温度熔融挤压美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物，形成可生物降解眼内植入物，该植入物可以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于在眼玻璃体内之后至少约1周。
43.一种可生物降解眼内植入物的药剂，通过将可生物降解眼内植入物置于患者眼睛玻璃体内用于治疗后部眼睛病症，该植入物包含美金刚和可生物降解聚合物，其中植入物可以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，有效减轻患者眼睛的血管发生。
44.根据权利要求43的药剂，其中所述的药剂可有效治疗视网膜眼睛病症。

Claims (44)

1.一种可生物降解眼内植入物，包含抗兴奋性神经毒性剂和可生物降解聚合物基质，其中可生物降解聚合物基质从植入物以有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂的速率释放药物，释放时间为自植入物被置于眼睛内之后至少约1周。
2.根据权利要求1的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为谷氨酸受体拮抗剂。
3.根据权利要求2的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为NMDA谷氨酸受体拮抗剂。
4.根据权利要求3的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为金刚烷衍生物，其盐形式，及其混合物。
5.根据权利要求4的植入物，其中所述的谷氨酸受体拮抗剂为美金刚。
6.根据权利要求1的植入物，还包含其它眼用治疗剂。
7.根据权利要求1的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂分散于可生物降解的聚合物基质中。
8.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含至少一种选自聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、其衍生物、以及其混合物的聚合物。
9.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质基本无聚乙烯醇。
10.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
11.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
12.根据权利要求1的植入物，其中所述的基质从植入物以有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂的速率释放药物，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内多于1个月。
13.根据权利要求1的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为美金刚，基质以有效缓释有效治疗量的美金刚的速率释放药物，释放时间为约2个月至约6个月。
14.根据权利要求1的植入物，其中所述的植入物被设计成一定结构以置于眼玻璃体内。
15.根据权利要求1的植入物，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为美金刚，其量为植入物重量的约40％至约70％，可生物降解聚合物基质包含聚(丙交酯-共-乙交酯)，其量为植入物重量的约30％至约60％。
16.根据权利要求1的植入物，所述植入物形成药条、薄片或颗粒形式。
17.根据权利要求1的植入物，所述植入物通过挤压方法形成。
18.一种制备可生物降解眼内植入物的方法，包括以下步骤：挤压抗兴奋性神经毒性剂和可生物降解聚合物成分的混合物，形成可生物降解材料，该材料以一定速率降解，可从植入物有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂，释放时间为自植入物被置于眼睛内之后至少约1周。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的混合物基本由美金刚和可生物降解聚合物组成。
20.根据权利要求18的方法，还包括在挤压步骤之前将抗兴奋性神经毒性剂与聚合物成分混合的步骤。
21.根据权利要求18的方法，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂和聚合物成分为粉末形式。
22.根据权利要求18的方法，其中所述的聚合物成分包含选自聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)及其组合物的聚合物。
23.根据权利要求18的方法，其中所述的聚合物成分基本无聚乙烯醇。
24.一种可生物降解眼内植入物的药剂，通过将可生物降解眼内植入物置于患者眼睛内用于治疗患者眼睛中以不希望的血管发生为特征的眼睛病症，该植入物包含抗兴奋性神经毒性剂和可生物降解聚合物基质，其中植入物以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量抗兴奋性神经毒性剂，有效减轻患者眼睛的血管发生。
25.根据权利要求24的药剂，其中所述的药剂可有效治疗视网膜眼睛病症。
26.根据权利要求24的药剂，其中所述的眼睛病症包括视网膜损伤。
27.根据权利要求26的药剂，其中所述的眼睛病症为青光眼。
28.根据权利要求26的药剂，其中所述的眼睛病症为增殖性玻璃体视网膜病变。
29.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被置于眼后部。
30.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被使用套管针置于眼睛内。
31.根据权利要求24的药剂，其中所述的植入物被使用注射器置于眼睛内。
32.根据权利要求24的药剂，还包括将除抗兴奋性神经毒性剂以外的治疗剂给予患者的步骤。
33.根据权利要求24的药剂，其中所述的抗兴奋性神经毒性剂为美金刚，其盐形式，以及其混合物。
34.一种可生物降解玻璃体内植入物，包括：
(a)美金刚，及；
(b)可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，该聚合物可从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周，其中；
(c)美金刚构成植入物重量的约30％至约50％，可生物降解聚合物构成植入物重量的约30％至约50％。
35.根据权利要求34的植入物，其中所述的聚合物从植入物以有效缓释一定量美金刚的速率释放美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后多于1个月。
36.根据权利要求34的植入物，其中所述的聚合物以有效缓释治疗有效量的美金刚的速率释放美金刚，释放时间为约2个月至约6个月。
37.根据权利要求34的植入物，其中所述的植入物通过熔融挤压方法制备。
38.一种制备可生物降解玻璃体内植入物的方法，该方法包括以下步骤：熔融挤压美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物，形成可生物降解眼内植入物，该植入物以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于眼玻璃体内之后至少约1周。
39.根据权利要求38的方法，其中所述的植入物基本由美金刚和可生物降解聚合物组成。
40.根据权利要求38的方法，还包括在熔融挤压步骤之前将美金刚与聚合物成分混合的步骤。
41.根据权利要求38的方法，其中所述的熔融挤压步骤在约95℃至约115℃温度进行。
42.一种制备可生物降解玻璃体内植入物的方法，包括以下步骤：
(a)将美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物混合；
(b)在约95℃至约115℃温度熔融挤压美金刚和可生物降解聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物，形成可生物降解眼内植入物，该植入物可以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，释放时间为自植入物被置于在眼玻璃体内之后至少约1周。
43.一种可生物降解眼内植入物的药剂，通过将可生物降解眼内植入物置于患者眼睛玻璃体内用于治疗后部眼睛病症，该植入物包含美金刚和可生物降解聚合物，其中植入物可以一定速率降解，从植入物有效缓释一定量美金刚，有效减轻患者眼睛的血管发生。
44.根据权利要求43的方法，其中所述的药剂可有效治疗视网膜眼睛病症。
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