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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung liegt im Gebiet der bioabbaubaren biokompatiblen polymeren
Materialien, die zur Implantation in einen Körper eines Patienten geeignet
sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Viele
Substanzen, die für
Implantate verwendet werden, wie osteochondrale Implantate und orbitale (Augenhöhlen) Implantate,
z.B. hergestellt aus Hydroxylapatit, sind rau und können Verletzungen
am umgebenden Gewebe bewirken oder die Bewegung behindern. Glatte
Implantate ermöglichen
jedoch nicht das Einwachsen in Gewebe und die Muskelanbindung, so
wie es gewünscht
wäre.
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Polymere
Filme wurden in verschiedenen Typen medizinischer Anwendungen im
Zusammenhang mit Implantaten verwendet. Colomb, G und Wagner, D.
(1991), „Development
of a new in vitro model for studying implantable polyurethane calcification", Biomaterials 12:397-405,
offenbart die Verwendung von nichtbioabbaubaren Polyurethanfilmen
mit 0,2 bis 0,7 mm Dicke zum Studium der Implantat-Kalkablagerung.
Bawa, R. und Nandu, M. (1990), „Physico-chemical considerations
in the development of an ocular polymeric drug delivery system", Biomaterials 11:724-728
offenbart die Verwendung von nicht-bioabbaubaren silikonbasierten Präpolymerfilmen,
die mit Gentamicinsulfat imprägniert
sind, für
die Herstellung von Okular-Vorrichtungen. Marchant, R.E. et al.
(1990), „A
hydrophilic plasma polymerized film composite with potential application
as an Interface for biomaterials",
J. Biomed, Materials Res. 24:1521-1537 offenbart die Plasmaablagerung
einer ersten Schicht, polymerisiert aus n-Hexan, und einer zweiten
Schicht, polymerisiert aus N-Vinyl-2-pyrrolidon, zur Bildung eines
420 nm dicken Kompositfilms auf einem nichtorganischen Substrat
zur Bereitstellung einer nicht cytotoxischen Abdeckung. Johnson,
S.D. et al. (1992), „Biocompatibility
studies in plasma polymerized interface materials encompassing both
hydrophobic and hydrophilic surfaces", J. Biomed. Materials Res. 26: 915-935,
offenbart, dass dünne
plasmaabgeschiedene Filme (etwa 1 Mikrometer dick), hergestellt
aus N-Vinyl-2-pyrrolidon, γ-Butyrolacton,
Hexamethyldisilazan und n-Hexan auf Biomaterialien gute Kompatibilität (reduzierte
Toxizität)
liefern.
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Bioabbaubare
polymere Filme wurden auch in einigen Anwendungen verwendet. Morain,
W.D., et al., „Reconstruction
of Orbital Wall Fenestrations with Polyglactin 910 Film", Plastic and Reconstructive
Surgery, December, 1987, 769-774,
offenbart die Verwendung von bioabsorbierbaren Polyglactin 910 (Vicryl®)
Filmimplantaten zur Behandlung von orbitalen (Augenhöhlen) Wandwunden.
Der Film war innerhalb von vier Monaten vollständig abgebaut. Es wurde nicht
festgestellt, dass die Filme im Vergleich zu Kontrollen ohne die
Filme das Knochenneuwachstum beeinflussen, aber sie wurden zur Verhinderung
der Herniation von orbitalen Bestandteilen eingesetzt. Der Film
wurde nicht als eine Abdeckung für
ein anderes Implantatmaterial zur Förderung des Knochen- oder Muskeleinwachsens
verwendet. Der Film bewirkte nicht eine langjährige Entzündungsreaktion, wie es ein
Dacron-verstärkter
Silikonfilm tat, mit dem er verglichen wurde. Der verwendete Polyglactin
910 Film war 0,125 mm (125 Mikrometer) dick. Polyglactin 910 ist
ein 10:90 PLA:PGA Polymerfilm.
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Von
der Verwendung eines bioabbaubaren Polymilchsäure (PLA) Films von 150 Mikrometer
Dicke wurde in Levy, F.E., et al., „Effect of a Bioresorbable
Film on Regeneration of Cranial Bone", Plastic and Reconstructive Surgery,
February, 1994, 307-311, berichtet. Nach 24 Wochen zeigten mit dem
Film abgedeckte kraniale Defekte eine verbesserte Heilung im Vergleich
mit unbehandelten Kontrollproben.
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Gangadharam,
P.R.J. et al. (1994), „Experimental
chemotherapy of tuberculosis using single dose treatment with isoniazid
in biodegradable polymers",
J. Antimicrobial Chemotherapy 33: 265-271, offenbart die Verwendung
eines PLA:PGA Films enthaltend Isoniazid zur Bereitstellung einer
verzögerten
Freisetzung des Wirkstoffs über
bis zu vier Wochen. Details der Herstellung des polymeren Films
sind angegeben in Gangadharam, P.R.J., et al., (1991), „Sustained
release of isoniazid in vivo from a single implant of a biodegradable polymer", Tubercle 72: 115-122.
Der Film war ein 90% Milchsäure/10
% Glykolsäure-Polymer
mit einem mittleren polymeren Molekulargewicht von 35.000 Dalton.
Den Wirkstoff enthaltende Filme wurden hergestellt durch Auflösen des
Polymers in Methylchlorid und Durchleiten der Lösung durch einen 0,8 mm Milliporefilter. Der
Wirkstoff wurde der Lösung
zugegeben und die Lösung
wurde auf eine saubere Glasoberfläche als dünner Film mit 0,6 mm Dicke
gegossen, anschließend
luftgetrocknet, gefolgt von einer Vakuumtrocknung bei 45°C.
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Melalin,
R. J. et al. (1990), „A
Biomechanical Study of Tendon Adhesion Reduction Using a Biodegradable
Barrier in a Rabbit Model",
J. Appl. Biomat. 1:13-39, offenbarte die Verwendung eines gewirkten
Cellulosematerials zur Reduzierung der Ahäsionsbildung.
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Das
U.S. Patent 5,258,034, erteilt am 2. November 1993 an Furlong et
al. für „Femoral
Prosthesis" offenbart
ein fermorales (Oberschenkel) Implantat, worin ein Teil des Implantats
mit einem bioaktiven Mittel bedeckt ist, das das Knocheneinwachsen
fördert,
und ein anderer Abschnitt des Implantats mit einem bioabbaubaren
Polymer beschichtet ist. Das bioabbaubare Polymer verhindert das
Knocheneinwachsen an diesem Abschnitt des Implantats bis der Körper das
Polymer absorbiert. Das in diesem Patent offenbarte bioabbaubare Polymer
ist auf eine Dicke von 1-2 mm beschränkt.
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Monsour,
M.J. et al. (1987), „An
Assessment of al Collagen/Vicryl Composite membrane to repair Defects
of the Urinary Bladder in Rabbits", Urological Res. 15: 235-238, und Mohammed,
R. et al. (1987), "The Use
of a Biodegradable Collagen/Vicryl Composite Membrane to Repair
Partial Nephrectomy in Rabbits",
Urological Res. 15:239-242, offenbart ein kollagenbeschichtetes
Vicrylnetz zur Erleichterung der operativen Heilung. Andriano, K.P.
et al., (1995), "Preliminary
Effects of in vitro Lipid Exposure on Absorbable Poly(ortho ester)
Films", J. Appl.
Biomat. 6: 129-135, offenbart Poly(orthoester) Filmabbau in vitro
in cholestralen Emulsionen. Hanson, S.J. et al. (1988), „Mechanical Evaluation
of Resorbable Copolymers for End Use as Vascular Grafts", Trans. Am. Soc.
Artif. Intern. Organs 34: 789-793 offenbart die Verwendung von PLA/ε-Caprolactonmaterialien
als vaskuläre
Transplantatmaterialien.
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Keine
der vorangehenden Referenzen offenbart solche Filme, die zum Umgeben
von aus anderen Materialien hergestellten Implantaten zur Verbesserung
der Biokompatibilität
solcher Implantate geformt oder modelliert sind.
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Schliephake,
H. et al. (1994), „Enhancement
of Bone Ingrowth into a Porous Hydroxylapatite-Matrix Using a Resorbable
Polylactic Membrane",
J. Oral und Maxillofacial Surg. 52: 57-63, offenbart die Verwendung einer
Polymilchsäuremembran
(L/DL-Milchsäure
70/30) zur Abdeckung von Hydroxylapatitblöcken, die in Unterkiefer und
Darmbeindefekten platziert sind. Die Membran war nach 5 Monaten
nahezu vollständig
abgebaut und die mit der Membran bedeckten Blöcke zeigten mehr Knochenpenetration
der HA-Matrix im Vergleich zu Blöcken,
die nicht mit der Membran abgedeckt waren. Die Membran wurde durch
eine dünne
fibröse
Narbe ersetzt. Die Abbauzeit wurde als langsam genug beschrieben
zur Verhinderung des Eindringens verbindender Gewebezellen in die
Blockporen, so dass das Einwachsen von Knochengewebe aus darunterliegendem
Wirtsknochen ermöglicht
wurde. Die Membran wurde an den Block durch ein vorfabriziertes
erhitztes Metalltemplat angepasst, was, wie die Literaturstelle
lehrt, in einer Situation, in der eine individuelle Kontur benötigt wird,
auf Grund der Starrheit des Polymilchsäurematerials unmöglich sein
kann.
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Das
U.S. Patent 5,584,880, erteilt am 17. Dezember 1996 an Martinez
für „Orbital
Implant", offenbart ein
orbitales Implantat, umfassend Hydroxylapatitgranalien, die mit
einer Schicht synthetischen Materials bedeckt sein können, welches
vorzugsweise ein synthetisches Gewebe aus einem polymeren Material
ist.
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Keine
der vorangehenden Referenzen offenbart bioabbaubare Filme, die entworfen
sind zur Anpassung an individuelle Konturen von Implantaten und
zum Abbau innerhalb einer Zeitspanne, welche zur Beförderung
schneller Muskel- und Bindegewebsanbindung an das Implantatmaterial
kurz genug ist, z.B. weniger als etwa 4 Monate.
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Es
ist daher ein Gegenstand dieser Erfindung, bioabbaubare Filme bereitzustellen,
die konturierte Implantate abdecken, wie z.B. gerundete Hydroxylapatitimplantate,
die für
die orbitale Wiederherstellung verwendet werden, oder die polymere
oder andere Implantate abdecken, um verbesserte, sich glatt ausbildende Oberflächen bereitzustellen,
um die Biokompatibilität
der Implantate zu verbessern und die Muskel- und Bindegewebsanbindung
zu befördern.
Es ist ebenso ein Gegenstand dieser Erfindung, Implantate mit bioabbaubaren
Polymeren bereitzustellen, die so entworfen sind, dass sie verschiedene
Abbaugeschwindigkeiten an verschiedenen Stellen des Films aufweisen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt ein therapeutisches Implantat zur Verfügung, aufweisend
wenigstens eine teilweise Abdeckung, bei der es sich um eine bioabbaubare,
biokompatible Polymerfolie handelt, die eine einheitliche definierte
Dicke zwischen etwa 60 Mikrometern und etwa 0,5 mm hat, die in der
Lage ist, sich in vivo in nicht mehr als 4 Monaten abzubauen. Filme
von z.B. zwischen 60 und 300 Mikrometer sind nützlich bei der Herstellung
therapeutischer Implantate zum Einsetzen in den Körper eines
Patienten. Filme zwischen 60 und 120 Mikrometer und zwischen 75
und 125 Mikrometer sind ebenso in dieser Erfindung nützlich.
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Der
Begriff „bioabbaubar" bedeutet die Fähigkeit
des Auflösens über die
Zeit innerhalb eines Körpers eines
Patienten. Eine Anzahl geeigneter bioabbaubarer Polymere zur Verwendung
bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Materialien sind aus dem
Stand der Technik bekannt, einschließlich Polyanhydride und aliphatische
Polyester, vorzugsweise Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA)
und Mischungen und Copolymere davon, mehr bevorzugt 50:50 Copolymere
von PLA:PGA und am meisten bevorzugt 75:25 Copolymere von PLA:PGA.
Einzelne Enantiomere von PLA können
ebenso verwendet werden, vorzugsweise L-PLA, entweder allein oder
in Kombination mit PGA. Polycarbonate, Polyfumarate und Caprolactone
können
ebenso zur Herstellung der erfindungsgemäßen Implantate verwendet werden.
Die Filmabbauzeitspanne sollte kurz genug sein, um die Muskel- und
Bindegewebsanbindung an das unterliegende Implantat zu ermöglichen,
z.B. weniger als etwa vier Monate, vorzugsweise zwischen etwa einer
und etwa 10 Wochen und in manchen Fällen zwischen etwa einer und
etwa drei Wochen.
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Der
Begriff „biokompatibel", wie hier bezüglich eines
polymeren Filmes verwendet, bedeutet, dass der Abbau des Films keine
ungünstige
biologische Antwort hervorruft, dass seine Oberflächen eher
glatt als rau oder scheuernd sind und dass er „frei" ist von den meisten restlichen Lösungsmitteln,
wie Aceton, was bedeutet, dass ungenügend Lösungsmittel im Film vorhanden
ist, um mit Zellimplantierung auf oder in dem Implantat wechselzuwirken.
Vorzugsweise besitzt der Film weniger als 100 ppm restliches Lösungsmittel.
In manchen Fällen,
wenn biokompatible Lösungsmittel,
wie N-Methyl-pyrrolidon (NMP) verwendet werden, ist das im wesentlichen
von Lösungsmittel
Freimachen des Implantats nicht essentiell.
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Die
das Implantat abdeckenden polymeren Filme sind dünn im Vergleich zu ihrer Länge und
Breite, vorzugsweise zwischen etwa 60 Mikrometern und 0,5 mm dick.
Große
kontinuierliche Filme können
durch die erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt werden. Typischerweise können Größen von etwa 11" × 15" hergestellt werden. Die polymeren Filme
sind gleichförmig
in der Dicke, d.h. nicht um mehr als etwa 30 Mikrometer variierend
in der Dicke. Die erwünschte
Dicke des Films kann vorher ausgewählt und im Herstellprozess
kontrolliert werden. Diese großen
Filme können
geschnitten oder auf Wafergröße ausgestanzt
werden, wie z.B. beschrieben in der PCT Publikation WO 97/13533,
publiziert am 17. April 1997.
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Die
Filme sind nicht notwendigerweise flach. Sie können geformt oder konturiert
sein, um komplexen Implantatkonturen zu entsprechen. Konturierte
Filme können
sphärisch,
gekrümmt
sein und/oder Absenkungen und Ausbauchungen besitzen, und sie können bestimmt
sein zur Anpassung an irregulär
geformte Implantate, einschließlich
tubuläre
(lumenale) Implantate.
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Bioaktive
Mittel, wie Beförderer
der Zellanbindung, Wachstumsfaktoren, Enzyme, Abbaumittel, pH-Einstellungsmittel,
therapeutische Mittel, wie Antibiotika, Analgetika, chemotherapeutische
Mittel und derartiges können
im Zusammenhang mit den polymeren Filmen der Erfindung verwendet
werden. Zum Beispiel können
die erfindungsgemäßen polymeren
Filme durch aus dem Stand der Technik bekannte Mittel mit einem biologisch
aktiven Mittel beschichtet werden. Alternativ können solch bioaktive Stoffe
in den Film durch aus dem Stand der Technik bekannte Mittel eingefügt werden.
Siehe zum Beispiel die gewährte
U.S. Patentanmeldung Nr. 08/196,970 oder das daraus erteilte Patent,
oder 08/452,796. Solche Stoffe, die die Anbindung von Zellen an
das polymere Material erleichtern, werden „Zellanbindungsbeförderer" bezeichnet. Zusätzlich können Stoffe
bereitgestellt werden, die die Produktion von verschiedenen notwendigen
Faktoren innerhalb des Knochens, Knorpels, Muskels oder anderen
Gewebes befördern,
und sie sind hierin mit dem Begriff „Wachstumsfaktoren" umfasst. Andere
geeignete bioaktive Mittel und Verfahren für ihre Anbindung in bioabbaubare Polymermaterialien
sind aus dem Stand der Technik bekannt und z.B. offenbart in der
gewährten
U.S. Patentanmeldung 08/196,970 oder dem daraus erteilten Patent
oder der U.S. Patentanmeldung 08/452,796.
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Ein
besonders nützlicher
Wachstumsfaktor zur Verwendung in Zusammenhang mit Implantaten,
die zur Unterstützung
des Knorpelwachstums entworfen sind, wie osteochondrale Implantate,
ist P15, ein 15 Aminosäure,
MW 1393.6, Polypeptid, hergestellt von Peptide Innovations, Inc.,
Southfield, MI.
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Die
Menge des in die erfindungsgemäßen polymeren
Filme einzufügenden
oder darauf zu beschichtenden bioaktiven Stoffes ist eine Menge,
die zum Aufzeigen eines messbaren Effekts bei der Verbesserung der
Eigenschaften des filmbedeckten Implantats wirksam ist, wie aus
dem Stand der Technik bekannt sein kann, oder durch Testen des filmbedeckten
Implantats mit oder ohne dem bioaktiven Mittel und dem Messen von
mindestens einer zu verbessernden Charakteristik bestimmt werden
kann.
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Die
Filme werden verwendet, um therapeutische Implantate zur Platzierung
im Körper
eines Patienten mindestens teilweise zu umwickeln oder zu bedecken.
Der „Patient" kann jeder lebende
Organismus sein, einschließlich
eines warmblütigen Säugetieres
und vorzugsweise eines Menschen. Die Abdeckung eines Implantats
mit einem erfindungsgemäßen Film
sorgt für
eine glatte Oberfläche,
um Abrieb und Schaden am Nachbargewebe zu vermeiden, stellt eine
glatt bewegende Oberfläche
bereit, und stellt Stellen zum Zelleneinwachsen und zur Zellenanbindung
bereit. Zusätzlich
sorgt das Abdecken mit den erfindungsgemäßen polymeren Filmen für eine kontinuierliche
Oberfläche
für hochporöse Implantate.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden dünne
Filme verwendet, um okulare Implantate zu bedecken, wie solche,
die aus Hydroxylapatit hergestellt sind. Das Hydroxylapatit ist
rau und die glatte Oberfläche der
Polymerfilmabdeckung macht das Implantat darin mehr biokompatibel,
dass es leichter und bequemer implantiert werden kann und weniger
Reizung bewirkt. Wenn der Film über
eine ausgewählte
Zeitspanne abbaut, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Wochen, wächst Muskel
hinein und bindet an die Oberfläche
des Implantats an, um die Führung
eines künstlichen
Auges zu ermöglichen.
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Die
polymeren Filme werden auch zur Bedeckung metallischer Implantate
verwendet, wie Titankieferimplantate, um die Integration des Implantats
zu erleichtern. Teile des Films können vollständig über verschiedene Zeitspannen
abgebaut sein, wie durch das Einwachsen von verschiedenem Gewebe
benötigt.
Teile des unterliegenden Implantats können unbedeckt gelassen werden
oder der Film kann in ihm hergestellte Löcher aufweisen, so dass Muskel-
und/oder Bindegewebe an das unterliegende Implantat durch Vernähen oder
andere aus dem Stand der Technik bekannte Mittel angebunden werden
kann.
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Die
polymeren Filme werden zur Bereitstellung einer dünnen Beschichtung
verwendet, vorzugsweise einer PLG-Beschichtung mit etwa 75 bis 125
Mikrometer Dicke auf dem Gelenkteil eines Einzel- oder Multiphasenosteochondralen
oder chondralen Implantats, wie z.B. beschrieben im U.S. Patent
5,607,474. Der Zweck dieser Beschichtung ist die Bereitstellung
einer glatten gelenkigen Oberfläche
auf der offenzelligen, geschnittenen Oberfläche eines Wafers, wie z.B.
eines polymeren Wafers, der als Implantat verwendet wird. Um den
Film anzubringen, wird er nur mehr darauf „geleimt", durch Benetzen des Implantats mit
Aceton oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel und anschließendem harten
Anpressen des Films darauf. Diese Beschichtung kann, wie hierin
beschrieben, abgewandelt werden, um verschiedene Abbaugeschwindigkeiten
zu haben, und kann ein einbezogenes bioaktives Mittel aufweisen.
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Die
das Implantat abdeckenden polymeren Filme können porös oder semipermeabel hergestellt
sein, durch bekannte Schäumungstechniken
oder Einbeziehung eines porogenen Materials, wie auswaschbare Salze
oder Laserätzen.
Zum Beispiel können
Filme, die das Durchdringen von Nahrungsmitteln aber nicht von Zellen
ermöglichen
und Porengrößen zwischen
etwa 0,1 Mikrometer und etwa 4 Mikrometer besitzen, durch Laserätzen hergestellt
werden.
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Ein
Weichmacher kann in den bioabbaubaren Film eingefügt sein,
um ihn weicher und geschmeidiger für Anwendungen zu machen, worin
direkter Kontakt mit der konturierten Oberfläche erwünscht ist. Der dünne Film
wird in Lösungen
von N-Methyl-pyrrolidon
(NMP) oder einem anderen biokompatiblem Lösungsmittel weichgemacht, das
mit einem Co-Solvens, wie Wasser, Ethanol, PEG-400, Glycerol und
anderen aus dem Stand der Technik bekannten Co-Solventien gemischt
sein kann. Das Co-Solvens wird benötigt, um die komplette Auflösung des
Polymers zu verhindern. Der Film wird in die Lösung eingetaucht, bis er so
weich wie erwünscht
ist, d.h. weich genug, um sich leicht an die Form eines Implantates
anzupassen.
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Die
das Implantat abdeckenden polymeren Filme können als flache Schichten geformt
und verwendet werden oder sie können
in dreidimensionale Konformationen oder „Schalen" geformt werden, die so geformt sind,
dass sie sich an die Konturen eines spezifischen Implantats einpassen.
Um zum Beispiel okulare Implantate abzudecken, die in der Form sphärisch sind,
können
erfindungsgemäße polymere
Filme in zwei Hemisphären
geformt sein. Das Implantat kann in zwei Hälften eingekapselt werden und
die Beschichtung verschmolzen werden, um eine kontinuierliche Beschichtung
zu bilden. Die Filme können
ebenso unter Verwendung von Wärme
zur Erweichung in kompliziertere Konturen geformt oder gepresst
werden. Der Film wird ebenso als weichgemachte Schicht zur Verwendung
zum Zeitpunkt der Implantierung bereitgestellt. Ein wie oben beschriebenes
biokompatibles Lösungsmittel
bewirkt, dass der Film einfach gedehnt werden kann, um sich um eine
konturierte Oberfläche
des Implantats herum zu formen. Der Film haftet sich selbst an und
kann bis zu etwa 200% ohne Zerreißen gestreckt werden. Vor der
Implantierung des sterilen Implantats kann es mit dem weichgemachten
Film „umwickelt" werden.
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Die
das Implantat abdeckenden Filme können so entworfen sein, dass
sie in verschiedenen Geschwindigkeiten in verschiedenen Zonen (Gebieten)
des Films abbauen und/oder verschiedene bioaktive Mittel in verschiedenen
Zonen freisetzen oder beinhalten. Porositäten und andere Eigenschaften
können
ebenso in verschiedenen Zonen variiert sein. Dies kann wünschenswert
sein, so dass Oberflächengebiete
eines Implantats an Anbindungszonen für Muskel oder anderes Gewebe
schneller abbaubar und/oder porös
gemacht sein können,
während
Oberflächengebiete,
die nicht für
das schnelle Gewebeeinwachsen benötigt werden, langsamer abbaubar
gemacht sein können,
um für
die kontrollierte Freisetzung eines eingefügten bioaktiven Mittels zu
sorgen. Zusätzlich
können
Implantatoberflächen
nahe des Äußeren des
Körpers
weniger schnell abbaubar und/oder porös gemacht sein, um besseren
Schutz gegen bakteriellen Angriff bereitzustellen, während innere
Oberflächen
schneller abbaubar und/oder porös
gemacht sein können,
um Gewebeeinwachsen zu fördern.
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Kurze Beschreibung
der Figur
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Die 1 trägt pH-Änderungen
auf, die für
verschiedene Polymermischungen, die in Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS)
eingetaucht sind, den Abbau und Molekulargewichtsänderungen
anzeigen.
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Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Polymere
Filme werden zur Bereitstellung biokompatibler Abdeckungen für chirurgische
Implantate eingesetzt. Zur Abdeckung von Hüftimplantaten oder Stäben sind
Filme von bis zu etwa 0,5 mm Dicke geeignet. Zur Abdeckung von Hydroxylapatit-Okularimplantaten
sind Filme von etwa 60 bis etwa 500 Mikrometer bevorzugt. Filme
zwischen etwa 60 und etwa 300 Mikrometer sind ebenso nützlich.
Filme zwischen etwa 75 und etwa 125 Mikrometer Dicke sind nützlich zur
Abdeckung von Gelenkoberflächen
von Implantaten, wie osteochondrale oder chondrale Implantate. Dickere
Filme dieser Erfindung sind nützlich
für Abdeckungen
von extrem rauen Implantatoberflächen,
um ausgedehnte Abbauzeiten bereitzustellen oder um einen hohen Grad Porosität zur Erleichterung
des Gewebeeinwachsens unterzubringen.
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Zur
Herstellung der das Implantat abdeckenden polymeren Filme wird ein
geeignetes polymeres Material ausgewählt, abhängig von der für den Film
erwünschten
Abbauzeit. Die Auswahl solcher polymeren Materialien ist aus dem
Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel wird PLA verwendet, wenn
eine ausgedehnte Abbauzeit erwünscht
ist, zum Beispiel bis zu etwa 2 Jahren. Zum Zweck dieser Erfindung
sind kürzere
Abbauzeiten erwünscht.
Ein niedermolekulargewichtiges, z.B. um 20.000 Dalton, 50:50 oder
55:45 PLA:PGA Copolymer wird eingesetzt, wenn eine näherungsweise
zweiwöchige
Abbauzeit erwünscht
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein 75:25 PLA-PGA Copolymer verwendet, was eine Filmabbauzeit
von etwa 8-15 Wochen ergibt. Zur Sicherstellung einer ausgewählten Abbauzeit
können
die Molekulargewichte und Zusammensetzungen variiert werden, wie
aus dem Stand der Technik bekannt.
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Der
Abbau von PLA und PGA wurde intensiv untersucht, sowohl in vivo
als auch in vitro. Eine Anzahl Faktoren beeinflusst die Abbaugeschwindigkeit
von PLA:PGA Copolymeren, wie z.B. das Molekulargewicht, das Copolymerverhältnis, die
polymere Kristallinität,
die thermische Vorgeschichte, die Form und Porosität und die
Benetzbarkeit. Zusätzlich
beeinflussen andere Faktoren, wie die anatomische Stelle des Implantats,
die Vaskularität,
Gewebeinteraktion und Patientenreaktion, die Abbaugeschwindigkeit
in vivo. Abhängig
von den oben aufgeführten
Faktoren wurden Abbaugeschwindigkeiten für PLA und PGA Polymere von
so wenig wie 7 Tagen für
50:50 PLG bis mehreren Jahren für
PLA angegeben. Die Gesamtabbaukinetiken wurden für die gesamte Familie der Homopolymere
und Copolymere sehr gut nachgewiesen. Die Tabelle 1, unten, fasst
die Befunde der Abbaugeschwindigkeiten der Copolymere zusammen.
Da diese Tabelle eine Zusammenstellung vieler Studien ist, ist der
breite Abbaubereich widerspiegelnd für die verschiedenen verwendeten
experimentellen Variablen und Parameter.
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Tabelle
1: Abbaugeschwindigkeiten von Polymeren
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Das
Molekulargewicht des ausgewählten
Polymers beträgt
vorzugsweise zwischen etwa 70 und 120 kD, wobei jedoch höhere Molekulargewichte
von bis zu etwa 600 kD verwendet werden können, bis zu dem Punkt, an
dem die Viskosität
der Lösung
sogar das Verteilen über
eine Oberfläche
verhindert, was zu Filmen nicht gleichförmiger Dicke führt. Geringere
Molekulargewichte können
ebenso verwendet werden, bis hinunter zu etwa 5 kD, bis zu dem Punkt,
an dem der resultierende Film zu brüchig für die Verwendung wird.
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H-Serien
PLG, ein PLG-Polymer, das zur Bereitstellung saurer Carboxyenden
an den Polymerketten modifiziert ist, was das Polymer hydrophiler
und daher in wässriger
Umgebung leichter abbaubar macht, kann mit verschiedenen PLG-Polymeren gemischt
werden, um einen Film bereitzustellen, der bei jeder gewünschten
Geschwindigkeit abbaut.
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Der
das Implantat bedeckende Film kann zur chirurgischen Anbindung von
Muskeln, wie bei okularen Implantaten verwendet werden, wobei der
Chirurg für
die Muskelanbindung durch den Film nähen kann.
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Filme
können
porös oder
nichtporös
sein, vorzugsweise nichtporös.
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Die
Filme werden verwendet, um nicht bioabbaubare Implantate praktisch
jeden Typs abzudecken, z.B. diejenigen, die aus Hydroxylapatit,
Titan, Silizium, Keramiken, PVC und anderen Polymeren hergestellt sind,
oder bioabbaubare Implantate wie PLA:PGA-Implantate, wie z.B. in
der U.S. Seriennummer 08/540,788 beschrieben. Die Implantate können z.B.
okulare oder andere Organimplantate sein, oder solche, die für orthopädische Verwendungen
jeder Art geeignet sind, einschließlich Oberschenkel-, Hüft-, Gelenk-
oder andere Implantate, wie aus dem Stand der Technik bekannt.
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Implantat
abdeckende polymere Filme können
hergestellt werden durch Lösen
des ausgewählten
polymeren Materials in einem bekannten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Chloroform
oder Methylenchlorid unter Verwendung von etwa 20 ml Lösungsmittel
pro Gramm Polymer. Die Lösung
wird anschließend
entgast, vorzugsweise unter leichtem Vakuum, um gelöste Luft
zu entfernen, und auf eine Oberfläche gegossen, vorzugsweise eine
flache, nicht klebende, wie Bytac (Handelsmarke von Norton Performance
Plastics, Akron, OH), nicht haftend beschichtete, adhäsiv unterlegte
Aluminiumfolie, Glas oder Teflon. Die Lösung wird anschließend getrocknet,
vorzugsweise luftgetrocknet, bis sie nicht länger klebend ist und die Flüssigkeit
entwichen zu sein scheint. Die bekannte Dichte des Polymers kann
verwendet werden, um das benötigte
Lösungsvolumen
rückzurechnen,
das zur Herstellung eines Films erwünschter Dicke benötigt wird.
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Um
den Film biokompatibel zu machen, muss Restlösungsmittel, das bei der Zellimplantation
stört, entfernt
werden. Vorzugsweise wird dies durch Inkubierung des getrockneten
Polymers bei etwa 55-65°C durchgeführt, um
restliches Lösungsmittel
auszutreiben. Ein Vakuumofen kann dann bei etwa 55-70°C verwendet
werden, um das letzte Lösungsmittel
zu entfernen, so dass der fertig gestellte polymere Film eine Restlösungsmittelkonzentration
von weniger als etwa 100 ppm aufweist. Der Film wird anschließend von
der nicht klebenden Oberfläche
abgeschält
und ist im wesentlichen gleichförmig
in der Dicke, glatt, fest und beständig.
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Filme
können
ebenso hergestellt werden durch Wärmepressen und Schmelzformungs/Schmelzziehverfahren,
die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Z.B. können dickere
Filme gepresst werden, um dünnere
Filme zu formen und können
nach Erhitzen ausgezogen werden und über Formen der erwünschten
Gestalt gezogen werden, oder mittels Vakuumdruck gegen eine Form
gezogen werden.
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Wie
zuvor diskutiert, können
Filme hergestellt werden, worin verschiedene Zonen des Films verschiedene
Eigenschaften besitzen, z.B. verschiedene Abbaugeschwindigkeiten,
bioaktive Mittel und derartiges, was das Gewebeeinwachsen und die
Zellanbindung, die Wirkstoffreisetzungskinetiken und derartiges
beeinflussen könnte.
Zur Herstellung von Filmen mit verschiedenen Charakteristiken in
verschiedenen Zonen können
separate Filme, wovon jeder die erwünschten Eigenschaften für eine einzelne
Zone aufweist, hergestellt und in Form geschnitten werden. Die Formen
können
anschließend
zusammen wärmeverschweißt werden,
vorzugsweise durch Überlappen
der Abschnitte in mindestens etwa 2 mm und Anwendung von leichtem
Druck bei einer Temperatur von etwa 60°C.
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Beispiel 1 Herstellung
des Films
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Dünne polymere
Filme, die das Implantat zumindest teilweise abdecken, wurden gemäß der nachfolgenden
Vorschrift hergestellt.
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Dünne polymere
Filme können
hergestellt werden durch Gießen
aus einem Lösungsmittel
auf eine nicht klebende Oberfläche.
Um zum Beispiel einen 28 mal 38 cm Film (11'' × 15'') mit 100 μm Dicke herzustellen, führen wir
die nachfolgende Rechnung aus: 28 cm × 38 cm × 0,01 cm × 1,30 g/cm3 = 9,34 Gramm Polymer 9,36
Gramm × 20
ml Aceton/g = 187 ml Aceton.
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In
einem Teilonbecherglas, versehen mit einem Rührstab, wurden das Polymer
und Aceton vereinigt, abgedeckt und 20 Minuten gemischt, um das
Polymer vollständig
aufzulösen.
Das Becherglas wird anschließend
in einem Vakuum Exsikkator platziert und ein Vakuum wird aufgebracht,
bis die Lösung
kräftig
aufzuwallen beginnt. Das Vakuum wird manuell kontrolliert, um übermäßigen Ausbruch
der Flüssigkeit
zu verhindern. Dieser Entgasungsschritt wird für etwa 3-5 Minuten ausgeführt, bis die Blasen groß werden
und die Aufwallungstätigkeit
weniger kräftig
wird.
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Die
Lösung
wird dann sanft auf eine vorbereitete Oberfläche ausgegossen. Die Ausgießtätigkeit
sollte in einem einzelnen, ruhigen kontinuierlichen Schritt durchgeführt werden,
um so die Einführung
von Blasen und Oberflächenunregelmäßigkeiten
zu vermeiden. Die Oberfläche
ist sehr plan, glatt und nicht haftend. Zum Beispiel kann eine Aluminiumplatte
mit einer Fläche
von gut 28 × 38
cm, in der Mitte bearbeitet, mit einem kommerziellen nicht haftenden
Material, bekannt als Bytac (Norton Performance Plastics, Akron,
OH), laminiert sein, welches eine anhaftende Seite hat, die auf
die Oberfläche
appliziert wird, um eine nicht klebende Fluorpolymerseite bloßzulegen.
Diese Form wird unter Verwendung einer Zimmermannswaage (Carpenters
Level) oder einer Wasserwaage plan gemacht. Alternativ kann die
Form in einem Wasserbad „zum
Schwimmen gebracht" werden,
um eine plane Oberfläche
zu erhalten. Eine plane Form ist kritisch zum Erreichen einer gleichförmigen Filmdicke.
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Wenn
die Flüssigkeit
einmal auf die vorbereitete Formoberfläche gegossen ist, wird sie
störungsfrei lufttrocknen
gelassen, bis sie nicht länger
klebrig ist (4-12 Stunden). Sie kann anschließend in einem Inkubator oder
Ofen bei 55-70°C
für bis
zu 7 Tage platziert werden, um das restliche Aceton auszutreiben.
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Vorzugsweise
kann der Ofen oder Inkubator mit Stickstoffdurchströmt oder
luftgetrocknet werden, um Feuchtigkeit auszuschließen. Nach
einem letzten Tag im Inkubator kann der Film in einen Vakuumofen
bei 65°C überführt werden,
um die Entfernung des Lösungsmittels
abzuschließen.
Dieses benötigt
typischerweise etwa 2 bis 3 Tage bei weniger als 1 Torr.
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Der
Film ist anschließend
fertig zur Weiterverarbeitung.
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Beispiel 2 Herstellung
von wärmegeformten
Film
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Ein
geformter Film wurde gemäß der nachfolgenden
Vorschrift hergestellt.
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Filme
können
durch Heißformungsverfahren
hergestellt werden, z.B. unter Verwendung einer geheizten Presse.
Ein 0,5 mm dicker Film vom Durchmesser 2,25" kann auf die folgende Weise hergestellt
werden.
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Die
Menge an Material kann wie folgt berechnet werden: [2,25
in (2,54 cm/in)]2/4 × 0,05 cm × 1,30 g/cm3 =
0,53 g Polymer
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Das
Polymer wird in der Bohrung einer 2,25" ID Edelstahlkolben-und-Zylinder-Typ-Form (Carver)
platziert und der obere Kolben auf der Oberseite platziert. Die
Anordnung wird anschließend
zwischen die Heizplatten einer 12 Tonnen Presse (Carver) platziert
und eine Belastung von 2722 kg (6000 pounds) aufgebracht (für einen
Innendruck von etwa 1500 psi). Die Platten werden anschließend auf
eine Temperatur von etwa 93°C (200°F) erhitzt,
wobei der Druck aufrechterhalten wird wenn er auf Grund von Polymerverschmelzen
absinken sollte. Die äußere Oberfläche der
Form wird auf etwa 79°C
(175°F)
kommen gelassen, bei welchem Punkt das Heizen ausgeschaltet wird
und wahlweise eine Kühlung
aufgebracht wird. Während
der Druck aufrechterhalten wird, wird die Form auf weniger als 38°C (100°F) abkühlen gelassen
bevor sie aus der Presse entfernt wird. Der Film kann anschließend aus
der Form entfernt werden und falls erwünscht weiter verarbeitet werden.
Die Form ist geformt, um einen Film herzustellen, der so konturiert
ist, dass er sich einen erwünschten
therapeutischen Implantat anpasst, und er wird über das Implantat in Abschnitten
gepresst, wobei die Kanten falls erwünscht zusammengeschweißt werden,
um das Implantat vollständig
abzudecken.
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Beispiel 3 Abbauprofile
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Verschiedene
Mischungen von PLG-Polymeren mit H Serien PLG Polymer resultierten
in einem breiten Bereich von Abbauprofilen. Dünne Filme wurden unter Verwendung
von Polymeren mit verschiedenen Abbaugeschwindigkeiten hergestellt,
um einen Bereich von in vivo Abbaugeschwindigkeiten nachzubilden.
die nachfolgenden Polymere wurden durch Mischen mit Boehringer Ingelheim
H Serie 50/50, H-D,L-PLG, Grenzviskosität (I.V.) = 0,49 Polymer getestet:
50/50
D,L-PLG, Grenzviskosität
(I.V.) = 0,60
50/50 D,L-PLG, I.V. = 0,73
55/45 D,L-PLG,
I.V. = 0,85
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Die
Polymermischungen wurden hergestellt durch Lösen der spezifischen variierenden
Mengen jedes Polymers, wie in der 1 angegeben,
in Aceton, um innige Mischung zu erzielen, anschließendes Trocknen unter
Umgebungsbedingungen und Härten
in einem Vakuumofen. Lösungsmittelgehalte
wurden getestet, um Minimalspezifikationen vor der Freigabe zur
weiteren Verarbeitung zu erzielen. Gehärtete Polymermischungen wurden
anschließend
in einer Mikromühle
in ein feines Pulver gemahlen. Gepulverte Mischungen wurden unter
Verwendung einer erhitzten Carver-Presse gepresst, indem man das
Polymer zwischen zwei Schichten Aluminiumfolie platzierte, es gleichmäßig über die
Oberfläche
verteilte und in die Presse überführte. Die
Platten wurden auf 121 °C
(250°F)
erhitzt und eine Kraft von 9072 kg (20.000 Ibf) über 30-45 Sekunden aufgebracht,
um den Film zu pressen.
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Filme
mit einer Dicke von 60-120 μm
wurden ausgestanzt, um Schmalfilmdiscs herzustellen. Abbautests
der Filme wurden durchgeführt
durch Platzierung jeder Disc in einem Glasfläschchen mit PBS und Lagern in
einem 37°C
Inkubator. Der pH der Lösung
wurde alle 3,5 Tage über
die 4-wöchige
Experimentdauer gemessen. Die PBS-Lösung wurde wöchentlich
ausgetauscht und visuelle Beobachtungen gemacht.
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Die 1 zeigt
die pH-Änderungen
für die
verschiedenen Polymermischungen während der 28-Tage-Experimentprozedur.
Alle Polymere enthalten H-Serien 50/50 PLG-Polymer. Der Anteil des
zweiten Polymers ist auf der X-Achse angegeben. Zum Beispiel enthalten
die ersten Balken in jedem Satz 100% H-Serien 50/50 PLG Die zweiten Balken
in jedem Satz enthalten 80% H-Serien PLG und 20% des zweiten Polymers. Die Änderung
im Puffer-pH ist ein guter Indikator für Änderungen im Molekulargewicht
des Polymers. Bei zwei Wochen Abbau wurde nicht viel Änderung
im Puffer-pH beobachtet. Bei 18 Tagen wurden mit ansteigendem Gehalt
von H-Serien PLG geringere pH-Werte beobachtet. Bei 28 Tagen wurde
ein dramatischer Abfall im pH für
das reine H-Serien PLG gesehen, wobei der Effekt weniger dramatisch
ist, wenn der Gehalt des zweiten Polymers erhöht wird.
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Dieses
Experiment zeigt, dass niedermolekulargewichtiges 50/50 H-Serien
Polymer die Abbaugeschwindigkeit von Mischungen der PLGs im Verhältnis zu
seinem Gehalt erhöht,
wobei das reine 50/50 H-Serie die schnellste Abbauzeit besitzt.
Der Graph verifiziert, dass durch Mischen von PLGs mit verschiedenen Grenzviskositäten (I.V.)
oder Abbaugeschwindigkeiten Polymerzusammensetzungen mit einem Bereich
von Abbauverhaltensweisen resultieren.
