DE602005004977T2 - Herstellungsmethode von bioabsorbierbaren porösen verstärkten Gewebeimplantaten und deren Implantate - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft bioabsorbierbare, poröse, verstärkte implantierbare Einheiten zur Verwendung bei der Reparatur von Weichteilverletzungen und Verfahren zur Verwendung und Herstellung solcher Einheiten.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Verletzungen an weichem Gewebe, einschließlich zum Beispiel Muskelskelettgewebe, kann Reparatur durch chirurgischen Eingriff erfordern, in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Schwere und der Art der Verletzung. Solche chirurgischen Reparaturen können durch Verwendung einer Reihe von herkömmlichen chirurgischen Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel durch Nähen des geschädigten Gewebes und/oder durch Anbringen eines Implantats am geschädigten Gewebe. Es ist bekannt, dass ein Implantat dem geschädigten Gewebe strukturelle Stütze verleihen kann, und es kann auch als ein Substrat dienen, auf dem Zellen wachsen können, was schnellere Heilung erleichtert.
- Ein Beispiel einer recht üblichen Gewebeverletzung ist eine Schädigung am Beckenboden oder ein Vorfall desselben. Dies ist ein potentiell schwerwiegender medizinischer Zustand, der während der Geburt eines Kindes oder aus anschließenden Komplikationen heraus auftreten kann, was zu einer Verletzung der vesikovaginalen Faszie führen kann. Diese Art von Verletzung kann zu einer Zystozele führen, die eine Herniation der Blase ist. Ähnliche medizinische Zustände schließen Rektozelen (eine Herniation des Rektums), Enterozelen (eine Vorwölbung des Darms durch die rektovaginale oder vesikovaginale Tasche) und Enterozystozelen (eine doppelte Hernie, bei der sich sowohl die Blase als auch der Darm vorwölben) ein.
- Ein weiteres Beispiel einer recht üblichen Weichteilverletzung ist eine Schädigung an der Drehmuskelmanschette oder den Drehmuskelmanschettensehnen. Die Drehmuskelmanschette erleichtert die Drehbewegung des Oberarmknochens relativ zum Schulterblatt. Die Schädigung der Drehmuskelmanschette ist ein potentiell schwerwiegender medizinischer Zustand, der bei Überdehnung, von einem akuten traumatischen Riss oder von Überanstrengung des Gelenkes her, auftreten kann. Die üblichste Verletzung, die mit der Drehmuskelmanschettenregion verbunden ist, ist eine Belastung oder ein Riss, die/der die Supraspinatussehne betrifft. Ein Riss an der Ansatzstelle der Sehne am Oberarmknochen kann zur Ablösung der Sehne vom Knochen führen. Diese Ablösung kann teilweise oder vollständig sein, in Abhängigkeit von der Schwere der Verletzung. Zusätzlich kann die Belastung oder der Riss in der Sehne selbst auftreten. Behandlung für eine beanspruchte Sehne umfasst üblicherweise die physische Stilllegung der Sehne, d. h. Ruhe. In Abhängigkeit von der Schwere der Verletzung könnte jedoch eine gerissene Sehne einen chirurgischen Eingriff erfordern, wie im Falle eines vollständigen Risses oder Ablösung der Supraspinatussehne vom Oberarmknochen. Schädigung der Drehmuskelmanschette kann auch Degeneration einschließen. Dies ist eine übliche Situation, die bei älteren Patienten vorkommt. In degenerativen Fällen beobachtet man einen Verlust des oberen Teils der Drehmuskelmanschette mit vollständigem Verlust der Supraspinatussehne. Ähnliche Weichteilpathologien schließen Risse in der Achillessehne, im vorderen Kreuzband und anderen Sehnen oder Bändern der Knies, des Handgelenks, der Hand und der Hüfte, des Rückgrats, etc. ein.
- Ein Beispiel einer üblichen Bänderverletzung ist ein gerissenes vorderes Kreuzband (ACL), das eines der vier Hauptbänder des Knies ist. Die primäre Funktion des ACL ist, die vordere Translation, Rotationslaxheit und Überdehnung zu beschränken. Das Fehlen eines ACL bewirkt Instabilität des Kniegelenkes und führt zu degenerativen Veränderungen im Knie, wie etwa Osteoarthritis. Die üblichste Reparaturtechnik ist, das gerissene ACL zu entfernen und zu entsorgen und ein neues ACL unter Verwendung autologer Transplantate zu rekonstruieren, wie etwa Knochen-Kniescheiben-Sehnen-Knochen-Transplantate oder Kniebeugersehnen-Transplantate. Obgleich diese Technik klinische Langzeitwirksamkeit gezeigt hat, ist Morbidität in Zusammenhang mit der Entnahmestelle des Gewebetransplantats zu beobachten. Synthetische Protheseeinheiten sind bekannt und sind in der Vergangenheit klinisch bewertet worden, mit geringem Langzeiterfolg. Die Vorteile eines synthetischen Implantats sind, dass der Patient nicht an einer Spenderstellenmorbidität leiden muß, die mit Autotransplantatverfahren verbunden ist, und dass Patienten mit einem synthetischen Implantat in der Lage sind, eine schnellere Rehabilitation des Knies zu durchlaufen. Diese synthetischen prothetischen Einheiten bestanden aus nicht-resorbierbaren Materialien und waren so konstruiert, dass sie dauerhafte prothetische Implantate waren. Eine Reihe von Nachteilen kann mit synthetischen prothetischen Implantaten verbunden sein, wie etwa zum Beispiel Synovitis, Knochentunnelvergrößerung, Abnutzungsbruchstücke und Dehnung und Riss der Einheiten. Allotransplantate werden ebenfalls in Verfahren zur ACL-Rekonstruktion verwendet, es treten jedoch Nachteile auf, die mit ihrer Verwendung verbunden sind, wie unten detaillierter beschrieben. Insgesamt ist Autotransplantatrekonstruktion immer noch die breit akzeptierte Lösung für die Reparatur eines gebrochenen ACL.
- Herniation und Risse von Weichteilen werden typischerweise mit herkömmlichen chirurgischen Verfahren behandelt, bei denen die sich vorwölbenden Organe oder Geweberisse repositioniert oder rekonsolidiert werden. Der vorherrschende Behandlungsstandard für einige Verfahren ist zum Beispiel, ein herkömmliches netzähnliches Pflaster zu verwenden, um die beschädigte Stelle zu reparieren. Es besteht eine andauernde Notwendigkeit auf diesem Gebiet nach neuen chirurgischen Verfahren zur Behandlung und Reparatur von geschädigten Weichteilen, die schnellere Heilung und verbesserte Patientenergebnisse erleichtern. In Reaktion auf diese Notwendigkeit sind eine Vielzahl von Implantaten zusätzlich zu Netzen entwickelt und in chirurgischen Verfahren verwendet worden, um zu helfen, diese Vorteile zu erreichen. Eine Art von herkömmlichem Implantat wird hergestellt aus biologisch gewonnenem Gewebe (z. B. Allotransplantaten und Autotransplantaten). Biologisch gewonnene Materialien können, obgleich sie im allgemeinen sicher und wirkungsvoll sind, mehrere Nachteile aufweisen, die mit ihrer Verwendung verbunden sind. Wenn sie nicht gemäß vorherrschenden und akzeptierten Standards und Vorschriften richtig aseptisch verarbeitet werden, können sie zum Beispiel zu Krankheitsübertragung beitragen. Zusätzlich können biologisch gewonnene Produkte etwas aufwändiger zu entnehmen und zu erhalten sein und können schwieriger zu verarbeiten sein, damit ihre Eigenschaften innerhalb erforderlicher Spezifikationen und Standards liegen.
- Eine weitere übliche Weichteilverletzung betrifft eine Schädigung an Knorpel, der ein nicht-vaskuläres, elastisches, flexibles Bindegewebe ist. Knorpel wirkt typischerweise als ein Stoßdämpfer und/oder eine Gleitkontaktoberfläche an Gelenken, aber einige Arten von Knorpel liefern Stütze für Röhrenstrukturen, wie etwa zum Beispiel den Kehlkopf, Atemwege und die Ohren. Im allgemeinen besteht Knorpelgewebe als Knorpelzellen, bekannt als Chondrozyten, angeordnet in einer extrazellulären Matrix, die aus Kollagen, einem Strukturgerüst, und Aggrekan, einem den Zwischenraum füllenden Proteoglykan, besteht. Mehrere Arten von Knorpel können im Körper angetroffen werden, einschließlich Hyalinknorpel, Faserknorpel und elastischem Knorpel. Hyalinknorpel ist im allgemeinen im Körper als Gelenkknorpel, Rippenknorpel und temporärem Knorpel (d. h. Knorpel, der letztendlich durch den Prozess der Ossifikation in Knochen umgewandelt wird) anzutreffen. Faserknorpel ist ein Übergangsgewebe, das typischerweise zwischen Sehne und Knochen, Knochen und Knochen und Hyalinknorpel und Hyalinknorpel angeordnet ist. Elastischer Knorpel, der elastische Fasern enthält, die in der gesamten extrazellulären Matrix verteilt sind, ist typischerweise im Kehldeckel, den Ohren und der Nase anzutreffen.
- Ein übliches Beispiel für Hyalinknorpelverletzung ist ein traumatischer fokaler Gelenkknorpeldefekt am Knie. Ein starker Schlag auf das Gelenk kann zu vollständiger oder teilweiser Ablösung eines Knorpelfragmentes mit verschiedener Größe und Form führen. Geschädigter Gelenkknorpel kann die Gelenkfunktion schwerwiegend beschränken, stechenden Schmerz verursachen und kann zu chronischen Langzeiterkrankungen führen, wie etwa Osteoarthritis, die den Knorpel und darunterliegenden Knochen des Gelenkes allmählich zerstört. Verletzungen des Gelenkknorpelgewebes werden typischerweise nicht spontan heilen und erfordert chirurgischen Eingriff, wenn symptomatisch. Die gegenwärtige Behandlungmodalität besteht aus Ausspülung, Entfernung von teilweise oder vollständig nicht-gebundenen Gewebefragmenten. Zusätzlich wird der Chirurg oft eine Vielzahl von Methoden einsetzen, wie etwa Abrasion, Bohren oder Mikrofrakturen, um Blutung in den Knorpeldefekt hinein und Bildung eines Gerinnsels zu induzieren. Man glaubt, dass die Zellen, die aus dem Knochenmark stammen, ein narbenähnliches Gewebe bilden werden, das Faserknorpel genannt wird, das temporäre Erleichterung für einige Symptome liefern kann. Unglücklicherweise hat das Faserknorpelgewebe nicht dieselben mechanischen Eigenschaften wie Hyalinknorpel und zersetzt sich schneller über die Zeit als eine Folge von Abnutzung. Patienten müssen typischerweise wiederholt chirurgische Eingriffe erleiden, die zu vollständiger Zerstörung der Knorpeloberfläche führen können. Vor kurzem sind mit steigender Häufigkeit experimentelle Ansätze verwendet worden, die die Implantation autologer Chondrozyten involvieren. Das Verfahren umfasst die Entnahme einer kleinen Biopsie von Gelenkknorpel in einem ersten chirurgischen Eingriff, die dann zu einem Labor transparent wird, das auf Zellkultur für Amplifikation spezialisiert ist. Die Gewebebiopsie wird mit Enzymen behandelt, die die Chondrozytenzellen aus der Matrix freisetzen werden, und die isolierten Zellen werden für einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen unter Standardgewebekulturtechniken angezogen werden. Wenn die Zellpopulation erst einmal eine Zielzahl erreicht hat, werden die Zellen an den Chirurgen zur Implantation während eines zweiten chirurgischen Verfahrens zurückgeschickt. Dieses manuelle arbeitsintensive Verfahren ist extrem kostspielig und zeitraubend. Obgleich die klinischen Daten Langzeitnutzen für den Patienten nahelegen, haben die prohibitiven Kosten des Verfahrens, kombiniert mit der traumatischen Wirkung von zwei chirurgischen Eingriffen am Knie, die Annahme dieser Technik behindert.
- Ein weiteres Beispiel einer Knorpelverletzung ist eine Schädigung der Menisken eines Kniegelenkes. Der Meniskus ist ein C-förmiges konkaves Faserknorpelgewebe, das zwischen zwei Knochenenden des Beines, dem Oberschenkelknochen und dem Schienbein, zu finden ist. Es gibt zwei Menisken des Kniegelenkes, einen Innen- und einen Außenmeniskus. Zusätzlich zu den Menisken des Kniegelenkes ist Faserknorpelgewebe auch im kleinen Schultergelenk, d. h. dem Gelenk zwischen dem Schlüsselbein und dem Schulterblattgrätenende, im Brustbein-Schlüsselbein-Gelenk, d. h. dem Gelenk zwischen dem Schlüsselbein und dem Brustbein, im Schläfenbein-Unterkiefer-Gelenk, d. h. dem Gelenk des Unterkiefers, und in den Bandscheiben, die zwischen den Wirbelkörpern in der Wirbelsäule liegen, zu finden. Die primären Funktionen von Meniskusknorpel sind, Belastungen aufzunehmen, Stoß zu absorbieren und ein Gelenk zu stabilisieren. Meniskusrisse des Knies führen oft zu plötzlicher traumatischer Verletzung, insbesondere im Zusammenhang mit Bänderverletzungen oder aufgrund einer Degeneration des Gewebes. Meniskusrisse verursachen oft Gelenkschmerz und Hängenbleiben oder Blockieren des Gelenkes. Wenn sie nicht richtig behandelt wird, kann eine Verletzung des Meniskus, wie etwa ein „Korbhenkelriss" im Kniegelenk, zur Entwicklung von Osteoarthritis führen. Gegenwärtige herkömmliche Behandlungen für geschädigten Meniskusknorpel schließen die Entfernung und/oder chirurgische Reparatur des geschädigten Knorpels ein. Andere weniger etablierte oder nicht-belegte Techniken schließen Allotransplantate und Implantate auf Kollagenbasis ein.
- Nicht-absorbierbare Materialien auf synthetischer Basis sind als eine Alternative zu biologisch gewonnenen Produkten entwickelt worden. Obgleich Pflaster oder Implantate, die aus solchen nicht-absorbierbaren Materialien auf synthetischer Basis hergestellt sind, nützlich sind, um einige Herniationen zu reparieren, erweisen sie sich als unzulänglich bei Reparaturen, die in Bereichen, wie etwa dem Beckenboden, vorgenommen werden, aufgrund der Tatsache, dass die Pflaster oder Implantate aus nicht-bioabsorbierbaren Materialien hergestellt sind und zu unerwünschter Gewebeerosion und -abrasion führen können. Einer Gewebeerosion und -abrasion kann durch die Verwendung von Pflastern, Substraten und Implantaten entgegengewirkt werden, die aus bioabsorbierbaren Materialien hergestellt sind.
- Es besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach bioabsorbierbaren Gewebereparaturimplantateinheiten mit ausreichend Strukturintegrität und ausreichend langer Verweilzeit, um den Belastungen wirkungsvoll zu widerstehen, die mit einer Implantation in einen befallenen Bereich zusammenhängen. Es besteht auch ein fortgesetztes Bedürfnis nach bioabsorbierbaren Gewebereparaturimplantateinheiten, die Langzeiterosion und -abrasion (oder eine andere Pathologie) an den Geweben im umgebenden Bereich minimieren oder eliminieren.
- Bioabsorbierbare, poröse Schäume können als Implantate verwendet werden, um Gewebewachstum zu erleichtern. Aus bioabsorbierbarem, geschäumtem Gewebe hergestellte Implantateinheiten, die verstärkt worden sind, um mechanische Eigenschaften zu erhöhen, sind in
U.S.-Patent Nr. 6,599,323 , mit dem Titel „Reinforced Tissue Implants and Methods of Manufacture and Use", erteilt am 29. Juli 2003, offenbart und sind auch in U.S.-Patentanmeldung Nr. 09/747488 mit dem Titel „Reinforced Foam Implants with Enhanced Integrity for Soft Tissue Repair and Regeneration", eingereicht am 21. Dezember 2000, offenbart. Verfahren zur Herstellung der Schaumkomponente des Gewebeimplantats schließen eine Vielzahl von auf diesem Gebiet bekannten und verwendeten Methoden ein. Sie schließen zum Beispiel Lyophilisation, Aufschäumen mit überkritischem Lösemittel, Extrusion oder Formaufschäumung (z. B. Injektion von externem Gas oder in-situ-Gaserzeugung), Gießen mit einem extrahierbaren Material (z. B. Salzen, Zucker oder ähnlichen geeigneten Materialien) und dergleichen ein. - Von besonderem Nutzen ist die Schaumbildung durch Gefriertrocknung oder Lyophilisation. Die Vorteile der Lyophilisation schließen die Vermeidung erhöhter Temperaturen ein, was das Potential für mit der Temperatur zusammenhängende Zersetzung minimiert und die Einbeziehung temperaturempfindlicher bioaktiver Agentien ermöglicht. Zusätzliche Vorteile schließen die Fähigkeit ein, die Porengröße und Porosität des geschäumten Materials zu steuern. Nicht-wässrige Lyophilisation eliminiert auch die Notwendigkeit der Einwirkung von Wasser auf das verarbeitete Material, wie es bei Salzlaugeverfahren erforderlich ist, was vorzeitige Hydrolyse verursachen kann. Lyophilisation ist ein kosteneffektives, einfaches, einstufiges Verfahren, das die Herstellung erleichtert und in der Lebensmittel- und Pharma-Industrie breit bekannt ist und verwendet wird.
- Lyophilisation ist ein Verfahren zur Entfernung eines (gefrorenen oder auskristallisierten) Lösemittels, häufig Wasser, aus verschiedenen Materialien. Lyophilisation von Enzymen, Antikörpern und empfindlichen biologischen Materialien ist recht oft das Verfahren der Wahl zur Verlängerung der Lagerhaltbarkeit dieser Produkte und Konservierung ihrer biologischen Aktivität. Wenn als ein Mittel zur Schaumbildung praktiziert, erfordert das Lyophilisationsverfahren üblicherweise, dass ein polymeres Material in einem auskristallisierbaren Lösemittel löslich gemacht werden kann, das sublimiert werden kann, üblicherweise bei verringertem Druck. Obgleich das Lösemittel Wasser sein kann, wird üblicherweise 1,4-Dioxan verwendet. Dieses Lösemittel hat große Verwendung bei der Schaumherstellung gefunden, weil viele medizinisch wichtige Polymere in ihm löslich sind. Es ist auskristallisierbar (Schmelzpunkt ungefähr 12°C) und es kann einen signifikanten Dampfdruck bei Temperaturen erzeugen, bei denen es auch ein Feststoff ist, d. h. es kann bei verringertem Druck sublimiert werden.
- Es wird jedoch im allgemeinen von einem Durchschnittsfachmann anerkannt werden, dass Lyophilisation bestimmten Beschränkungen unterliegt, wenn sie auf die Herstellung von Implantateinheiten, die aus verstärktem Gewebe hergestellt sind, angewendet wird. Verstärkungsteile müssen zum Beispiel begrenzte Löslichkeit im eingesetzten Lösemittel besitzen. Die Integrität von Verstärkungsteilen muß der Einwirkung des Lösemittels für die Dauer des Lyophilisationsverfahrens widerstehen, ansonsten verlieren die Verstärkungsteile (d. h. Fasern, Netz, etc.) schnell ihre Festigkeit und somit die Vorteile, die die Verstärkung liefern soll. Auswahl geeigneter Verstärkungsmaterialien kann wenigstens einen Aspekt dieses Problems überwinden. Absorbierbare Polyglykolid(auch bekannt als Polyglykolsäure)-Fasern lösen sich zum Beispiel in vielen Lösemitteln nicht ohne weiteres auf und lösen sich insbesondere nicht in 1,4-Dioxan. Diese Eigenschaft von Polyglykolid-Faser ermöglicht ihr, als ein geeignetes Verstärkungsteil in vielen Anwendungen zu funktionieren. Typischerweise werden die Fasern in Zusammenhang mit einem Matrixpolymer verwendet, das in ausreichender Weise im selben Lyophilisations-Lösemittel löslich ist, in dem die Fasern nicht löslich sind. Das Matrixpolymer, zum Beispiel Polylactid, kann dann während eines Lyophilisationsverfahrens um diese sich nicht auflösenden Fasern herum geschäumt werden.
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US2004175408 beschreibt Schaumimplantate, die 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Verstärkungsteile und eine p-Dioxan-Lösung mit schaumbildendem 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton) umfassen. Das Verstärkungsteil kann mit einer Hülle mit einer unterschiedlichen Bioabsorbität beschichtet sein. -
EP-A-1216717 beschreibt verstärkte Schaumimplantate mit einem 90/10-Poly(lactid-co-glykolid)-Verstärkungsteil und einer p-Dioxan-Lösung mit schaumbildendem 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton). In einer Ausführungsform ist das Verstärkungsteil mit einer Hülle mit einer schnelleren Bioabsorbität beschichtet. -
EP-A-0274898 offenbart verstärkte Schaumimplantate, die hergestellt sind, indem eine Poly-1-lactid-Schaumbildende Lösung auf ein Verstärkungselement gegossen wird, das hergestellt ist aus Poly(lactid-co-glykolid) 9:1, gefolgt von Abschrecken auf entweder –60°C oder –130°C und Lyophilisation. - Bioabsorbierbare Polyglykolid-Verstärkungselemente sind jedoch nicht für alle chirurgischen Reparaturen annehmbar. Bei einigen chirurgischen Anwendungen können sie zum Beispiel ihre mechanische Festigkeit zu schnell nach der Implantation verlieren. Es besteht ein Bedürfnis nach bioabsorbierbaren chirurgischen Einheiten in Form eines mechanisch verstärkten Schaumes, die ihre mechanische Festigkeit für längere Zeiträume nach Implantation beibehalten, um langsam ausheilende Gewebereparaturen zu erleichtern. Chirurgische Verfahren, die längere Heilungszeit erfordern, schließen verschiedene Weichteilverletzungsreparaturen ein, zum Beispiel Schädigung am Beckenboden, Bänder- oder Sehnenrisse, Knorpelrisse und Drehmuskelmanschettenrisse. Polylactid- und bestimmte lactidreiche Lactid/Glykolid-Copolymere, wie etwa 95/5-Poly(lactid-co-glykolid), können zu Verstärkungselementen ausgebildet werden, die ihre Festigkeit für verlängerte Zeiträume beibehalten. Diese Polymere lösen sich jedoch schnell im üblicherweise verwendeten Lyophilisations-Lösemittel, 1,4-Dioxan (auch bekannt als p-Dioxan). Verfahren zur Herstellung solcher verstärkten geschäumten Einheiten sind nicht entdeckt worden.
- Es besteht nach wie vor ein Bedürfnis auf diesem Gebiet nach bioabsorbierbaren Schaumgewebereparaturimplantaten mit ausreichender Strukturintegrität, die ausreichend ist, um den mit der Implantation in einen befallenen Körperbereich hinein verbundenen Belastungen wirkungsvoll zu widerstehen, und die ihre mechanische Festigkeit für eine ausreichende Zeit zur Verwendung bei langsam ausheilenden Gewebereparaturen beibehalten können und die, zumindest teilweise, durch Lyophilisation hergestellt werden können.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Ein bioabsorbierbares, verstärktes Gewebeimplantat wird offenbart. Das Gewebeimplantat weist einen biokompatiblen polymeren Schaum und ein biokompatibles polymeres Verstärkungsteil auf. Der Schaum ist in einem lyophilisierenden Lösemittel löslich und das Verstärkungselement ist im lyophilisierendem Lösemittel löslich. Die Faser ist mit einem biokompatiblen polymeren Material mit begrenzter Löslichkeit im lyophilisierenden Lösemittel beschichtet.
- Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren, verstärkten Gewebeimplantats. Eine Lösung eines schaumbildenden, biokompatiblen Polymers in einem lyophilisierenden Lösemittel wird bereitgestellt. Das Lösemittel weist einen Gefrierpunkt auf. Ein biokompatibles polymeres Verstärkungsteil, das ein lactidreiches Lactid/Glykolid-Copolymer und eine biokompatible polymere Beschichtung umfasst, wird zusätzlich bereitgestellt. Das Verstärkungsteil und der Schaum sind im lyophilisierenden Lösemittel löslich. Das polymere Verstärkungsteil wird in einem Hohlraum einer geeigneten Form platziert. Die Lösung wird zum Hohlraum der Form zugegeben, so dass wenigstens ein Teil des Hohlraums der Lösung gefüllt ist und wenigstens ein Teil des Verstärkungsteils in Kontakt mit der Lösung steht. Das Verstärkungsteil und die Lösung werden auf unterhalb des Gefrierpunktes des Lösemittels abgekühlt und werden dann lyophilisiert.
- In noch einem weiteren Aspekt der Herstellung eines bioabsorbierbaren, verstärkten Gewebeimplantats wird das polymere Verstärkungsteil mit einem biokompatiblen polymeren Material mit begrenzter Löslichkeit in dem im Lyophilisationsverfahren verwendeten Lösemittel beschichtet. Die polymere Beschichtung kann auf das polymere Verstärkungsteil mit Beschichtungsmethoden aufgebracht werden, einschließlich Schmelzbeschichtung, Aufsprühen, Lösungsmethoden, Elektroabscheidung, Dampfabscheidung und/oder Pulverbeschichtung. Im Falle von Lösungsmethoden muss das polymere Beschichtungsharz im allgemeinen in dem im Beschichtungsverfahren verwendeten Lösemittel löslich sein, während das polymere Verstärkungsteil üblicherweise nur begrenzte Löslichkeit besitzt.
- Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren, verstärkten Gewebeimplantats. Eine Lösung eines schaumbildenden, biokompatiblen Polymers in einem lyophilisierenden Lösemittel wird bereitgestellt. Das Lösemittel weist einen Gefrierpunkt auf. Ein biokompatibles polymeres Verstärkungsteil wird zusätzlich bereitgestellt. Das Verstärkungsteil und der Schaum sind im lyophilisierenden Lösemittel löslich. Das Verstärkungsteil wird mit einer biokompatiblen polymeren Beschichtung beschichtet, wobei die Beschichtung begrenzte Löslichkeit im lyophilisierenden Lösemittel besitzt. Das polymere Verstärkungsteil wird in einem Hohlraum einer geeigneten Form platziert. Die Lösung wird zum Hohlraum der Form zugegeben, so dass wenigstens ein Teil des Hohlraums der Lösung gerillt ist und wenigstens ein Teil des Verstärkungsteils in Kontakt mit der Lösung steht. Das Verstärkungsteil und die Lösung werden auf unterhalb des Gefrierpunktes des Lösemittels abgekühlt und werden dann lyophilisiert.
- Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Reparatur von geschädigtem Gewebe, insbesondere geschädigten Weichteilen. Ein biokompatibles Gewebeimplantat wird bereitgestellt. Das Implantat weist eine biokompatible polymere Schaumkomponente und ein biokompatibles Verstärkungsteil auf. Der polymere Schaum und das Verstärkungsteil sind im selben lyophilisierenden Lösemittel löslich. Die Faser ist mit einem biokompatiblen polymeren Material mit begrenzter Löslichkeit im lyophilisierenden Lösemittel beschichtet. Das Implantat wird dann in einer gewünschten Position an einer Stelle relativ zu einer Gewebeverletzung platziert.
- Diese und weitere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beschreibung und begleitenden Zeichnungen deutlicher werden.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist eine perspektivische Ansicht eines verstärkten Gewebeimplantats der vorliegenden Erfindung. -
2 ist eine Querschnittsansicht der Gewebeimplantateinheit von1 . -
3 ist eine Querschnittsansicht einer alternativen Ausführungsform eines Gewebeimplantats der vorliegenden Erfindung. -
4 ist eine Querschnittsansicht noch einer weiteren Ausführungsform eines Gewebeimplantats der vorliegenden Erfindung. -
5 ist eine Rasterelektronenmikrofotografie eines Schnittes eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung. -
6 ist eine perspektivische Explosionsansicht einer Strecker-Klemmen-Vorrichtung, die verwendet wird, um das Verstärkungsnetz während der Herstellung eines Gewebeimplantats der vorliegenden Erfindung flach, eben und unter Zug zu halten. -
7 ist eine Ansicht der Strecker-Klemmen-Vorrichtung von6 , die eine Netzverstärkung hält. -
8 ist eine Darstellung der Schulter eines Patienten mit einem Riss in der Drehmuskelmanschettensehne. -
9 ist eine Darstellung einer Implantateinheit der vorliegenden Erfindung, die in der Schulter eines Patienten zur Reparatur eines Risses in der Drehmuskelmanschettensehne implantiert ist. -
10(a) ist eine fotografische Darstellung von Poly(p-dioxanon)-beschichteter 5 mil dicker 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser, zu einem Knoten geknüpft, die Beschichtungsdicke beträgt 1,0 mil. -
10(b) ist eine fotografische Darstellung von Poly(p-dioxanon)-beschichteter 5 mil dicker 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser, zu einem Knoten geknüpft, die Beschichtungsdicke beträgt 1,75 mil. -
10(c) ist eine fotografische Darstellung von Poly(p-dioxanon)-beschichteter 5 mil 95/5 Poly(lactid-co-glycolid)-Faser zu einem Knoten geknüpft, die Beschichtungsdicke beträgt 2,375 mil. -
10(d) ist eine fotografische Darstellung von Poly(p-dioxanon)-beschichteter 5 mil dicker 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser, zu einem Knoten geknüpft, die Beschichtungsdicke beträgt 4,0 mil. -
11 ist eine Fotografie, die den Aufbau veranschaulicht, der verwendet wird, um die Poly(p-dioxanon)-Beschichtungsintegrität zu testen, bei dem die Enden der Faser vor der Testung nicht im Lösemittel untergetaucht wurden. -
12 ist eine Mikrofotografie eines Querschnitts eines kurzen Segmentes von Poly(p-dioxanon) beschichteter (Beschichtungsdicke 1,0 mil) 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-5,0 mil-Faser, für die die Enden während des Untertauchens des Fasersegments in 1,4-Dioxan für 30 Stunden exponiert waren. -
13 ist eine Mikrofotografie eines Querschnitts eines kurzen Segmentes von Poly(p-dioxanon) beschichteter (Beschichtungsdicke 4,0 mil) 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-5,0 mil-Faser, für die die Enden während des Untertauchens des Fasersegments in 1,4-Dioxan für 30 Stunden exponiert waren. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein biokompatibles Gewebeimplantat oder „Gerüst"-Teil, das vorzugsweise bioabsorbierbar ist, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung solch eines Teils. Das Implantat schließt eine oder mehrere Schichten aus einem biokompatiblen polymeren Schaum mit Poren mit einer offen- oder geschlossenzelligen Porenstruktur ein. Eine Verstärkungskomponente oder -komponenten liegen ebenfalls im Implantat vor, um erhöhte mechanische und Handhabungseigenschaften beizusteuern. Die Verstärkungskomponente liegt vorzugsweise in Form eines Netzgewebes vor, das biokompatibel ist. Die Verstärkungskomponente ist vorzugsweise ebenfalls bioabsorbierbar.
- In vielen chirurgischen Anwendungen, zum Beispiel wie für die Verwendung als ein Verstärkungsmaterial zur Reparatur des Beckenbodens oder der Drehmuskelmanschette, sollten die Gewebeimplantate der Erfindung ausreichend mechanische Integrität besitzen, um im Operationssaal effektiv gehandhabt werden zu können, und sie müssen ohne Reißen genäht werden können. Zusätzlich sollten die Implantate ausreichend Berstfestigkeit besitzen, um das Gewebe wirkungsvoll zu verstärken, und die Struktur des Implantats muß geeignet sein, um das Einwachsen von Gewebe zu fördern. Eine bevorzugte, das Einwachsen von Gewebe fördernde Struktur ist eine, bei der die Zellen der Schaumkomponente offen und ausreichend bemessen sind, um das Einwachsen von Zellen zu ermöglichen. Eine geeignete Porengröße ist eine, die ausreichend effektiv ist und bei der die Poren einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von typischerweise etwa 10 bis 1000 Mikrons und bevorzugter etwa 50 bis 500 Mikrons besitzen.
- Im allgemeinen wird die Form und Größe des Gerüstes vorzugsweise die Größe und Form des Defektes, den es versucht zu reparieren, eng nachahmen, obgleich die Form und Größe beträchtlich kleiner oder größer sein kann. Für eine Drehmuskelmanschettenreparatur kann es zum Beispiel bevorzugt sein, eine solche Folienkonfiguration wie ein rechteckiges Pflaster oder ein kreisförmiges Pflaster zu verwenden, das weiter zugeschnitten werden kann. Vorzugsweise sollte die Festigkeit der Verstärkung am höchsten und steifsten in der Richtung parallel zur Kollagenfaserrichtung der Sehne sein. Bezugnehmend auf
1 bis4 schließt das Implantat10 eine polymere Schaumkomponente12 und ein Verstärkungsteil14 ein. Die Schaumkomponente besitzt vorzugsweise Poren13 mit einer offenzelligen Porenstruktur. Obgleich es so dargestellt ist, dass sie die Verstärkungskomponente im wesentlichen in der Mitte eines Querschnitts des Implantats aufweist, kann das Verstärkungsmaterial selbstverständlich an jeder Stelle im Implantat angeordnet sein. Weiter kann, wie dargestellt in3 , mehr als eine Schicht von jeweils der Formkomponente12a ,12b und Verstärkungskomponente14a ,14b im Implantat vorhanden sein. Selbstverständlich können verschiedene Schichten der Schaumkomponente und/oder des Verstärkungsmaterials aus unterschiedlichen Materialien hergestellt sein. -
4 veranschaulicht eine Ausführungsform, bei der eine Sperrschicht16 im Implantat vorhanden ist. Obgleich sie so dargestellt ist, dass sie sich nur auf einer Oberfläche des Implantats10 befindet, kann die Sperrschicht16 auf irgendeiner oder beiden der Ober- und Unterseiten18 ,20 des Implantats vorhanden sein. - Das Implantat
10 muß ausreichende Strukturintegrität und physikalische Eigenschaften besitzen, um die Leichtigkeit der Handhabung in einer Operationssaalumgebung wirkungsvoll zu erleichtern und um zu ermöglichen, dass es Nahtmaterialien ohne Reißen aufnimmt und behält. Angemessene Festigkeit und physikalische Eigenschaften werden im Implantat durch die Auswahl von Materialien entwickelt, die verwendet werden, um die Schaum- und Verstärkungskomponenten zu bilden, und durch das Herstellungsverfahren. Wie dargestellt in5 , ist die Schaumkomponente12 mit der Verstärkungskomponente14 so integriert, dass die Poren13 der Schaumkomponente das Netz der Verstärkungskomponente14 durchdringen und mit der Verstärkungskomponente in Eingriff stehen. Die Wände in benachbarten Schichten der Schaumkomponente stehen ebenfalls miteinander in Eingriff, ungeachtet der Tatsache, ob die Schaumschichten durch eine Schicht oder Verstärkungsmaterial getrennt sind oder ob sie aus denselben oder unterschiedlichen Materialien hergestellt sind. - Die bioabsorbierbaren Polymere, die verwendet werden können, um poröse, verstärkte Gewebeimplantat- oder Gerüsteinheiten mit der vorliegenden Erfindung herzustellen, schließen herkömmliche biokompatible, bioabsorbierbare Polymere ein, einschließlich aliphatischen Polyestern, Poly(aminosäuren), Copoly(ether-estern), Polyalkylenoxalaten, Polyalkylendiglykolaten, Polyamiden, von Tyrosin abgeleiteten Polycarbonaten, Poly(iminocarbonaten), Polyorthoestern, Polyoxaestern, Polyamidoestern, Polyoxaestern, die Amingruppen enthalten, Poly(anhydriden), Polyphosphazenen, Poly(propylenfumaraten), absorbierbaren Poly(esterurethanen), Biomolekülen (d. h. Biopolymeren, wie etwa Kollagen, Elastin, bioabsorbierbaren Stärken, etc.) und Gemischen davon, Copolymeren davon und dergleichen.
- Wie hierin verwendet wird der Begriff „Polyglykolid" so verstanden, dass er Polyglykolsäure einschließt. Weiter wird der Begriff „Polylactid" so verstanden, dass er Polymere von L- Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, Gemische davon und Milchsäure-Polymere und -Copolymere, in denen andere Reste in Mengen von weniger als 50 Molprozent vorhanden sind, einschließt.
- Gegenwärtig sind aliphatische Polyester unter den bevorzugten absorbierbaren Polymeren zur Verwendung bei der Herstellung des Schaumteils der Schaumimplantate gemäß der vorliegenden Erfindung. Aliphatische Polyester können Homopolymere, Copolymere (statistisch, Block, segmentiert, sich verjüngende Blöcke, Pfropf, Triblock, etc.) mit einer linearen, verzweigten oder sternförmigen Struktur sein. Geeignete Monomere zur Herstellung aliphatischer Homopolymere und Copolymere schließen, aber ohne hierauf beschränkt zu sein, Milchsäure (sowohl L- als auch D-Isomere), Lactid (einschließlich L-, D- und meso-Lactid), Glykolsäure, Glykolid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on) und Kombinationen davon und dergleichen ein.
- Elastomere Copolymere sind ebenfalls besonders nützlich in der vorliegenden Erfindung. Geeignete elastomere Polymere schließen diejenigen mit einer Eigenviskosität von 1,2 dl/g oder mehr, bevorzugter etwa 1,2 dl/g bis 4 dl/g und am bevorzugtesten etwa 1,4 dl/g bis 2 dl/g ein, wie bestimmt bei 25°C in einer Lösung mit 0,1 Gramm pro Deziliter (g/dl) Polymer in Hexafluorisopropanol (HFIP). Weiter zeigen geeignete Elastomere eine hohe prozentuale Längenänderung und einen niedrigen Modul, während sie gute Zugfestigkeit und gute Rückkehreigenschaften besitzen. In den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung zeigt das Elastomer, aus dem die Schaumkomponente hergestellt ist, eine prozentuale Längenänderung (z. B. mehr als etwa 200 Prozent und vorzugsweise mehr als etwa 500 Prozent). Zusätzlich zu diesen Längenänderungs- und Moduleigenschaften, besitzen geeignete Elastomere vorzugsweise eine Zugfestigkeit von mehr als etwa 3447 kPa (500 psi), vorzugsweise mehr als etwa 6895 kPa (1000 psi), und eine Reißfestigkeit von mehr als etwa 886 kg/m (50 lbs/inch), vorzugsweise mehr als etwa 1417 kg/m (80 lbs/inch).
- Beispielhafte bioabsorbierbare, biokompatible Elastomere schließen, aber ohne hierauf beschränkt zu sein, elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und Glykolid (einschließlich Polyglykolsäure) mit einem Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Glykolid von etwa 35/65 bis etwa 65/35, bevorzugter von 45/55 bis 35/65; elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und Lactid (einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Gemischen davon und Milchsäure-Polymeren und -Copolymeren), bei denen das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Lactid von etwa 30/70 bis etwa 95/5 und bevorzugter von 30/70 bis 45/55 oder von etwa 85/15 bis etwa 95/5 beträgt; elastomere Copolymere von p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on) und Lactid (einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Gemischen davon und Milchsäure-Polymeren und -Copolymeren), bei denen das Molverhältnis von p-Dioxanon zu Lactid von etwa 40/60 bis etwa 60/40 beträgt; elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und p-Dioxanon, bei denen das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxanon von etwa 30/70 bis etwa 70/30 beträgt; elastomere Copolymere von p-Dioxanon und Trimethylencarbonat, bei denen das Molverhältnis von p-Dioxanon zu Trimethylencarbonat von etwa 30/70 bis etwa 70/30 beträgt; elastomere Copolymere von Trimethylencarbonat und Glykolid (einschließlich Polyglykolsäure), bei denen das Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Glykolid von etwa 30/70 bis etwa 70/30 beträgt; elastomere Copolymere von Trimethylencarbonat und Lactid (einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Gemischen davon und Milchsäure-Polymeren und -Copolymeren), bei denen das Molverhältnis von Trimethylencarbonat und Lactid von etwa 30/70 bis etwa 70/30 beträgt; und Gemische davon und dergleichen ein.
- Selbstverständlich können die beispielhaften bioabsorbierbaren, biokompatiblen Elastomere allgemein durch eine Ringöffnungspolymerisation der entsprechenden Lacton-Monomere oder durch Polykondensation der entsprechenden Hydroxysäuren oder durch Kombinationen dieser zwei Polymerisationsmethodiken synthetisiert werden.
- Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass die Auswahl eines geeigneten Polymers oder Copolymers zur Herstellung des Schaums von mehreren Faktoren abhängt. Die relevanteren Faktoren bei der Auswahl des (der) geeigneten Polymers(e), das/die verwendet wird/werden, um die Schaumkomponente herzustellen, schließen Bioabsorptions(oder Bioabbau-)-kinetiken; mechanisches Verhalten in vivo; Zellreaktion auf das Material im Hinblick auf Zell-Anhaftung, -Proliferation, -Migration und -Differentiation; und Biokompatibilität ein. Andere relevante Faktoren, die im gewissen Maße das in-vitro- und in-vivo-Verhalten des Polymers diktieren, schließen die chemische Zusammensetzung, die räumliche Verteilung der Bestandteile, das Molekulargewicht des Polymers und den Kristallinitätsgrad ein.
- Die Fähigkeit des Materialsubstrats, in einer zeitgerechten Weise im Körperumfeld zu resorbieren, ist kritisch. Aber die Unterschiede in der Absorptionszeit unter in-vivo-Bedingungen können auch die Grundlage für eine Kombination von zwei unterschiedlichen Copolymeren sein. Zum Beispiel wird ein Copolymer aus 35/65 ε-Caprolacton und Glykolid (einem relativ schnell absorbierenden Polymer) mit 40/60 ε-Caprolacton und L-Lactid (einem relativ langsam absorbierenden Polymer) vermischt, um eine Schaumkomponente herzustellen. In Abhängigkeit von der verwendeten Verarbeitungstechnik können die zwei Bestandteile statistisch miteinander verbundene bikontinuierliche Phasen sein oder die Bestandteile könnten eine gradientenähnliche Architektur in Form eines Verbundstoffes vom Laminattyp mit einer gut integrierten Grenzfläche zwischen den zwei konstituierenden Schichten besitzen. Die Mikrostruktur dieser Schäume kann optimiert werden, um die gewünschten anatomischen Merkmale des Gewebes, das behandelt werden soll, zu regenerieren oder zu reparieren.
- In einer Ausführungsform ist es wünschenswert, Polymergemische zu verwenden, um Strukturen zu bilden, die von einer Zusammensetzung in eine andere Zusammensetzung in einer gradientenähnlichen Architektur übergehen. Schäume mit dieser gradientenähnlichen Architektur sind besonders vorteilhaft in Gewebewiederherstellungsanwendungen, um die Struktur von natürlich vorkommendem Gewebe zu reparieren oder zu regenerieren, wie etwa Knorpel- (artikulär, meniskal, septal, tracheal, etc.), Speiseröhren-, Haut-, Knochen- und Gefäßgewebe. Durch Vermischen eines Elastomers aus ε-Caprolacton-co-glykolid mit ε-Caprolacton-co-lactid (z. B. mit einem Molverhältnis von etwa 5/95) kann ein Schaum hergestellt werden, der von einem weicheren schwammartigen Material in ein steiferes starreres Material in einer Weise übergeht, die ähnlich ist zum Übergang von Knorpel zu Knochen. Natürlich wird ein Durchschnittsfachmann anerkennen, dass andere Polymergemische für ähnliche Gradienteneffekte verwendet werden können, oder um unterschiedliche Gradienten bereitzustellen (z. B. unterschiedliche Absorptionsprofile, Belastungsreaktionsprofile oder unterschiedliche Elastizitätsgrade). Zusätzlich können diese Schaumkonstrukte für Organreparatur, -ersatz- oder -regenerationsstrategien verwendet werden, die von diesen einzigartigen Gewebeimplantaten profitieren können. Diese Implantate können zum Beispiel für Bandscheiben, Schädelgewebe, Dura, Nervengewebe, Leber, Bauchspeicheldrüse, Niere, Blase, Milz, Herzmuskel, Skelettmuskel, Sehnen, Bänder und Brustgewebe verwendet werden.
- Die Verstärkungskomponente des Gewebeimplantats der vorliegenden Erfindung umfasst irgendein absorbierbares Polymer, das normalerweise im lyophilisierenden Lösemittel löslich ist. Von besonderer Nützlichkeit sind die lactidreichen Polymere und Copolymere. Diese Verstärkungskomponente kann in irgendeiner Form vorliegen, einschließlich Teilchen, Fasern, Folien, Vliesstoffe und Textilien mit gewebten, gewirkten, kettgewirkten (d. h. spitzenähnlichen), nicht-gewebten und geflochtenen Strukturen. In einer beispielhaften Ausführungsform der Verstärkungskomponente hat diese eine netzähnliche Struktur. In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Verstärkungskomponente die Struktur eines Vliesstoffes, wobei die Fasern im allgemeinen mit mechanischen Mitteln miteinander verbunden sind, wie etwa Vernadelung oder Kräuselung. Alternativ kann die Zusammenstellung textiler Fasern durch Verschmelzen zusammengehalten werden. In jeder der obigen Strukturen können mechanische Eigenschaften des Materials durch Veränderung der Dichte oder Textur des Materials oder durch Einbettung von Teilchen im Material verändert werden. Die Fasern, die verwendet werden, um die Verstärkungskomponente herzustellen, können Monofilamente, Multifilamente, Garne, Fäden, vorkonstruierte Faserarchitekturen, wie etwa Geflechte, oder Bündel sein. Diese Fasern können aus allen biokompatiblen Materialien hergestellt werden, wie etwa Polylactid, Polymilchsäure, Polycaprolacton, Copolymere oder Gemische davon. In einer Ausführungsform sind die Fasern aus einem Lactid/Glykolid-Copolymer mit einem 95/5-Molverhältnis [95/5-Poly(lactid-co-glykolid)] hergestellt. In einer zusätzlichen Ausführungsform werden zwei oder mehr unterschiedliche Fasertypen als die Verstärkungselemente des Gewebeimplantats verwendet.
- Das Verstärkungsmaterial kann auch aus einer dünnen, Perforationen enthaltenden elastomeren Folie mit Perforationen, um das Einwachsen von Gewebe zu ermöglichen, hergestellt werden. Solch eine Folie kann aus Gemischen oder Copolymeren von Polymilchsäure und Polycaprolacton hergestellt werden.
- In einer Ausführungsform können Filamente, die das Verstärkungsmaterial bilden, coextrudiert werden, um ein Filament mit einer Mantel-Kern-Konstruktion herzustellen. Solche Filamente umfassen einen Mantel aus biologisch abbaubarem Polymer, der einen oder mehrere Kerne umhüllt, die ein weiteres biologisch abbaubares Polymer umfassen. Dies kann in Fällen wünschenswert sein, wo eine längere Abstützung für das Einwachsen von Gewebe notwendig ist.
- Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass eine oder mehrere Schichten des Verstärkungsmaterials verwendet werden können, um das Gewebeimplantat der Erfindung zu verstärken. Zusätzlich können biologisch abbaubare Verstärkungsschichten (z. B. Netze oder Vliesstoffe) mit derselben Struktur und Chemie oder unterschiedlichen Strukturen oder Chemien übereinander gelegt werden, um verstärkte Gewebeimplantate mit überlegener mechanischer Festigkeit herzustellen oder Richtungseigenschaften bereitzustellen.
- Die bei der Herstellung dieser Schäume involvierten Schritte schließen das Auswählen der geeigneten Lösemittel für die zu lyophilisierenden Polymere und die Herstellung einer homogenen Lösung ein. Als nächstes wird die Polymerlösung einem Gefrier- und Vakuumtrocknungszyklus unterworfen. Der Gefrierschritt trennt die Polymerlösung in Phasen und der Vakuumstrocknungsschritt entfernt das Lösemittel durch Sublimation und/oder Trocknung, was eine poröse Polymerstruktur oder einen porösen Schaum mit miteinander verbundenen offenen Zellen zurücklässt.
- Geeignete Lösemittel, die verwendet werden können, werden idealerweise hohen Dampfdruck bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes des Lösemittels und einen Gefrierpunkt aufweisen, der mit kommerziell verfügbarer Ausrüstung in vernünftiger Weise erzielbar ist. In der Praxis der vorliegenden Erfindung können solche Lösemittel p(Dioxan) und Trioxan einschließen.
- Die anwendbare Polymerkonzentration oder Lösemittelmenge, die eingesetzt werden kann, wird mit jedem System variieren. Im allgemeinen kann die Menge an Polymer in der Lösunng von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% variieren und wird vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% variieren, in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Löslichkeit des Polymers in einem gegebenen Lösemittel und den letztendlichen Eigenschaften, die im Schaum gewünscht sind.
- In einer Ausführungsform können Feststoffe zum Polymer-Lösemittel-System zugesetzt werden, um die Zusammensetzung der resultierenden Schaumoberflächen zu modifizieren. Da die zugesetzten Teilchen sich aus der Lösung auf dem Boden absetzen werden, werden Bereiche geschaffen werden, die die Zusammensetzung der zugesetzten Feststoffe, nicht des geschäumten polymeren Materials besitzen werden. Alternativ können die zugesetzten Feststoffe in gewünschten Bereichen (d. h. nahe der Oberseite, nahe den Seiten oder nahe dem Boden) des resultierenden Gewebeimplantats stärker konzentriert sein, wodurch Zusammensetzungsveränderungen in allen derartigen Bereichen bewirkt werden. Die Konzentration von Feststoffen an ausgewählten Stellen kann zum Beispiel durch Zusetzen von metallischen Feststoffen zu einer Lösung erreicht werden, die in eine Form gegeben ist, die aus einem magnetischen Material hergestellt ist (oder umgekehrt). Die Absetzung kann durch eine Reihe von Weisen gesteuert werden, einschließlich Bewegung und anderen Verfahren, die den Fachleuten gut bekannt sind.
- Eine Vielzahl von Arten von Feststoffen können zum Polymer-Lösemittel-System zugegeben werden. Vorzugsweise sind die Feststoffe von einer Art, die nicht mit dem Polymer oder dem Lösemittel reagieren wird. Im allgemeinen haben die zugegebenen Feststoffe einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als etwa 1,0 mm und werden vorzugsweise einen durchschnittlichen Durchmesser von etwa 50 bis etwa 500 Mikrons haben. Vorzugsweise liegen die Feststoffe in einer solchen Menge vor, dass sie von etwa 1 bis etwa 50 Volumenprozent von dem Teilchen und der Polymer-Lösemittel-Mischung ausmachen werden (wobei die Volumenprozent insgesamt 100 Volumenprozent entsprechen).
- Beispielhafte Feststoffe schließen Teilchen aus entmineralisiertem Knochen, Calciumphosphat-Teilchen, Calciumsulfat-Teilchen, Bioglass®-Teilchen oder Calciumcarbonat-Teilchen für Knochenreparatur, auslaugbare Feststoffe für die Schaffung zusätzlicher Poren und Teilchen aus im Lösemittelsystem nicht löslichen bioabsorbierbaren Polymeren, die als Verstärkungsmaterialien wirksam sind oder um Poren zu schaffen, wenn sie absorbiert werden, und nicht-bioabsorbierbare Materialien ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
- Geeignete auslaugbare Feststoffe schließen nicht-toxische auslaugbare Materialien ein, wie etwa Salze (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumtartrat, Natriumcitrat und dergleichen), biokompatible Mono- und Disaccharide (z. B. Glucose, Fructose, Dextrose, Maltose, Lactose und Saccharose), Polysaccharide (z. B. Stärke, Alginat, Chitosan), wasserlösliche Proteine (z. B. Gelatine und Agarose) und säurelösliche Proteine (z. B. Kollagen). Die auslaugbaren Materialien können entfernt werden, indem der Schaum mit dem auslaugbaren Material in einem Lösemittel, in dem das Teilchen löslich ist, für einen ausreichenden Zeitraum untergetaucht wird, um das Auslaugen von im wesentlichen allen Teilchen zu ermöglichen, das aber den Schaum nicht auflöst oder nachteilig verändert. Das bevorzugte Extraktionslösemittel ist Wasser, am bevorzugtesten destilliertes entionisiertes Wasser. Vorzugsweise wird der Schaum, nachdem das Auslaugungsverfahren abgeschlossen ist, bei niedriger Temperatur und/oder im Vakuum getrocknet, um Hydrolyse des Schaumes zu minimieren, sofern nicht eine beschleunigte Absorption des Schaumes erwünscht ist. Fakultativ kann es wünschenswert sein, nicht den gesamten Feststoff vollständig vor der Implantation aus dem Gerüst auszulaugen, zum Beispiel wenn nach Implantation des Gerüstes der Rest der auslaugbaren Feststoffe eine therapeutische Wirkung an der Implantationsstelle bereitstellen kann. Calciumchlorid ist zum Beispiel ein gut bekannter Faktor, um Blutplättchen zu aktivieren. Ein Gerüst, das Calciumchlorid enthält, kann in der Lage sein, Blutplättchenaggregation zu bewirken, was Freisetzung von Wachstumsfaktoren bewirken wird, ohne die Zugabe von Thrombin.
- Geeignete nicht-bioabsorbierbare Materialien schließen biokompatible Metalle ein, wie etwa rostfreien Stahl, Cobaltchrom, Titan und Titanlegierungen, und bioinerte keramische Teilchen (z. B. Aluminiumoxid-, Zirconiumoxid- und Calciumsulfat-Teilchen). Weiter können die nicht-bioabsorbierbaren Materialien Teilchen einschließen, die hergestellt sind aus Polymeren, wie etwa Polyethylen, Polyvinylacetat, Polyethylenoxid, Polymethylmethacrylat, Silikon, Polyethylenglykol, Polyurethanen, Polypropylen und natürlichen Biopolymeren (z. B. Cellulose-Teilchen, Chitin und Keratin) und fluorierten Polymeren und Copolymeren (z. B. Polyvinylidenfluorid).
- Es ist auch möglich, Feststoffe (z. B. Bariumsulfat) zuzugeben, die die Gewebeimplantate für radioaktive Strahlung undurchlässig machen werden. Die Feststoffe, die zugegeben werden können, schließen auch diejenigen ein, die Geweberegeneration und -wiederwachstum fördern werden, sowie diejenigen, die als Puffer, Verstärkungsmaterialien oder Porositätsmodifikatoren wirken.
- Wie oben angemerkt, werden poröse, verstärkte Gewebeimplantateinheiten der vorliegenden Erfindung durch Spritzen, Gießen oder anderweitiges Platzieren der geeigneten Polymerlösung in einen Formaufbau hinein hergestellt, der eine Form und die Verstärkungselemente der vorliegenden Erfindung umfasst. Der Formaufbau wird in einem geeigneten Bad oder auf einem gekühlten Boden abgekühlt und dann lyophilisiert, wodurch ein verstärktes Gewebegerüst bereitgestellt wird. Man glaubt, dass es im Verlaufe der Herstellung der Schaumkomponente wichtig ist, die Gefriergeschwindigkeit des Polymer-Lösemittel-Systems zu steuern. Die Art der Porenmorphologie, die sich während des Gefrierschrittes entwickelt, ist eine Funktion von solchen Faktoren wie den Lösungsthermodynamiken, der Gefriergeschwindigkeit, der Temperatur, auf die abgekühlt wird, der Konzentration der Lösung, und ob homogene oder heterogene Nukleierung eintritt. Ein Durchschnittsfachmann kann die Parameter ohne übermäßige Experimente ohne weiteres optimieren.
- Die erforderlichen allgemeinen Verarbeitungsschritte schließen die Auswahl der geeigneten Materialien ein, aus denen der polymere Schaum und die Verstärkungskomponenten hergestellt werden. Wenn ein Netzverstärkungsmaterial verwendet wird, muss die richtige Maschendichte ausgewählt werden. Weiter muss das Verstärkungsmaterial richtig in der Form ausgerichtet werden, die Polymerlösung muss mit einer geeigneten Geschwindigkeit zugegeben werden und vorzugsweise in eine Form hinein, die in einem geeigneten Winkel gekippt ist, um die Bildung von Luftblasen zu minimieren, und die Polymerlösung muss lyophilisiert werden.
- In Ausführungsformen, die ein Netzverstärkungsmaterial einsetzen, hat das Verstärkungsnetz einen bestimmten Dichtebereich. Das heißt, die Öffnungen im Netzmaterial müssen ausreichend dicht sein, um das Konstrukt nähbar zu machen, aber nicht so dicht, um richtige Durchdringung des Schaummaterials und der Zellen durch die Verstärkungsnetzöffnungen hindurch zu behindern. Ohne richtige Bindung durch das Verstärkungselement hindurch wird die Integrität der Schichtstruktur verschlechtert, was das Konstrukt brüchig macht und schwer zu handhaben.
- Details der Verarbeitungsschritte, die gegenwärtig verwendet werden, um absorbierbare netzverstärkte Schaumgerüste mit nicht-löslichen Verstärkungselementen herzustellen, sind in den zuvor genannten U.S.-Patentanmeldung Nr. 09/747,488 und
U.S.-Patent Nr. 6,599,323 erwähnt. - Diese Offenbarung betrifft spezifisch ein Verfahren zur Herstellung solcher biokompatiblen, bioabsorbierbaren Gewebeimplantate unter Verwendung von Verstärkungselementen, die im lyopholisierenden Lösemittel löslich sind.
- Dieses neuartige Verfahren ist in mehrere Hauptkomponenten heruntergebrochen worden, einschließlich: Auswahl von Verstärkungselementen auf der Basis des Durchmessers; Tempern der Verstärkungselemente; Spannen der Verstärkungslemente; Halten der Elemente während der Verarbeitung; und schließlich Vorkühlung und Abschreckung des Verstärkungselement/Lösung-Systems, um die Einwirkung von flüssigem Lösemittel auf das Verstärkungselement vor der Lyophilisation zu beschränken.
- In noch einen anderen Aspekt der Herstellung eines bioabsorbierbaren, verstärkten Gewebeimplantats wird das polymere Verstärkungsteil mit einem biokompatiblen polymeren Material mit begrenzter Löslichkeit im Lyophilisationslösemittel beschichtet. Die Beschichtung kann unter Verwendung einer Vielzahl von Techniken aufgebracht werden, die den Fachleuten bekannt sind, einschließlich Schmelzbeschichtung, Aufsprühen, Lösungstechniken, Elektroabscheidung, Dampfabscheidung und/oder Pulverbeschichtung.
- Kurz gesagt werden die Implantate hergestellt, indem ein Verstärkungsmaterial in einer Strecker-Klemmen-Apparatur in einer gewünschten Position und Ausrichtung und, falls dies erforderlich ist, unter Zugspannung während der Verarbeitung platziert wird. Die Strecker-Klemmen-Apparatur wird dann in eine Form gesetzt, um eine Formzusammenstellung zu schaffen. Eine Lösung eines gewünschten polymeren Materials in einem geeigneten Lösemittel wird vor ihrer Zugabe zur Formzusammenstellung, die ebenfalls vorgekühlt sein kann, vorgekühlt, und die Formzusammenstellung wird sofort auf unter den Schmelzpunkt des Lösemittels abgeschreckt. Schließlich wird die Lösung in der Formzusammenstellung lyophilisiert, um das Implantat zu erhalten, in dem ein Verstärkungsmaterial in einem polymeren Schaum eingebettet ist. Jeder der Schritte dieses Verfahrens wird detaillierter im folgenden Abschnitt abgedeckt werden.
- Der Durchmesser des Verstärkungselementes wird einen großen Einfluss auf das Ausmaß der Oberfläche des Verstärkungsmaterials haben, die direkt dem Lösemittel ausgesetzt ist. Ein größerer Durchmesser verringert die Oberfläche, die dem Lösemittel ausgesetzt sein. Aus diesem Grund können Monofilament-Verstärkungselemente gegenüber Garnen bevorzugt sein. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Faser einen Durchmesser im Bereich von 50 Mikrons bis 2 mm besitzen.
- Tempern der Verstärkungselemente vor der Lyophilisation wird die Beständigkeit des Verstärkungsmaterials gegenüber Auflösung weiter erhöhen. Temperungsschemata, die das Kristallinitätsniveau der Verstärkungsfasern erhöhen, sind von besonderer Nützlichkeit. Für 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Verstärkungselemente ist ein Temperungszyklus, der einen Schritt enthält, der die Verstärkungsmaterialien bei 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden hält, ein bevorzugter Weg, um diese Konstrukte zu verarbeiten.
- Halten der löslichen Verstärkungselemente während der Lyophilisation des verstärkten Schaums ist ein weiterer Weg, um Implantate mit der gewünschten Integrität und den gewünschten mechanischen Eigenschaften herzustellen. Vorzugsweise ist das Verstärkungsmaterial im wesentlichen flach, wenn es in der Form platziert ist. Ein im Stand der Technik bekanntes Verfahren, um den richtigen Grad an Flachheit sicherzustellen, umfasst das Flachdrücken des Verstärkungsmaterials (z. B. Netzes) unter Verwendung einer erhitzten Presse vor seiner Platzierung in der Form. Dieses erfinderische Verfahren umfasst die Verwendung einer Strecker-Klemmen-Apparatur, die das Verstärkungselement flach hält. Solch eine Strecker-Klemmen-Apparatur
30 ist in6 dargestellt. - Die Strecker-Klemmen-Apparatur
30 umfasst innere und äußere Rahmen32 ,36 . Der innere Rahmen32 besitzt eine Außenfläche34 , während der äußere Rahmen36 eine Innenfläche38 besitzt. Netz40 wird zwischen die Rahmen32 ,36 gelegt, so dass, wie dargestellt in7 , Netz40 zwischen der Innenfläche38 des äußeren Rahmens34 und der Außenfläche34 des inneren Rahmens32 in Eingriff kommt. - Die Strecker-Klemmen-Apparatur
30 hält das Verstärkungsmaterial flach, eben und eingespannt, mit der Möglichkeit, während der Verarbeitung Zugspannung hinzuzufügen. Zusätzlich macht die Strecker-Klemmen-Apparatur30 es möglich, einen weiteren Bereich von Verstärkungsmaterialien zu verwenden, einschließlich derjenigen, die aufgrund von Restspannungen in ihrer Struktur gewellte Kanten besitzen. Ein weiterer Vorteil, den Apparatur30 bereitstellt, ist, dass die Platzierung des Netzes40 im Schaum genau gesteuert und leicht verändert werden kann, durch Verwendung von Streckern unterschiedlicher Höhe oder durch Verwendung eines Abstandhaltersystems. - Wie zuvor kurz erwähnt, ist es nicht unerwartet, dass ein bestimmtes Niveau an Zugspannung, die an das Netz angelegt wird, eine Rolle bei der Festigkeitsvetention der Verstärkung spielen kann. Diese Festigkeitsvetention rührt her von den restlichen Spannungen, die an das Netz während der Belastung angelegt werden. Um solche Spannung nach Entfernung der Strecker-Klemmen-Einheit zu erhalten, ist es bevorzugt, das Netz zu tempern, während es unter Spannung steht. Dies kann erreicht werden durch Aufhängen des Netzes in einem Temperofen und Belasten des Netzes während des Temperns. Nach dem Tempern, aber vor Entfernung des aufgehängten belasteten Netzes, kann die Strecker-Klemmen-Apparatur fixiert werden, woraufhin die Zusammenstellung anschließend aus dem Ofen entfernt wird. Der optimale Grad der Belastung kann durch Experimente bestimmt werden.
- Abschrecken des Verstärkungselement/Lösung-Systems ist ein kritischer Schritt, um die Kinetiken der Verstärkungselement-Auflösung zu steuern. Diese Auflösung ist abhängig von sowohl der Expositionszeit als auch der Expositionstemperatur. Um diese Faktoren zu minimieren, wird die Strecker-Klemmen-Apparatur, die das optimierte Verstärkungselement enthält, sofort, nachdem sie in das vorgekühlte Lösemittel in der vorgekühlten Form gegeben worden ist, abgeschreckt. Durch Hinzufügen des Abschreckungsschrittes kann die anfängliche Einwirkung des lyophilisierenden Lösemittels auf die Verstärkungsfasern beschränkt werden.
- Die Weise, in der die Polymerlösung zur Form vor der Lyophilisation zugegeben wird, trägt ebenfalls zur Schaffung eines Gewebeimplantats mit angemessener mechanischer Integrität bei. Angenommen, dass ein Netzverstärkungsmaterial verwendet werden wird und dass es in der gewünschten Tiefe in der Form ausgerichtet und angeordnet wird, wird die Polymerlösung dann in einer Weise gegossen, die ermöglicht, dass Luftblasen von zwischen den Schichten der Schaumkomponente austreten können. Vorzugsweise wird die Form in einem gewünschten Winkel gekippt und das Gießen mit einer gesteuerten Geschwindigkeit durchgeführt, um die Blasenbildung am besten zu verhindern. Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass eine Reihe von Variablen den Kippwinkel und die Gießgeschwindigkeit steuern wird. Im allgemeinen sollte die Form in einem Winkel von mehr als etwa 1 Grad gekippt werden, um Blasenbildung zu vermeiden. Zusätzlich sollte die Gießgeschwindigkeit langsam genug sein, um zu ermöglichen, dass irgendwelche Luftblasen aus der Form austreten können, statt in der Form eingefangen zu werden.
- Eine bevorzugte Zusammensetzung für das Verstärkungselement ist 95/5-Poly(lactid-co-glykolid). Zwei Faserformen dieses Copolymers wurden in den Beispielen unten verwendet: ein Garn mit Filamenten mit Durchmessern in der Größenordnung von 10 bis 15 Mikrons und ein Monofilament mit einem Durchmesser von 125 um.
- Wenn ein Netzmaterial als die Verstärkungskomponente verwendet wird, ist die Dichte der Maschenöffnungen ein wichtiger Faktor bei der Herstellung eines resultierenden Gewebeimplantats mit den gewünschten mechanischen Eigenschaften. Eine niedrige Dichte, oder ein offen geknüpftes Netzmaterial, ist bevorzugt. Die Dichte oder „Offenheit" eines Netzmaterials kann unter Verwendung einer Digitalkamera bewertet werden, die mit einem Computer verbunden ist. Bei einer Bewertung wurde die Dichte des Netzes unter Verwendung eines Nikon-Zooms SMZ-U mit einer Sony-Digitalkamera DKC-5000, verbunden mit einem IBM 300PL-Computer, bestimmt. Digitalbilder von Schnitten von jedem Netz, 20x vergrößert, wurden unter Verwendung der Software Image-Pro Plus 4.0 manipuliert, um die Maschendichte zu bestimmen. Nachdem ein Digitalbild von der Software erfasst worden war, wurde das Bild so mit einem Schwellenwert belegt, dass die Fläche, die die freien Räume im Netz ausmacht, von der Gesamtfläche des Bildes subtrahiert werden konnte. Die Maschendichte wurde als der Prozentanteil des restlichen Digitalbildes genommen. Es wurde festgestellt, dass Implantate mit den wünschenswertesten mechanischen Eigenschaften diejenigen mit einer Maschendichte im Bereich von etwa 20% bis 88% und bevorzugter etwa 20% bis 55% waren. Bei dieser Arbeit wurden Netze aus diesen Fasern mit einer Dichte von 45% gewirkt.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines biokompatiblen Gewebeimplantats in einem Verfahren zur Reparatur von geschädigtem Gewebe, insbesondere geschädigten Weichteilen. Das Implantat besitzt eine biokompatible polymere Schaumkomponente und ein biokompatibles Verstärkungsteil. Der polymere Schaum und das Verstärkungsteil sind im selben Lösemittel löslich. Das Implantat wird dann in einer gewünschten Position an einer Stelle relativ zu einer Gewebeverletzung platziert. Das Implantat kann in einer Läsion platziert werden, die die Gewebeverletzung darstellt, oder über der Läsion und kann eine Größe und Form aufweisen, so dass sie mit der Geometrie und Abmessung der Läsion zusammenpasst.
-
8 zeigt die Schulter50 eines Patienten, mit einer Läsion54 in der Drehmuskelmanschettensehne52 . Ein Verfahren zur Reparatur von Läsion54 gemäß der vorliegenden Erfindung ist in9 veranschaulicht. Hier ist Implantat60 über Läsion54 platziert und an Ort und Stelle fixiert. Das Implantat kann auch in Läsion54 in einer Interferenzpassung platziert werden oder benachbart zu Läsion54 , die einen Riss darstellt, so dass das Implantat das Gewebe verstärkt. Auch kann Implantat60 um das Gewebe mit Läsion54 herumgewickelt werden. - Fixierung des Implantats an der geschädigten Stelle kann mit einer Reihe von Verfahren erreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Nähen, Klammern oder Verwendung eines Klebers oder einer Vorrichtung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nahtankern, Gewebestiften, Stacheln, Schrauben, Pfeilen und Kombinationen davon. Der Kleber kann ausgewählt sein aus Fibrinklebern, Fibringerinnseln, blutplättchenreichem Plasma, blutplättchenarmem Plasma, Blutgerinnseln, biologisch kompatiblen Klebstoffen und Kombinationen davon.
- Es gibt eine Reihe von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Schmelzbeschichtung mit einem Mantelharz auf eine vorexistierende Faser ist ein bevorzugtes Verfahren. Es ist vorteilhaft, die Substratfaser vor der Schmelzbeschichtung zu tempern. Um unzuträgliche Verdrehung der Faser und einen zu großen Verlust der Molekülausrichtung zu vermeiden, was zu einem Verlust der mechanischen Festigkeit führt. Ein weiteres vorteilhaftes Verfahren ist Lösungsbeschichtung mit Mantelharz auf vorexistierende Faser. Das geeignete Lösemittel sollte ein Lösemittel des Mantelharzes sein, aber begrenzte Wirkung auf das Substratharz haben.
- Ein weiteres Verfahren ist durch Co-Extrusion, die gleichzeitige Schmelzextrusion von wenigstens zwei Harzen; das heißt, die gleichzeitige Extrusion einer polymeren Mantelschicht und einer polymeren Kernschicht. In diesem Fall ist die Faser zum Zeitpunkt des Aufbringens der Beschichtung nicht vorexistierend. Das resultierende Extrudat erfordert im allgemeinen ein Ziehen, um die molekulare Ausrichtung zu erhöhen, um die Faserfestigkeit zu erhöhen.
- Harzeigenschaften, die vorteilhaft sind für die Praxis der vorliegenden Erfindung, schließen die folgenden ein: niedriger Schmelzpunkt, Adhäsion am Substrat, schnelles Erreichen von Dimensionsstabilität, angemessene Glasübergangstemperatur, angemessene Löslichkeit und angemessene Absorbierbarkeit.
- Ein niedriger Schmelzpunkt ist insofern vorteilhaft, als er im allgemeinen eine Vorbedingung für eine niedrige Schmelzextrusionstemperatur ist; eine niedrige Schmelzextrusionstemperatur ihrerseits hilft sicherzustellen, dass die mechanischen Eigenschaften der Substratfaser nicht signifikant vermindert werden oder verloren gehen. Diese letztere Wirkung beruht auf dem Verlust der molekularen Ausrichtung der Polymerketten der Substratfaser bei hohen Beschichtungstemperaturen. Wir haben festgestellt, dass das Polymer Polyp-dioxanon) einen Schmelzpunkt besitzt, der niedrig genug ist, um eine niedrige Schmelzextrusionstemperatur zu ermöglichen, was ein Beschichtungsverfahren unterstützt, das die Zugfestigkeit von 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Fasern nicht signifikant vermindert. Es sei angemerkt, dass es vorteilhaft sein kann, die Richtungsspannung der Substratfaser während des Beschichtungsverfahrens einzustellen.
- Es kann vorteilhaft sein, ausreichend Adhäsion der Beschichtung an dem Substrat zu haben, um vorzeitige Ablösung der Beschichtung oder Abschuppen wirkungsvoll zu verhindern. Eine Polyester-Beschichtung aus Poly(p-dioxanon) haftet zum Beispiel angemessen an der Polyesterfaser aus 95/5-Poly(lactid-co-glykolid) an.
- Es könnte vorteilhaft sein, eine schnelle Erreichung von Dimensionsstabilität zu haben. In einigen Fällen kann dies die schnelle Kristallisation eines kristallisierbaren Beschichtungsharzes sein. Eine Polyester-Beschichtung aus Poly(p-dioxanon) kristallisiert ausreichend schnell, um zu ermöglichen, dass die beschichtete Faser wirkungsvoll mit herkömmlichen Mitteln „aufgenommen" wird, ohne eine Faser zu produzieren, die klebrig und selbsthaftend ist.
- Es kann vorteilhaft für das Beschichtungsharz sein, eine angemessen niedrige Glasübergangstemperatur zu besitzen. Beschichtungen aus Polymeren mit hoher Glasübergangstemperatur müssen ausreichend dünn sein, um zu verhindern, dass die Beschichtungsfaser zu steif ist. Materialien mit niedriger Glasübergangstemperatur besitzen im allgemeinen niedrige Young-Moduli, was ermöglicht, dass die beschichtete Faser biegsam ist, selbst wenn die Dicke der Beschichtung beträchtlich ist, ein Vorteil bei einer Reihe von chirurgischen Anwendungen.
- Es kann vorteilhaft sein, eine angemessene Löslichkeit zu haben. Bei der vorliegenden Erfindung ist es wünschenswert, dass das Beschichtungsharz in den im Schaumherstellungsverfahren verwendeten Lösemittel relativ unlöslich ist. Wie bereits hervorgehoben, ist p-Dioxan ein wünschenswertes Lösemittel für das Schaumherstellungs-Lyophilisationsverfahren. Eine Polymerbeschichtung aus Polyp-dioxanon) besitzt zum Beispiel beschränkte Löslichkeit in p-Dioxan. In einer weiteren Ausführungsform wird die Beschichtung nicht durch Schmelzbeschichtung aufgebracht, sondern kann durch Lösemittelbeschichtung aufgebracht werden. In diesem Fall muss das Harz in einem „Beschichtungslösemittel" löslich sein, aber relativ unlöslich im „Schaumbildungslösemittel", z. B. p-Dioxan. Obgleich Polydioxanon, auch bekannt als Polyp-dioxanon) oder Poly(1,4-dioxanon), ein bevorzugtes Beschichtungscopolymer ist, sollte es für einen Durchschnittsfachmann deutlich sein, dass weitere absorbierbare Polymere ebenso funktionieren können. Copolymere, die an polymerisierten p-Dioxanon reich sind, könnten zum Beispiel verwendet werden. Diese schließen zum Beispiel 95/5-Polyp-dioxanon-co-glykolid) ein.
- Es kann wünschenswert sein, angemessene Absorbierbarkeit zu haben. Im Falle einer Substratfaser, die absorbierbar ist, kann das Vorliegen einer Beschichtung, die ebenfalls absorbierbar ist, vorteilhaft sein. Der Polyester Poly(p-dioxanon) ist zum Beispiel absorbierbar, was ihn besonders vorteilhaft als eine Beschichtung in Bezug auf die vorliegende Erfindung macht.
- Obgleich biologisch aktive Agentien (z. B. Arzneistoffe, Pharmazeutika, antimikrobielle Agentien) zu den Schaumkomponenten oder zu den Verstärkungskomponenten, getrennt oder in Kombination, zugesetzt werden können, ist es besonders nützlich, besagte Agentien zur Polymerbeschichtung der Verstärkungskomponenten zuzugeben, für diejenigen medizinischen Einheiten, die polymerbeschichtete Verstärkungskomponenten einsetzen. Im Falle einer über Schmelze aufgebrachten Polymerbeschichtung ist es weiter vorteilhaft, dass die Polymerbeschichtung aus einem Harz hergestellt wird, das eine relativ niedrige Schmelzviskosität bei einer relativ niedrigen Verarbeitungstemperatur zeigt. Poly(p-dioxanon) ist ein relativ niedrigschmelzender synthetischer absorbierbarer Polyester, der typischerweise durch Ringöffnungspolymerisation des Lactons, p-Dioxanon, hergestellt wird.
- Copolymerisation dieses Lactons mit geringen Mengen eines weiteren Lactons, wie etwa Lactid, Trimethylencarbonat oder F-Caprolacton, kann zu einem Material mit noch niedrigerem Schmelzen führen. Um sicherzustellen, dass die Polymerschmelze eine niedrige Schmelzviskosität zeigt, könnte das Molekulargewicht des Beschichtungsharzes beschränkt sein. So könnte ein statistisches Copolymer aus 95/5-Poly(p-dioxanon-co-lactid) mit einer Eigenviskosität von etwa 1 dl/g, gemessen in HFIP bei 25°C bei einer Konzentration von 0,1 g/dl, ein besonders geeignetes Beschichtungsharz für die vorliegende Erfindung bereitstellen, wegen mehrerer wünschenswerter Eigenschaften, einschließlich beschränkter Löslichkeit in 1,4-Dioxan, niedriger Schmelztemperatur, niedriger Schmelzviskosität bei einer niedrigen Schmelzbeschichtungsverfahrenstemperatur.
- Die folgenden Beispiele sind für die Prinzipien und Praxis dieser Erfindung veranschaulichend, obgleich nicht darauf beschränkt. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen im Schutzumfang und Geist der Erfindung werden den Fachleuten deutlich werden. Die in jedem der folgenden Beispiele hergestellten Konstrukte sind mit einem Konstrukt-Identifikationscode gemäß Tabelle 1 bezeichnet. TABELLE 1 Konstrukt-Identifikationscodes
95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz – ungetempert, nicht abgeschreckt YUU 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz – ungetempert, abgeschreckt YUQ 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz – getempert, nicht abgeschreckt YAU 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz – getempert, abgeschreckt YAQ 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz – ungetempert, nicht abgeschreckt MUU 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz – ungetempert, abgeschreckt MUQ 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz – getempert, nicht abgeschreckt MAU 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz – getempert, abgeschreckt MAQ - Beispiele 1 bis 7 sind Vergleichsbeispiele
- Beispiel 1
- Nicht-getempertes 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz, nicht-abgeschreckt und abgeschreckt (Konstrukte YUU und YUQ)
- Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung eines dreidimensionalen elastomeren Gewebeimplantats mit einer 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Netzverstärkung, hergestellt gemäß den Verfahren, die im Stand der Technik beschrieben sind, und in der Weise, wie beschrieben in dieser Arbeit, nämlich Abschrecken der Formzusammenstellung nach Zugabe der Polymerlösung.
- Eine Lösung des zu lyophilisierenden Polymers, um die Schaumkomponente beider Konstrukte zu bilden, wurde hergestellt. Eine 5%-ige Lösung (gewichtsbezogen) von 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton) in 1,4-Dioxan wurde in einem Kolben hergestellt, der für 5 Stunden in ein bei 60°C rührendes Wasserbad gegeben wurde. Die Lösung wurde unter Verwendung einer Extraktionshülse filtriert und in einem Kolben aufbewahrt.
- Das als die Verstärkung in den Konstrukten dieses Beispiels verwendete Netz wurde hergestellt aus 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garn. Stücke des Netzes, zugeschnitten auf Abmessungen, die geringfügig größer waren als die Strecker-Klemmen-Apparatur (5 cm auf 14 cm), wurden in Lösemittel gereinigt, um Schmiermittel-Finishs und Fremdmaterialien zu entfernen, die sich während der Herstellung angesammelt hatten, unter Verwendung eines diskontinuierlichen Waschverfahrens unter Bewegung in einem Bransonic Ultrasonic Cleaner (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT). Für die Reinigung wurde das Netz in eine mit Isopropylalkohol gefüllte Plastikschale gegeben, die in den Ultraschallreiniger gestellt wurde. Die Temperatur des Reinigers wurde bei 30°C gehalten. Das Netz wurde dann im Ultraschallreiniger für 30 Minuten erneut bewegt, mit entionisiertem Wasser 3-mal gespült und dann in eine mit entionisiertem Wasser gefüllte Plastikschale für 30 Minuten bewegt. Das Netz wurde dann aus der Plastikschale entfernt und über Nacht unter Vakuum gesetzt. Das Netz wurde dann in eine Strecker-Klemmen-Apparatur gegeben, die verwendet wurde, um das Netz straff und flach zu halten. Das Netz in der Strecker-Klemmen-Apparatur wurde dann in einer kühlen, trockenen Umgebung zur Seite gestellt.
- Polymerlösung bei Raumtemperatur wurde dann zu Aluminiumformen (15,3 cm × 15,3 cm) zugegeben. In jede Form wurden 10 g der Polymerlösung gegossen, wobei sichergestellt wurde, dass die Lösung den Boden der Form vollständig bedeckte. Um nicht-abgeschreckte Proben (Code YUU) herzustellen, wurde dann das Netzstück in seiner Strecker-Klemmen-Apparatur in einer Form platziert, um eine Formzusammenstellung zu bilden. Die Formzusammenstellung wurde dann in einen Gefriertrockner Freeze Mobile G von Virtis (Virtis Inc., Gardiner, NY) überführt, und die Zusammenstellung wurde gemäß dem folgenden Zyklus lyophilisiert: 1) –17°C für 15 Minuten; 2) –15°C für 60 Minuten; 3) –5°C für 60 Minuten unter Vakuum 150 milliTorr; 4) 5°C für 60 Minuten unter Vakuum 150 milliTorr; 5) 20°C für 60 Minuten unter Vakuum 150 milliTorr.
- Um abgeschreckte Proben (Code YUQ) herzustellen, wurden mehrere Modifikationen an dem obigen Verfahren vorgenommen. Zunächst wurde die Form im Lyophilisator auf –17°C vorgekühlt. Unmittelbar nach Untertauchen in flüssigem Stickstoff wurde die Form aus dem Gefriergerät genommen, das Netz, das in der Strecker-Klemmen-Einrichtung befestigt war, wurde sofort in der vorgekühlten Form platziert, und so gleichzeitig wie möglich wurde die Polymerlösung in die Form gegossen. Die Zusammenstellung wurde dann sofort in flüssigem Stickstoff abgeschreckt. Die Zeit zwischen der Entfernung der vorgekühlten Form aus dem Lyophilisator und dem Zeitpunkt der Abschreckung war minimiert. Die Form, die die gefrorene Polymerlösung enthielt, die das Netz umgab, wurde in den vorgenannten Lyophilisator überführt und gemäß dem vorgenannten Zyklus lyophilisiert.
- Die Formzusammenstellungen wurden dann aus dem Gefriergerät entfernt und über Nacht in eine Stickstoffbox gegeben. Im Anschluss an den Abschluss dieses Verfahrens wurden die resultierenden Konstrukte in Form einer Schaum/Netz-Schicht vorsichtig aus der Form gelöst.
- In diesem Beispiel wurde festgestellt, dass in Abwesenheit des Abschreckungsschrittes eine signifikante Menge des Garns sich in der Polymerlösung in der Zeit auflöste, die es für den Lyophilisator brauchte, um auf unter den Gefrierpunkt des Lösemittels herunterzufahren. Mit dem Hinzufügen des Abschreckungsschrittes überlebte das Netz die Einwirkung des Lösemittels und war als ein Verstärkungselement im endgültigen Konstrukt vorhanden. Die Minimierung oder wesentliche Eliminierung der Auflösung des Garns führt zu wesentlicher Aufrechterhaltung der mechanischen Festigkeit des Verstärkungsnetzes, wodurch für ausreichende mechanische Eigenschaften gesorgt ist, wenn es als ein Verstärkungsimplantat verwendet wird. Die Ergebnisse der mechanischen Testung sind in Beispiel 5 unten enthalten.
- Beispiel 2
- Getempertes 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz, nicht-abgeschreckt und abgeschreckt (Konstrukte YAU und YAQ)
- Dieses Beispiel ist identisch zu Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass in diesem Beispiel das 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Garnnetz vor der Verarbeitung getempert wurde.
- Die Netze wurden gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Verfahren gereinigt. Die gereinigten Netze wurden in Strecker-Klemmen-Einheiten platziert, die verwendet wurden, um die Netze flach und straff zu halten. Die Netz/Einheit-Zusammenstellungen wurden dann in ein Inertgas-Temperungsofen gegeben und bei 120°C für 3 Stunden getempert. Der Rest des Experiments wurde in derselben Weise wie Bespiel 1 durchgeführt, wobei ein getempertes Netz nicht-abgeschreckt blieb und das andere Netz abgeschreckt wurde. Der Lyophilisationszyklus war ebenfalls der gleiche.
- Es wurde festgestellt, dass das Hinzufügen des Abschreckungsschritts zu verstärkten Konstrukten führte, bei denen weniger Auflösung der Verstärkungsfasern stattfand. Ohne Abschreckung wurde beobachtet, dass Bereiche des Netzes begannen, sich im Lösemittel aufzulösen. Der Temperungsschritt erzeugte Konstrukte mit verbesserten mechanischen Eigenschaften gegenüber Konstrukten ohne den Temperungsschritt. Die Testung der mechanischen Eigenschaften ist in Beispiel 5 unten enthalten.
- Beispiel 3
- Nicht-setempertes 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz, nicht-abgeschreckt und abgeschreckt (Konstrukte MUU und MUQ)
- Dasselbe Verfahren, wie beschrieben in Beispiel 1, wurde in diesem Beispiel verwendet, mit der Ausnahme, dass 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilament verwendet wurde, um das Netz herzustellen, statt einem Multifilamentgarn. Der einzige andere Unterschied war die Größe der verwendeten Form. In diesem Beispiel wurde dieselbe 5%ige (gewichtsbezogen) 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton)-Lösung in 1,4-Dioxan in kleinere Aluminiumformen (15,3 cm × 7 cm) gegossen. Daher waren 40 g Polymerlösung ausreichend, um den Boden der Form vollständig zu bedecken. Wieder wurden die Netze gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Verfahren gereinigt, und die gereinigten Monofilamentnetze, gespannt durch die Strecker-Klemmen-Einrichtung, wurden in die Polymer enthaltenden Formen gegeben. Eine Form wurde nach der Platzierung des Netzes direkt auf den Boden des Lyophilisators gesetzt und gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Zyklus lyophilisiert. Das andere Netz wurde zunächst abgeschreckt, indem die Form in eine Schale aus rostfreiem Stahl mit flüssigem Stickstoff gegeben wurde, bevor die Form auf den Boden des Lyophilisators gestellt wurde. Die gefrorene Zusammenstellung wurde dann gemäß demselben Zyklus, wie beschrieben in Beispiel 1, lyophilisiert.
- Es wurde festgestellt, dass das Hinzufügen des Abschreckungsschrittes zu verstärkten Konstrukten führte, bei denen weniger Auflösung der Verstärkungsmonofilamente stattfand. Ohne Abschreckung wurde beobachtet, dass Bereiche des Netzes begannen, sich im Lösemittel aufzulösen, obgleich die Auflösungsgeschwindigkeit viel langsamer war als diejenige, die mit den garnverstärkten Konstrukten von Beispiel 1, die ohne Abschreckung verarbeitet wurden, beobachtet wurde.
- Beispiel 4
- Getempertes 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz, nicht-abgeschreckt und abgeschreckt (Konstrukte MAU und MAO)
- Dieses Beispiel war fast identisch zu Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass in diesem Beispiel das 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentnetz vor der Verarbeitung getempert wurde. Die Netze wurden gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Verfahren gereinigt. Die gereinigten Netze wurden in Strecker-Klemmen-Einheiten gegeben, die verwendet wurden, um die Netze flach und straff zu halten. Die Netz/Einheit-Zusammenstellungen wurden dann in einen Inertgas-Temperungsofen gegeben und bei 120°C für 3 Stunden getempert. Ein getempertes Monofilamentnetz wurde in eine große Aluminiumform gegeben, die 100 g der 5%-igen (gewichtsbezogen) 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton)-Lösung in 1,4-Dioxan enthielt, die in allen Beispielen verwendet wurde, und diese Form wurde auf den Boden des Lyophilisators gestellt und gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Zyklus lyophilisiert. Das andere Monofilamentnetz wurde in eine kleine Aluminiumform gegeben, die 40 g der 5%-igen (gewichtsbezogen) 60/40-Poly(lactid-co-caprolacton)-Lösung in 1,4-Dioxan enthielt, und wurde sofort nach Untertauchen in der Polymerlösung abgeschreckt. Diese gefrorene Form wurde dann auf den Boden des Lyophilisators gestellt und gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Zyklus lyophilisiert.
- Es wurde festgestellt, das das Hinzufügen des Abschreckungsschrittes zu verstärkten Konstrukten führte, bei denen weniger Auflösung der Verstärkungselemente stattfand. Ohne Abschreckung wurde beobachtet, dass Bereiche des Netzes begannen, sich im Lösemittel aufzulösen, was die Fähigkeit verringerte, als ein Verstärkungselement zu wirken.
- Beispiel 5
- Mechanische Eigenschaften von Garnnetzkonstrukten
- Dieses Beispiel beschreibt die Testung von mechanischen Eigenschaften der verstärkten Netze, die in den Beispielen 1 und 2 hergestellt worden sind. Die Komponenten der Konstrukte wurden als Kontrollen getestet. Es wird angemerkt, dass die Netzkontrollen gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Verfahren gereinigt wurden.
- Spitzenbelastungen von Konstrukten, die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, wurden unter Verwendung einer Instron-Maschine (Model 4501, Instron, Inc., Canton, MA), ausgerüstet mit einer 20 lb.-Belastungszelle, gemessen. Die Proben wurden unter Verwendung einer Stanze zugeschnitten (40 mm × 9,9 mm) (mit der Ausnahme der Netzkontrollen, die mit Scheren zugeschnitten wurden), die Dicke jeder Probe wurde vor der Testung gemessen. Sieben Proben von jedem Kontroll- und Konstrukttyp wurden gemessen. Pneumatische Griffe mit gummibeschichteten Flächen wurden verwendet, um die Proben zu greifen, so dass eine 20 mm Messlänge, die Länge des Konstrukts zwischen den Griffen, zu Beginn des Experiments vorlag. Der Griffdruck wurde auf 50 psi eingestellt. Die Kreuzkopfgeschwindigkeit betrug ein Inch pro Minute.
- Tabelle 2 zeigt die Spitzenbelastungen für die Kontrollen und Konstrukte, die mit Garnnetzen hergestellt worden waren. Die Tabelle zeigt, dass ein Konstrukt ohne Temperungs- und Abschreckungsschritte nicht hergestellt werden konnte. Wenn ein Abschreckungsschritt hinzugefügt wird, wird die Spitzenbelastung eines garnverstärkten Konstruktes zu 1,3 lb gemessen. Die Spitzenbelastung wird erhöht, wenn das Verstärkungsgarnnetz vorgetempert wird (7,0 lb). Das Hinzufügen des Temperungsschrittes ohne den Abschreckungsschritt führt ebenfalls zu einer erhöhten Spitzenbelastung (2,8 lb), obgleich die Verbesserung mit Abschreckung größer ist. Tabelle 2 Daten zu den mechanischen Eigenschaften
Testverfahren Spitzenbelastung (lb) STD (lb) N KONTROLLE Schaum Zug 0,92 0,26 7 Garnnetz, gereinigt Zug 12,58 2,13 7 Garnnetz Zug 16,98 2,42 4 Getempertes Garnnetz Nahtauszug, 90 Grad Testrichtung 10,51 0,53 3 Getempertes Garnnetz Nahtauszug, 0 Grad Testrichtung 7,92 1,65 4 KONSTRUKTE YUU Zug ** ** ** YUQ, Probe Eins Zug 1,26 0,51 7 YUQ, Probe Zwei Zug 3,02 1,05 7 Gesammelte Daten aus den obigen YUQ-Proben Eins und Zwei Zug 2,14 1,21 14 YAU Zug 2,76 0,49 7 YAQ Zug 7,04 0,56 7 - ** Netze lösten sich nach Kontakt mit lyophilisierendem Lösemittel. Konstrukt, das mit nicht-getempertem, nicht-abgeschrecktem Garnnetz verstärkt war, konnte nicht hergestellt werden. Man würde dann erwarten, dass die Werte hier denjenigen entsprechen, die von dem „Schaum" allein erzeugt werden.
- Beispiel 6
- Mechanische Eigenschaften von Monofilamentnetzkonstrukten
- Dieses Beispiel beschreibt die Testung von mechanischen Eigenschaften der verstärkten Netze, die in den Beispielen 3 und 4 hergestellt worden waren. Die Komponenten der Konstrukte wurden als Kontrollen getestet. Es wird angemerkt, dass die Netzkontrollen gemäß dem in Beispiel 1 umrissenen Verfahren gereinigt wurden.
- Spitzenbelastungen von Konstrukten, die in den Beispielen 3 und 4 beschrieben sind, wurden unter Verwendung einer Instron-Maschine (Model 4501, Instron, Inc., Canton, MA), ausgerüstet mit einer 20 lb.-Belastungszelle, gemessen. Die Proben wurden unter Verwendung einer Stanze zugeschnitten (40 mm × 9,9 mm) (mit der Ausnahme der Netzkontrollen, die mit Scheren zugeschnitten wurden), die Dicke jeder Probe wurde vor der Testung gemessen. Sieben Proben von jedem Kontroll- und Konstrukttyp wurden gemessen. Pneumatische Griffe mit gummibeschichteten Flächen wurden verwendet, um die Proben zu greifen, so dass eine 20 mm Messlänge, die Länge des Konstrukts zwischen den Griffen, zu Beginn des Experiments vorlag. Der Griffdruck wurde auf 345 kPa (50 psi) eingestellt. Die Kreuzkopfgeschwindigkeit betrug 0,025 cm (ein Inch) pro Minute.
- Tabelle 3 zeigt die Spitzenbelastung für die Kontrollen und Konstrukte, die mit Monofilamentnetzen hergestellt worden waren (Durchmesser = 25 μm (5 mil)). Die Tabelle zeigt, dass es ohne Temperungs- und Abschreckungsschritte (MUU) nicht möglich war, die Spitzenbelastung eines Konstruktes zu messen, aufgrund der Tatsache, dass das Monofilamentnetz sich im Verarbeitungslösemittel auflöste. Wenn ein Abschreckungsschritt hinzugefügt wird, wird die Spitzenbelastung eines Monofilamentnetzkonstruktes zu 0,72 kg (1,6 lb) gemessen. Die mechanischen Eigenschaften werden weiter verbessert, wenn das Verstärkungsmonofilamentnetz vorgetempert und abgeschreckt wird (MAQ = 2,19 kg (4,8 lb)). Das Hinzufügen des Temperungsschrittes ohne den Abschreckungsschritt (MALU) führt auch zu verbesserten Eigenschaften 0,82 kg (1,8 lb). Tabelle 3 Zugfestigkeitsergebnisse
Spitzenbelastung (lb) STD (lb) N KONTROLLE Schaum 0,42 kg (0,92) 0,12 kg (0,26) 7 Monofilamentnetz, gereinigt 1,46 kg (3,21) 0,40 kg (0,89) 7 Monofilamentnetz 1,85 kg (4,07) 1,03 kg (2,28) 3 KONSTRUKTE MUU ** ** ** MUQ 0,73 kg (1,62) 0,15 kg (0,34) 7 MAU 0,83 kg (1,83) 0,11 kg (0,24) 7 MAQ 2,16 kg (4,77) 0,20 kg (0,43) 7 - ** Netze lösten sich nach Kontakt mit lyophilisierendem Lösemittel. Konstrukt, das mit nicht-getempertem, nicht-abgeschrecktem Garnnetz verstärkt wurde, konnte nicht hergestellt werden. Man würde dann erwarten, dass die Werte hier denjenigen entsprechen, die von dem „Schaum" allein erzeugt werden.
- Beispiel 7
- Operationsverfahren
- Ein Patient wird zur Operation in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung herkömmlicher Operationsvorbereitungsverfahren vorbereitet. Der Patient hat eine Weichteilverletzung, die einen Riss in der Supraspinatus-Sehne der Drehmuskelmanschette umfasst. Bei einem älteren Patienten ist die Sehne dünn und degeneriert, und daher können die traditionellen Verfahren zur Reapproximation der Sehnenkante an die Ansatzstelle auf dem Numerus nicht durchgeführt werden. Da die Sehne degeneriert ist, wird die Stärke der Fixierung keine richtige Rehabilitation ermöglichen. Der Patient ist in einer herkömmlichen Weise anästhesiert, und die Operation wird athroskopisch durchgeführt.
- In einem ersten Operationsverfahren wird das Implantat der vorliegenden Erfindung verwendet, um die Fixierung zu erhöhen oder zu verstärken. Das bioabsorbierbare Implantat wird auf Größe zugeschnitten, so dass die Breite des Implantats gleich oder geringfügig kleiner ist als die Breite der nativen Supraspinatus-Sehne. Die Länge des Implantats wird so zugeschnitten, dass sie den degenerierten Teil der Sehne sowie etwas von dem gesunden Teil der Sehne überspannt. Das Implantat wird dann oben auf den degenerierten und gesunden Teil der Sehne genäht. Die mediale Wand der größeren Tuberositas wird dann mit 3–5 Bohrlöchern vorbereitet. Nahtanker, wie etwa Nahtanker der Marke BioKnotless (Mitek, Norwood, Massachussetts), mit Faden No. 1 Ethibond versehen, werden in die Löcher eingeführt. Die Nähte auf den Ankern gehen durch sowohl die Sehne als auch das Implantat hindurch, um das Implantat-verstärkte Supraspinatus-Sehnen-Konstrukt an der ursprünglichen Ansatzstelle der Sehne wieder zu befestigen.
- In einem zusätzlichen Operationsverfahren wird ein Implantat der vorliegenden Erfindung als eine Verlängerung für die Sehne verwendet. Dies ist notwendig, wenn eine zu große Degeneration in der Sehne vorliegt oder wenn Retraktion in der Sehne vorliegt. Ein Ende des Implantats wird an den gesunden Teil der Supraspinatus-Sehne mit nicht-resorbierbaren Nahtmaterialien der Marke Ethibond (Ethicon, Somerville, New Jersey) genäht. Das andere Ende wird an der medialen Wand der größeren Tuberositas unter Verwendung von Nahtankern befestigt. Das Implantat wird zugeschnitten, um mit der Breite der Sehne übereinzustimmen und den Spalt zwischen der Sehne und ihrer Ansatzstelle richtig zu füllen. In diesem Falle wird das Implantat als eine Brücke zwischen der Sehne und der Befestigungsstelle dienen. Die Operationsstelle wird unter Verwendung herkömmlicher Operationstechniken geschlossen, und der Patient wird aus der Anästhesie geweckt und in einen Aufwachraum geschickt.
- Beispiel 8
- Herstellung von Poly(lactid-co-glykolid)-Monofilamentfaser
- Ein 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Harz wurde unter Verwendung eines Extruders von JJ Jenkins mit einem Dreizonenzylinder mit einem Durchmesser von 1'' mit einem L/D von 24:1 extrudiert. Eine Schraube mit einer Verdichtung von 3:1 wurde verwendet; Extrusionstemperaturen reichten von 190 bis 240°C und die Polymerschmelztemperatur betrug 220°C. Das Extrudat wurde unter Verwendung eines 20°C warmen Wasserbades abgeschreckt. Das Extrudat wurde dann unter Verwendung von Zwickeltemperaturen von 65 bis 75°C und einem Einzel-6'-Orientierungsofen, der auf 95°C eingestellt war 6X gezogen. Das resultierende Monofilament hatte einen Durchmesser von 25 μm (5,0 mils), eine Zugfestigkeit von 647 MPa (93,8 kpsi), eine Dehnung bis zum Bruch von 27,9% und ein Young-Modul von 7267 MPa (1054 kpsi).
- Ein Teil dieser Faserprobe wurde dann mit 20 Feet pro Minute bei 146°C durch zwei 1,8 m (6') lange Heißluftöfen 3,6 m (12' insgesamt) in-line getempert. Die physikalischen Eigenschaften des resultierenden getemperten Monofilaments waren ein Durchmesser von 126 um (4,96 mils), eine Zugfestigkeit von 481 MPa (69,8 kpsi), eine Dehnung bis zum Bruch von 43% und ein Young-Modul von 7598 MPa (1102 kpsi). Diese Faser wurde dann mit Poly(p-dioxanon)-Harz beschichtet, um unterschiedliche Niveaus der Beschichtungsdicke zu erzielen.
- Beispiel 9
- Beschichtung von Fasern mit Poly(p-dioxanon)-Harz
- Aufbringung eines Mantels durch Schmelzbeschichtung auf eine vorexistierende Faser wurde durchgeführt. Ein Randcastle-Extruder wurde für die Schmelzbeschichtung der Faser von Beispiel 8 mit Polyp-dioxanon) verwendet. Der Extruder besaß einen Zylinder mit einem Durchmesser von 1,36 cm (5/8'') und einem LID von 20,8:1 (33 cm (13'') Zylinder). Es war ein standardmäßiger Dreizonenzylinder; eine Schraube mit einer Verdickung von 3:1 wurde verwendet. Die Extrusionstemperaturen wurden in einer Rampe mit einem Umkehrprofil von 132 bis 143°C, dann zurück auf 129°C gefahren. Die Schmelztemperatur betrug 146°C. Die Polyp-dioxanon)-Beschichtung wurde luftgekühlt. Zwickelgeschwindigkeiten reichten von 0,15 bis etwa 0,25 m/s (30 bis etwa 50 Feet pro Minute), um die dünne Beschichtung zu erzielen. Je langsamer die Geschwindigkeit, um so dicker die Beschichtung.
- Beschichtungsdicken von ungefähr 25 μm, 44 μm, 69 μm, 102 μm (1,0, 1,75, 2,375, 4,0 mils) wurden erzielt. Die endgültigen Gesamtdurchmesser der beschichteten Fasern waren 178, 216, 254 bzw. 330 μm (7,0, 8,5, 10,0 bzw. 13,0 mils).
- Beispiel 10
- Poly(p-dioxanon)-Beschichtungshaftung an 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (Knotentest)
- Der Zweck des folgenden Experimentes war, die Integrität von 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Fasern, die mit Polyp-dioxanon) beschichtet waren, zu beweisen.
- Um die anfängliche Integrität der Polyp-dioxanon)-Beschichtung zu testen, wurden die Fasern aus 95/5-Poly(lactid-co-glykolid), die mit unterschiedlichen Dicken von Poly(p-dioxanon)-Beschichtung beschichtet waren, von Beispiel 9 zu Knoten geknüpft, wie dargestellt in
10 , um die Neigung der Beschichtung zu bestimmen, sich unter dieser Belastung von der Kernfaser zu lösen. Für alle Beschichtungsdicken konnten die Knoten fest geknüpft werden, ohne irgendein Anzeichen von Ablösung von Beschichtung vom Kern. - Beispiel 11
- Poly(p-dioxanon)-Beschichtungsintegrität (Unterlegscheibentest)
- Um die Beschichtungswirksamkeit zu verifizieren, wurden die unbeschichtete Faser aus 95/5-Poly(lactid-co-glykolid) von Beispiel 8 und die Fasern auf 95/5-Poyl(lactid-co-glykolid), beschichtet mit verschiedenen Dicken von Poly(p-dioxanon)-Beschichtung, von Beispiel 9 in Längen geschnitten und in 1,4-Dioxan gegeben, ohne zu ermöglichen, dass die Enden der Faser mit dem Lösemittel in Kontakt kamen. Eine Unterlegscheibe wurde auf die Faserlängen aufgefädelt und verwendet, um die Faserlängen im Lösungsmittel durch Gewicht herunterzuziehen, während beide Enden draußen gehalten und an einem Ausleger oberhalb des Lösemittel-Becherglases befestigt wurden, wie dargestellt in
11 . Das reine, unbeschichtete 95/5-Poly(lactid-co-glykolid) löste sich innerhalb von 40 Sekunden auf und die Unterlegscheibe, die auf diese Faser aufgefüdelt war, fiel auf den Boden des Becherglases. Die restlichen beschichteten Fasern wurden für 2 Tage im Lösemittel belassen, woraufhin beobachtet wurde, dass die Unterlegscheibe hängend blieb, was darauf hinweist, dass die Polyp-dioxanon)-Beschichtungen die Faser vor Auflösung schützten. - Beispiel 12
- Wirkung von Enden mit entferntem Schutz von Poly(p-dioxanon)-Beschichtung auf 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (Untertauchtest)
- Die Fasern aus 95/5-Poly(lactid-co-glykolid), beschichtet mit verschiedenen Dicken von Poly(p-dioxanon)-Beschichtung, von Beispiel 8 wurden in Stücke geschnitten und in Schalen gegeben, die mit 1,4-Dioxan gefüllt waren. Einen halben Inch bis einen Inch lange Segmente von beschichteter Faser von jeder Durchmessergröße wurden zugeschnitten und in Schalen gegeben, die mit 1,4-Dioxan gefüllt waren. Segmente wurden nach 8 und 30 Stunden aus dem 1,4-Dioxan herausgenommen. Die Verweilzeit in 1,4-Dioxan führte nicht zu vollständigem Freiliegen des Kerns der Faser, wobei ein Polyp-dioxanon)-Schlauch mit kleinem Durchmesser zurückblieb. Tatsächlich war ein 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faserkern mit SEM in allen Größengruppen zu beiden Zeitpunkten sichtbar, wie dargestellt in
12 und13 . Das Vorhandensein des 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faserkerns zeigt die relative Stabilität der beschichteten Faser mit Enden mit entferntem Schutz, wenn platziert in 1,4-Dioxan, während Verarbeitungsverweilzeiten, die Größenordnungen kleiner wären. - Beispiel 13
- Zugtestung von Polydioxanon-beschichteten 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Fasern
- Vier 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Fasern wurden unter Verwendung eines Instron-Modells 4501 (Canton, MA) getestet. Sieben Proben aus jeder Gruppe wurden getestet. Der Greifdruck wurde auf 345 kPa (50 psi) eingestellt. Eine 9 kg (20 lb)-Belastungszelle wurde verwendet. Die Kreuzkopfgeschwindigkeit betrug 0,85 cm/s (2 Inch/Minute). Griffe mit Gummiflächen wurden verwendet. Die Messlänge, Abstand zwischen den Griffen, betrug 0,05 mm (2,0 In.).
- Die Gruppen wurden wie folgt identifiziert:
- Gruppe #1: Nicht-beschichtete 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (5 mil, nicht getempert)
- Gruppe #2: Nicht-beschichtete 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (5 mil, in-line getempert bei 146°C mit 0,1 m/s (20 Feet pro Minute)).
- Gruppe #3: Polyp-dioxanon)-beschichtete 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (7 mil, in-line getempert bei 146°C mit 0,1 m/s (20 Feet pro Minute)).
- Gruppe #4: Polyp-dioxanon)-beschichtete 95/5-Poly(lactid-co-glykolid)-Faser (13 mil, in-line getempert bei 146°C mit 0,1 m/s (20 Feet pro Minute)).
- Sätze von Proben wurden in 1,4-Dioxan für 3 Minuten untergetaucht, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
Gruppe Spitzenbelastung vorher (lb) (Mittelwert/Standardabweichung) Spitzenbelastung nachher (lb) (Mittelwert/Standardabweichung) 1 0,72 ± 0,13 (1,58 +/– 0,29) N/A** 2 0,65 ± 0,02 (1,43 +/– 0,04) N/A** 3 0,72 ± 0,02 (1,59 +/– 0,04) 0,5 ± 0,03 (1,11 +/– 0,06) 4 0,86 ± 0,05 (1,89 +/– 0,11) 0,82 ± 0,03 (1,80 +/– 0,07) - * Proben wurden in 1,4-Dioxan-Lösemittel für 3 Minuten vor der Testung eingeweicht.
- ** Proben waren aufgelöst und konnten nicht getestet werden.
- *** Proben dieser Gruppe waren zu schwach für die Handhabung und konnten nicht getestet werden.
- Wie dargestellt in Tabelle 4, lösten sich die nicht-beschichteten, nicht-getemperten und getemperten Fasern nach Einwirkung von Dioxan auf. Die Auflösung der nicht-beschichteten, nicht-getemperten Faser war auf der Grundlage der Experimente mit nicht-getempertem, nicht-abgeschrecktem Monofilamentnetz, wie angegeben in Beispiel 6, erwartet. Die Auflösung der nicht-beschichteten, getemperten Faser war aufgrund der Auflösungsbeständigkeit in Dioxan, die nicht-abgeschrecktem Monofilamentnetz nach Temperung verliehen wurde, wie angegeben in Beispiel 7, etwas unerwartet. Das getemperte nicht-abgeschreckte Monofilamentnetz war jedoch für 3 Stunden bei 120°C getempert worden, während die Monofilamentfaser in diesem Beispiel für nur 36 Sekunden bei 146°C getempert wurde. Obgleich die Temperatur erhöht war, war die Dauer nicht ausreichend, um die Faser widerstandsfähig gegen Auflösung in Dioxan zu machen.
- Obgleich die Temperungsbedingungen nicht ausreichend waren, war das Aufbringen von Poly(p-dioxanon)-Beschichtung auf die Faser erfolgreich darin, die Faser beständig gegen Auflösung in Dioxan zu machen. Die beschichtete Faser behielt ihre Festigkeit nach Untertauchen im Lösemittel bei, sowohl bei größerem 330 μm (13 mil) als auch kleinerem 178 μm (7 mil) Durchmesser. Verstärkungen auf der Basis von Monofilamentfaser, insbesondere Faser mit größerem Durchmesser, können unter bestimmten Umständen sogar vorteilhafter sein.
- Die verstärkten Implantate der vorliegenden Erfindung haben zahlreiche Vorteile. In der Vergangenheit haben traditionelle Reparaturtechniken aufgrund unzureichender Fixierung der Sehne am Knochen oder Fehlen der Sehne-an-Knochen-Heilung Fehlschläge erlitten. Ein langsam resorbierendes Implantat, das gute mechanische Festigkeit besitzt, wird Belastung zum anfänglichen Zeitpunkt aufnehmen und gute Fixierungsfestigkeit an der Sehne-Knochen-Grenzfläche ermöglichen. Die Verwendung der bioabsorbierbaren Implantate der vorliegenden Erfindung, die Zellmigration und -wachstum unterstützen, werden erlauben, dass die Zellen aus benachbartem Gewebe in die Implantatstelle hinein wandern und eine Matrix erzeugen, die ähnlich ist zu derjenigen von nativem Gewebe. Wenn die Implantate der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Fixierung zu verstärken, existiert eine größere Kontaktfläche zwischen dem Sehnenimplantat und dem Knochen und kann daher die Heilreaktion an der Grenzfläche verstärken. Wenn ein Implantat der vorliegenden Erfindung als eine Verlängerung verwendet wird, wird das Implantat die Migration von Zellen aus der nativen Sehne und dem nativen Knochen unterstützen und biologische Heilung der Sehne-Sehne- und Sehne-Knochen-Grenzflächen ermöglichen.
- Das hierin bereitgestellte Herstellungsverfahren ermöglicht die Herstellung von zumindest teilweise absorbierbaren chirurgischen Einheiten, die große Nützlichkeit in denjenigen Anwendungen haben, die die Beibehaltung von mechanischen Eigenschaften für relativ lange Zeiträume in vivo erfordern. Obgleich von Polylactid und seinen Copolymeren gut bekannt ist, dass sie für längere Zeiträume mechanische Integrität beibehalten, haben diese Fasern ein Problem, wenn sie vielen lyophilisierenden Lösemitteln ausgesetzt werden, wie etwa p-Dioxan. Die Fasern neigen dazu, ihre Festigkeit vollständig zu verlieren, was verhindert, dass sie als Verstärkungsmittel verwendet werden. Man wird erkennen, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verstärkungsfasern ermöglicht, die reich an Polylactid sind. Dies wird erreicht durch Behandlung der Verstärkungsmittel mit einer polymeren Beschichtung. Die Beschichtung kann mit verschiedenen Mitteln aufgebracht werden; von besonderer Nützlichkeit ist Schmelzbeschichtung einer vorgeformten Faser.
- Obgleich diese Erfindung in Bezug auf detaillierte Ausführungsformen derselben gezeigt und beschrieben worden ist, wird von den Fachleuten verstanden werden, dass verschiedene Änderungen in Form und Detail davon vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der beanspruchten Erfindung abzuweichen.
Claims (53)
- Gewebeimplantat, umfassend: einen biokompatiblen polymeren Schaum, wobei der Schaum in einem lyophilisierenden Lösemittel löslich ist; ein biokompatibles polymeres Verstärkungsteil, wobei das Verstärkungsteil im lyophilisierenden Lösemittel löslich ist und ein lactidreiches Lactid/Glykolid-Copolymer umfasst; und eine polymere Beschichtung mit einer Dicke, aufgebracht auf das Verstärkungsteil, wobei die Beschichtung ein Beschichtungspolymer umfasst, wobei das Beschichtungspolymer im lyophilisierenden Lösemittel im wesentlichen unlöslich ist und die Dicke der Beschichtung ausreichend ist, um wirkungsvoll zu verhindern, dass das lyophilisierende Lösemittel mit dem Verstärkungsteil in Kontakt kommt.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum bioabsorbierbar ist.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Polyester, Poly(aminosäuren), Polyalkylenoxalaten, Polyamiden, von Tyrosin abgeleiteten Polycarbonaten, Polyorthoestern, Polyoxaestern, Polyamidoestern und Copolymeren und Gemischen davon.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum Poly(lactid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von zwischen 70/30 und 55/45 umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum Poly(lactid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von 60/40 umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum Poly(glykolid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von zwischen 35/65 und 65/35 umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum Poly(glykolid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von 65/35 umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum ein Gemisch aus Poly(lactid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von 60/40 und Poly(glykolid-co-caprolacton) mit einem Molverhältnis von 65/35 umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil eine Mehrzahl von Teilchen umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil wenigstens eine Folie umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil wenigstens eine Faser umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Monofilament umfasst.
- Implantat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Monofilament einen Durchmesser zwischen 50 und 2000 Mikron besitzt.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Multifilamentgarn umfasst.
- Implantat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Garn wenigstens zwei Filamente umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Netz umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Geflecht umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser einen Operationsfaden umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Gewebe umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Gewirk umfasst.
- Implantat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Faser ein Vliesmaterial umfasst.
- Implantat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Netz ein Monofilament umfasst.
- Implantat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Geflecht ein Monofilament umfasst.
- Implantat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Netz eine Maschendichte von 20% bis 88% besitzt.
- Implantat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Netz eine Maschendichte von 20% bis 55% besitzt.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil ein bioabsorbierbares Polymer umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil ein Netz umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil ein Netz umfasst, wobei das Netz Poly(lactid-co-glykolid) mit einem 95/5-Molverhältnis umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Schaum eine offenzellige Struktur umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Schaum eine geschlossenzellige Struktur umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polydioxanon und seinen Copolymeren mit L(–)-Lactid, D(+)-Lactid, meso-Lactid, Trimethylencarbonat, epsilon-Caprolacton oder Glykolid oder Kombinationen davon, mit der Maßgabe, dass polymerisiertes Dioxanon wenigstens 50 Gewichtsprozent beträgt.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Poly(p-dioxanon) umfasst.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Beschichtung größer als etwa 25 μm (1,0 mil) ist.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das lyophilisierende Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus p-(Dioxan) und Trioxan.
- Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das lyophilisierende Lösemittel p-(Dioxan) umfasst.
- Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen Gewebeimplantats, umfassend: Bereitstellen einer Lösung, die ein schaumbildendes, biokompatibles Polymer in einem lyophilisierenden Lösemittel umfasst, wobei das Lösemittel einen Gefrierpunkt aufweist; Bereitstellen eines biokompatiblen polymeren Verstärkungsteils, wobei das Verstärkungsteil ein lactidreiches Lactid/Glykolid-Copolymer umfasst, das im lyophilisierenden Lösemittel löslich ist, und eine biokompatible polymere Beschichtung mit einer Dicke, aufgebracht auf das Teil, wobei die polymere Beschichtung ein Beschichtungspolymer umfasst, das im lyophilisierenden Lösemittel im wesentlichen unlöslich ist, und die Dicke der Beschichtung ausreichend ist, um wirkungsvoll zu verhindern, dass das lyophilisierende Lösemittel mit dem Verstärkungsteil in Kontakt kommt; Platzieren des polymeren Verstärkungsteils in einem Hohlraum einer geeigneten Form; Zugeben der Lösung zum Hohlraum der Form, sodass wenigstens ein Teil des Hohlraums mit der Lösung gefüllt ist und wenigstens ein Teil des Verstärkungsteils in Kontakt mit der Lösung steht; und Abkühlen des Verstärkungsteils und der Lösung auf unterhalb des Gefrierpunktes des Lösemittels und Lyophilisieren.
- Verfahren nach Anspruch 36, das den zusätzlichen Schritt der Ausrichtung des Verstärkungsteils im Hohlraum der Form in einer bestimmten Konfiguration umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass das Verstärkungsteil vor der Platzierung im Hohlraum der Form getempert wird.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass das Verstärkungsteil vor der Platzierung im Hohlraum der Form unter Spannung gesetzt wird.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Form vor der Platzierung des Verstärkungsteils im Hohlraum der Form auf unterhalb des Gefrierpunktes des Lösemittels abgekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass ein Feststoff, der mit dem schaumbildenden Polymer oder dem Lösemittel nicht reagiert, zur Lösung zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff ein Teilchen umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus entmineralisiertem Knochen, Calciumphosphat, Calciumsulfat und Calciumcarbonat.
- Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumtartrat, Natriumcitrat, Glucose, Fructose, Dextrose, Maltose, Lactose, Saccharose, Stärke, Alginat, Chitosan, Gelatine und Agarose.
- Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus rostfreiem Stahl, Cobaltchrom, Titan, Titanlegierungen, Aluminiumoxid und Zirconiumoxid.
- Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoff eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylen, Polyvinylacetat, Polyethylenoxid, Polymethylmethacrylat, Silikon, Polylethylenglykol, Polyurethanen, Cellulose, Chitin, Keratin und fluorierten Polymeren.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum ein bioabsorbierbares Polymer umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der polymere Schaum ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Polyester, Poly(aminosäuren), Polyalkylenoxalaten, Polyamiden, von Tyrosin abgeleiteten Polycarbonaten, Polyorthoestern, Polyoxaestern, Polyamidoestern und Copolymeren und Gemischen davon.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Verstärkungsteil ein bioabsorbierbares Polymer umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polydioxanon und seinen Copolymeren mit L(–)-Lactid, D(+)-Lactid, meso-Lactid, Trimethylencarbonat, epsilon-Caprolacton oder Glykolid oder Kombinationen davon, mit der Maßgabe, dass polymerisiertes Dioxanon wenigstens 50 Gewichtsprozent beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Poly(p-dioxanon) umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Beschichtung größer als 25 μm (1,0 mil) ist.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass das lyophilisierende Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus p-(Dioxan) und Trioxan.
- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass das lyophilisierende Lösemittel p-(Dioxan) umfasst.
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