4,425,346; omuro et al., patente U.S. No. 4,396,625; Gubin et al., en la patente U.S. No. 5,017,579; Yamamori et al., la patente U.S. No. 4,396,625; y Bodor et al., en la patente U.S. No. 4,158,005. En el tiempo actual, el control médico de la presión intraocular consiste de la administración oral o tópica de bloqueadores beta mióticos (por e emplo, la pilocarpina) , derivados de epinefrina (por ejemplo, dipivalilo epinefrina) , o bloqueadores beta tópicos (por ejemplo, timolol) . Abelson, en la patente U.S. No. 4,981,871 describe el uso de un agente bloqueador del canal de Ca++, dependiente del voltaje, de la clase' I (una fenilalquilamina) para tratar la presión ocular elevada (específicamente, Abelson en la patente 871 describe el uso de verapamilo, el cual no cruza la barrera de la sangre del cerebro y no alcanza las células del ganglio retinal) . Las substancias mióticas pueden reducir la agudeza visual del paciente, particularmente en la presencia de opacidades lenticulares . Los bloqueadores beta tópicos tales como Timolol® han sido asociados con efectos secundarios sistémicos tales como fatiga, confusión, o asma, y el agravamiento de los síntomas cardiacos ha sido reportado después del retiro rápido de los bloqueadores beta tópicos . La administración oral de los inhibidores de anhidrasa carbónica, tales como acetazolamida, también puede ser utilizada, pero estos agentes pueden estar asociados con los efectos secundarios sistémicos incluyendo las acidosis metabolica crónica. Si los métodos comunes de tratamiento fallan en reducir la presión intraocular, el tratamiento con rayo láser o una operación de drenaje (por ejemplo, trabeculectomía) pueden ser efectuados . Las patentes U.S. Nos. 5,922,773 y 6,482,854 describen la administración de un compuesto capaz de reducir la excitotoxicidad inducida por el glutamato en una concentración efectiva para provocar la reducción de tal excitotoxicidad. La patente U.S. No. 6,573,280 describe la administración de un compuesto a un paciente para reducir la migración de las células retínales inducida por el glutamato para ayudar a tratar la vitreorretinopatía proliferativa. Los efectos neuroprotectores de la memantina también son descritos en varios artículos, véase Woldemussie, "Neuroprotection of retinal ganglion cells in experimental models of glaucoma" , Minerva Oftalmol, 42(2):71-8 (2000); heeler, "Experimental studies of agents with potential neuroprotective properties", Acta Ophthalmol Scand, 77 (229) :27-28 (1999); Schuettauf et al., "Effects of anti-glaucoma medications on ganglion cell survival : the DBA/2J mouse model", Vision Res, 42 (20) : 2333-7 (2002); Woldemussie et al., "Neuroprotective effects of memantine in different retinal injury models in rats", J. glaucoma 11 (6) : 474-480 (2002); y Haré et al., "Efficacy and safety of memantine, an NMDA-Type Open-Channel Blocker, for reduction of retinal injury associated with experimental glaucoma in rat and monkey", Surv. Ophthalmol . 45{Suppl 3): S248-S289 (2001) . La patente U.S. No. 6,713,081 describe dispositivos de implante ocular hechos de alcohol polivin lico y utilizados para el suministro de un agente terapéutico a un ojo de una manera controlada y sostenida. Los implantes pueden ser colocados subconjuntivamente o intravítreamente en un ojo. Los implantes biocompatibles para la colocación en el ojo también han sido descritos en varias patentes, tales como las patentes U.S. Nos. 4,521,210; 4,853,224; 4,997,652; 5,164,188; 5,443,505; 5,501,856; 5,766,242; 5,824,072; 5,869,079; 6,074,661; 6,331,313; 6,369,116; y 6,699,493. Podría ser ventajoso proporcionar sistemas de suministro de fármacos implantables en el ojo, tales como implantes intraoculares , y métodos de uso de tales sistemas, que son capaces de liberar un agente terapéutico a una velocidad sostenida o controlada durante períodos prolongados de tiempo y en cantidades con pocos efectos secundarios o ningún efecto secundario negativo. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona sistemas de suministro de fármacos novedosos, y métodos de fabricación y uso de tales sistemas, durante una liberación del fármaco sostenida o prolongada en un ojo, por ejemplo, para lograr uno o más efectos terapéuticos deseados . Los sistemas de suministro del fármaco están en la forma de implantes o elementos de implantes que pueden ser colocados en un ojo. Los presentes sistemas y métodos proporcionan ventajosamente tiempos de liberación prolongados de uno o más agentes terapéuticos. Por consiguiente, el paciente en cuyo ojo ha sido colocado el implante, recibe una cantidad terapéutica de un agente durante un período de tiempo prolongado o extendido sin que se requieran administraciones adicionales del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel substancialmente consistente del agente terapéuticamente activo disponible para el tratamiento consistente del ojo durante un período relativamente prolongado de tiempo, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente una semana, tal como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses después de recibir un implante. Tales tiempos de liberación extendidos facilitan la obtención de resultados de tratamiento exitosos. Los implantes intraoculares de acuerdo con la descripción de aquí comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste de, un agente neuroprotector o un agente de anti-excitotoxicidad. Por ejemplo, el componente terapéutico puede comprender, consistir esencialmente de, o consistir de, uno o más antagonistas del receptor de glutamato, tales como los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (MMDA por sus siglas en inglés) , blogueadores del canal de calcio, y semejantes. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad del agente ne roprotector o anti- excitotóxico en un ojo en el cual el implante está colocado. La cantidad del agente neuroprotector o anti-excitotóxico es liberada en el ojo durante un período de tiempo mayor que aproximadamente una semana después que el implante es colocado en el ojo y es efectiva en la reducción o tratamiento de una condición ocular, tal como el glaucoma, u otras condiciones oculares afectadas adversamente por la excitotoxicidad. En una modalidad, los implantes intraoculares comprenden un antagonista del receptor de NMDA y una matriz del polímero biodegradable que está substancialmente libre del alcohol polivinílico . El antagonista del receptor de NMDA está asociado con una matriz del polímero biodegradable que se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de los sistemas de NMDA que están en la forma de implantes o elementos de implante que pueden ser colocados en un ojo. Los presentes sistemas y métodos proporcionan ventajosamente tiempos de liberación extendidos de uno o más agentes terapéuticos. Por consiguiente, el paciente en cuyo ojo ha sido colocado el implante, recibe una cantidad terapéutica de un agente durante un período de tiempo prolongado o extendido sin que se requieran administraciones adicionales del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel substancialmente consistente del agente terapéuticamente activo, disponible para el tratamiento consistente del ojo sobre un período de tiempo relativamente prolongado, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente una semana, tal como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses después de recibir un implante. Tales tiempos de liberación extendida facilitan la obtención de resultados de tratamiento exitosos . Los implantes intraoculares de acuerdo con la descripción de aquí comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste de, un agente neuroprotector o un agente anti-excitotoxicidad. Por ejemplo, el componente terapéutico puede comprender, consistir esencialmente de, o consistir de, uno o más antagonistas del receptor de glutamato, tales como los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) , blogueadores del canal de calcio, y semejantes. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad del agente neuroprotector o anti-excitotóxico en un ojo en el cual el implante está colocado. La cantidad del agente neuroprotector o anti-excitotóxico es liberada en el ojo durante un período de tiempo mayor que aproximadamente una semana después que el implante es colocado en el ojo y es efectiva en la reducción o tratamiento de una condición ocular, tal como el glaucoma, u otras condiciones oculares afectadas adversamente por la excitotoxicidad. En una modalidad, los implantes intraoculares comprenden un antagonista del receptor de NMDA y una matriz del polímero biodegradable que está substancialmente libre de alcohol polivinílico . El antagonista del receptor de NMDA está asociado con una matriz del polímero biodegradable que se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad del antagonista del receptor de NMDA desde el implante, efectiva para tratar una condición ocular. El implante intraocular es biodegradable o bioerosionable y proporciona una liberación sostenida del antagonista del receptor de NMDA en un ojo durante períodos extendidos de tiempo, tal como durante más de una semana, por ejemplo durante aproximadamente tres meses o más y hasta aproximadamente seis meses o más. En ciertos implantes, el antagonista del receptor de NMDA es la memantina, sales de las mismas, y mezclas de las mismas. La matriz del polímero biodegradable de los implantes precedentes puede ser una mezcla de polímeros biodegradables o la matriz puede comprender un tipo único de polímero biodegradable. Por ejemplo, la matriz puede comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliláctidos, poli (láctido-co-glicólidos) , y combinaciones de los mismos. Un método de fabricación de los presentes implantes involucra la combinación o mezclado del agente anti- excitotóxico, tal como el antagonista del receptor de NMDA, con un polímero o polímeros biodegradables . La mezcla puede ser extruida o comprimida entonces para formar una composición única. La composición única puede ser procesada entonces para formar implantes individuales adecuados para la colocación en un ojo de un paciente. Los implantes pueden ser colocados en una región ocular para tratar una variedad de condiciones oculares, tales como el tratamiento, prevención, o reducción de al menos un síntoma asociado con el glaucoma, o las condiciones oculares relacionadas con la actividad excitadora excesiva o la activación del receptor de glutamato. Los kits de acuerdo con la presente invención pueden comprender uno o más de los presentes implantes, y las instrucciones para el uso de los implantes. Por ejemplo, las instrucciones pueden explicar cómo administrar los implantes a un paciente, y los tipos de condiciones que pueden ser tratados con los implantes . La presente invención también abarca un implante intravítreo biodegradable que comprende: (a) memantina, y (b) un polímero de poli (láctido-co-glicólidos) biodegradable (es decir un polímero de PLGA) que libera la memantina a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de la memantina desde el implante durante al menos aproximadamente una semana después que el implante está colocado en el cuerpo vitreo de un ojo, en donde; (c) la memantina comprende desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 50% en peso del implante, y el polímero biodegradable comprende desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 50% en peso del implante. Adicionalmente, el polímero puede liberar la memantina a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de la memantina desde el implante durante más de un mes desde el tiempo que el implante fue colocado en el cuerpo vitreo del ojo, y en ciertas modalidades el polímero puede liberar la memantina a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente efectiva de la memantina durante un período de tiempo desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente seis meses . Preferen emente, el implante se hace por un proceso de extrusión del material fundido. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención es un método de fabricación de un implante intravítreo biodegradable. Este método puede tener la etapa de llevar a cabo la extrusión del material fundido de una mezcla de memantina y un polímero de poli (láctido-co-glicólidos) biodegradable para formar por medio de esto un implante intraocular biodegradable que se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de la memantina desde el implante durante al menos aproximadamente una semana después que el implante es colocado en el cuerpo vitreo de un ojo. Este implante puede consistir esencialmente de memantina y el polímero biodegradable, tal como un polímero de PLGA. Este método puede comprender además la etapa de mezclar la memantina con el componente del polímero antes de la etapa de extrusión del material fundido. Notablemente, la etapa de extrusión del material fundido puede ser llevada a cabo a una temperatura entre aproximadamente 95°C y aproximadamente 115°C. Una modalidad detallada de este método de fabricación de un implante intravítreo biodegradable tiene las etapas de: (a) mezclar la memantina y un polímero de poli (láctido-co-glicólido) biodegradable; (b) la extrusión del material fundido a una temperatura entre aproximadamente 95°C y aproximadamente 115°C de la mezcla de la memantina y del polímero de poli (láctido-co-glicólidos) biodegradable para formar un implante intraocular biodegradable que se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de la memantina desde el implante durante al menos aproximadamente una semana después de que el implante es colocado en el cuerpo vitreo de un ojo.
La presente invención también incluye un método de tratamiento de una condición ocular, tal como una condición ocular posterior (tal como una condición ocular retinal) , colocando un implante intraocular biodegradable en el cuerpo vitreo de un ojo del paciente, el implante comprende memantina y un polímero biodegradable, en donde el implante se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de la memantina desde el implante, efectiva para reducir la angiogénesis en el ojo del paciente. Cada una y cada característica descrita aguí, y cada una y cada combinación de dos o más de tales características, está incluida dentro del alcance de la presente invención siempre que las características incluidas en tal combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características pueden ser excluidas específicamente de cualquier modalidad de la presente invención. Los aspectos y ventajas adicionales de la presente invención son descritos en la siguiente descripción y reivindicaciones, particularmente cuando se consideren en conjunción con las figuras que se anexan. Descripción Detallada de la Invención Como se describe aquí, la administración controlada y sostenida de un agente terapéutico por medio del uso de uno o más implantes intraoculares, puede mejorar el tratamiento de las condiciones oculares indeseables. Los implantes comprenden una composición polimérica farmacéuticamente aceptable y son formulados para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos, tales como los agentes anti-excitotóxicos o los agentes neuroprotectores , incluyendo los antagonistas del receptor de NMDA, durante un período de tiempo extendido. Los implantes son efectivos para proporcionar una dosificación terapéuticamente efectiva del agente o agentes directamente a una región del ojo para tratar, prevenir, y/o reducir uno o más síntomas de una o más condiciones oculares indeseables. Por consiguiente, con una sola administración, los agentes terapéuticos estarán disponibles en los sitios en donde los mismos sean necesarios y serán mantenidos durante un período extendido de tiempo en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o, en el caso de gotas auto-administradas, al tratamiento ineficaz con solo ráfagas limitadas de exposición al agente o agentes activos . Un implante intraocular de acuerdo con la descripción de aquí comprende un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco, asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste de, un agente anti-excitotóxico o agente neuroprotector, tal como un antagonista del receptor de MMDA. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad efectiva del componente terapéutico en un ojo en el cual el implante está colocado. La cantidad del componente terapéutico es liberada en el ojo durante un - período de tiempo más grande que aproximadamente una semana después que el implante fue colocado en el ojo, y es efectiva en el tratamiento y/o reducción de al menos un síntoma de una o más condiciones oculares, tales como la neovascularización, angiogénesis , el crecimiento de tumores, y semejantes. Definiciones Para los procesos de esta descripción, se utilizan los siguientes términos como se definieron en esta sección, a menos que el contexto de la palabra indique un significado diferente. Cuando se utilice aquí, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que está estructurado, di ensionado, o configurado de otra manera para ser colocado en un ojo. Los implantes intraoculares generalmente son biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no provocan efectos secundarios adversos . Los implantes intraoculares pueden ser colocados en un ojo sin alteración de la visión del ojo. Cuando se utilice aquí, un "componente terapéutico" se refiere a una porción de un implante intraocular que comprende uno o más agentes o substancias terapéuticas utilizadas para tratar una condición médica del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o puede ser distribuido homogéneamente en todo el implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son típicamente aceptables oftalmológicamente, y son provistos en una forma que no provoca reacciones adversas cuando el implante es colocado en un ojo. Cuando se utilice aquí, un "componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a una porción del implante intraocular que es efectivo para proporcionar una liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante. Un componente de liberación sostenida del fármaco puede ser una matriz del polímero biodegradable, o puede ser un revestimiento que cubre una región del núcleo del implante que comprende un componente terapéutico . Cuando se utilice aquí, "asociado con" significa mezclado con, dispersado dentro, unido a, que cubre a, o que rodea a. Cuando se utilice aquí, una "región ocular" o "sitio ocular" se refiere en general a cualquier área del globo ocular, que incluye el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, pero no está limitada a, cualesquiera tejidos estructurales o funcionales (por ejemplo, para la visión) encontrados en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten completa o parcialmente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de las áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vitrea, la coroides, el espacio supracoroidal , la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio intracorneal , el espacio epicorneal, la esclerótica, la parte plana, las regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina. Cuando se utilice aquí, una "condición ocular" es una enfermedad, dolencia o condición que afecta o involucra el ojo o una de las partes o regiones del ojo. Hablando en general, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos recto y oblicuo) y la porción del nervio óptico que está dentro o adyacente al globo ocular. Una condición ocular anterior es una enfermedad, dolencia o condición que afecta o que involucra un sitio o región ocular anterior (es decir el frente del ojo) , tal como un músculo periocular, un párpado del ojo o un tejido o fluido del globo ocular que está localizado anterior con respecto a la pared posterior de la cápsula del cristalino o de los músculos ciliares. Por consiguiente, una condición ocular anterior afecta o involucra principalmente la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (debajo de la retina pero enfrente de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el lente o la cápsula del cristalino, y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior. Por consiguiente, una condición ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o condición, tal como por ejemplo, afaquia; pseudofaquia, astigmatismo; blefarospasmo; cataratas; enfermedades conjuntivales ; conjuntivitis; enfermedades de la córnea; úlceras de la córnea; síndromes de ojos resecos; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción de los conductos lagrimales; miopía; presbiopía; trastornos de las pupilas; trastornos de refracción y estrabismo. El glaucoma también puede ser considerado como una condición ocular anterior a causa de que una meta clínica del tratamiento del glaucoma puede ser para reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir para reducir la presión intraocular) . Una condición ocular posterior es una enfermedad, dolencia o condición que afecta o involucra principalmente una región o sitio ocular posterior tal como la coroides o el escleroderma (en una posición posterior con respecto a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cuerpo vitreo, la cámara vitrea, la retina, el nervio óptico (es decir el disco óptico) , y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior. Por consiguiente, una condición ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o condición, tal como por ejemplo, la neurorretinopatía macular aguda; la enfermedad de Be cet; neovascularización coroidal; uveitis diabética; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones provocadas por hongos o por virus; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad, no exudativa, y degeneración macular relacionada con la edad, exudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trauma ocular que afecta un sitio o localización ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como la oclusión de la vena retinal central, retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabética proliferativa) , vitreorretinopatía proliferativa (PVR) , enfermedad oclusiva arterial retinal, desprendimiento de la retina, enfermedad retinal uveítica; oftalmía del sistema simpático; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VH) ; difusión uveal; condición ocular posterior provocada por o influenciada por un tratamiento ocular con rayo láser; condiciones oculares posteriores provocadas por o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana etirretinal, oclusión de la vena retinal ramificada, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal diabética diferente dé la retinopatía, retinitis pigmentosa, y glaucoma. El glaucoma puede ser considerado una condición ocular posterior a causa de que la meta terapéutica es prevenir la pérdida de, o reducir la presentación de la pérdida de la visión debido al daño o a la pérdida de células retinales o células del nervio óptico (es decir la neuroprotección) . El término "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y en donde la erosión del polímero o polímeros durante el transcurso del tiempo ocurre de manera concurrente con, o de manera subsiguiente a, la liberación del agente terapéutico. Específicamente, los hidrogeles tales como la metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través de la hinchazón del polímero, son excluidos específicamente del término "polímero biodegradable" . Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y son utilizados intercambiablemente aquí . Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. El término "tratar", "tratando", o "tratamiento" como se utilizan aquí, se refieren a la reducción o resolución o prevención de una condición ocular, daño o lesión ocular, o para promover el sanado del tejido ocular, dañado o lesionado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una condición ocular, o para reducir o prevenir la lesión o daño ocular sin provocar efectos secundarios negativos o adversos significativos al ojo o a una región del ojo. Los implantes intraoculares han sido desarrollados, los cuales pueden liberar cargas del fármaco durante varios períodos de tiempo. Estos implantes, los cuales cuando son insertados en un ojo, tal como el cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de un agente anti- excitotóxico o agente neuroprotector, tal como un antagonista del receptor de MDA, durante períodos prolongados de tiempo (por e emplo, durante aproximadamente 1 semana o más) . Los implantes descritos son efectivos en el tratamiento de las condiciones oculares, tales como condiciones oculares posteriores, tales como el glaucoma. En una modalidad de la presente invención, un implante intraocular comprende una matriz polimérica biodegradable. La matriz del polímero biodegradable es un tipo de un componente de liberación sostenida del fármaco. La matriz del polímero biodegradable es efectiva en la formación de un implante intraocular biodegradable. El implante intraocular biodegradable comprende un antagonista del receptor de NMDA asociado con la matriz polimérica biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad del antagonista del receptor de NMDA durante un período de tiempo mayor que aproximadamente una semana desde el tiempo en el cual el implante es colocado en la región ocular o sitio ocular, tal como el cuerpo vitreo de un ojo. El antagonista del receptor de NMDA del implante es típicamente un agente que reduce el daño neuronal mediado por el complejo del receptor de NMDA. Los ejemplos del antagonista del receptor de NMDA útiles en los presentes implantes, son descritos en las patentes U.S. Nos. 5 , 922 , 773 , 6 , 482 , 854 ; y 6 , 573 , 280 . En resumen, un antagonista del receptor de NMDA de la presente invención se refiere a bloqueadores del canal (por ejemplo, antagonistas que operan no competitivamente para bloquear el canal del receptor de NMDA) ; antagonistas del receptor (por ejemplo, antagonistas que compiten con el NMDA o el glutamato para actuar en el sitio de aglutinación del glutamato o de NMDA) ; agentes que actúan ya sea en el sitio co-agonista de la glicina o cualquiera de los diversos sitios de modulación, tales como el sitio del zinc, el sitio del magnesio, el sitio modulatorio redox, o el sitio de poliamina; o agentes que inhiben los efectos corriente abajo de la estimulación del receptor de NMDA, tales como los agentes que inhiben la activación de la proteína cinasa C por estimulación con glutamato o NMDA, antioxidantes, y agentes que reducen el metabolismo del fosfatidilo. Algunos ejemplos específicos de agentes anti-excitotóxicos incluyen derivados de amantadina, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los derivados de amantadina pueden ser de memantina, amantadina, y rimantadina. Otros agentes anti-excitotóxicos pueden incluir nitroglicerina, dextorfano, dextrometorfano, y CGS-19755. Algunos compuestos incluyen aquellos en la tabla 1. Tabla 1.
Antagonistas de NMDA Antagonistas de NMDA Antagonistas de NMDA 1. Antagonistas de 2. Bloqueadores del 3. Antagonistas en NMDA competitivos canal (antagonistas el sitio de (actúan en los de NMDA no • glicina del sitios de competitivos) receptor de NMDA aglutinación del MK-801 (dizocilpina) quinurenato, 7- agonista) y otros derivados de cloro-quinurenato, CGS-19755 (CIBA- dibenzociclohepteno 5, 7-cloro- GEIGY) y otros (Merck) quinurenato, tio- derivados de derivados, y otros piperidina, D-2- Ligandos del derivados . (Merck) amino-5- receptor Sigma, por fosfovalerato, D-2- ejemplo dextrorfano, ácido Indol-2- amino-7- dextrometorfano y carboxilico fosfosoheptanoato derivados de (AP7) CPP {[ácido 3- morfiano (Hoffman La DNQX 2-carboxipiperazin- Roche) tales como 4-i-propil-l- caramifeno y Derivados de fosfónico]} rimcazol (los cuales quinoxalina u también bloquean los oxidiazol canales del calcio) incluyendo CNQX, Ketamina, tiletamina NBQX LY 274614, CGP39551, y otros ciclohexanos Agonista parcial CGP37849, LY 233053, Fenciclidina (PCP) y de glicina (por LY233536 0- derivados, y ejemplo Hoecht- fosfohomoserina compuestos de Roussel P-9939) pirazina MDL 100, 453 Memantina, 6. Otros amantadina, antagonistas de 4. Sitio de rimantadina y NMDA no poliamina del derivados CNS 1102 competitivos receptor de NMDA (y guanidinas bi-y Hoechst 831917189 tri-substituidas Arcaina y relacionadas) SKB Carvedilol biguanidinas Diaminas relacionadas y ' Péptido de poliaminas conantokan de conus biogénicas geographus Ifenprodilo y Agatoxis-489 fármacos relacionados 5. Sitio Redox del Dietilenotriamina SL receptor NMDA 82, 0715 Glutationa oxidada y reducida 1 , 10-diaminodecano (y agonistas PQQ inversos (p rroloquinolina relacionados) quinona) Compuestos que generan oxido nítrico (NO) u otros estados de oxidación del monóxido de nitrógeno (N0+, N0-) incluyendo aquellos listados en el recuadro posterior Nitroglicerina y derivados, Nitroprusida de sodio, y otros generadores de NO listados en la p. 5 de esta tabla Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) : Análogos de Arginina incluyendo N-mono- metil-N-arginina (NMA) ; N-amino-L-arginina (NAA) ; N-nitro-L arginina (NNA) ; éster metílico de la ¦ N-nitro-L-arginina; N-iminoetil-L- ornitina; Inhibidores de flavina; difeniliodinio; inhibidores de calmoduli, trifluoroperizina, inhibidores de calcineurina, por ejemplo, FK-506 (inhibe la calcineurina y por consiguiente la NOS difosforilasa) Inhibidores de los Inhibidores de los Antagonistas del efectos corriente efectos corriente receptor abajo de NMDA abajo de NMDA diferentes de NMDA
7. Agentes para 8. Efectos corriente 9A. Antagonistas inhibir la abajo de la diferentes de NMDA activación de la activación del (competitivos) proteína cinasa C receptor por la estimulación CNQX, NBQX, YM900, de NMDA (involucrada 8a. Para reducir el DNQX. en la toxicidad de antagonismo del PD140532 NMDA) receptor opioide AMOA (2-amino-3[3- MDL 27,266 (Merril kappa del 9-carboximetoxil- Dow) y derivados de metabolismo del 5-metoxilisoxazol- triazoleona fosfatidilinositol : 4-il]propionato] Mososialoganglióxi- U50488 (Upjohn) y dos (por ejemplo GMI dinorfano Derivados de 2- de Fidin Corp.) y fosfofonoetil otros derivados de Agonista del fenilalanina, es gangliósidos LIGA20, receptor opioide decir, 5-etil, 5- LIGA4 (también kappa : metil, 5- pueden afectar la PD 117302, Cl-977 trifluorometilo extrusión de calcio por medio de la 8b. Para disminuir 9B. Antagonistas ATPasa del calcio) el daño por el no competitivos peróxido de diferentes de NMDA hidrógeno y los GYK 152466 radicales libres, por ejemplo Azul de Evans antioxidantes de 21- aminoesteroides (lazaroides) tales como U74500A, U75412E y U74006F Ü74389F, FLE26749, Trolox (alfa tocofenol soluble en agua), 3, 5-dialcoxi- 4-hidroxi- bencilaminas Compuestos que generan óxido nítrico (NO) u otros estados de oxidación del monóxido de nitrógeno (??+, NO-) incluyendo aquellos listados en el recuadro posterior Nitroglicerina y derivados, nitroprusida de sodio, y otros generadores de NO listados en la p. 5 de esta tabla Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) : Análogos de arginina que incluyen N-mono- metil-L-arginina (NMA) ; N-amino-L- arginina (NNA) ; N- nitro-L-arginina (NNA) ; éster metílico de la N- nitro-L-arginina; N- iminoetil-L-omitina Agentes activos en Reducción de la Fármacos para los receptores de liberación de reducir el calcio glutamato glutamato intracelular metabotrópico después de la estimulación con el receptor de glutamato
10a. Bloqueadores de 11.Agentes para 12a. Agentes para los receptores de reducir la reducir la glutamato liberación del liberación del metabotrópico glutamato calcio AP3 (ácido 2-amino- intracelular 3-fosfonopriónico) Adenosina, y Dantroleno (sodio derivados, por dantrio: rianodina
10b. Agonistas de ejemplo, (o raniodina + los receptores de ciclohexiladenosina cafeína) glutamato CN51145 metabotrópico 12b. Agentes que Ácido (1S, 3R)-1- Conopéptidos : SNX- inhiben el caicio-amino-ciclopentano- 111, SNX-183, SNX- ATPasa 1 , 3-dicarboxilico 230 intracelular [(1S, 3R)-ACPD], Taprigargina, referido comúnmente Omega-aga-IVA, ácido como "trans"- ACPD toxina del veneno de ciclopiazósico, la araña de tela de BHQ ([2,5-di- (terc- embudo butil)-l,4- Compuestos que benzohidroquinosa]) generan óxido nítrico (NO) u otros estados de oxidación del monóxido de nitrógeno (??+, NO-) incluyendo aquellos listados en el recuadro posterior Nitroglicerina y sus derivados, nitroprusida de sodio, y otros generadores de NO listados en el p. 5 de esta tabla Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) : Análogos de arginina incluyendo la N- mono-metil-L- arginina (NMA) ; N- amino-L-arginina (NAA) ; N-nitro-L- arginina (NNA) ; éster metílico de la N-nitro-L-arginina; N-irainoetil-L- ornitina Compuestos generadores de NO adicionales Dinitrato de isosorbida (isordil) S-nitrosocaptoprilo (SnoCap) Albúmina del suero unida al óxido nítrico (SANO) Catepsina unida al óxido nítrico (catepsina-NO) Activador del plasminógeno del tejido unido a NO (TPA-NO) SIN-1 (también conocido como SIN1 o molsidonmina) Complejos de hierro- nitrosilo (por ejemplo, complejos de hierro-nitrosilo, con el hierro en el estado Fe2+) Nicorandilo
Estos implantes también incluyen las sales de los antagonistas del receptor de MMDA. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son aquellas formadas de ácidos que forman sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato y sales de p-tolueno sulfonato. Por consiguiente, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente de, o que consiste de, un antagonista del receptor de NMDA, tal como memantina, sales de los mismos, y mezclas de los mismos. La matriz del polímero biodegradable de tales implantes está preferentemente substancraímente libre de alcohol polivinílico, o en otras palabras, no incluye alcohol polivinílico . Los agentes anti-excitotóxicos adicionales pueden ser obtenidos utilizando métodos convencionales, tales como por los métodos de síntesis química de rutina conocidos por las personas de experiencia ordinaria en el arte. Los agentes anti-excitotóxicos terapéuticamente efectivos pueden ser seleccionados e identificados utilizando tecnologías de selección convencionales, por ejemplo, por la determinación de la cantidad de la muerte celular en un ensayo de toxicidad convencional, o por otros ensayos que pueden ser utilizados en la identificación de la efectividad de los compuestos anteriores . Los agentes anti-excitotóxicos , tales como los antagonistas del receptor de NMDA, pueden estar en una forma particulada o en forma de polvo y atrapados por la matriz polimérica biodegradable . Usualmente, las partículas del agente anti-excitotóxico en implantes intraoculares tendrán un tamaño promedio efectivo menor que aproximadamente 3000 nanometros. En ciertos implantes, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de alrededor de un orden de magnitud más pequeño que 3000 nanometros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 500 nanometros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 400 nanometros, y en modalidades todavía adicionales un tamaño de menos de aproximadamente 200 nanometros . El agente anti-excitotóxico del implante es preferentemente desde aproximadamente 10% hasta 90% en peso del implante. Más preferentemente, el agente anti-excitotóxico es desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% en peso del implante. En una modalidad preferida, el agente anti-excitotóxico comprende aproximadamente 40% en peso del implante (por ejemplo, 30% -50%) . En otra modalidad, el agente anti-excitotóxico comprende aproximadamente 60% en peso del implante . Los materiales o composiciones poliméricas adecuadas para su uso en el implante incluyen aquellos materiales que son compatibles, es decir biocompatibles , con el ojo para no provocar una interferencia substancial con la funcionalidad o fisiología del ojo. Tales materiales preferentemente son al menos parcialmente y de manera más preferente biodegradables o bioerosionables de manera substancialmente completa. Los ejemplos de los materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, tales materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, los cuales cuando se degradan, conducen a productos de degradación aceptables fisiológicamente, incluyendo los monómeros . También, los materiales poliméricos derivados, de y/o que incluyen, anhídridos, amidas, ortoésteres y semejantes, por sí mismos o en combinación con otros monómeros, también pueden encontrar utilidad. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, ventajosamente polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo no más que ligeramente reticulados, tales como en un porcentaje menor que aproximadamente 5%, o menor que aproximadamente 1% del material polimérico que está reticulado. En su mayor parte, además del carbón y el hidrógeno, los polímeros incluirán al menos un átomo de oxígeno y de nitrógeno, ventajosamente de oxígeno. El oxígeno puede estar presente como un oxi, por ejemplo hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo carbonilo diferente de oxo, tal como el éster de ácido carboxílico, y semejantes. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino . Los polímeros descritos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, En: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Ratón, FL 1987, pp 39-90, que describe la encapsulación para el suministro del fármaco controlado, pueden encontrar utilidad en los presentes implantes. Son de interés adicional los polímeros de los ácidos hidroxialifáticos carboxílicos , ya sea homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos . Los poliésteres de interés incluyen los polímeros del ácido D-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. En general, empleando el L-lactato o D-lactato, se logra un material polimérico o un polímero que se erosiona lentamente, mientras que la erosión es mejorada substancialmente con el racemato-lactato . Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, el alginato de calcio, y las celulosas funcionalizadas , particularmente ésteres de carboxi metilcelulosa caracterizados porque son solubles en agua, y de un peso molecular de aproximadamente 5 kD hasta 500 kD, por ejemplo. Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poliésteres, poliéteres, y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser bíodegradables y/o bioerosionables . Algunas características preferidas de los polímeros o materiales poliméricos para su uso en la presente invención pueden incluir la biocompatibilidad, la compatibilidad con el componente terapéutico, la facilidad de uso del polímero en la fabricación de los sistemas de suministro del fármaco de la presente invención, una vida media en el medio ambiente fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente mayor que aproximadamente un día, que no incrementen significativamente la viscosidad del cuerpo vitreo, y la insolubilidad en el agua. Los materiales poliméricos bíodegradables que son incluidos para formar la matriz, son sometidos deseablemente a inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden ser reticulados con reticulaciones inestables hidrolíticas o bíodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua, útiles. El grado de estabilidad se puede hacer variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, si un homopolímero o copolímero es empleado, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos de ácidos terminales . Es igualmente importante para controlar la biodegradacion del polímero y por consiguiente, el perfil de liberación prolongada del implante, es el peso molecular promedio relativo de la composición polimerica empleada en el implante. Diferentes pesos moleculares de las mismas o diferentes composiciones poliméricas pueden ser incluidas en el implante para modular el perfil de liberación. En ciertos implantes, el peso molecular promedio relativo del polímero variará desde aproximadamente 9 hasta aproximadamente 64 kD, usualmente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 54 kD, y más usualmente desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 45 kD. En algunos implantes, los copolímeros del ácido glicólico y el ácido láctico son utilizados, en donde la velocidad de biodegradación es controlada por la relación del ácido glicólico con respecto al ácido láctico. El copolímero degradado más rápidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros , o copolímeros que tienen relaciones diferentes, son más resistentes a la degradación. La relación del ácido glicólico con respecto al ácido láctico también afectará la fragilidad del implante, en donde un implante más flexible es deseable para geometrías más grandes . El% del ácido poliláctico en el copolímero del ácido poliláctico-ácido poliglicólico (PLGA) puede ser de 0-100%, preferentemente de manera aproximada 15-85%, más preferentemente de manera aproximada 35-65%. En algunos implantes, se utiliza un copolímero de PLGA 50/50.
La matriz del polímero biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos de ácido terminales. La liberación de un fármaco desde un polímero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos . Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción desde la superficie de los implantes, disolución, difusión a través de los canales porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en volumen o superficial o una combinación de ambas. Como se describió aquí, la matriz del implante intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad efectiva para la liberación sostenida de una cantidad de los agentes anti-excitotóxicos durante más de una semana después del implante en un ojo. En ciertos implantes, las cantidades terapéuticas de los agentes anti-excitotóxicos son liberadas durante más de aproximadamente un mes, y aún durante aproximadamente seis meses o más. Un ejemplo del implante intraocular biodegradable comprende memantina asociada con una matriz polimérica biodegradable que está substancialmente libre de alcohol polivinílico, y comprende un poli (láctido-co-glicólico) o un poli (D, L-láctido-co-glicólico) . El implante puede tener una cantidad de memantina desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 70% en peso del implante. Tal mezcla es efectiva para la liberación sostenida de una cantidad efectiva terapéuticamente de la memantina durante un período de tiempo desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses desde el tiempo en que el implante es colocado en un o o . La liberación del (de los) agente (s) anti- excitotóxico (s) desde el implante intraocular, que comprende una matriz polimérica biodegradable, puede incluir una ráfaga inicial de liberación seguida por un incremento gradual en la cantidad del (de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) liberado (s), o la liberación puede incluir un retardo inicial en la liberación del de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) seguido por un incremento en la liberación. Cuando el implante es degradado substancialmente de manera completa, el porcentaje del de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) que ha sido liberado es de aproximadamente cien. Comparados con los implantes existentes, los implantes descritos aquí no liberan completamente, o liberan aproximadamente 100% del de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) hasta después de aproximadamente una semana de ser colocados en un ojo. Puede ser deseable proporcionar una velocidad de liberación relativamente constante del de los) agente (s) anti-excitotóxico ( s ) desde el implante durante la vida útil del implante. Por ejemplo, puede ser deseable para el los) agente (s) anti-excitotóxico (s) que sea(n) liberado (s) en cantidades desde aproximadamente 0.01 g hasta aproximadamente 2 g por día durante la vida útil del implante. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar ya sea para incrementarse o reducirse dependiendo de la formulación de la matriz polimérica biodegradable. Además, el perfil de liberación del de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) puede incluir una o más porciones lineales y/o una o más porciones no lineales. Preferentemente, la velocidad de liberación es mayor que cero una vez que el implante ha empezado a degradarse o a erosionarse. Los implantes pueden ser monolíticos, es decir tener el agente o agentes activos distribuidos homogéneamente a través de la matriz polimérica, o encapsulados , en donde un depósito del agente activo está encapsulado por la matriz polimérica. Debido a la facilidad de fabricación, los implantes monolíticos son preferidos usualmente sobre las formas encapsuladas . Sin embargo, el control más grande producido por el implante del tipo de depósito, encapsulado, puede ser beneficioso, en algunas circunstancias, en donde el nivel terapéutico del fármaco cae dentro de una ventana estrecha. Además, el componente terapéutico, incluyendo el los) agente (s) anti-excitotóxico (s) , puede ser distribuido en una configuración no homogénea en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una porción que tiene una concentración más grande del de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) con relación a una segunda porción del implante. Los implantes intraoculares descritos aquí pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 pa y aproximadamente 2 mm, o entre aproximadamente 10 um y aproximadamente 1 mm para la administración con una aguja, mayor que 1 mm, o mayor que 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para la administración por implante quirúrgico. La cámara vitrea en los seres humanos es capaz de acomodar los implantes relativamente grandes de geometrías variables, teniendo longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El implante puede ser una pelotilla cilindrica (por ejemplo, un bastoncillo) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0.75 mm de diámetro. O el implante puede ser una pelotilla cilindrica con una longitud de aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0.75 mm hasta aproximadamente 1.5 mm. Los implantes también pueden ser al menos algo flexibles de modo que faciliten tanto la inserción del implante en el ojo, tal como en el cuerpo vitreo, como para el acomodo del implante. El peso total del implante es usualmente de aproximadamente 250-5000 µg, más preferentemente de aproximadamente 500-1000 g. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 g, o de aproximadamente 1000 g.
Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del de los) implante (s) pueden ser más grandes o más pequeños, dependiendo del tipo del individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vitreo de aproximadamente 3.8 mi, comparado con aproximadamente 30 mi para los caballos, y aproximadamente 60-100 mi para los elefantes. Un implante dimensionado para su uso en un ser humano puede ser escalado hacia arriba o hacia abajo de acuerdo con esto para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces más grande para un implante en un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces más grande para un implante en un elefante. Por consiguiente, los implantes pueden ser preparados en donde el centro puede ser de un material y la superficie pueda tener una o más capas de la misma o una diferente composición, en donde las capas pueden ser reticuladas, o de un peso molecular diferente, de densidad o porosidad diferentes, o semejantes. Por ejemplo, en donde sea deseable liberar rápidamente un bolo inicial del fármaco, el centro puede ser un polilactato recubierto con un copolímero de polilactato-poliglicolato, para mejorar la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser de alcohol polivinílico recubierto con polilactato, de modo que durante la degradación del polilactato exterior, el centro se disolvería y podría ser retirado por lavado rápidamente del ojo. Los implantes pueden ser de cualquier geometría incluyendo fibras, hojas, películas, mieroesferas, esferas, discos circulares, placas y semejantes. El límite superior para el tamaño del implante será determinado por factores tales como la tolerancia para el implante, las limitaciones del tamaño durante la inserción, la facilidad de manipulación, etc. En donde sean empleadas hojas o películas, las hojas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0.5 mm x 0.5 mm, usualmente de manera aproximada 3-10 mm x 5- 10 mm con un espesor de aproximadamente 0.1-1.0 mm para facilidad de manejo. En donde sean empleadas las fibras, el diámetro de la fibra generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 0.05 hasta 3 mm y la longitud de la fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.5-10 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 jj hasta 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras películas conformadas. El tamaño y la forma del implante también pueden ser utilizados para controlar la velocidad de liberación, el período del tratamiento, y la concentración del fármaco en el sitio del implante. Los implantes más grandes suministrarán una dosis proporcionalmente más grande, pero dependiendo de la relación de la superficie con respecto a la masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño y geometría particular del implante son elegidos para adecuarse al sitio del implante .
Las ¦ proporciones del (de los) agente (s) anti- excitotóxico (s) , polímeros, y cualesquiera otros modificadores, pueden ser determinadas empíricamente por la formulación de diversos implantes con proporciones variables . Un método aprobado por USP para la prueba de disolución o liberación puede ser utilizado para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995), pp. 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de disipación infinita, una muestra pesada del implante es agregada a un volumen medido de una solución que contiene 0.9% de NaCl en agua, en donde el volumen de la solución será tal que la concentración del fármaco que va a ser liberada después sea menor que 5% de la saturación. La mezcla es mantenida a 37 °C y se agita lentamente para mantener a los implantes en suspensión. La apariencia del fármaco disuelto como una función del tiempo puede ser seguida por varios métodos conocidos en el arte, tales como espectofotométricamente, CLAR, espectroscopia de masa, etc., hasta que la absorbancia llegue a ser constante o hasta que sea mayor que 90% del fármaco que ha sido liberado. Además del (de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) incluido (s) en los implantes intraoculares descritos aquí, los implantes intraoculares también pueden incluir uno o más agentes terapéuticos oftálmicamente aceptables, adicionales. Por ejemplo, el implante puede incluir una o más anti-histaminas, uno o más antibióticos, uno o más blogueadores beta, uno o más esteroides, uno o más agentes antineoplásticos, uno o más agentes inmunosupresores , uno o más agentes antivirales, uno o más agentes antioxidantes, y mezclas de los mismos . Los agentes farmacológicos o terapéuticos que pueden ser utilizados en los presentes sistemas, incluyen, sin limitación, aquellos descritos en la patente U.S. Nos. 4,474,451, columnas 4-6 y 4,327,725, columnas 7-8. Los ejemplos de las antihistaminas incluyen, y no están limitados a loradatina, hidroxizina, difen idramina, clorfeniramina, bromofeniramina, cipro eptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbromofeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina, y derivados de los mismos . Los ejemplos de los antibióticos incluyen sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetan, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicida, ceforanida, ceftriáxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ciclosporina, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potasio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol , clorhidrato de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol , trimetoprima, gatifloxacina, ofloxacina, y derivados de los mismos . Los ejemplos de los bloqueadores beta incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propanolol, timolol, y derivados de los mismos. Los ejemplos de los esteroides incluyen corticosteroides, tales como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, hexacatonuro de riamcinolona, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonuro, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos y mezclas de los mismos . ' Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNü) , metil-CC U, cisplatina, etoposida, interferones , camptotecina, y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxótero y derivados de los mismos, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etoposida, piposulfano, ciclofosfamida, y flutamida, y derivados de los mismos. Los derivados de los agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, y derivados de los mismos . Los ejemplos de los agentes antivirales incluyen interferón gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir y derivados de los mismos. Los ejemplos de los agentes antioxidantes incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutationa reducida, varios carotenoides, cisterna, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, extracto de Ginkgo Biloba, catequinas del té, extracto de arándano, vitamina E o ésteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos. Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas alfa, prostamidas, prostagíandinas, antiparasíticos, antifungosos, y derivados de los mismos . La cantidad del agente o agentes activos empleados en el implante, individualmente o en combinación, variarán ampliamente dependiendo de la dosificación efectiva requerida y la velocidad deseada de la liberación del implante. Como está indicado aguí, el agente será de al menos aproximadamente 1, más usualmente de al menos aproximadamente 10 por ciento en peso del implante, y usualmente no más de aproximadamente 80, más usualmente no mayor que aproximadamente 40 por ciento en peso del implante. Además del componente terapéutico, los implantes intraoculares descritos aquí pueden incluir cantidades efectivas de agentes amortiguadores, conservadores y semejantes. Los agentes amortiguadores solubles en agua, adecuados, incluyen, sin limitación, carbonatos de substancias alcalinas y alcalinotérreas , fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos y semejantes, tales como fosfato de sodio, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato y semejantes. Estos agentes presentes venta osamente en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 9 y más preferentemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8. Como tal, el agente amortiguador puede estar en una cantidad tan grande como aproximadamente 5% en peso del implante total. Los conservadores solubles en agua adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico, feniletanol y semejantes y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades desde 0.001 hasta aproximadamente 5% en peso y preferentemente 0.01 hasta aproximadamente 2% en peso. Además, los implantes pueden incluir un componente mejorador de la solubilidad provisto en una cantidad efectiva para mejorar la solubilidad del (de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) con relación a los implantes substancialmente idénticos sin el componente mejorador de la solubilidad. Por ejemplo, un implante puede incluir una ß-ciclodextrina, la cual es efectiva para mejorar la solubilidad del agente anti-excitotóxico . La ß-ciclodextrina puede ser provista en una cantidad desde aproximadamente 0.5% (p/p) hasta aproximadamente 25% (p/p) del implante. En ciertos implantes, la ß-ciclodextrina es provista en una cantidad desde aproximadamente 5% (p/p) hasta aproximadamente 15% (p/p) del implante. En algunas situaciones, las mezclas de los implantes pueden ser utilizadas empleando los mismos agentes farmacológicos o unos diferentes. De esta manera, se logra un cóctel de perfiles de liberación, proporcionando una liberación bifásica o trifásica con una administración única, en donde la configuración de liberación puede ser variada ampliamente. Adicionalmente, los moduladores de la liberación tales como aquellos descritos en la patente U.S. No. 5,869,079, pueden ser incluidos en los implantes. La cantidad del modulador de la liberación empleado dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador, y el perfil de liberación del (de los) agente (s) anti-excitotóxico (s) en la ausencia del modulador. Los electrólitos tales como el cloruro de sodio y el cloruro de potasio también pueden ser incluidos en el implante. En donde el agente amortiguador o mejorador es hidrofílico, el mismo puede actuar como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrofílieos actúan para incrementar las velocidades de liberación por medio de una disolución más rápida del material que rodea ¦ las partículas del fármaco, lo cual incrementa el área superficial del fármaco expuesto, por lo cual se incrementa la velocidad de la bioerosión del fármaco. De manera semejante, un mejorador o agente amortiguador hidrofóbico se disuelve más lentamente, haciendo más lenta la exposición de las partículas del fármaco, y por esto hace más lenta la velocidad de bioerosión del fármaco. Varias técnicas pueden ser empleadas para producir los implantes descritos aquí. Las técnicas útiles incluyen pero no están limitadas necesariamente a métodos de evaporación del solvente, métodos de separación de fases, métodos interfaciales, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección, métodos de extrusión, métodos de co-extrusión, el método de la prensa de Carver, métodos por corte en un troquel, compresión por calor, combinaciones de los mismos y semejantes.
Los métodos específicos son descritos en la patente U.S. No. 4,997,652. Los métodos de extrusión pueden ser utilizados para evitar la necesidad de solventes en la fabricación. Cuando se utilizan métodos de extrusión, el polímero y el fármaco son elegidos para que sean estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, usualmente de al menos aproximadamente 85 grados Celsius . Los métodos de extrusión utilizan temperaturas de aproximadamente 25 grados C hasta aproximadamente 150 grados C, más preferentemente de manera aproximada 65 grados C hasta aproximadamente 130 grados C. Un implante puede ser producido llevando la temperatura hasta aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 150 grados C para el mezclado del fármaco/polímero, tal como aproximadamente 130 grados C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0 hasta 1 hora, 0 hasta 30 minutos, o 5-15 minutos. Por ejemplo, un período de tiempo puede ser de aproximadamente 10 minutos, preferentemente de manera aproximada 0 hasta 5 minutos . Los implantes son extruidos entonces a una temperatura de aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 130 grados C, tal como aproximadamente 75 grados C. Además , el implante puede ser coextruido de modo que un recubrimiento sea formado sobre una región del núcleo durante la fabricación del implante. Los métodos de compresión pueden ser utilizados para fabricar los implantes, y típicamente proporcionan implantes con velocidades de liberación más rápidas que los métodos de extrusión. Los métodos de compresión pueden utilizar presiones de aproximadamente 3.51-10.55 kg/cm2 (50-150 psi) , más preferentemente de aproximadamente 4.92-5.62 kg/cm2 (70-80 psi), aún más preferentemente de manera preferida 5.34 kg/cm2 (76 psi) , y el uso de temperaturas de aproximadamente 0 grados C hasta aproximadamente 115 grados C, más preferenteme te de aproximadamente 25 grados C . Los implantes de la presente invención pueden ser insertados en el ojo, por ejemplo la cámara vitrea del ojo, por una variedad de métodos, incluyendo la .colocación de fórceps o por trocar después de haber realizado una incisión de 2-3 mm en la esclerótica. Un ejemplo de un dispositivo que puede ser utilizado para insertar los implantes en un ojo se describe en la publicación de patente U.S. No. 2004/0054374. El método de colocación puede tener influencia en el componente terapéutico o en las características cinéticas de liberación del fármaco. Por ejemplo, el suministro del implante con un trocar puede conducir a la colocación del implante más profunda dentro del cuerpo vitreo que con la colocación por fórceps, que puede conducir al implante que esté más cercano al borde del cuerpo vitreo. La localización del implante puede tener influencia en los gradientes de concentración del componente terapéutico o el fármaco que rodea el elemento, y por consiguiente tiene influencia en las velocidades de liberación (por ejemplo, un elemento colocado más cercano al borde del cuerpo vitreo puede conducir a una velocidad de liberación más lenta) . Los presentes implantes están configurados para liberar una cantidad del (de los) agente (s) anti- excitotóxico (s) para tratar o reducir un síntoma de una condición ocular, tal como una condición ocular relacionada con la actividad excesiva del glutamato o excitotoxicidad, tal como el glaucoma. Más específicamente, los implantes pueden ser utilizados en un método para disminuir o reducir uno o más síntomas del glaucoma o de la vitreorretinopatía proliferativa . Los implantes descritos aquí también pueden ser configurados para liberar el (los) agente (s) anti-excitotóxico (s) , como se describió anteriormente, que sirven para prevenir las enfermedades o condiciones, tales como las siguientes : MACULOPATÍA/DEGENERACIÓN RETINAL: degeneración macular relacionada con la edad, no exudativa (ARMD) , degeneración macular relacionada con la edad, exudativa (ARMD) , neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético. UVEITIS/RETINITIS/COROIDITIS. Epiteliopatía del pigmento placoide muítifocal agudo, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía de Birdshot, enfermedades infecciosas (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) , uveitis intermedia (Pars Planitis) , coroiditis multifocal, síndrome . de puntos blancos evanescentes múltiples (MEWDS) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpignosa, fibrosis subrretinal y síndrome de uveitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada . ENFERMEDADES VASCULARES/ENFERMEDADES EXUDATIVAS: Enfermedad de Coat, Telangiectasis parafoveal, papiloflebitis , periflebitis difusa, retinopatía de células enfermas y otras hemoglobinopatías, rayas angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar. HERIDAS TRAUMÁTICAS/QUIRÚRGICAS: Oftalmía del sistema simpático, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento de la retina, trauma, tratamiento con rayo láser, PDT, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía por el trasplante de médula ósea. TRASTORNOS PROLIFERATIVOS: retinopatía vitrea proliferativa y membranas epirretinales, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía de carácter prematuro (fibroplásico retrolental) . ENFERMEDADES INFECCIOSAS: Histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presumida (POHS) , endoftalmitis , toxoplasmosis, enfermedades retínales asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidal asociada con la infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección de VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, enfermedades retínales fungosas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, miasis. TRASTORNOS GENÉTICOS: trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de los conos, fundus flavimaculatus , enfermedad de Best, distrofia de la configuración del epitelio pigmentado retinal, retinoschisis asociada con los rayos X, distrofia de fondos de Sorby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elasticum, síndrome de Osler Weber. DESGARRES/ORIFICIOS RETINALES: desprendimiento de la retina, orificio macular, desgarre retinal gigante. TUMORES: enfermedad retinal asociada con tumores, tumores sólidos, metástasis del tumor, tumores benignos, por ejemplo, hemangiornas , neurofibromas , tracomas, y granulomas piogénicos, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal, tumores linfoides infraoculares. ENFERMEDADES MISCELANEAS: coroidopatía interna punctata, epiteliopatía de pigmentos placoides multifocales posteriores agudos, degeneración retinal miópica, epitelitis pigmentosa retinal aguda, trastornos inmunes e inflamatorios oculares, malos funcionamientos vasculares oculares, rechazo del injerto de la córneas, glaucoma neurovascular y semejantes. En una modalidad, un implante, tal como los implantes descritos aquí, es administrado a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferentemente, un ser humano o animal viviente. En al menos una modalidad, un implante es administrado sin tener acceso al espacio subrretinal del ojo. Por ejemplo, un método de tratamiento de un paciente puede incluir la colocación del implante directamente en la cámara posterior del ojo. En otras modalidades, un método de tratamiento de un paciente puede comprender la administración de un implante al paciente por al menos uno de inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyecciones en el sub-tenón, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidal . En al menos una modalidad, un método de reducción de la neovascularización o de la angiogénesis en un paciente comprende administrar uno o más implantes que contienen uno o más agentes anti-excitotóxicos , como se describe aguí, a un paciente por al menos uno de la inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyección en el sub-tenón, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidal. Un aparato de jeringa que incluye una aguja dimensionada apropiadamente, por ejemplo una agu a de calibre 22, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, puede ser utilizado efectivamente para inyectar la composición en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. Las inyecciones repetidas frecuentemente no son necesarias debido a la liberación extendida del agente anti-excitotóxico de los implantes. En otro aspecto de la invención, los kits para el tratamiento de una condición ocular del ojo son provistos, que comprenden: a) un recipiente que comprende un implante de liberación extendida que comprende un componente terapéutico que incluye un agente anti-excitotóxico, tal como un antagonista del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina) , y un componente para la liberación sostenida del fármaco; y b) instrucciones para su uso. Las instrucciones pueden incluir etapas de cómo manejar los implantes, cómo insertar los implantes en una región ocular, y lo que se espera del uso de los implantes . Ejemplo 1 Fabricación y prueba de implantes que contienen un antagonista del receptor de HMDA y una matriz polimérica biodegradable Los implantes biodegradables están hechos combinando la memantina con una composición polimérica biodegradable en un mortero de acero inoxidable. La combinación es mezclada por medio de un agitador Turbula fijado a 96 RPM durante 15 minutos . La combinación de polvo es retirada por raspado de la pared del mortero y luego se vuelve a mezclar durante unos 15 minutos adicionales . La combinación en polvo mezclada es calentada a un estado semi-fundido a una temperatura específica durante un total de 30 minutos, formando un material fundido de polímero/fármaco. Los bastoncillos son fabricados convirtiendo en pelotillas el material fundido del polímero/fármaco utilizando una tubería de politetrafluoroetileno (PTFE) de calibre 9, cargando las pelotillas en el cilindro y extruyendo el material en filamentos a una temperatura de extrusión del núcleo específica. Los filamentos son entonces cortados en implantes de un tamaño de aproximadamente 1 mg o sistemas de suministro del fármaco. Los bastoncillos tienen dimensiones entre aproximadamente 2 mm de longitud x 0.72 mm de diámetro. Los implantes de los bastoncillos pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. Las plaquitas son formadas por el aplastamiento del material fundido del polímero con una prensa de Carver a una temperatura especificada y cortando el material aplastado en plaquitas, que pesan cada una aproximadamente 1 mg. Las plaquitas tienen un diámetro de aproximadamente 2.5 mm y un espesor de aproximadamente 0.13 mm. Los implantes de plaquita pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. La prueba de liberación in vitro puede ser efectuada sobre cada conjunto de implantes (de bastoncillos o de plaguitas) . Cada implante puede ser colocado en una vial con tapa atornillable de 24 mi con 10 mi de la solución salina amortiguada con fosfato a 37 °C, y las alícuotas de 1 mi son removidas y reemplazadas con un volumen igual del medio fresco los días 1, 4, 7, 14, 28 y cada dos semanas después de esto. Los ensayos del fármaco pueden ser efectuados por CLAR, que consiste de un módulo de separación Waters 2690 (o 2696), y un detector del arreglo de Fotodiodos Waters 2996. Una columna Ultrasphere, C-18 (2), de 5 µp?,- 4.6 x 150 mm, calentada a 30 °C, puede ser utilizada para la separación y el detector puede ser fijado a 264 nm. La fase móvil puede ser una fase móvil amortiguada con MeOH (10:90) con una velocidad de flujo de 1 mi/minuto y un tiempo de corrida total de 12 minutos por muestra. La fase móvil amortiguada puede comprender ácido 1-heptano sulfónico 13 mM, sal de disodio -ácido acético glacial - trietilamina - metanol (68:0.75:0.25:31). Las velocidades de liberación pueden ser determinadas calculando la cantidad del fármaco que es liberada en un volumen dado del medio durante el transcurso del tiempo en g día. Los polímeros elegidos para los implantes pueden ser obtenidos de Boehringer Ingelheim o Purac America, por ejemplo. Los ejemplos de los polímeros incluyen: RG502, RG752, R202H, R203 y R206, y Purac PDLG (50/50). El RG502 es poli (D,L-láctido-co-glicólido) (50:50), el RG752 es poli(D,L- láctido-co-glicólido) (75:25), el R202H es 100% de poli(D,L- láctido) con el grupo final ácido o grupos ácidos terminales, el R203 y el R206 son ambos 100% de poli (D, L-láctido) . El PDLG Purac (50/50) es poli (D, L-láctido-co-glicólido) (50:50). La viscosidad inherente de RG502, RG752, R202H, R203, R206, y Purac PDLG es de 0.2, 0.2, 0.2, 0.3, 1.0, y 0.2 dL/g, respectivamente. El peso molecular promedio de RG502, RG752, R202H, R203, R206, y purac PDLG es de 11700, 11200, 6500, 14000, 63300, y 9700 daltons, respectivamente. Ejemplo 2 Uso de un implante intraocular que contiene memantina para tratar el glaucoma Una mujer de 68 años de edad está de acuerdo con su médico de que está teniendo dificultades para ver. El médico determina que ella tiene niveles de presión intraocular elevados, y le diagnostica glaucoma. Un implante que contiene 400 g de memantina y 600 µg de una combinación de PLGA y PLA es colocada en el cuerpo vitreo de ambos de los ojos de la mujer utilizando un trocar. La pérdida de visión es prevenida durante aproximadamente cinco meses después del procedimiento del implante. Ejemplo 3 Métodos para fabricar implantes intraoculares con un agente activo de memantina Se llevó a cabo un experimento para estudiar el efecto del peso molecular (PM) , la relación de láctido- glicólido (LG) , y la carga del fármaco sobre el perfil de liberación de los implantes del polímero de poli (D, L-láctido- co-glicólido) que contienen memantina. Los implantes se hicieron por extrusión del material fundido en un extrusor a escala de laboratorio, pequeño. La memantina es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que ha mostrado potencial como un agente neuroprotector en muchas enfermedades neurodegenerativas. Específicamente, el mismo también puede proteger a la neurorretina en muchas enfermedades oculares . El suministro de memantina directamente en el cuerpo vitreo con un implante polimérico de liberación sostenida puede ser un método eficiente de suministro del fármaco en proximidad estrecha con la retina en donde el mismo puede ser más efectivo, y el cual evita las complicaciones de los métodos de suministro más convencionales . Este experimento describe el trabajo de los inventores para fabricar implantes del polímero de poli (láctido-co-glicólido) (PLGA) que contiene memantina. Los implantes se hicieron por extrusión del material fundido sobre un extrusor de pistón a escala de laboratorio, pequeño. Los implantes de memantina se hicieron de acuerdo con un diseño factorial de dos niveles, básico (dos repeticiones), con tres factores - el peso molecular (PM) , la relación del láctido- glicólido (LG) , y la carga del fármaco. Materiales utilizados Clorhidrato de memantina, Aldrich Chemical Company, Inc. Milwakee, WI; RG 502, polímero de poli (láctido-co- glicólido) , Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania; RG502, polímero de poli (láctido-co-glicólido) , Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania; RG504, polímero de poli (láctido-co-glicólido) , Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co . KG, Alemania; RG 752, polímero de poli (láctido-co-glicólido) , Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania; RG 755, polímero de poli (láctido-co-glicólido) , Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania. Equipo utilizado: Molino de bolas, modelo MM200, F. Kurt Retsch GmbH & Co. KG, Haan, Alemania; Agitador Turbula, modelo T2F Nr. 990720, GlenMills, Inc., Clinton NJ; Extrusor de pistón, construido para Allergan por APS Engineering, Inc. Compactador, modelo A-1024, Jamesville Tool & Manufacturing Inc., Milton, Wl . Procedimiento de Extrusión El clorhidrato de memantina y el (los) polímero (s) fueron utilizados como se recibieron del proveedor. Los mismos fueron combinados en una cápsula para un molino de bolas de acero inoxidable en compañía de dos bolas de mezclado de acero inoxidable y luego se colocan sobre el molino de bolas durante cinco minutos a 20 cps . La cápsula de mezclado fue removida del molino de bolas y el contenido fue agitado con una espátula; luego se coloca de regreso sobre el molino de bolas. Esto fue repetido durante dos ciclos más de cinco minutos. La cápsula del molino de bolas fue colocada entonces sobre un mezclador Turbula durante cinco minutos a 20 cps. El contenido de la cápsula fue transferido en cantidades pequeñas a un barril del extrusor equipado con un troquel utilizando una espátula y un embudo de acero inoxidable pequeño. Después de cada incremento, el polvo fue compactado en el barril del extrusor con el compactador fijado a 3.51 kg/cm2 (50 psi) . Cuando el barril del extrusor está lleno, el mismo fue transferido al extrusor y el extrusor fue calentado a esta temperatura y se permitió que se equilibrara. La mezcla de memantina polimérica fue extruida a través del troquel a 0.025 in/minuto; el filamento resultante fue cortado en longitudes de aproximadamente 10.16 cm (cuatro pulgadas) y se coloca en un vial con tapa atornillable de 60 mi, el cual fue colocado entonces en una bolsa de hoja metálica laminada con un empaque desecante. Las condiciones experimentales utilizadas para las extrusiones de memantina se hicieron como se muestra en la Tabla 2. Tabla 2. Parámetros de la extrusión de memantina/PLGA
* La mezcla de memantina y el polímero se dejó en el extrusor a 90 °C durante 10 minutos antes de que la extrusión fuera empezada . Este experimento mostró que la memantina puede ser incorporada exitosamente en las matrices del polímero de poli (D, L-láctido-co-glicólido) para los implantes intraoculares de liberación sostenida: Todas las referencias, artículos, publicaciones y patentes, y solicitudes de patentes citadas aquí, son incorporadas para referencia en sus totalidades . Aunque esta invención ha sido descrita con respecto a varias modalidades y ejemplos específicos, se va a entender que la invención no está limitada a la misma y que puede ser practicada de manera variable dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.