FI117851B

FI117851B - Nestemäinen oftalminen pitkävaikutteinen vapautusjärjestelmä

Info

Publication number: FI117851B
Application number: FI963217A
Authority: FI
Inventors: Shau-Fong Yen; Kenneth W Reed
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2007-03-30
Also published as: DE69522550D1; NO963431D0; MX9603435A; AU704353B2; WO1995022315A1; US5422116A; DK0744938T3; IL112674A0; AU1464995A; CY2314B1; IL112674A; ATE205079T1; EP0744938B1; CN1140988A; NO963431L; EP0744938A1; TW317501B; CN1138530C; JP3720359B2; FI963217A

Description

1 1 7851 ·!ί<

Nestemäinen oftalminen pitkävaikutteinen vapautusjärjestelmä

Sellaiselle nestemäiselle silmälääkkeen kuljetusjärjes-5 telmälle on olemassa tarvetta, joka voidaan antaa silmään kätevästi pisaroina ja jonka avulla samanaikaisesti paikallisesti annetun lääkkeen silmässäpysyminen pidentyy, jolloin paikallisen vaikutuksen kesto maksimoituu ja systeemiset vaikutukset minimoituvat. - 10

Kuten alalla hyvin tiedetään, silmään annetun silmälääkkeen absorboitumismahdollisuudet ovat heikot johtuen kyynelnesteen nopeasta vaihtuvuudesta, minkä seurauksena lääke valuu nopeasti silmästä. Tästä syystä tarvitaan 15 kantajaa, joka pysyy silmässä ja pidättää silmälääkettä vapauttaen sitä hitaasti.

Esillä oleva keksintö koskee havaintoa, jonka mukaan silmälääkkeiden pitkäkestoinen ja hidas vapautuminen silmään 20 voidaan saada aikaan niiden kitosaania sisältävän nestemäisen silmäformulaation vesiliuoksen avulla, joka annetaan pH:ssa noin 3-6,2 kätevästi pisaroina.

Kitiini on luonnossa esiintyvä yhteenliittyneistä eri ·**.. 25 molekyylipainoisisita 8-(l-*4)-N-asetyyli-D-glukos- ·;··· amiiniyksiköistä muodostuva biopolymeeri. Kitosaania saa- .·. J daan kitiinin N-deasetyloitumisen seurauksena esimerkiksi patenttijulkaisussa US-3 911 098 kuvatun mukaisesti, joka • · | ^ sisällytetään tähän viitteeksi.

• a · ::: 30 • « ** ’ Kitosaani on olennaisesti deasetyloitu kitiini, ja päin vastoin kuin kitiini, sen polymeeriketju sisältää vapaita amiiniryhmiä (NH2).

• · · " • · · • · · 35 Kitosaani luokitellaan kationiseksi polymeeriksi johtuen · .···. siitä, että läsnä on vapaita aminoryhmiä, jotka voidaan *·* protonoida happamissa olosuhteissa. Patenttijulkaisun US- 3 953 608 mukaan kitosaanin "pääasiallinen varjopuoli on se, että se ei liukene emäksiseen väliaineeseen”. Teknii- : 2 117851 kan tason julkaisuissa ei ole arvioitu tai ehdotettu, että kitosaanin liukenemattomuutta emäksiseen väliaineeseen voidaan itse asiassa hyödyntää valmistettaessa sellaisia oftalmisia formulaatioita, joiden avulla saadaan 5 aikaan silmänhoitoaineiden pitkävaikutteinen vapautuminen silmään.

Esillä oleva keksintö koskee hitaasti ja pitkävaikut-teisesti vapautuvan silmänhoitoaineen valmistusmenetel-10 mää, jossa käytetään oftalmisen koostumuksen vesiliuosta, .Sr.

joka sisältää kitosaania, sekä myös nestemäisiä silmään-kuljetusjärjestelmiä, jotka sisältävät kitosaania mainitun silmänhoitoaineen kuljettamiseksi sekä näin saatuja nestemäisiä oftalmisia koostumuksia, jotka sisältävät 15 kitosaania ja silmänhoitoaineita.

Keksinnön kohteena on saada aikaan silmänhoitoaineiden pitkävaikutteinen ja pitkäkestoinen vapautuminen. Vielä eräs keksinnön kohde on saada aikaan oftalmisen kuljetus-20 järjestelmän vesiliuos, joka voidaan antaa silmään pisaroina, mutta joka saa aikaan paikallisesti annetun silmänhoitoaineen edullisen pitkäkestoisen silmässäpysymi- ^ sen, jolloin paikallisen vaikutuksen aika maksimoituu.

• · • ♦♦ 25 Tämän keksinnön mukaisesti käytettynä kitosaanilla tar- • · i.*·* koitetaan polymeeriä, joka koostuu olennaisesti (A) yh- :*·*: teenliittyneistä monomeerisistä β( l-»4)-D-glukosamiiniyk- • siköistä ja (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä B(l->4)-• ♦ · j*:*. N-asetyyli-D-glukosamiiniyksiköistä, jotka ovat jakautu- 30 neet sattumanvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja . B:n numeeriset osuudet ovat noin 60 - noin 99 % Aita ia • « · ^ • · · Γ*; noin 1 - noin 40 % B:tä, ja polymeerin viskositeetti on ··* *·* noin 3 - noin 3 000 cps.

• · t·· * · · • · 35 Nyt on havaittu, että kitosaani soveltuu erittäin hyvin, • · · *. erityisesti tässä kuvatuissa olosuhteissa, pitkävaikut- » i ***\ teisten oftalmisten lääkeformulaatioiden vesiliuosten «•lii • « 3 117851 silmäänvapautumisnopeutta sääteleväksi aineeksi. Vaikka ne voidaan antaa kätevästi pisaroina, tällaisten formu-laatioiden avulla saadaan aikaan edullinen silmässä-pysymisaika sekä sen sisältämän silmänhoitoaineen pitkä-5 kestoinen ja pitkävaikutteinen vapautuminen silmään. Ki- tosaanin on havaittu olevan silmälääkeformulaatioiden v 'JJi vesiliuosten valmistuksessa käytettävä, edullinen pH-riippuva silmäänvapautumisnopeutta säätelevä aine, joka voidaan antaa pH:ssa, joka on noin 3,0 - noin 6,2 ja jot-10 ka muuttuvat viskooseiksi, jäykiksi geeleiksi, kun ne •*l saatetaan kontaktiin silmänesteen korkeamman fysiologisen pH:n kanssa silmän umpipussiin (cul-de-sac) antamisen jälkeen.

15 Erityisesti esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhden tai useamman hitaasti ja pitkävaikutteisesti vapautuvan silmänhoitoaineen viemiseksi nisäkkään silmään, joka menetelmä käsittää sen, että mainitun nisäkkään silmään viedään tehokas määrä homogeenisen oftalmisen farmaseut-20 tisen koostumuksen vesiliuosta, jonka pH on noin 3,0 -noin 6,2, joka voidaan antaa pisaroina ja joka sisältää oftalmisesti tehokkaan konsentraation mainittua silmän- t ''e hoitoainetta ja noin 0,05 - noin 10 p-% kitosaanipolymee- * ’·· riä; joka mainittu polymeeri koostuu olennaisesti *"*ί 25 (A) yhteenliittyneistä monomeerisistä β( l-»4 )-D-glukos- amiiniyksiköistä ja • · (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä B(l-*4)-N-asetyyli- • · . D-glukosamiiniyksiköistä, jotka ovat jakautuneet sattu- • · « manvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja B:n numee- 30 riset osuudet ovat noin 60 - noin 99 % Aita ja noin 1 - . noin 40 % B:tä, ja polymeerin viskositeetti on noin 3-3 » · · ·** 000 cps; jossa menetelmässä mainittu nestemäinen formu- • « · *·* * laatio muuttuu jäykäksi geeliksi, kun se saatetaan kon- taktiin silmänesteen korkeamman pH:n kanssa, jolloin sil-j***j 35 mänhoitoaine vapautuu hitaasti, pitkän ajan kuluessa sil- *. mään.

• · · • · · ·· *··* ...

4 117851

Saatu jäykkä geeli tarttuu silmäkudokseen riittävän pitkäksi aikaa, jotta saadaan aikaan silmänhoitoaineen pitkävaikutteinen biologinen hyötyosuus silmässä.

5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti käytettynä kitosaanil-la tarkoitetaan polymeerejä, joiden molekyylipaino on noin 10 000 - noin 10 000 000, ja polymeereille on tunnusomaista vastaava viskositeetti.

10 Kitosaania eri muodoissa on saatavissa kaupallisesti, tai se voidaan valmistaa deasetyloimalla kitiiniä esim. patenttijulkaisussa US-3 953 068 kuvatulla tavalla. Kaupallisesti kitosaania saadaan esim. seuraavista yrityk- r sistä: Nova Chem Limited, Armdale, Halifax, Nova Scotia, 15 Kanada; Vanson Company, Redmond, Washington, USA, ja Pro-tan, Inc., Commack, New York, USA.

Kitosaanille on myös tunnusomaista N-asetyyli-D-gly-kosamiiniyksiköiden ja D-glukosamiiniyksiköiden osuus, 20 joka ilmoitetaan täysin asetyloidun kitiinipolymeerin deasetyloitumisasteena. Deasetyloitumisaste on edullisesti 70-90 %, mikä tarkoittaa sitä, että N-asetyyli-D- .;r glukosamiiniyksiköiden ja D-glukosamiiniyksiköiden osuus ·* • *·· kitosaanissa on 10-30 % N-asetyyli-D-glukosamiiniyksiköi- *;**i 25 tä ja 70-90 % D-glukosamiiniyksikÖitä. Deasetyloitumisas- te (vapaa amiini) voidaan määrittää liuottamalla näyte ·*·*. laimeaan hydrokloridihappoon ja titraamalla ylimääräinen • · . happo takaisin laimealla natriumhydroksidilla.

·♦· • · · : 30 Viskositeetti on 1 % kitosaanipolymeeriliuoksen mitattu . viskositeetti 1 % etikkahapossa (Brookfield LVT -visko- • * * “· metri, kara #2, 30 rpm, 20 *C). Kitosaanipolymeerin vis-

• · I

’·) kositeetti on noin 3 - noin 3 000 cps, edullisesti noin :Y; 50-2 000 cps, edullisemmin noin 100-1 000 cps.

35 «Il *. Yleensä ottaen mitä korkeampi kitosaanipolymeerin visko- • * * ·*·* siteetti on, sitä korkeampi on sen molekyylipaino.

»•Ml • · 5 117851

Esillä olevaa keksinnön "tarkoitusperiä varten jäykälle geelille on tunnusomaista kimmomoduuli, joka on yli 1 000 Pas, kun leikkausjännitys on 1 Pas 0,1 Hz värähtelytaajuudella 25 °C:ssa mitattuna.

5

Yleensä keksinnön mukaisia silmäformulaatioita sisältävän kitosaanin viskositeetti kasvaa pH:n kasvaessa, mikä joh- SI

tuu esim. polymeerissä olevien D-glukosamiiniyksiköiden ammoniurnsuolamuodon reversiibelistä interkonversiosta sen 10 vapaaksi aminomuodoksi, jolloin saadaan polymeerikantaja, f -f joka liukenee huonommin veteen. Koska tämä interkonversio on tasapainoprosessi ja näinollen ajasta riippuva, ki-tosaania sisältävä formulaatio tulee antaa silmän umpi- y pussiin, jotta saadaan aikaan konversio jäykäksi geelik-15 si.

Edullinen pH sellaisen nestemäisen formulaation saamiseksi, joka voidaan antaa pisaroina, riippuu kitosaanin viskositeetista ja molekyylipainosta, kitosaanin konsentraa-20 tiosta ja D-glukosamiinin suhteesta N-asetyyli-D-glu- kosamiiniyksiköihin tietyssä kitosaanissa. pH säädetään tarvittaessa tunnettujen menettelytapojen mukaisesti joko j mineraali- tai orgaanisella hapolla, edullisesti oftal-j misesti hyväksyttävällä hapolla (esim. hydrokloridihapol- ·;·*: 25 la, etikkahapolla), tai mineraali- tai orgaanisella emäk- • \! sellä, edullisesti oftalmisesti hyväksyttävällä emäksellä

i I

(esim. natriumhydroksidilla tai amiinilla), jotta saadaan • 9 , ,·, formulaatio, jonka viskositeetti soveltuu silmään antami- » « · I" seen pisaroina. Sopiva pH on noin 3,0 - noin 6,2.

<: : 30

Silmänhoitoaineet (lääkkeet), joita voidaan sisällyttää oftalmisiin formulaatioihin, ovat alan ammattimiesten *9 9 • · 9 V * hyvin tuntemia, esimerkiksi silmän ei-steroidinen tuleh- t **·*; duksenvastainen lääke, silmän steroidinen tulehduksenvas- • · i*··. 35 täinen aine, silmän antibakteriaalinen aine, silmän anti- • · « ·, fungaalinen aine, silmän antiviraalinen aine, viherkai- • · · *··* hinvastainen aine, mustuaista supistava aine, silmän • 9 · * • * 6 1 1 7851 : ·, turvotusta vähentävä aine, antihistamiini, prostaglandiini, transdermaalinen kasvutekijä tai silmäravinne. Niitä n käytetään tehokkaana konsentraationa, joka on noin 0,001 - noin 10 paino-%, edullisesti noin 0,01 - noin 5 paino-5 %.

' ' ' ;; a J

Tyypillisiä ei-steroidisia tulehduksenvastaisua aineita ovat esimerkiksi diklofenaakki, flurbiprofeeni, suprofee-ni, piroksikaami tai ketorolaakki ja niiden oftalmisesti 10 hyväksyttävät suolat. /

Tyypillisiä steroidisia tulehduksenvastaisia aineita ovat esimerkiksi prednisoloniasetaatti, prednisoloni, fluori-metoloni, fluorimetoloniasetaatti, hydrokortisoni, hydro-15 kortisoniasetaatti tai deksametasoni.

Tyypillisiä antibakteriaalisia aineita ovat esimerkiksi kloramfenikoli, siprofloksasiini, gentamysiini, norflok-sasiini, sulfasetamidi, tetrasykliini, tobramysiini, van-20 komysiini, tikarsilliini, polymyksiini B, penisilliini G, neomysiini, moksalaktaami, metisilliini, kinamysiini, gentamysiini, erytromysiini, kolistimetaatti, klinda- j mysiini, kefatsoliini, karbenisilliini, basitrasiini, * • · ! *.. ampisilliini tai amikasiini ja niiden oftalmisesti hyväk- 'ϊ··: 25 syttävät suolat.

• * f * • * · * * :V. Tyypillisiä antifungaalisia aineita ovat esimerkiksi am- , ,·, foterisiini B, flusytosiini, natamysiini tai mykonatsoli.

• I I *·· * t< i * *

« I I

30 Tyypillisiä antiviraalisia aineita ovat esimerkiksi idok- I

, suridiini, trifluridiini, vidarabiini, asyklovir tai gan- • · * siklovir.

* * * • » · f ;*·*· Tyypillisiä mustuaista supistavia aineita ovat esimerkik- l***. 35 si karbakoli, pilokarpiini, fysostigmiini, demekaari, • · · ·. ekotiopaatti tai isofluropaatti ja niiden oftalmologises- ti hyväksyttävät suolat.

ψ · - 7 117851

Tyypillisiä viherkaihin vastaisia aineita ovat esimerkiksi dipivefriini, epinefriini, hydralatsiini, pilokarpii- fj ni, karbakoli, betaksololi, karteololi, lerobunololi, metipranololi, timololi, isosorbidi, atsetatsolamidi tai 5 metatsolamidi ja niiden oftalmologisesti hyväksyttävät suolat.

Tyypillisesiä silmän turvotusta vähentäviä aineita ovat esimerkiksi nafatsoliini, fenylefriini tai tetrahydro- 10 tsoliini ja niiden oftalmologisesti hyväksyttävät suolat. i= %

Tyypilliset sllmäravinteet ovat esimerkiksi A-vitamiinin eri muodot, kuten A-vitamiinihappo, A-vitamiinialkoholi, A-vitamiiniasetaatti tai A-vitamiinipalmitaatti.

15

Esillä oleva keksintö koskee myös silmänhoitoaineiden v pitkävaikutteista, oftaimista vapautusjärjestelmän vesi-liuosta, jonka pH on noin 3,0 - noin 6,2, joka sisältää noin 0,05 - noin 10 p-% kitosaanipolymeeriä vapautumisno-20 peutta säätelevänä aineena, joka mainittu polymeeri koostuu olennaisesti (A) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(l-»4)-D-glukos-amiiniyksiköistä ja • » ϊ *.. (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä B(l-»4)-N-asetyyli- '·»·} 25 D-glukosamiiniyksiköistä, jotka ovat jakautuneet sattu- «*«,· manvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja B:n numee- f Φ riset osuudet ovat noin 60 - noin 99 % A:ta ja noin 1 - • 9 * » .·, noin 40 % B:tä, ja polymeerin viskositeetti on noin • V* 3-3 000 cps; jossa menetelmässä nestemäinen formulaatio i *« · v " $ * · * 30 muuttuu saatettaessa kontaktiin silmänesteen korkeamman pH:n kanssa jäykäksi geeliksi, josta sen sisältämä sil- • · · mänhoitoaine vapautuu hitaasti silmään pitkän ajan ku-V J luessa.

9 # » « « · • « j**·, 35 Esillä oleva keksintö koskee myös oftalmisten farmaseut- • · 9 ' ' Λ • tisten koostumusten vesiliuoksia, joiden pH on noin 3,0 - * * · *·!·* noin 6,2, jotka voidaan antaa pisaroina, ja jotka sisäl- ra.

8 117851 tävät noin 0,05 - noin 10 p-% kitosaanipolymeeriä vapau-tumisnopeutta säätelevänä aineena ja yhtä tai useampaa silmänhoitoainetta tehokkaana konsentraationa? joka mainittu polymeeri koostuu olennaisesti 5 (A) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(l-14)-D-glukos- amiiniyksiköistä ja (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä β( l-»4 )-N-asetyyli-D-glykosamiiniyksiköistä, jotka ovat jakautuneet sattumanvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja B:n numee-10 riset osuudet ovat 60-99 % A:ta ja noin 1-40 % B:tä, ja ^ polymeerin viskositeetti on noin 3 - noin 3 000 cps; jotka mainitut farmaseuttiset koostumukset muuttuvat jäykäksi geeliksi, kun ne saatetaan kontaktiin silmänesteen korkeamman pH:n kanssa, jolloin saadaan silmänhoitoaineen 15 (-aineiden) hidas, pitkän ajan kuluessa tapahtuva vapautuminen silmään. v h

Oftalmiset formulaatiot annetaan nestemäisinä formulaati-oina, jolloin koostumus on alhaisen viskositeetin omaava 20 neste, joka voidaan antaa pisaroina, jotka muuttuvat korkean viskositeetin omaavaksi geeliksi (jäykäksi geeliksi) silmään tiputtamisen jälkeen. f ;1.t> Nestemäiset oftalmiset koostumukset, jotka voidaan antaa ....: 25 pisaroina, formuloidaan pHtssa, joka on fysiologisen pH:n : alapuolella ja jossa kitosaanin amiiniryhmät ovat olen- i 1· I .1 naisesti protonoidussa muodossa. Kun nestemäiset formu- • » » * · ‘ l laatiot on viety silmään, ja koska polymeeri muuttuu liu- * · · kenemattomaksi silmän korkeammassa (ja emäksisemmässä) *·1 1 30 fysiologisessa pH:ssa, nestemäiset formulaatiot muuttuvat f viskoosiksi jäykäksi geeliksi, joka tarttuu sarveiskalvon pintaan niin pitkäksi aikaa, että saadaan aikaan silmän- j.

* · · : hoitoaineen pitkäkestoinen biologinen hyötyosuus silmäs- • · sä.

♦ » · • · · * 1 35 • ♦ • · *;1 Viskositeettiin vaikuttavia tekijöitä ovat mm. käytetyn i ♦ ♦ ,·.ί kitosaanin ominaisuudet (viskositeetti, molekyylipaino, · 9 117851 asetyloitujen ja asetyloitumattomien D-glukosamiiniyksi-köiden suhde), kitosaanin konsentraatio j a formulaation pH.

5 Kitosaania sisältävien silmänhoitoaineformulaatioiden pääasiallinen viskositeettiin vaikuttava tekijä on niiden pH, ja se voidaan säätää alalla hyvin tunnettuja menetel- f miä käyttäen, esim. hapon, kuten hydrokloridihapon, avulla pH:n alentamiseksi tai emäksen, kuten natriumhydroksi- 10 din, avulla pH:n nostamiseksi. pH säädetään sellaiseksi, i w että saadaan pisaroina antamiseen sopiva viskositeetti.

Yleensä mitä korkeampi pH on, sitä korkeampi viskositeetti on johtuen polymeerin alhaisesta liukoisuudesta veteen, koska tällöin läsnä on useampia protonoitumattornia, 15 vapaita aminoryhmiä. Korkein mahdollinen pH, jolloin koostumusta voidaan antaa pisaroina, valitaan minimoiden silmänärsytys.

Formulaatioiden edullinen pH on noin 4,0 - noin 6,0, 20 edullisesti 4,5-6,0.

Kitosaanin edullinen konsentraatio on noin 0,1 - noin 5 f %, edullisesti noin 0,5 - noin 4 %. Yleensä mitä korkeam- s pi kitosaanin viskositeetti on, sitä alempaa konsentraa-25 tiota käytetään.

• · · • · · • · · I / Kitosaania sisältävien formulaatioiden, jotka voidaan » · * ' antaa pisaroina, viskositeetti on noin 10 - noin 100 000 • · · *";* cps, kun leikkausnopeus on 1 s"1, edullisesti noin 100- *·* * 30 80 000 cps, edullisemmin noin 1 000-80 000 cps mitattuna f

Bohlin CS -reometrilla (levy-levy -geometria, plate-plate :.i.! geometry). Esillä olevien formulaatioiden viskositeetti • · · : on olennaisesti vakio lukuisilla leikkausnopeuksilla, • * ···'' !.! 35 Edullinen vapautumista säätelevä aine on sellainen ki- * · ·;·' tosaani, jonka viskositeetti on noin 100-1 000 cps ja • · * i i · « · * ···»*' • · 117851 > ίο 1 jonka deasetylointiaste on noin 80-90 % käytettynä noin 0,5-5 % konsentraationa ja pH:ssa noin 4,5 - noin 5,0. %

Aktiivisen ainesosan ja kitosaanln lisäksi esillä olevan 5 keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää muita komponentteja, esimerkiksi alalla hyvin tunnettuja oftai-misesti hyväksyttäviä säilöntäaineita, toonisuusaineita, tuklliuottimia, kostutusaineita, kompleksinmuodostajia, puskurointiaineita, ärsytystä lievittäviä aineita ja pin-10 ta-aktiivisia aineita. j

Saatujen oftalmisten formulaatioiden toonisuus voi olla olennaisesti vastaava kuin 0,45-1,8 % natriumkloridiliuoksen, edullisesti olennaisesti vastaava kuin 0,5-1 % 15 natriumkloridiliuoksen ja edullisemmin olennaisesti vastaava kuin 0,9 % natriumkloridiliuoksen. f

Sopivia toonisuutta parantavia aineita ovat mm. alkalime-tallihalidit (edullisesti natrium- tai kaliumkloridi), 20 mannitoli, sorbitoli tms.

Toonisuutta lisäävää ainetta lisätään edullisesti riit- f • ·# tävästi siten, että silmään tiputettava formulaatio on ·1 2·„ hypertooninen, hypotooninen tai olennaisesti isotooninen, « ....! 25 so. sen toonisuus on sama kuin fysiologisten nesteiden, : esim. olennaisesti vastaava toonisuus kuin 0,9 % natrium- * 1 1 kloridin vesiliuoksella.

• » • « · · • · ·

Osmolaalisuus on edullisesti noin 160-600 mosmol/kg ja S; *·1 ' 30 edullisesti noin 240-340 mosmol/kg mitattuna standardi- f tekniikoiden mukaisesti.

» • · « • 1 · • · · • · · V : Sopivia säilöntäaineita ovat yleensä alalla käytyt, esim.

* .·.·. bentsalkoniumkloridi, tiomersaali, fenetyylialkoholi, * · _ — ...# 35 metyyliparabeeni, propyyliparabeeni, klooriheksidiini, "1 sorbiinihappo tms. Säilöntäaineena voidaan käyttää myös vetyperoksidia tai sen lähdettä yhdessä vetyperoksidin 2 »»#»· ♦ # · 117851 » ΐί stabilointiaineen kanssa patenttijulkaisussa EP-354 186, julkaistu 7.2.1990, kuvatun mukaisesti. Lisäksi ety-leenidiamiinitetraetikkahappoa voidaan lisätä stabiloin-tiaineena.

5

Sopivia tukiliuottimia ovat esimerkiksi glyseriini, pro-pyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli.

Sopivia kompleksinmuodostajia ovat esimerkiksi kofeiini, 10 polyvinyylipyrrolidoni, syklodekstriinit, esim. α-, B- tai γ-syklodekstriini tai hydroksipropyyli-B-syklodekst-riini. Sopivia pinta-aktiivisia aineita tai kostutusai-neita ovat esimerkiksi sorbitaaniesterit, polysorbaatit, kuten polysorbaatti 80, trometamiini, lesitiini, koleste-15 roli, tyloksapoli tms.

. t y.|

Sopivia ärsytystä lievittäviä aineita ovat esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosa, dekstraani 70, gelatiini, glyseriini, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyy-20 limetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyetyleenigly koli 300, polyetyleeniglykoli 400, polysorbaatti 80, poly vinyylialkoholi, povidoni, propyleeniglykoli tms. f

Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää patenttivaa- ·;··{ 25 timuksen 1 mukaisen oftalmisen vapautusjärjestelmän val- .·. : mistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: * · a) saatetaan patenttivaatimuksen 1 mukainen kitosaani • · ’ I kontaktiin veden kanssa, • · ♦ 9 • « t !1I b) säädetään kitosaanin ja veden seoksen pH hapolla • · · * 30 ja/tai emäksellä, edullisesti oftalmisesti hyväksyttäväl- ! lä hapolla ja/tai emäksellä, pH-arvoon noin 3,0 - noin J.:.: 6,2, ja • · · V · c) lisätään tavanomaisella tavalla silmänhoitoainetta ja * .1.·. vapaavalintaisesti yhtä tai useampaa seuraavien ryhmien ·1·. 35 yhdistettä: säilöntäaineet, toonisuusaineet, tukiliuot- mY timet, kostutusaineet, kompleksinmuodostajat, puskuroin- t « · · • · • 1 · · · • ·

12 I

117851 tiaineet, ärsytystä lievittävät aineet ja pinta-ak- tiiviset aineet. 1

Esillä olevan keksinnön mukaisten formulaatioiden sovel-5 tuvuus silmänhoitoaineen säädeltyyn vapautumiseen (esim. pitkävaikutteiseen ja pitkäkestoiseen vapauttamiseen) silmään voidaan määrittää erilaisten tekniikan tason mukaisten menetelmien, esim. julkaisussa Journal of Cont- * rolled Release 6, 367-373 (1987) kuvatun, sekä niiden 10 muunnelmien mukaisesti.

Pysymisaika (retentio) jäniksen silmässä voidaan määrittää gammadetektiota käyttäen seuraavalla tavalla:

15 Käytetään Ludium 2200 -pulssinkorkeusanalysaattoria, jossa on Ludium 1" x 1" Nai (Ti) korkeaenerginen päätyik-kunagammatuikelaskuri. Sondi kääritään 3 mm:n lyijylamel-liin (15 puoliintumiskerrosta Pb:tä Tc-99m:llä, 15 half value layer of Pb for Tc-99m) ja detektorin pinta pääl-20 lystetään 3 mm:llä lyijyä sen jälkeen kun lyijyyn on leikattu 1,5 cm:n kollinaattorin aukko. Tiedon keräämiseksi ylläpidetään samaa detektorin ja silmän välistä etäisyyt- I

tä (2 cm) välikkeen avulla, joka on sovitettu detektorin f päähän. Pienin aktiivisuus, jonka järjestelmä havaitsee 25 on 1,39 x 10‘4 pCi, kun käytetään koboltti-57-levyä refe-.·. : renssilähteenä.

t «· • · • · · · ' Ennen kantajan tiputtamista koetin asetetaan eläimen sil- * * * män päälle ja jänikseen tehdään mustemerkit, jotka vas- * · * ' '·* * 30 taavat kolmea samanlaista styrovaahtovälikkeisiin tehtyjä merkkejä. Nämä merkit on asetettu riviin kutakin peräk-käistä tiedonkeruuta varten, jolloin varmistutaan vakios- • · · I/* ' ta laskentageometriästä. Vasempaan alempaan silmäluomeen tiputetaan Eppendorf-pipettiä käyttäen 30 ui natriumper- • · · !.* 35 teknetaatti - 99 mTc:tä 0,9 % suolaliuoksessa tai kito- t : "* saaniliuoksessa. Kitosaanipolymeerit radioleimataan vä- • · · * i * • · · · · · · • · 117851 13 -:, v\ littömästi 99 mTC:llä käyttäen radiofarmaseuttisia stan-dardltekniikoita.

- li

Koekantajan tiputtamlsen jälkeen alempi silmäluomi sulje-5 taan kerran sekoittumisen aikaansaamiseksi. Teknetium- 99m-liuos sekoittuu edelleen, mikä johtuu jäniksen luonnollisista räpyttelytaipumuksista. Tiedonkeräys aloite-taan välittömästi tiputtamisen jälkeen. Keskimääräinen annettu radioaktiivisuusmäärä on 20,94±4,6 uCi.

s\ 10 --/41 Tämän jälkeen kustakin eläimestä mitataan aktiivisuus eri ajanhetkillä tiputuksen jälkeen, ja jäljellä olevan aktiivisuuden prosenttiosuus lasketaan. Kukin lukema otetaan kuuden sekunnin aikana. Taustalukemat otetaan kunkin 15 proseduurin alussa, ja ne ovat 5-8 lukua/6 s, keskiarvon ollessa 6,8+2,61 lukua/6 s.

Keksinnölle on kuvaavaa se, että kahdeksan jäniksen keskimääräinen tavallisen suolaliuoskantajan ja esimerkin 15 20 mukaisen kitosaania sisältävän kantajan radioaktiivisuuden retentio silmässä 5, 30, 60 ja 120 minuutin kuluttua silmään tiputtamisen jälkeen on seuraava: 4, • · • · · * Kantaja Keskimääräinen retentio-% *!”! (keskiarvo ± til. virhe)

• · I I I

♦ f * *: 5 min 30 60 120 : * ! min min min • · _ ____ • · · 25 Tavallinen 16,55 7,61 6,35 5,29 : : ! suolaliuos ± ± + ± i __5,52 4,67 4,54 2,94 i Kitosaani 71,18 45,28 33,22 22,02 V.‘. (esimerkki 15) ± ± ± .

: 21,47 15,49 10,68 8,99 • * * • · · • * ·

1 J

30 Mitä suurempi radioaktiivisuuden retentio kitosaanikan- *.·/ tajalla on, sitä pidempää kitosaania sisältävän kantajan «····' • · 14 117851 silmässäpysymisaikaa se indikoi. Silmässä säilyy merkittävää radioaktiivisuutta ainakin kahden tunnin ajan, kun taas tavallista suolaliuoskantajaa käytettäessä retentio ei ole merkittävää 30 minuutin jälkeen antamisesta.

5

Lisäksi keksinnölle on kuvaavaa se, että silmälääkkeen pitkävaikutteinen vapautuminen kitosaania sisältävästä f? formulaatiosta voidaan määrittää mittaamalla tietyn sil-mänhoitoaineen vaikutus, esim. mioottinen (silmäterää 10 supistava) vaikutus pilokarpiinin avulla.

Pilokarpiinin vaikutus terveiden hollantilaisten jäniksien (belted rabbits, 2-3 kg), joiden silmänsisäinen paine on normaali, silmäterän läpimittaan määritetään seuraa-15 valla tavalla: *r

Tavallisten jäniksien silmäterän läpimitta (mm) mitataan vaakatasossa vakiovalaistuksessa. Ennen lääkkeen antamista sekä käsitellyistä että käsittelemättömistä (kontrala-20 teraaleista) silmistä luetaan perusviivalukema, ja lääkkeen antamisen jälkeiset määritykset tehdään vastaavasti 20, 30, 40, 60, 120, 180, 240 ja 300 minuutin kuluttua f antamisen jälkeen. s • · « « • ·· 25 Mioosi-% (silmäterän supistuminen) perusviivan suhteen ; lasketaan seuraavalla tavalla: ♦ ·· • » • · • ♦ ♦ * * ((perusviivan läpimitta)-(mitattu läpimitta))xl00 2Q Mioosi—%= ’ (perusviivan läpimitta) | , Seuraavassa esitetään Jäniksillä saadut tulokset, kun a · « *j* käytettiin 2 % pilokarpiinihydrokloridia esimerkin 14 a * · : * mukaisessa kitosaania sisältävässä formulaatiossa ja :Y: 35 kontrollina 2 % pilokarpiinihydrokloridia kaupallisessa i'*’· pitkävaikutteisessa tuotteessa (Spersakarpiini* 2 %): • · * φ • · · • * · • · · * · • · 15 * 117851

Aika Pupillin Kitosaani- Spersa- antamisen läpimitta fozrmulaatio karpiini* jälkeen, (keskiar- ......

min vottil.virh . , » e, mm) Mioosi-% Mioosi-% 5 0 (perueviive) 6,9±Q, 2 0 0 1 20___2,6i0,2_ 64 47 30 3,0±0,0 56 45 i --:--;-;--;- i • &

40 3,3±0,1__51_ 41 S

60__4,0±0,0 42 32 10 120__4,7±0,2__32_ 25 180__5,4+0,1 21 10 240_ 5,9±0,1 14 6 ? 300 6,4±0,1 7 15 2 % Spersakarpiini* on 2 % pilokarpiinihydrokloridia hyd- roksipropyylimetyyliselluloosakantajassa, ja sitä mark- | 3·

kinoi Ciba Vision AG, Hettlingen, Sveitsi. C

·· ' • · a . Tulokset osoittavat, että kitosaanikantajaa käytettäessä , , 20 mioottinen vaikutus säilyy 4-5 tunnin ajan verrattuna • · · *· *· kaupalliseen 2 % pilokarpiinihydrokloridin pitkävaikut- ί .* teiseen formulaatioon, jonka mioottinen vaikutus kestää vain 3-4 tuntia. Kun 2 % pilokarpiinihydrokloridia for- • · "Ί *.! · muloidaan kitosaanin kanssa hydroksipropyylimetyylisellu- | 25 loosan sijasta, saadaan aikaan mioottisen vaikutuksen : ;*· merkittävä piteneminen.

• * · · • * « • ·

Aktiivisen ainesosan, esim. pilokarpiinin pitkävaikuttei- • · · ’·** nen vapautuminen kitosaania sisältävästä kantajasta ver- • · · 1 ‘,..1 30 rattuna suolaliuoskantajasta vapautumiseen voidaan mää- • ·*· rittää in vitro diffuusiokennojärjestelmässä seuraavasti: ·»» » • » 16 1 1 7851 Käytetään Franzin standardidiffuusiokennoa, tasapohjaista lasia, jonka suun läpimitta on 15 mm. Käytetään nylonmem-braania, jonka huokoskoko on 0,45 pm (Gelman Sciences,

Inc., Ann Arbor, MI).

5

Dulbecon fosfaattipuskuroitua suolaliuosta (KC1, 200 mg/1; KH2P04 , 200 mg/1; NaCl, 8 000 mg/1 ja Na2HP04 · 7H20, * 2 160 mg/1) käytetään reseptoriväliaineena. Analysointia varten kerätään näytteitä ajanhetkillä 5, 15, 30, 60, 90, 10 120, 150, 210, 270, 390, 510, 690 ja 1060 minuuttia. ί

Membraanille levitetään tasaisesti yksi gramma joko 2 % kitosaani PTL-122:ssa (viskositeetti 980 cps) pH:ssa 5,0 tai suolaliuoksessa olevaa 1 % pilokarpiinihydrokloridia.

15 Näytteenottoon ja analysointiin käytetään automatisoitua Microette-näytteenottajaa (Hanson Research Corporation,

Chatsworth, CA), automaattista injektoria ja HPLC-järjes-telmää, joka on varustettu pylväällä Phenomenex Selec-20 tosil 5 C18 100A, 25 cm x 4,0 mm, ja detektorilla, jonka aallonpituus on säädetty 216 nm:iin.

Franzin standardidiffuusiokennon alempi osa täytetään f reseptorifaasiväliaineella. Kennon yläosa, jossa membraa- ·:·»· 25 ni ja näyte ovat, asetetaan membräänipuoli alaspäin ken- ;**t· non pohjalle ja asetetaan paikalleen kiinnittimien • · (clamps) avulla. Väliaine tasapainotetaan 35 °C:seen.

·, Hansonin automatisoitu Microette-näytteenotin kytketään « i · diffuusiokennoon, ja kennon keskiosasta otetaan ohjel-30 moiduin aikavälein 1,5 ml:n alikvootti ja siirretään näy- f tekaruselliin.

» * · • « · ··· • · · V 1 Pilokarpiinin HPLC-analyysi suoritetaan käyttäen Pheno- menex Setectosil 5 C 18 -pylvästä. Näytteet eluoidaan 35 käyttäen ioskraattista (ioscratic) liikkuvaa faasia, jon- I · *V ka sisältönä on vesi:H3P04:metanoli:trietyyliamlini (979:6:10:5) ympäristön lämpötilassa ja virtauksessa 1,2 * • m·· ♦ ♦ 117851 17 : 5; ml/min. Pilokarpiinin konsentraatio näytteessä lasketaan käyttäen tunnettua standardikonsentraatiota.

Keksinnölle on kuvaavaa se, että pllokarplini vapautuu 5 kitosaanikantajasta pitkän ajanjakson, noin 500 minuutin aikana. Vertailun vuoksi todetaan, että pilokarpiini va- i pautuu kontrollina toimivasta suolaliuoskantajasta jo 250 minuutin aikana.

10 Esillä olevan keksinnön mukaiset oftalmista kitosaania a sisältävät oftalmiset koostumukset sisältävät aktiivista ? ainesosaa sellaisena konsentraationa, että pisara sisältää tehokkaan määrän formulaatiota (noin 25-50 μΐ).

15 Aktiivisen ainesosan tehokas konsentraatio on joko alalla tunnettu tai alan ammattimies voi määrittää sen helposti. 'ψ

Tyypillisesti tehokas konsentraatio on noin 0,001 - noin :: 10 % aktiivista ainesosaa, edullisesti noin 0,01 - noin 5 %, esimerkiksi noin 1 % pilokarpiinihydrokloridia, noin 20 0,1 % natriumdiklofenacia, noin 0,25 % timololimaleaat- tia, noin 0,3 % gentamisiinisulfaattia tms.

• Sd % J.

Tyypillisesti yksi pisara kitosaania sisältävää oftalmis- f •\# ta lääkeformulaatiota annetaan tällaisen hoidon tarpeessa ♦ 25 olevan nisäkkään, mukaanlukien ihmisen, silmän umpipus-; siin noin 1-4 kertaa päivässä. Altistettaessa noin fysio- i «» * .* logiselle pH:lie 7 silmään pantu neste muuttuu paksuksi * * * geeliksi, joka jää silmän alempaan umpipussiin, josta • · · *···* aktiivinen ainesosa vapautuu hitaasti.

1 30 ' ' 1

Seuraavat esimerkit esitetään havainnollisuuden vuoksi, eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön suojatit piiriä.

* • · • « · * f * 1.1 35 Näissä havainnollisissa esimerkeissä kitosaanin kaupal-

*" listen laatujen viskositeetit on määritetty olevan 180 I

\i!: cps (PTL-134), 370 cps (PTL-133) ja 980 cps (PTL-122).

·····--• · 1 1 7851 : : *18 f

Esimerkki 1

Kitosaani PTL-122 12,56 g !

Konsentroitu hydrokloridihappo 6,3 g 5 Pilokarpiinihydrokloridi 2,7 g

Vesi 251 g 1% natriumhydroksidi q.s. pH 5.Oraan

Mannitoll q.s. 280-320 mOsmriin 10 : . . i

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 1 % pilokarpiini- '? hydrokloridia ja 4,65 % kitosaania (PTL-122).

Kitosaanilaatu PTL-122 (hankittu Vanson Company:Itä, Red-15 mond, Washington) on noin 80 %:sti deasetyloitu 1 % kitosaani PTL-122:n liuoksessa, joka on 1% asetaattihapossa '·| ja jonka viskositeetti on 980 cps. - 4

Kitosaani liuotetaan 251 g:aan laimeaa hydrokloridihappoa 20 (joka sisältää 6,3 g konsentroitua hydrokloridihappoa).

pH säädetään 5,Oraan (10 %) natriumhydroksidiliuoksella.

Lisätään pilokarpiinihydrokloridi, minkä jälkeen lisätään ) riittävästi mannitolia osmolaalisuuden säätämiseksi 280- /¾ i*. 320 mOsmriin.

• ** 25 ·»·*« ^ • - Esimerkki 2 « · · • · · • · ♦ » « · · * * Kitosaani PTL-134 20,0 g « · · *;”* 0,695 % hydrokloridihappo 500 ml • f * ^ * 30 Pilokarpiinihydrokloridi 10,0 g |

Natriumkloridi 5,0 g *,·.* 1 % natriumhydroksidi q.s. pH 5,Oraan r t

»Il » I I

,·)·, Saatu oftalminen liuos sisältää 2 % pilokarpiinihydrok- 4 * « M 35 loridia ja 4 % kitosaani PTL-134rää.

| · i

•9 A

··· ' ' ? » 1 . } 9 9 9 • * 9 *·· 9 99999 9 9 19 117851

Kitosaanilaatu PTL-134 (hankittu Vanson Companyiltä) on noin 80 %:sti deasetyloitu 1 % liuoksessa, joka on l%:ssa asetaattihapossa ja jonka viskositeetti on 180 cps.

5 Kitosaani liuotetaan laimeaan hydrokloridihappoon. Lisätään pilokarpiinihydrokloridi, minkä jälkeen lisätään natriumkloridi ja pH säädetään arvoon 4,85 (10 %) nat-riumhydroksidilla.

10 Esimerkki 3

Kitosaani PTL-133 20,0 g

Hydrokloridihappo (0,7 %) 480,0 ml

Pilokarpiinihydrokloridi 5,0 g 15 1 % natriumhydroksidi q.s. pH 4,5:een

Sorbitoli q.s. 280-320 ^ mOsm:iin

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 1 % pilokarpiini-20 hydrokloridia ja 4 % kitosaani PTL-133:a.

Kitosaanilaatu PTL-133 (hankittu Vanson Companyiltä) on ii noin 85 %:sti deasetyloitu 1% liuoksessa, joka on 1 %:ssa asetaattihapossa ja jonka viskositeetti on noin 370 cps. - 25 • · '£· /,i Kitosaani liuotetaan laimeaan hydrokloridihappoon. Lisä- * * * * tään pilokarpiinihydrokloridi ja säädetään osmolaalisuus » « I 280-320 mOsmiiin sorbitolilla ja pH arvoon 4,5 (10 %)

• I I

;* natriumhydroksidilla.

f * « $ ·* * 30 ;

Esimerkki 4 • • · f • a * ··« »Ti Kitosaani PTL-133 40 g ,·,% 1 % etikkahappo 960 ml • · f *.’t 35 Pilokarpiinihydrokloridi 20 g ‘V Natriumkloridi q.s. 270-330 mOsmiiin • .

»••f» • · 20 ' .f if 117851 1 % natriumhydroksidi q.s. pH 4,5:een

Liuotetaan kltosaani laimeaan etikkahappoon. Lisätään £ pilokarpiinihydrokloridi. Säädetään osmolaalisuus 270-330 5 mOsm:iin natriumkloridilla ja pH arvoon 4,5 5 % natrium-hydroksidilla.

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 2 % pilokarpiini-hydrokloridia ja 4 % kitosaani PTL-133:a.

10

Esimerkki 5 *

Kitosaani PTL-133 20 g 0,7 % hydrokloridihappo 960 ml 15 Pilokarpiinihydroklori 10 g

Bentsalkoniumkloridi 0,1 g | 1 % natriumhydroksidi q.s. pH 5,0:aan

Mannitoli Q.s. 280-320 mOsm:iin 20

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 1 % pilokarpiini-hydrokloridia ja 2 % kitosaani PTL-I33:a.

V

Liuotetaan kitosaani liuotetaan laimeaan hudrokloridihap- » 25 poon, pilokarpiinihydrokloridi ja lisätään bentsalkonium- ; kloridi. Säädetään pH arvoon 5 5 % natriumhydroksidilla, * .* ja saatetaan osmolaalisuus isotooniseksi mannitolilla.

f * s** **'* Esimerkki 6

Vs 30 1 '

Kitosaani PTL-134 25 g M/ 0,93 % hydrokloridihappo 500 ml ϊ Timololimaleaatti 1,31 g 1 % natriumhydroksidi q.s. pH 4,5:een * · * 35 Sorbitoli q.s 280-320 mOsmriin 9 ^

* · H

* i ' . . . . ft m 3 Φ * * ♦ 9 »·« e· 21 117851

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 0,25 % timololima-leaattia ja 4,65 % kitosaani PTL-134:ää. Liuotetaan ki-tosaani laimeaan hydrokloridihappoon, lisätään timololimaleaatti. Sen jälkeen säädetään pH arvoon 4,5 5 laimella natriumhydroksidilla, ja saatetaan osmolaalisuus isotooniseksi sorbitolilla.

Esimerkki 7 10 Kitosaani PTL-134 40 g 0,8 % etikkahappo 950 g ^

Natriumdiklofenac 1,0 g 1 % hydrokloridihappo q.s. pH 4,0:aan

Natriumkloridi q.s. 280-320 mOsm:iin 15

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 0,1 % natriumdi-klofenaakkia ja 4 % kitosaani PTL-134:ää.

Liuotetaan kitosaani laimeaan etikkahappoon (0,8%),ja 20 lisätään natriumdiklofenaakkia. Säädetään pH arvoon 4,0 laimealla hydrokloridihapolla ja saatetaan isotooniseksi

natriumkloridilla. I

, ; 4 • * • ’· Esimerkki 8 ·:··: 25

Kitosaani PTL-122 20 g • · * :*·*: 1 % hydrokloridihappo 960 ml * · . 1% natriumhydroksidi q.s. pH 5,0: aan * * *

Natriumkloridi q.s. 280-320 mOsm:iin

* * * ’ , M

30 . ' 'f

Saatu oftalminen kantaja sisältää 2 % kitosaani PTL- * * * '.*:*.* 122: a.

• · · • · * * *.*:*: Liuotetaan kitosaani laimeaan hydrokloridihappoon, lisä- * · 1 ·***: 35 tään natriumhydroksidia riittävästi pH:n säätämiseksi * · · " $

arvoon 5,0, ja lisätään mannitolia osmolaalisuuden säätä- I

*···' miseksi 280-320 mOsm:iin.

* * * » · • · 22 1 1 7851 .,. ,:;fe

Esimerkki 9

Gentamysiinisulfaatti 3 g i

Bentsalkoniumkloridi 0,1 g 5 Esimerkin 8 kantaja 997 ml

Lisätään gentamysiinisulfaatti ja benstalkoniumkloridi esimerkin 8 kantajaan.

10 Saatu oftalminen formulaatio sisältää 0,3 % genta- , mysiinisulfaattia ja 2 % kitosaani PTL-122:a. ' ψ

Esimerkki 10 . μ 15 Fluorometoloni (mikronoitu) 2,5 g

Polysorbaatti 80 0,5 g %

Dinatriumedetaatti 0,05 g '

Esimerkin 8 kantaja 997 ml 20 Lisätään kitosaanikantajaan kolme mainittua ainesosaa.

Saatu oftaminen formulaatio sisältää 0,25 % fluorometolo- nia, 0,05 % polysorbaatti 80:a ja 2 % kitosaani PTL- |

122:a. J

• · • · ··· * ;·*: 25 Esimerkki 11 * · ♦ ··· • · .*.*. kitosaani PTL-122 20 g • · . .·. Sitruunahappo (0,01 %) 950 ml • · · ··· Gentamsiinisulfaatti 3 q • ♦ ♦ ψ 30 Kaliumkloridi q.s. 280-320 mOsmiiin # , Bentsalkoniumkloridi 0,2 g • * · *"·’ 1 % hydrokloridihappo q.s. pH 5,0:aan • · · * · · * *

Liuotetaan kitosaani laimeaan sitruunahappoliuokseen.

• * 35 Säädetään pH arvoon 5,0 laimealla hydrokloridihapolla.

• · · .

Lisätään gentamisiinisulfaatti, tehdään liuos isotooni- • * · **··' seksi kaliumkloridilla ja lisätään bentsalkoniumkloridi.

* · 117851 23 s

Saatu oftelminen formulaatio sisältää 0.3 % genta-misiinisulfaattia ja 2 % kitosaani PTL-122:a.

•St

Esimerkki 12 5

Kitosaani PTL-122 2,0 g

Natriumkloridi 0.25 g

Vesi 98,0 g

Natriumhydroksidi g.s.pH 5,0:aan : 10 /! Liuotetaan kaksi ensimmäistä ainesosaa veteen, ja lisä- tään riittävästi natriumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 5,0.

15 Saatu kantaja sisältää 2 % kitosaani PTL-122:ta.

«5

Esimerkki 13

Kitosaani PTL-133 4,0 g 20 Natriumkloridi 0,30 g

Natriumhydroksidi g.s. pH 5:een

Vesi 95 g · xir.

S> • · • *♦· Liuotetaan kitosaani (deasetyloitumisaste noin 85 %) ve- *ί**ί 25 teen, jossa on 0,30 g natriumkloridia. Säädetään pH ar- :*·.: voon 5,0 natriumhydroksidilla. ίϊ • · * · • · · • · • · . .·. Saatu kantaja sisältää 4 % kitosaani PTL-133:a.

• «· · * .„·

30 Esimerkki 14 I

— - - ' -f • · · *··’ Kitosaani PTL-122 20 g ··· & • · * ’·' 1 % etikkahappo 975 g

Natriumkloridi g.s. 270-330 • · :**’» 35 mOsm:iin * * *

*. 10 % natriumhydroksidi g.s. pH 4,5:een I

• · · *·*·* Pilokarpiinihydrokloridi 20 g * · 117851

Saatu oftalminen formulaatio sisältää 2 % pilokarpiini-hydrokloridia ja 2 % kitosaani PTL-122:a.

Liuotetaan kitosaani laimeaan etikkahappoon. Lisätään 5 pilokarpiinihydrokloridi ja säädetään osmolaalisuus 280-320 mOsm:iin natriumkloridilla, ja säädetään pH arvoon 4,5 10 % natrimhydroksidiliuoksella.

Esimerkki 15 10

Kitosaani PTL-133 22 g / 1 % hydrokloridihappo 974 g Mannitoli q.s. 270-330 mOsm:iin 10 % natriumhydroksidi q.s. pH 6,2:een 15

Saatu oftalminen kantaja sisältää 2,2 % kitosaani PTL- I

133:a.

Liuotetaan kitosaani laimeaan hydrokloridihappoon. Lisä-20 tään natriumhydroksidiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 6,2, ja lisätään mannitolia osmolaalisuuden säätämiseksi 270-330 mOsm:iin. f : £ ·· -• · • ·· ·:··: 25 m ♦ · • ♦ • · ···.' • · * 1 ··· • · 1 • · · ♦ ·« • · 1 "· • · • :Jf • « 1 * « · • · 1 • f1 • · · • I < • · • » · • · · • · • 1 ♦ • · • « • · · il·1 • · · ··· • · 1 • Ittl • ·

Claims

25 117851

1. Silmänhoitoaineen pitkävaikutteinen, oftalminen vapautus järjestelmä, jonka vesiliuoksen pH on 3,0 - 6,2 ja 5 joka sisältää 0,1-5 p-% kitosaanipolymeeriä vapautumis-nopeutta säätelevänä aineena, joka mainittu polymeeri koostuu olennaisesti (A) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(1-4)-D-glukos-amiiniyksiköistä ja 10 (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(1-4)-N-asetyyli- D-glukosamiiniyksiköista, jotka ovat jakautuneet sattumanvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja B:n numeeriset osuudet ovat 60-99 % A:ta ja 1-40 % B:tä, ja polymeerin viskositeetti on 3 - 3 000 cps; mainittu vapautus-15 järjestelmä, joka voidaan antaa pisaroina, muuttuu jäykäksi geeliksi, kun se saatetaan kontaktiin silmänesteen korkeamman pH:n kanssa, jolloin saadaan sen sisältämän silmänhoitoaineen hidas, pitkäkestoinen vapautuminen silmään. 20

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oftalminen vapautusjär- .. jestelmä, tunnettu siitä, että silmänhoitoaine on silmän • · -* ' • · · ‘ . ei-steroidinen tulehduksenvastainen lääke, silmän ste- | [ · roidinen tulehduksenvastainen aine, silmän antibakteri- • · · . . [· " 25 aalinen aine, silmän antifungaalinen aine, silmän antivi- • · · ί .* raalinen aine, viherkaihinvastainen aine, mustuaista su- pistävä aine, silmän turvotusta vähentävä aine, antihis- • · « V : tamiini, prostaglandiini, transdermaalinen kasvutekijä 1 tai silmäravinne. • * _ _ : 30

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautusjär- • * · jestelmä, tunnettu siitä, että ei-steroidinen tulehduk- ... senvastainen aine on diklofenaakki, flurbiprofeeni, sup- • · *·;’ rofeeni, piroksikaami tai ketorolaakki tai niiden of tai- • * · : 35 misesti hyväksyttävä suola. * · * ---¾ • · ‘ V • · • * φ 26 117851

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautusjär- i jestelmä, tunnettu siitä, että steroidinen tulehduksen-vastainen aine on prednisoloniasetaatti, prednisoloni, fluorimetoloni, fluorimetoloniasetaatti, hydrokortisoni, 5 hydrokortisoniasetaatti tai deksametasoni.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautusjärjestelmä, tunnettu siitä, että antibakteriaalinen aine on kloramfenikoli, siprofloksasiini, gentamysiini, norflok- 10 sasiini, sulfasetamidi, tetrasykliini, tobramysiini, van-komysiini, tikarsilliini, polymyksiini B, penisilliini G, neomysiini, moksalaktaami, metisilliini, kinamysiini, gentamysiini, erytromysiini, kolistimetaatti, klinda-mysiini, kefatsoliini, karbenisilliini, basitrasiini, 15 ampisilliini tai amikasiini tai niiden oftalmisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautusjärjestelmä, tunnettu siitä, että antifungaalinen aine on 20 amfoterisiini B, flusytosiini, natamysiini tai mykonat- soli. ·· « · IM

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautus jär- • * . . jestelmä, tunnettu siitä, että antiviraalinen aine on • * · ' .* 25 idoksuridiini, trifluridiini, vidarabiini, asikloviiri • · · • tai gansikloviiri.

• · · « * · • · * • · · * 8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautus jär jestelmä, tunnettu siitä, että mustuaista supistava aine • *·· 30 on karbakoli, pilokarpiini, fysostigmiini, demekaari, ekotiopaatti tai isofluropaatti tai niiden oftalmisesti "['i hyväksyttävä suola.

·· » · · • · • · *” 9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautusjär- • · · • *.· 35 jestelmä, tunnettu siitä, että viherkaihin vastainen aine 4 on dipivefriini, epinefriini, hydralatsiini, pilokarpiini, karbakoli, betaksololi, karteololi, lerobunololi, 27 117851 metipranololi, timololi, isosorbidi, atsetatsolamidi tai metatsolamidi tai niiden oftalmisesti hyväksyttävä suola.

10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautus-5 ; järjestelmä, tunnettu siitä, että silmän turvotusta vähentävä aine on nafatsoliini, fenylefriini tai tetrahyd-rotsoliini tai niiden oftalmisesti hyväksyttävä suola.

11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen oftalminen vapautus-10 järjestelmä, tunnettu siitä, että silmäravinne on A-vita- miinin muodossa, mukaanlukien A-vitamiinihapon, A-vita-miinialkoholin, A-vitamiiniasetaatin tai A-vitamiinipal-mitaatin.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oftalminen vapautus- järjestelmä, tunnettu siitä, että formulaation pH on 4,0 - 6,0.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oftalminen vapautus-20 järjestelmä, tunnettu siitä, että silmänhoitoaineen kon-sentraatio on 0,001 - 10 p-%. ·« • * « · ·

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oftalminen vapautus- * · järjestelmä, tunnettu siitä, että se sisältää osmoottista * * * .* 25 ainetta ja säilöntäainetta.

• · » • · • · • · « *·;·* 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen oftalminen vapautus- • · · '·’ ' järjestelmä, tunnettu siitä, että se sisältää myös pinta- aktiivista ainetta tai kostutusainetta. F’·· 30 * · · ί#>.:

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oftalminen vapautus- järjestelmä, tunnettu siitä, että sen osmolaalisuus on • * #...# 160-600 mosmol/kg, edullisesti 240-340 mosmol/kg, ja se • · voi sisältää myös osmoottista ainetta ja säilöntäainetta. • I « ♦ * · -- : .· 35 * · · • · • · • · · 28 117851

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen oftalminen vapautus-järjestelmä, tunnettu siitä, että sen pH on 4,0 - 6,0.

18. Oftalmisen farmaseuttisen koostumuksen vesiliuos, 5 jonka pH on 3,0 - 6,2, joka voidaan antaa pisaroina ja joka sisältää 0,1 - 5 p-% kitosaanipolymeeriä vapautumis-nopeutta säätelevänä aineena, ja tehokkaan konsentraation silmänhoitoainetta; mainitun polymeerin koostuessa olennaisesti 10 (A) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(1-4)-D-glukos- amiiniyksiköistä ja (B) yhteenliittyneistä monomeerisistä β(1—4)-N-asetyyli-D-glykosamiiniyksiköistä, jotka ovat jakautuneet sattumanvaraisesti polymeerimolekyyliin, ja A:n ja B:n numee-15 riset osuudet ovat 60-99 % A:ta ja 1-40 % B:tä, ja polymeerin viskositeetti on 3 - 3 000 cps; joka mainittu farmaseuttinen koostumus muuttuu jäykäksi geeliksi, kun se saatetaan kontaktiin silmänesteen korkeamman pH:n kanssa, ‘ jolloin saadaan sen sisältämän silmänhoitoaineen hidas, 20 pitkäkestoinen vapautuminen silmään.

:·, 19. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen oftalmisen • ·« ' " . vapautusjärjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, * * . . että se käsittää seuraavat vaiheet: • · · / 25 a) saatetaan patenttivaatimuksessa 1 määritelty kitosaani • * I • ·* kontaktiin veden kanssa, • · · ‘•h* b) säädetään kitosaanin ja veden seoksen pH hapolla • · « * ja/tai emäksellä, edullisesti oftalmisesti hyväksyttäväl lä hapolla ja/tai emäksellä, pH-arvoon 3 - 6,2, ja • · • *·· 30 c) lisätään silmän hoitoainetta tavanomaisella tavalla ja vapaavalintaisesti yhtä tai useampaa seuraavien ryhmien yhdistettä: säilöntäaineet, toonisuusaineet, tukiliuot- • · „,t timet, kostutusaineet, kompleksinmuodostajat, puskuroin- "* tiaineet, ärsytystä lievittävät aineet ja pinta-aktiivi- • · · • *.*· 35 set aineet. • · · • · * · Ml 29 117851