NO313861B1 - Flytende oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjöring og fremgangsmÕte for fremstilling derav - Google Patents
Flytende oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjöring og fremgangsmÕte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO313861B1 NO313861B1 NO19963431A NO963431A NO313861B1 NO 313861 B1 NO313861 B1 NO 313861B1 NO 19963431 A NO19963431 A NO 19963431A NO 963431 A NO963431 A NO 963431A NO 313861 B1 NO313861 B1 NO 313861B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ophthalmic
- delivery system
- agent
- chitosan
- ocular
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 86
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 14
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 6
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical group C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 claims description 4
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 fluorobiprofen Chemical compound 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 claims description 3
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 2
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930194224 Kinamycin Natural products 0.000 claims description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 claims description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N Retinol hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 claims description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims description 2
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical group CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 claims description 2
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 2
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 claims description 2
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 2
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 claims description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 claims description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 11
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 19
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 7
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 6
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 3
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000012994 photoredox catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Abstract
Det beskrives et flytende vandig oftalmisk avleveringssystem med vedvarende frigjøring og en fremgangsmåte for å tilveiebringe en langsom og vedvarende frigjøring av oftalmiske behandlingsmidler i øyet av et pattedyr og omfatter administrering til øyet av dette patte-dyret i en effektiv mengde av en homogen flytende vandig oftalmisk farmasøytisk sammensetning, med pH mellom ca. 3,0 og ca. 6,2, som er administrerbar i dråpeform og som omfatter en oftalmisk effektiv konsentrasjon av dette oftalmiske behandlingsmidlet og ca. 0,05* til ca. 10 vekt-* av polymeren chitosan; polymeren består hovedsakelig av. (A) monomere p(l-»4 )-D-glukosamin bundede enheter og av (B) monomere(l-»4)-N-acetyl-D-glukosamin bundede enheter som er spredt randomisert i molekylet av polymeren, de nummeriske andelene av A og B er fra ca. 60 til ca. 99* av A og ca. 1 til ca. 40* av B, viskositeten er fra ca. 3 til ca. 3000 eps; hvori fremgangsmåten, ved kontakt med høyere pH av den okulære væsken, blir den flytende formuleringen omdannet til en stiv gel fra hvilken det oftalmiske behandlingsmidlet langsomt blir frigjort over en lengre tidsperiode.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et flytende oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjøring og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Det er et behov for en flytende oftalmisk medikamentavleve-ringssystem som kan administreres til øye i passende dråpeform og som samtidig skaffer tilveie en forlenget okulær oppholdstid av det topisk administrerte medikamentet slik at man maksimaliserer den topiske varigheten av virkningen og begrenser eventuelle systemiske effekter.
Slik det er velkjent innenfor fagområdet er det liten mulighet for absorpsjon av et oftalmisk medikament som blir administrert til øye i lys av den raske omsetning av øyevæske som resulterer i at medikamentet raskt blir drenert vekk fra øyet. Derfor er det nødvendig med en bærer som forblir i det okulære området og beholder det oftalmiske medikamentet med en langsom frigjøring.
Foreliggende oppfinnelse angår funnet at en fordelaktig forlenget og vedvarende frigjøring av oftalmiske medikamenter i øyet kan bli oppnådd med en chitosaninneholdende flytende oftalmisk vandig formulering derav som blir administrert ved en pH fra 3,0 til 6,2 i en hensiktsmessig dråpeform.
Chitin er naturlig forekommende biopolymer av monomere p(1-+4 )-N-acetyl-D-glucosaminbundede enheter av varierende molekylvekt. N-deacetylering av chitin fører til chitosan, f.eks. som beskrevet i US-patent 3.911.098.
Chitosan er delvis til vesentlig deacetylert chitin, og i motsetning til chitin inneholder det frie amingrupper (NHg) langs polymerkjeden.
Chitosan blir, på grunn av tilstedeværelse av frie amingrup- . per, som kan protoneres under sure betingelser, klassifisert som en kationisk polymer. Ifølge US-patent 3.953.608 har chitosan "sin største ulempe ved at den er uoppløselig i et alkalisk medium". Det foreligger ingen forslag eller erkjennelse innenfor fagområdet av at uoppløseligheten av chitosan i et alkalisk medium faktisk kan anvendes for å begunstige fremstilling av oftalmiske formuleringer for å tilveiebringe en vedvarende frigjøring av oftalmiske behandlingsmidler i øyet.
JP 40/18022 beskriver en bufrert, anti-inflammatorisk oppløsning i et pH-område på 6-8, som videre inneholder 0,03-0,05 vekt-# av et polysakkarid, så som chitosan.
US 4.136.173 beskriver en flytende oftalmisk oppløsning bestående i det vesentlige av xantangummi, johannesbrød-gummi og et terapeutisk effektivt legemiddel, hvilken oppløsning er flytende ved en pH på mindre enn ca. 3,5-5, og som gelerer ved en pH over 5.
US 4.659.700 beksriver en gel-liknende membran for sårpleie inneholdende chitosan, som er kjennetegent ved en meget høy glyserolkonsentrasj on.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte som tilveiebringer en langsom og vedvarende frigjøring av et oftalmisk behandlingsmiddel som anvender en flytende vandig oftalmisk sammensetning som omfatter chitosan, og også et flytende okulært avleveringssystem som omfatter chitosan for avlevering av det oftalmiske behandlingsmidlet, og den resulterende flytende oftalmiske sammensetningen som omfatter chitosan og de oftalmiske behandlingsmidlene.
Målet med oppfinnelsen er å skaffe tilveie vedvarende og langvarig frigjøring av oftalmiske behandlingsmidler. Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et flytende vandig oftalmisk avleveringssystem som kan administreres til øyet i dråpeform, men som resulterer i en fordelaktig forlenget okulær oppholdstid for det topisk administrerte oftalmiske behandlingsmidlet for å maksimali-sere tiden som er tilgjengelige for topisk virkning.
Chitosan som anvendes i foreliggende oppfinnelse refererer til en polymer som hovedsakelig består av monomere <p>(l-»4)-D-glukosamin (A) bundede enheter og av monomere <p>(l-»4)-N-acetyl-D-glukosamin (B) bundede enheter som er spredt tilfeldig i molekylet i polymeren, idet de nummeriske andelene av A og B er fra 60 til 90% av A og 1 til 40% av B, idet viskositeten av polymeren er fra 3 til 3000 eps.
Man har nå funnet at chitosan er særlig egnet, særlig under de her spesifiserte betingelser, som et okulært frigjørings-hastighetsregulerende middel i flytende oftalmiske medika-mentformuleringer med vedvarende frigjøring. Selv om de kan administreres i passende dråpeform oppnår slike formuleringer en fordelaktig oppholdstid i øyet med forlenget og vedvarende frigjøring av det oftalmiske behandlingsmidlet som er innholdt i øyet. Man har funnet at chitosan er et fordelaktig pH-avhengig okulært frigjøringshastighetsregulerende middel for fremstilling av de flytende oftalmiske medikamentformule-ringene som blir administrert ved en pH et sted mellom 3,0 og 6,2 og som blir omdannet til viskøse stive geler ved kontakt med høyere fysiologisk pH i okulærvæske etter administrering til cul-de-sac av øyet.
Den resulterende stive gelen fester seg til okulærvevet i en tidslengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe en forlenget biotilgjengelighet av det oftalmiske behandlingsmidlet inn i øyet.
Chitosan, slik det blir anvendt i foreliggende oppfinnelse, refererer til polymerer av varierende molekylvekt, fra 10 tusen til 10 millioner, og polymerene er kjennetegnet ved et tilsvarende viskositetsområde.
Chitosan i forskjellige former er kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ved deacetyler ing av chitin, som f.eks. beskrevet i US-patent 3.953.068. Kommersielle kilder for chitosan er f.eks. Nova Chem Limited, Armdale, Halifax, Nova Scotia, Canada; Vanson Company, Redmond, Washington, U.S.A.; og Protan, Inc., Commack, New York, U.S.A.
Chitosan er også kjennetegnet ved andelen av N-acetyl-d-glycosaminenheter og D-glucosaminenheter, og uttrykkes derved som grad av deacetylering av fullstendig acetylert polymer-chitin. Grad av deacetylering er fortrinnsvis i området fra 70 til 90%, og innebærer at andelen av N-acetyl-D-glukosaminenheter og D-glukosaminenenheter i chitosan er 10 til 30% av N-acetyl-D-glukosaminenheter og 70 til 90% D-glukosaminenheter. Grad av deacetylering (fritt amin) kan bestemmes ved å oppløse en prøve i fortynnet saltsyre, og tilbaketitrere overskudd syre med fortynnet natriumhydroksid.
Viskositeten er den målte viskositeten av en oppløsning av en prosent chitosanpolymer i en prosent eddiksyre (Brookfield LVT viscometer, spindle #2,30 opm, 20°C). Viskositetsvurde-ringene av chitosanpolymeren er i området fra 3 til 3000 eps, fortrinnsvis fra 50 til 2000 eps, fordelaktig fra 100 til 1000 eps.
Dess høyere viskositet, dess høyere er generelt molekylvekten av chitosanpolymeren.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse blir en stiv gel kjennetegnet ved en elastisk modul som overskrider 1000 Pas under 1 Pas av skjærbelastning målt ved 0,1 Hz oscillerings-frekvens ved 25°C.
Viskositeten av chitosaninneholdende oftalmiske formuleringer ifølge oppfinnelsen øker generelt med økende pH på grunn av f.eks. reversibel interomdanning av ammoniumsaltformen av D-glukosaminenhetene i polymeren til den frie aminformen, og resulterer således i en mer vannuløselig form av den polymere bæreren. Siden denne omdanningen er en likevektsprosess og således tidsavhengig, må chitosaninneholdende formulering bli administrert til cul-de-sac av øyet for at en omdanning til en stiv gel skal forekomme.
Foretrukket pH for å oppnå en flytende formulering som kan administreres i dråpeform avhenger av viskositet og molekylvekt av chitosan, konsentrasjon av chitosan og forhold mellom D-glukosamin til N-acetyl-D-glukosaminenheter i den spesielle chitosanen. pH blir justert ifølge kjente fremgangsmåter med enten mineral- eller organisk syre, fortrinnsvis med en oftalmisk aksepterbar syre (f.eks. saltsyre, eddiksyre) eller mineral- eller organisk base, fortrinnsvis med en oftalmisk akseptabel base (f.eks. natriumhydroksid eller et amin) som nødvendig, for å oppnå en formulering med en viskositet som er egnet for administrering til øyet i dråpeform. Passende pH-verdier er i området mellom 3,0 og 6,2.
Oftalmiske behandlingsmidler (medikamenter) som kan inkorpor-eres i de oftalmiske formuleringene er de som er velkjent innenfor fagområdet, f.eks. et okulært ikke-steroidisk anti-inflammatorisk medikament, et okulært steroidisk anti-inflammatorisk middel, et okulært antibakterielt middel, et okulært anti-soppmiddel, et okulært antiviralt middel, et anti-glaucomamiddel, et miotisk middel, en okulær dekongestant, et antihistamin, et prostagladin, en transdermal vekstfaktor eller et okulært næringsmiddel. Slike blir anvendt ved en effektiv konsentrasjon i området fra 0,001% til 10 vekt-%, fortrinnsvis fra 0,01% til 5 vekt-%.
Typisk ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler er f.eks. diclofenac, flurbiprofen, suprofen, piroxicam eller ketoro-lac, og oftalmisk akseptable salter derav.
Typiske steroidale anti-inflammatoriske midler er f.eks. prednisolonacetat, prednisolon, fluormetolon, fluormetolonacetat, hydrokortison, hydrocortisonacetat eller deksametason.
Typiske antibakterielle midler er f.eks. kloramfenicol, ciprofloxacin, gentamycin, norfloxacin, sulfacetamid, tetracyklin, tobramycin, vankomycin, tikarcillin, polymyxin B, penicillin G, neomycin, moxalactam, meticillin, kinamycin, gentamycin, erytromycin, colistimetate, clindamycin, cefazolin, karbenicillin, bacitracin, ampicillin eller amikacin, og oftalmologisk akseptable salter derav.
Typiske anti-soppmidler er f.eks. amfotericin B, flucytosin, natamycin eller myconazol.
Typiske antivirale midler er f.eks. indoxuridin, trifluridin, vidarabin, acyclovir eller ganciclovir.
Typiske miotiske midler er f.eks. karbachol, pilokarpin, fysostigmin, demekarium, ekotiofat eller isoflurofat, og oftalmologisk akseptable salter derav.
Typiske antiglaukommidler er f.eks. dipivefrin, epinfrin, hydralazin, pilokarpin, karbakol, betaxolol, carteolol, lerobunolol, metipranolol, timolol, isosorbid, azetazolamid eller metazolamid og oftalmologisk akseptable salter derav.
Typiske okulære dekongestanter er f.eks. nafazolin, fenylefrin eller tetrahydrozolin, og oftalmologisk akseptable salter derav.
Typiske okulære næringsmidler er f.eks. forskjellige former av vitamin Å slik som vitamin A syre, vitamin A alkohol, vitamin A acetat eller vitamin A palmitat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et flytende vandig oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjøring for oftalmiske behandlingsmidler, med pH mellom 3,0 og 6,2, som omfatter 0,1% til 5 vekt-% av polymeren chitosan som frigjøringsreguleringsmiddel, der polymeren hovedsakelig består av
(A) monomere p(l->4 )-D-glukosamin bundede enheter og
(B) monomere p( l-»4 )-N-acetyl-D-glukosamin bundede enheter
som er spredt randomisert i molekylet av polymeren, de
nummeriske andelene av A og B er fra 60 til 99% av A og 1 til 40% av B, og viskositeten av polymeren er fra 3 til 3000 eps; idet nevnte avleveringssystem er administrerbart i dråpeform blir omdannet til en stiv gel ved kontakt med høyere pH i det okulære fluidet for å tilveiebringe en langsom frigjøring i øyet over en lengre tidsperiode av det oftalmiske behandlingsmidlet som er inkorporert deri.
De oftalmiske formuleringene blir administrert som flytende formuleringer der sammensetningen er en væske av lav viskositet som er administrerbar i dråpeform og som blir en gel av høy viskositet (en stiv gel) ved installering i øyet.
De flytende oftalmiske sammensetningene som er administrerbare i dråpeform blir formulert ved en pH under fysiologisk pH hvor amingruppene av chitosan hovedsakelig er i protonert form. Når den blir avlevert til øyet og når det foregår uoppløseliggjøring av polymeren ved høyere (og mer basisk) fysiologisk pH av øyet, blir de flytende formuleringene omdannet til en viskøs stiv gel som fester seg til hornhinneoverflaten i en tidslengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe en forlenget biotilgjengelighet av det oftalmiske behandlingsmidlet til øyet.
Faktorer som påvirker viskositeten innbefatter egenskapene av chitosan som ble anvendt (viskositetsområdet, molekylvekt, andel av acetylert til ikke-acetylert D-glukosaminenheter), konsentrasjon av en chitosan og pH i formuleringen.
En hovedfaktor som påvirker viskositeten av chitosan inneholdende oftalmiske behandlingsmiddelformuleringer er deres pH, og denne kan justeres i henhold til fremgangsmåter som er velkjent innenfor fagområdet, f.eks. med en syre slik som saltsyre for å redusere pH, eller med en base slik som natriumhydroksid for å heve pH. pH blir justert for å oppnå en viskositet som er egnet for administrering i dråpeform. Generelt innebærer høyere pH høyere viskositet på grunn av lavere vannoppløselighet av polymeren når flere uprotonerte frie amingrupper er tilstede. Høyest mulig pH ved hvilken sammensetningen kan administreres i dråpeform blir valgt slik at enhver irritasjon på øyet minimaliseres.
Foretrukkede pH i formuleringene er i området fra 4,0 til 6,0, fortrinnsvis 4,5 til 6,0.
Foretrukket konsentrasjon av chitosan er i området fra 0,1 til 5%, fordelaktig fra 0,5 til 4%. Jo høyere viskositeten av chitosan er, jo lavere er den anvendte konsentrasjonen.
Viskositet av chitosaninneholdende formuleringer som er administrerbare i dråpeform er mellom 10 eps og 100.000 eps ved en skjærhastighet på 1 sec~<l>, fortrinnsvis mellom 100 til 80.000 eps, fordelaktig mellom 1.000 og 80.000 eps som målt i Bohlin CS Rheometer (Plate-Plate Geometry). Viskositeten av de foreliggende formuleringene forblir hovedsakelig konstant over et vidt område av skjærhastigheter.
Det er som frigjøringsregulerende middel foretrukket med chitosan som har en viskositet på 100 til 1000 eps, med en grad av deacetylering på 80 til 90%, anvendt ved en konsentrasjon på 0,5% til 5% og en pH på 4,5 til 6,0.
I tillegg til aktiv ingrediens og chitosan, kan sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte andre bestanddeler, f.eks. oftalmisk aksepterbare preservativer, tonisitetsmidler, kooppløsningsmidler, fuktningsmidler, komplekseringsmidler, buffringsmidler , lindrende midler og overflateaktive midler som er velkjente innenfor fagområdet.
De resulterende oftalmiske formuleringene kan ha en tonisitet som hovedsakelig er ekvivalent med en 0,45% til 1,8% natriumkloridoppløsning, fortrinnsvis hovedsakelig ekvivalent med 0,5% til 1% natriumkloridoppløsning og fordelaktig i det vesentlige ekvivalent med 0,9% natriumkloridoppløsning.
Egnede tonisitetsforbedrende midler innbefatter alkalimetall-halogenider (fortrinnsvis natrium eller kaliumklorid), mannitol, sorbitol og lignende.
Tilstrekkelig tonisitetsforøkende middel blir fortrinnsvis tilsatt slik at formuleringen som skal innføres i øyet er hypertonisk, hypotonisk eller hovedsakelig isotonisk, dvs. har samme tonisitet som fysiologiske fluider, f.eks. hovedsakelig ekvivalent i tonisitet med en 0,9% vandig natriumkloridoppløsning.
Foretrukket osmolalitet er i området fra 160-600 mosmol/kg og fortrinnsvis fra 240-340 mosmol/kg, målt i henhold til standard metodologi.
Egnede preservativer er de som generelt blir anvendt innenfor fagområdet, f.eks. benzalkoniumklorid, tiomersal, fenetyl-alkohol, metylparaben, propylparaben, klorheksidin, sorbin-syre og lignende. Hydrogenperoksid eller en kjede derav sammen med en hydrogenperoksidstabilisator som beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 354.186 publisert 7. februar, 1990 kan også anvendes som preservativ. Etylendiamintetra-eddiksyre kan ytterligere tilsettes som stabilisator.
Egnede kooppløsningsmidler er f.eks. glycerin, propylenglykol og polyetylenglykol.
Egnede komplekseringsmidler er f.eks. kaffein, polyvinyl-pyrrolidon, cyklodekstriner, f.eks. a-, p- eller "y-cyklo-dekstrin eller hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin. Egnede overflateaktive stoffer eller fuktningsmidler er f.eks. sorbitanestere, polysorbater slik som polysorbat 80, trometamin, lecitin, kolesterol, tyloksapol og lignende.
Egnede lindringsmidler er f.eks. karboksymetylnatrium, dekstran 70, gelatin, glyserin, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, polyetylenglykol 300, polyetylenglykol 400, polysorbat 80, polyvinyl-alkohol, povidon, propylenglykol og lignende.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et oftalmisk avleveringssystem som det er definert i krav 1, og omfatter trinnene med
(a) bringe chitosan som definert i krav 1 i kontakt med vann (b) justere pH i chi tosan-vannblandingen med en syre og/eller en base, fortrinnsvis med en oftalmisk akseptabel syre og/eller base, til en pH i området fra 3,0 til 6,2, og (c) konvensjonell tilsetning av et oftalmisk behandlingsmiddel og eventuelt en eller flere forbindelser valgt fra gruppen av preservativer, tonisitetsmidler, kooppløsningsmid-ler, fuktningsmidler, kompleksdannelsesmidler, bufrings-midler, lindringsmidler og overflateaktive midler.
Egnethet av formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse for regulert frigjøring (f.eks. vedvarende og langvarig avlevering) av et oftalmisk behandlingsmiddel i øyet kan bestemmes i forskjellige prosedyrer som er kjent innenfor fagområdet, f.eks. som beskrevet i Journal of Controlled Release 6, 367-373 (1987) og variasjoner derav.
Oftalmisk oppholdstid (retensjon) i kanin kan bestemmes ved å anvende gammapåvisning som følger: En Ludium 2200 pulsanalysator med en Ludium l"xl" Nal (Ti) høyenergi slutt-vindu gammascintillator benyttes. Prøven er inneholdt i 3 mm bly (15 halvverdi lag av Pb for Tc-99m) ark og detektoroverflaten er dekket med 3 mm bly etter at en 1,5 cm kollinatoråpning er kuttet i bly. Samme detektor til øyeavstand (2 cm) for datasamling blir opprettholdt med et distansestykke festet til enden av detektoren. Minimal detekterbar aktivitet for systemet er 1,39 x IO"<4> uCi ved å anvende en Cobolt-57 skive som referansekilde.
Før bærerinstallasjon blir prøven plassert over dyrets øye og fargemarkører blir gjort på kaninen som tilsvarer 3 tilsvarende merker på styroskumavstandsstykket. Disse stykkene er opplinjet for hver etterfølgende datasamling og sikrer konstant tellingsgeometri. Ved å anvende en Eppendorf Pipette ble 30 >j1 natriumperteknetat - 99mTc i 0,9% saltvann eller chitosanoppløsning innført i nedre venstre øyelokk. Chitosan-polymerer er direkte radiomerket med 99 mTc ved å anvende standard radiofarmasøytiske teknikker.
Etter fullføring av testbærerinstallasjon, blir nedre øyelokk lukket en gang for å sørge for blanding. Ytterligere blanding av Technetium-99m oppløsning ble oppnådd ved kaninens naturlige blunketendenser. Datasamlingen starter umiddelbart etter installasjon. Gjennomsnittsmengde radioaktivitet administrert er 20,94 ±4,6 pCi.
Aktivitet ble deretter målt for hvert dyr i forskjellige tidsintervaller etter installering og prosent aktivitet som er igjen blir beregnet. Hver telling blir oppnådd i 6 sekunder. Bakgrunnstel11 ingen blir tatt ved begynnelsen av hver prosedyre og er i området 5-8 tellinger/6 sekunder med et gjennomsnitt på 6,8 ± 2,61 tellinger/6 sekunder.
Som illustrasjon på oppfinnelsen er gjennomsnittsprosent av okulær retensjon av radioaktivitet fra en normal saltbærer og chitosan inneholdende bærer fra eksempel 15 ved 5, 30, 60 og 120 minutter etter installasjon til øyet av 8 kaniner som følger:
Bærer Gjennomsnitt % retens. ioh (Middel ± SE)
5 min. 30 min. 60 min. 120 min.
Normal 16,55<+>5,52 7,61±4,67 6,35<+>4,54 5,29<+>2,94 Saltvann
Chitosan 71,18121,47 45,28±15,49 33,22±10,68 22,02±8,99
(Eksempel 15)
Større retensjon av radioaktivitet med chitosanbærer er indikasjon på høyere oppholdstid i øyet for chitosaninneholdende bærer. Signifikant radioaktivitet blir beholdt i øyet over en periode på minst 2 timer, sammenlignet med ingen signifikant retensjon ved å anvende en normal saltvannbærer ved 30 minutter etter administrering.
Ytterligere illustrasjon på oppfinnelsen, er vedvarende frigjøring av det oftalmiske medikamentet i en chitosaninneholdende formulering som blir bestemt ved å måle effekt av et spesielt oftalmisk behandlingsmiddel, f.eks. miotisk vekt (kontraksjon av pupill) med pilokarpin.
Effekten av pilokarpin på pupilldiameteren hos friske Dutch beltekaniner (2-3 kg) som har normal intraokulært trykk blir bestemt som følger: Pupilldiameter (mm) blir målt horisontalt, under konstant belysning i normale kaniner. Basislinjeavlesningene blir tatt av både behandlede og ubehandlede (kontralaterale) øyne før medikamentadministrering og etter medikamentadministreringen blir gjort ved hhv. 20, 30, 40, 60, 120, 180, 240 og 300 minutter.
Prosent miose (kontraksjon av pupillen) sammenlignet med basislinjen beregnes som følger: % miose = (( baslslin. iediameter) - ( målt diameter)) x 100
(basislinjediamter)
Resultatene i kaniner som anvender 2% pilokarpinhydroklorid i chitosan som inneholder formulering fra eksempel 14 og et 2% pilokarpinhydroklorid-kommersielt produkt med vedvarende frigjøring (Spersacarpine® 2%) som en kontroll er som følger:
Spersacarpine® 2% er 2% pilokarpinhydroklorid i en hydroksy-propylmetylcellulosebaerer, forhandlet av Ciba Vision AG, Hettlingen, Sveits.
Resultatene viser at miotisk aktivitet av pilokarpin blir opprettholdt i løpet av en periode på 4 til 5 timer ved å anvende en chitosanbærer, sammenlignet med en kommersiell 2% pilokarpinhydroklorid vedvarende frigjøringsformulering som har en varighet av miotisk aktivitet på bare 3 til 4 timer. En signifikant økning i miotisk aktivitet ble oppnådd når 2% pilokarpin hydroklorid formuleres med chitosan i steden for hydroksypropylmetylcellulose.
Vedvarende frigjøring av aktiv ingrediens, f.eks. pilokarpin fra en chitosanholdig bærer sammenlignet med frigjøring fra en saltvannsbærer kan bestemmes in vitro i et diffusjons-cellesystem som følger: En standard Franz diffusjonscelle, flatt glass med 15 mm-diameter åpning blir anvendt. En nylonmembran med 0,4 5 um porestørrelse (Gelman Sciences, Inc., Ann Arbor, MI) blir anvendt.
Dulbeco's fosfatbuffret saltvann (KC1, 200 mg/l; KH2P04, 200 mg/l; NaCl, 8.000 mg/l og Na2HP04•7H20, 2, 160 mg/l) anvendes som reseptormedium. Prøver samles ved intervaller på 5, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 210, 270, 390, 510, 690 og 1060 minutter for analyse.
Ett gram av 1% pilokarpinhydroklorid enten i 2% chitosan PTL-122 (viskositet på 980 eps) ved pH 5,0, eller i saltvann blir jevnt spredt på membranen.
En mikroett automatisert prøvetaker (Hanson Research Corporation, Chatsworth, CA); en autoinjektor og et HPLC system utstyrt med en Phenomenex Selectosil 5 C18 100A 25 cm x 4,0 mm kolonne og en detektor med bølgelengde innstilt ved 216 nm blir utnyttet for prøvetaking og analyse.
Nedre del av en standard Franz diffusjoncelle blir fylt med reseptorfasemedium. Toppdelen av cellen som holder membran og prøve, blir plassert med membransiden ned på bunnen av cellen og plassert på stedet med klemmer. Midlet blir ekvilibrert til 35°C. Hanson mikroette automatiserte prøvetaker blir plassert med grenseflaten til diffusjonscellen, og en 1,5 ml prøve blir tatt fra den midtre del av cellen ved et program-mert tidsintervall og overført til en prøvekarusel1.
HPLC analyse av pilokarpin blir gjennomført ved å anvende en Phenomenex Setectosil 5 C 18 kolonne. Prøver blir eluert ved å anvende en ioskratisk mobilfase bestående av vanncB^PC^:-metanol:trietylamin (979:6:10:5) ved omgivelsestemperatur og en strøm på 1,2 ml/minutt. Konsentrasjon av pilokarpin i denne prøven blir beregnet ved å anvende en standard av kjent konsentrasjon.
Som illustrasjon på oppfinnelsen blir pilokarpin frigjort over en forlenget tidsperiode, over en periode på ca. 500 minutter fra chitosanbæreren. I motsetning til dette blir pilokarpin bare frigjort over en periode på 250 minutter fra kontroll-saltvannbæreren.
Oftalmiske chitosaninneholdende oftalmiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelsen omfatter en aktiv ingrediens ved en konsentrasjon slik at en effektiv mengde derav er inneholdt i en dråpe (25-50 ul) av formuleringen.
Effektiv konsentrasjon av aktiv ingrediens er enten kjent innenfor fagområdet eller kan bestemmes på enkel måte av en person med kunnskap innenfor fagområdet. Typiske effektive konsentrasjonsområder fra 0,001% til 10% av aktiv ingrediens, fortrinnsvis fra 0,01% til 5%, f.eks. ca. 1% av pilokarpinhydroklorid, ca. 0,1% for diklofenac natrium, ca. 0,25% for timololmaleat, ca. 0,3% for gentamicinsulfat og lignende.
En dråpe av chitosanholdig oftalmisk medikamentformulering blir typisk administrert til cul-de-sac av øyet i et pattedyr, inkludert menneske, med behov for behandling med dette, 1 til 4 ganger pr. dag. Ved eksponering til fysiologisk pH på ca. 7, blir den flytende dråpen som ble administrert til øyet en stiv gel som forblir i lavere cul-de-sac av øyet fra hvilken den aktive bestanddelen langsomt blir frigjort.
De følgende eksemplene blir presentert for å illustrere oppfinnelsen.
Kvalitetene på chitosan som ble anvendt er klassifisert i henhold til en viskositet som tilsvarer den målte viskositeten av en prosent chitosan i en prosent eddiksyre (Brookfield LVT viskometer, spindle #2, 30 rpm, 20°C).
Kommersielle kvaliteter av chitosan i foreliggende illustra-tive eksempler er definert ved at de har viskositetsområde på 180 eps (PTL-134), 370 eps (PTL-133), og 980 eps (PTL-122).
Eksempel 1
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 1% pilokarpinhydroklorid og 4,65% chitosan (PTL-122).
Chitosan PTL-122 kvalitet (oppnådd fra Vanson Company, Redmond, Washington) er 80% deacetylert med en 1% oppløsning av chitosan PTL-122 i 1% eddiksyre som har en viskositet på 980 eps.
Chitosan ble oppløst i 251 g fortynnet saltsyre (inneholdende 6,3 g konsentrert saltsyre). pH blir justert til 5,0 med (10%) natriumhydroksidoppløsning. Pilokarpinhydroklorid blir tilsatt, etterfulgt av tilstrekkelig mannitol for å justere osmolalitet til 280-320 mOsm.
Eksempel 2
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 2% pilokarpinhydroklorid og 4% chitosan PTL-134.
Chitosan PTL-134 kvalitet (oppnådd fra Vanson Company) er 80% deacetylert med en 1% oppløsning i 1% eddiksyre med en viskositet på 180 eps.
Chitosan hie oppløst i fortynnet saltsyre. Pilokarpinhydroklorid blir tilsatt, etterfulgt av natriumklorid og pH justert til 4,85 med (10%) natriumhydroksid.
Eksempel 3
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 1% pilokarpinhydroklorid og 4% chitosan PTL-133.
Chitosan PTL-133 kvalitet (oppnådd fra Vanson Company) er 85% deacetylert med en 1% oppløsning i 1% eddiksyre med en viskositet på 370 eps.
Chitosan ble oppløst i fortynnet saltsyre. Pilokarpinhydroklorid blir tilsatt og osmolaliteten justert til 280-320 mOsm med sorbitol og pH blir justert til 4,5 med (10%) natriumhydroksid.
Eksempel 4
Chitosan blir oppløst i fortynnet eddiksyre. Pilokarpinhydroklorid blir tilsatt. Osmolaliteten justeres til 270-330 mOsm med natriumklorid og pH justeres til 4,5 med 5% natriumhydroksid.
Resulterende oftalmisk formulering inneholder 2% pilokarpinhydroklorid og 4% chitosan PTL-133.
Eksempel 5
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 1% pilokarpinhydroklorid og 2% chitosan PTL-133.
Chitosan ble oppløst i fortynnet saltsyre, pilokarpinhydroklorid og benzalkoniumklorid blir tilsatt. pH ble justert til 5 med 5% natriumhydroksid og osmolaliteten blir gjort isoton med mannitol.
Eksempel 6
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 0,25% timololmaleat og 4% chitosan PTL-134.
Chitosan PTL-134 ble oppløst i fortynnet saltsyre, timololmaleat ble tilsatt. pH ble deretter justert til 4,5 med fortynnet natriumhydroksid og osmolalitet ble gjort isoton med sorbitol.
Eksempel 7
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 0,1% diklofenaknatrium og 4% chitosan PTL-134.
Chitosan ble oppløst i fortynnet eddiksyre (0,8%), diklofenaknatrium ble tilsatt. pH ble deretter justert til 4,0 med fortynnet saltsyre og gjort isoton med natriumklorid.
Eksempel 8
Den resulterende oftalmiske bærer inneholder 2% chitosan PTL-122.
Chitosan ble oppløst i fortynnet saltsyre, tilstrekkelig natriumhydroksid ble tilsatt for å justere pH til 5,0 og mannitol ble tilsattt for å justerere osmolalitet til 280-320 mOsm.
Eksempel 9
Gentamycinsulfat og benzalkoniumklorid blir tilsatt bæreren fra eksempel 8.
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 0,3% gentamycinsulfat og 2% chitosan PTL-122.
Eksempel 10
De tre ingrediensene blir tilsatt chitosanbæreren. Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 0,25% fluormetolon, 0,05% polysorbat 80 og 2% chitosan PTL-122.
Eksempel 11
Chitosan ble oppløst 1 fortynnet saltsyreoppløsning. pH ble justert til 5,0 med fortynnet saltsyre. Gentamycinsulfat ble tilsatt, oppløsningen ble gjort isoton med kaliumklorid, og benzalkoniumklorid ble tilsatt. Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 0,3% gentamycinsulfat og 2% chitosan PTL-122.
Eksempel 12
De to første ingrediensene blir oppløst i vann, og tilstrekkelig natriumhydroksid blir tilsatt for å justere pH til 5,0.
Den resulterende bærer inneholder 2% chitosan PTL-122.
Eksempel 13
Chitosan (grad av deacetylering 85%) ble oppløst i vann inneholdende 0,30 g natriumklorid. pH ble justert til 5,0 med natriumhydroksid.
Den resulterende bæreren inneholder 4% chitosan PTL-133.
Eksempel 14
Den resulterende oftalmiske formuleringen inneholder 2% pilokarpinhydroklorid og 2% chitosan PTL-122.
Chitosan ble oppløst i fortynnet eddiksyre. Pilokarpinhydroklorid ble tilsatt og osmolalitet ble justert til 280-320 mOsm med natriumklorid og pH justert til 4,5 med 10% natriumhydroksidoppløsning.
Eksempel 15
Den resulterende oftalmiske bæreren inneholder 2,2% chitosan PTL-133.
Chitosan ble oppløst i fortynnet saltsyre. Natriumhydroksid-oppløsningen ble tilsatt for å justere pH til 6,2 og mannitol ble tilsatt for å justere osmolalitet til 270-330 mOsm.
Claims (18)
1.
Flytende vandig oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjøring av et oftalmisk behandlingsmiddel, med pH mellom 3,0 til 6,2, karakterisert ved at den omfatter 0,1% til 5 vekt-% av polymeren chitosan som frigjøringshastighetsreguleringsmiddel, der polymeren hovedsakelig består av (A) monomere p(l-»4 )-D-glukosamin bundede enheter og (B) monomere g( 1-+4 )-N-acetyl-D-glukosamin bundede enheter som er spredt randomisert i molekylet av polymeren, de nummeriske andelene av A og B er fra 60 til 99% av A og 1 til 40% av B, og viskositeten av polymeren er fra 3 til 3000 eps; idet nevnte avleveringssystem er administrerbart i dråpeform blir omdannet til en stiv gel ved kontakt med høyere pH i det okulære fluidet for å tilveiebringe en langsom frigjøring i øyet over en lengre tidsperiode av det oftalmiske behandlingsmidlet som er inkorporert deri.
2.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at det oftalmiske behandlingsmidlet er et okulært ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament, et okulært steroidalt anti-inflammatorisk medikament, et okulært antibakterielt middel, et okulært anti-soppmiddel, et okulært antiviralt middel, et anti-glaucomamiddel, et miotisk middel, et okulært lindringsmiddel, et antihistamin, et prostagladin, en transdermal vekstfaktor eller et okulært næringsmiddel.
3.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det ikke-steroidale anti-inf lammatorisk midlet er diklofenak, fluorbiprofen, suprofen, piroksikam eller ketorolak, eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav.
4.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det steroidale anti-inflammatoriske midlet er prednisolonacetat, prednisolon, fluormetolon, fluormetolonacetat, hydrokortison, hydrocortisonacetat eller deksametason.
5.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det antibakterielle midlet er kloramfenicol, ciprofloxacin, gentamycin, norfloxacin, sulfacetamid, tetracyklin, tobramycin, vankomycin, tikarcillin, polymyxin B, penicillin G, neomycin, moxalactam, meticillin, kinamycin, gentamycin, erytromycin, colistimetate, clindamycin, cefazolin, karbenicillIn, bacitracin, ampicillin eller amikacin, eller et oftalmologisk aksepterbart salt derav.
6.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at anti-soppmidlet er amfotericin B, flucytosin, natamycin eller myconazol.
7.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det antivirale midlet er indoxuridin, trifluridin, vidarabin, acyclovir eller ganciclovir.
8.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det miotiske midlet er karbachol, pilokarpin, fysostigmin, demekarium, ekotiofat eller isoflurofat, eller et oftalmologisk aksepterbart salt derav.
9.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at antiglaukommidlet er dipivefrin, epinfrin, hydralazin, pilokarpin, karbakol, betaxolol, carteolol, lerobunolol, metipranolol, timolol, isosorbid, azetazolamid eller metazolamid, eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav.
10.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at den okulære dekongestanten er nafazolin, fenylefrin eller tetrahydrozolin, eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav.
11.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at det okulære næringsmidlet er en form av vitamin A omfattende vitamin A syre, vitamin A alkohol, vitamin A acetat eller vitamin A palmitat.
12.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at formuleringen har en pH mellom 4,0 og 6,0.
13.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at konsentrasjon av oftalmisk behandlingsmiddel er fra 0,01% til 10 vekt-%.
14.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at den oftalmisk farmasøytiske sammensetningen omfatter et osmotisk middel og et preservativ.
15.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 14, karakterisert ved at den oftalmiske farmasøytiske sammensetningen også omfatter et overflateaktivt middel eller fuktningsmiddel.
16.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at det har en osmolalitet på 160-600 mosmol/kg, fortrinnnsvis 240-340 mosmol/kg og kan ytterligere omfatte et osmotisk middel og et preservativ.
17.
Oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 16, karakterisert ved at det har pH mellom 4,0 og 6,0.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av et oftalmisk avleveringssystem ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter trinnene med (a) bringe chitosan som definert i krav 1 i kontakt med vann (b) justere pH i chi tosan-vannblandingen med en syre og/eller en base, fortrinnsvis med en oftalmisk akseptabel syre og/eller base, til en pH i området fra 3,0 til 6,2, og (c) konvensjonell tilsetning av et oftalmisk behandlingsmiddel og eventuelt en eller flere forbindelser valgt fra gruppen av preservativer, tonisitetsmidler, kooppløsningsmid-ler, fuktningsmidler, kompleksdannelsesmidler, bufrings-midler, lindringsmidler og overflateaktive midler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/198,924 US5422116A (en) | 1994-02-18 | 1994-02-18 | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
| PCT/IB1995/000082 WO1995022315A1 (en) | 1994-02-18 | 1995-02-09 | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963431D0 NO963431D0 (no) | 1996-08-16 |
| NO963431L NO963431L (no) | 1996-10-09 |
| NO313861B1 true NO313861B1 (no) | 2002-12-16 |
Family
ID=22735469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963431A NO313861B1 (no) | 1994-02-18 | 1996-08-16 | Flytende oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjöring og fremgangsmÕte for fremstilling derav |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5422116A (no) |
| EP (1) | EP0744938B1 (no) |
| JP (1) | JP3720359B2 (no) |
| CN (1) | CN1138530C (no) |
| AT (1) | ATE205079T1 (no) |
| AU (1) | AU704353B2 (no) |
| CA (1) | CA2181715C (no) |
| CY (1) | CY2314B1 (no) |
| DE (1) | DE69522550T2 (no) |
| DK (1) | DK0744938T3 (no) |
| ES (1) | ES2163495T3 (no) |
| FI (1) | FI117851B (no) |
| GR (1) | GR3036884T3 (no) |
| IL (1) | IL112674A (no) |
| MX (1) | MX9603435A (no) |
| NO (1) | NO313861B1 (no) |
| NZ (1) | NZ278668A (no) |
| PT (1) | PT744938E (no) |
| TW (1) | TW317501B (no) |
| WO (1) | WO1995022315A1 (no) |
| ZA (1) | ZA951323B (no) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5762903A (en) * | 1995-03-10 | 1998-06-09 | Korea Atomic Energy Research Institute | Radioactive chitosan complex for radiation therapy |
| AU708540B2 (en) * | 1995-06-06 | 1999-08-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Non-irritation, nonsensitizing, non-ototoxic otic anti-bacterial compositions |
| US5843930A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Bayer Corporation | Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension |
| TW389694B (en) * | 1995-08-17 | 2000-05-11 | Novartis Ag | Compositions including o-carboxyalkyl chitosan and methods of use in ophthalmics |
| WO1997007139A2 (en) * | 1995-08-17 | 1997-02-27 | Novartis Ag | Stabilized chitin derivative compounds |
| US5641750A (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-24 | Amgen Inc. | Methods for treating photoreceptors using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product |
| US5641749A (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-24 | Amgen Inc. | Method for treating retinal ganglion cell injury using glial cell line-derived neurothrophic factor (GDNF) protein product |
| US6071904A (en) * | 1996-12-11 | 2000-06-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions |
| CA2212300A1 (en) | 1997-08-04 | 1999-02-04 | Abdellatif Chenite | In vitro or in vivo gelfying chitosan and therapeutic uses thereof |
| US6174524B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| US6261547B1 (en) | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| PT1676579E (pt) * | 1998-05-08 | 2009-03-24 | Univ Miami | Utilização de tetraciclinas sub-antimicrobianas para o tratamento de rosácea ocular |
| US7288532B1 (en) * | 1998-08-21 | 2007-10-30 | The University Of Maryland Biotechnology Institute | Modified chitosan polymers and enzymatic methods for the production thereof |
| US20040152664A1 (en) * | 1998-09-02 | 2004-08-05 | Allergan, Inc. | Prednisolone compositions |
| US6214381B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-04-10 | Effcon, Inc. | Methazolamide composition and method of use |
| DK1128809T3 (da) * | 1998-11-20 | 2005-04-25 | Medidom Lab | Vandige oftalmiske formuleringer omfattende chitosan |
| ATE252887T1 (de) * | 1999-09-24 | 2003-11-15 | Alcon Inc | Topische suspensionsformulierungen enthaltend ciprofloxacin und dexamethason |
| CN1384745A (zh) | 1999-11-01 | 2002-12-11 | 爱尔康公司 | 含有一种氟喹诺酮抗生素和黄原酸胶的药物组合物 |
| WO2001036000A1 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Bio Syntech Canada, Inc. | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
| KR100371092B1 (ko) * | 1999-12-09 | 2003-02-05 | 주식회사대성미생물연구소 | 동물용 복합항균제 조성물 |
| US20030158302A1 (en) * | 1999-12-09 | 2003-08-21 | Cyric Chaput | Mineral-polymer hybrid composition |
| ATE243049T1 (de) * | 1999-12-09 | 2003-07-15 | Biosyntech Canada Inc | Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung |
| US6348508B1 (en) * | 2000-04-04 | 2002-02-19 | Bausch & Lomb Incorporated | Method for treating dry eye |
| US6716970B2 (en) | 2000-04-21 | 2004-04-06 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water soluble, randomly substituted partial N-partial O-acetylated chitosan, preserving compositions containing chitosan, and processes for making thereof |
| ES2195819T3 (es) * | 2000-05-26 | 2003-12-16 | Medidom Lab | Formulaciones oftalmicas acuosas antibacterianas que contiene ofloxacino y chitosan. |
| JP5089006B2 (ja) * | 2000-06-29 | 2012-12-05 | ピラマル ヘルスケア （カナダ） リミテッド | 軟骨および他の組織の修復および再生のための組成物および方法 |
| EP1305033B1 (en) | 2000-07-28 | 2004-10-20 | Alcon, Inc | Pharmaceutical compositions containing tobramycin and xanthan gum |
| WO2002040070A2 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-23 | Bio Syntech Canada Inc. | Method for restoring a damaged or degenerated intervertebral disc |
| US6720003B2 (en) * | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| AR034372A1 (es) * | 2001-06-08 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| US20030124679A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-03 | Short Jay M. | Glycosylated kinamycins and methods of making and using them |
| ATA13842001A (de) * | 2001-08-31 | 2002-10-15 | Mucobiomer Biotechnologische F | Chitosan-thio-alkyl-amidin konjugate und deren kosmetische sowie pharmazeutische verwendung |
| AU2003249805A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Bio Syntech Canada Inc. | Composition for cytocompatible, injectable, self-gelling chitosan solutions for encapsulating and delivering live cells or biologically active factors |
| US20070172821A1 (en) * | 2002-08-23 | 2007-07-26 | Li-Qun Wu | Assembly of chitosan onto an electrode surface |
| AU2003275289A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | University Of Maryland Baltimore County | Polysaccharide-based polymers and methods of making the same |
| US7790010B2 (en) * | 2002-12-20 | 2010-09-07 | University Of Maryland, College Park | Spatially selective deposition of polysaccharide layer onto patterned template |
| TW200416046A (en) * | 2002-12-23 | 2004-09-01 | Alcon Inc | Contact lens care compositions containing chitin derivatives |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| KR20050108345A (ko) * | 2003-01-24 | 2005-11-16 | 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 | 탄산 탈수효소 저해제의 안구 전달을 위한 서방 장치와방법 |
| US7883615B2 (en) * | 2003-02-12 | 2011-02-08 | University Of Maryland, College Park | Controlled electrochemical deposition of polysaccharide films and hydrogels, and materials formed therefrom |
| MXPA05008913A (es) * | 2003-02-21 | 2005-10-05 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Formulacion oftalmica estable que contiene antibiotico y corticoesteroide. |
| US20040202687A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Babu M.K. Manoj | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US7125967B2 (en) * | 2003-10-08 | 2006-10-24 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
| US20050101582A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US7375404B2 (en) * | 2003-12-05 | 2008-05-20 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Fabrication and integration of polymeric bioMEMS |
| GB0403938D0 (en) * | 2004-02-21 | 2004-03-24 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Chitosan containing solution |
| KR101080056B1 (ko) * | 2004-12-01 | 2011-11-04 | 한국원자력연구원 | 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 |
| DE602005007319D1 (de) * | 2005-02-17 | 2008-07-17 | Jordanian Pharmaceutical Mfg | Zubereitung zur kontinuierlichen Arzneimittelfreisetzung Chitosan enthaltend |
| US8088773B2 (en) | 2005-05-12 | 2012-01-03 | The Texas A&M University System | Therapeutic compositions and methods |
| EP1945712A4 (en) * | 2005-11-04 | 2013-05-01 | Piramal Healthcare Canada Ltd | BINDING OF AQUEOUS POLYELECTROLYTE SOLUTIONS BY THERMALLY INDUCED CHANGES IN THE IONIZATION CONDITION |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US20070154523A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Rick Lewis | Controlled pupil dilation for diagnostic and treatment of visual anomalies |
| US7785624B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-31 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical latrunculin formulations |
| DK1938839T3 (da) * | 2006-12-18 | 2009-11-30 | Jorge Luis Benozzi | Oftalmiske sammensætninger af parasympatiske stimulanter og anti-inflammatoriske midler til anvendelse i behandlingen af presbyopi |
| CA2676919C (en) * | 2007-01-31 | 2013-01-29 | Allergan, Inc. | Novel biomaterials for ocular drug delivery and a method for making and using same |
| US20080213188A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Saint Simeon Lda | Novel ophthalmic compositions containing human recombinant lysozyme and use thereof for treating eye conditions and as contact lens solutions |
| JP2010539245A (ja) | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
| CN101780105B (zh) * | 2009-01-20 | 2011-09-28 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 小牛血去蛋白提取物的滴眼液 |
| US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
| US20100298335A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia |
| WO2011018800A2 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Fdc Limited | A novel in-situ gel forming solution for ocular drug delivery |
| DE102010009475B4 (de) | 2010-02-26 | 2011-11-24 | F. Holzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates |
| US20120231072A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-13 | Chemisches Institut Schaefer Ag | Thermo-responsive hydrogel compositions |
| DK2758047T3 (en) | 2011-09-20 | 2019-04-01 | Allergan Inc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING PRESBYOPY, MILD HYPEROPY AND IRREGULAR ASTIGMATISM |
| AU2013274582A1 (en) | 2012-06-11 | 2015-01-22 | Macuclear, Inc. | Therapeutic formulation and methods of treatment |
| EP3057575B1 (en) * | 2013-10-15 | 2021-09-08 | Pharmathen S.A. | Preservative free pharmaceutical compositions for ophthalmic administration |
| TWI609701B (zh) | 2016-01-05 | 2018-01-01 | 國立交通大學 | 滴點式複合藥物凝膠及其製備方法 |
| WO2018033792A2 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Orasis Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto |
| CN106511268A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-03-22 | 吉林省始祖生物波医学研究院有限公司 | 治疗眼病的溶液及其应用、眼贴及其制作方法 |
| US9980946B1 (en) | 2017-01-25 | 2018-05-29 | Effcon Laboratories, Inc. | Extended release methazolamide formulation |
| MX2020008925A (es) * | 2018-02-28 | 2020-10-01 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Composicion oftalmica que comprende dicuafosol y polimero cationico. |
| US20210038612A1 (en) * | 2018-04-03 | 2021-02-11 | Hyderabad Eye Research Foundation | Mucoadhesive drug delivery system for ocular administration of fluoroquinolone antibiotics |
| LT3681500T (lt) | 2018-04-24 | 2022-06-27 | Allergan, Inc. | Pilokarpino hidrochlorido naudojimas presbiopijos gydymui |
| US11344507B2 (en) | 2019-01-08 | 2022-05-31 | Alumend, Llc | Topical compositions containing low molecular weight chitosan derivatives |
| IT201900006104A1 (it) * | 2019-04-18 | 2020-10-18 | S I I T S R L Servizio Int Imballaggi Termosaldanti | Metodo di preparazione di un prodotto a base di chitosano |
| CN111892667B (zh) * | 2019-04-30 | 2024-02-20 | 苏州大学 | 含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备医疗美容及保健品中的应用 |
| WO2021039748A1 (ja) * | 2019-08-27 | 2021-03-04 | 参天製薬株式会社 | ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物 |
| CN114073670B (zh) * | 2020-08-11 | 2023-02-24 | 武汉科福新药有限责任公司 | 马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液及其制备方法 |
| JP2024505517A (ja) * | 2021-01-28 | 2024-02-06 | グラウコス コーポレイション | 製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136173A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
| US4659700A (en) * | 1984-03-02 | 1987-04-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Chitosan-glycerol-water gel |
| EP0244178A3 (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-08 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
| IT1190347B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Franco Conti | Processo per la preparazione dell'n-dimetilchitosano e suoi impieghi farmacologici |
| JPS6471822A (en) * | 1987-09-12 | 1989-03-16 | Rohto Pharma | Ophthalmic sustained release preparation |
| IE63392B1 (en) * | 1988-02-08 | 1995-04-19 | Insite Vision Inc | Ophthalmic suspensions |
| FR2653021A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-04-19 | Merck Sharp & Dohme | Composition ophtalmique aqueuse liquide a transition de phase liquide-gel. |
| JPH0418022A (ja) * | 1990-05-10 | 1992-01-22 | Fujikawa Kk | ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法 |
| CA2064160C (en) * | 1991-03-27 | 1998-08-11 | Paul J. T. Missel | Use of combinations of gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
| US5318780A (en) * | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
-
1994
- 1994-02-18 US US08/198,924 patent/US5422116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-31 TW TW083104939A patent/TW317501B/zh active
-
1995
- 1995-02-09 WO PCT/IB1995/000082 patent/WO1995022315A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-09 ES ES95906463T patent/ES2163495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-09 AU AU14649/95A patent/AU704353B2/en not_active Ceased
- 1995-02-09 NZ NZ278668A patent/NZ278668A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 MX MX9603435A patent/MX9603435A/es active IP Right Grant
- 1995-02-09 CN CNB951916556A patent/CN1138530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 DE DE69522550T patent/DE69522550T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 JP JP52169695A patent/JP3720359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 AT AT95906463T patent/ATE205079T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 EP EP95906463A patent/EP0744938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-09 DK DK95906463T patent/DK0744938T3/da active
- 1995-02-09 CA CA002181715A patent/CA2181715C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 PT PT95906463T patent/PT744938E/pt unknown
- 1995-02-16 IL IL11267495A patent/IL112674A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-17 ZA ZA951323A patent/ZA951323B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-16 FI FI963217A patent/FI117851B/fi active IP Right Grant
- 1996-08-16 NO NO19963431A patent/NO313861B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-16 GR GR20010401754T patent/GR3036884T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-03 CY CY0300008A patent/CY2314B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3036884T3 (en) | 2002-01-31 |
| CA2181715C (en) | 2006-05-30 |
| FI963217A0 (fi) | 1996-08-16 |
| NO963431D0 (no) | 1996-08-16 |
| ES2163495T3 (es) | 2002-02-01 |
| FI117851B (fi) | 2007-03-30 |
| WO1995022315A1 (en) | 1995-08-24 |
| AU1464995A (en) | 1995-09-04 |
| IL112674A (en) | 1999-12-22 |
| MX9603435A (es) | 1997-03-29 |
| TW317501B (no) | 1997-10-11 |
| FI963217A (fi) | 1996-08-16 |
| DK0744938T3 (da) | 2001-12-31 |
| JPH09509166A (ja) | 1997-09-16 |
| NZ278668A (en) | 1998-01-26 |
| ZA951323B (en) | 1995-08-18 |
| JP3720359B2 (ja) | 2005-11-24 |
| EP0744938B1 (en) | 2001-09-05 |
| PT744938E (pt) | 2001-12-28 |
| CY2314B1 (en) | 2003-11-14 |
| IL112674A0 (en) | 1995-05-26 |
| NO963431L (no) | 1996-10-09 |
| CA2181715A1 (en) | 1995-08-24 |
| EP0744938A1 (en) | 1996-12-04 |
| AU704353B2 (en) | 1999-04-22 |
| ATE205079T1 (de) | 2001-09-15 |
| CN1140988A (zh) | 1997-01-22 |
| DE69522550D1 (de) | 2001-10-11 |
| US5422116A (en) | 1995-06-06 |
| CN1138530C (zh) | 2004-02-18 |
| DE69522550T2 (de) | 2002-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313861B1 (no) | Flytende oftalmisk avleveringssystem med langvarig frigjöring og fremgangsmÕte for fremstilling derav | |
| US4136177A (en) | Xanthan gum therapeutic compositions | |
| KR100430260B1 (ko) | 타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약 | |
| EP1904108B1 (en) | Ophthalmological formulation comprising methylsulfonylmethane and ciprofloxacin | |
| NO173212B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et oftalmologisk preparat | |
| NZ233101A (en) | Aqueous ophthalmological formulations containing a non-steroid antiinflammatory drug, an antibiotic, a quaternary ammonium preservative and a nonionic octylphenol surfactant | |
| JPH04211615A (ja) | 眼の組織中に目薬を保持するための薬剤 | |
| Dubey et al. | Formulation and evaluation of stimuli-sensitive hydrogels of timolol maleate and brimonidine tartrate for the treatment of glaucoma | |
| Bernatchez et al. | Use of hyaluronic acid in ocular therapy | |
| WO2011018800A2 (en) | A novel in-situ gel forming solution for ocular drug delivery | |
| CN101977630B (zh) | 眼药组合物 | |
| KR20110042282A (ko) | 눈 전면에 대한 지속 전달제로서의 인 시츄 겔화 시스템 | |
| BRPI0718707A2 (pt) | Composição para aplicação em pele ou em mucosa | |
| CN114306226A (zh) | 一种复方纳米滴眼液及其制备方法 | |
| CA2193149C (en) | Cationic therapuetic agents and delivery systems | |
| CA2407794A1 (en) | Use of a lacrophyl preparation in eye-drops containing therapeutically active compounds | |
| Palmer et al. | Tear film, pharmacology of eye drops, and toxicity | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| JP2004002358A (ja) | 眼科用組成物 | |
| CA1093467A (en) | Xanthan gum or locust bean gum therapeutic compositions | |
| WO2014204357A2 (ru) | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе | |
| KR0159640B1 (ko) | 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형 | |
| Ugave et al. | A REVIEW ON OCCULAR IN-SITU GELS | |
| PATIL et al. | Formulation and evaluation of pH triggered acyclovir ophthalmic In-situ gel. | |
| EP0888770A1 (en) | Compositions comprising cationic polysaccharides and cationic drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |