KR20050108345A - 탄산 탈수효소 저해제의 안구 전달을 위한 서방 장치와방법 - Google Patents

탄산 탈수효소 저해제의 안구 전달을 위한 서방 장치와방법 Download PDF

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KR20050108345A
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폴 아스톤
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Abstract

본 발명은 예로써 녹내장 또는 코르티코스테로이드 사용과 연관된 상승된 안압을 탄산 탈수효소 저해제로 치료 및/또는 예방하는 장치와 방법을 제시한다. 또한, 본 발명은 연장된 기간동안 한가지이상 탄산 탈수효소 저해제의 치료 효과 농도를 유지하는데 적합한 삽입가능 서방 장치 및 이의 이용 방법을 제시한다.

Description

탄산 탈수효소 저해제의 안구 전달을 위한 서방 장치와 방법{SUSTAINED RELEASE AND METHOD FOR OCULAR DELIVERY OF CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS}
본 발명은 안구로의 지속적인 약물 전달 분야 및 예로써 녹내장 또는 코르티코스테로이드 사용과 연관된 상승된 안압을 탄산 탈수효소 저해제의 안구로의 지속적인 전달로 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한다.
1. 탄산 탈수효소 저해제
녹내장은 전세계 선진국에서 시력 상실의 주요 원인중 하나이다. 녹내장의 주요 병리생리학적 특징은 상승된 안압이다. 녹내장의 가장 일반적인 치료법은 안압을 낮추는 수술 및/또는 약물이다. 현재 사용되고 있는 주요 약물 치료제는 아래와 같다: 축동제(miotic)(가령, 필로카르핀, 카르바콜, 에코티오페이트), 이는 선유주대(trabecular meshwork)를 개방하여 안구 외부로 유체 유동 속도를 증가시킨다; 베타 차단제(가령, 티몰롤, 레보부놀롤, 카르테올롤, 베탁솔롤); α2-아드레날린수용체 길항제(가령, 브리모니딘); 탄산 탈수효소 저해제(가령, 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 도르졸라마이드), 이는 안구로의 유체 유동 속도를 감소시킨다.
탄산 탈수효소 저해제는 상기 효소가 중탄산염 이온을 형성하는 물과 이산화탄소의 조합을 촉매하지 못하도록 예방한다. 섬모체(ciliary body)에서 탄산 탈수효소 동종효소 Ⅱ에 작용하는 저해제는 중탄산염 분비를 감소시키고, 섬모체 상피 세포에 의한 후안방으로의 안방수(aqueous humor) 분비를 감소시킴으로써 안압의 감소를 유도한다.
경구 투여되는 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸아마이드와 메타졸아마이드이다. 탄산 탈수효소의 전신 저해는 재생불량성 빈혈, 저칼륨증, 신석증, 손과 얼굴에서 지각 이상, 불쾌감, 식욕부진, 심한 체중 감소를 비롯한 현저한 부작용과 연관한다. 이런 이유로, 경구 탄산 탈수효소 저해제는 일반적으로, 상승된 안압의 단기 관리에만 사용되며, 국소 약물이 안압을 조절하는데 실패하는 경우에만 마지막 수단으로서 장기간 사용된다. 개방각 녹내장의 관리에 사용되는 국소 탄산 탈수효소 저해제는 도르졸라마이드와 브린졸라마이드이다. 이들 약물은 6-12시간동안 지속되는데, 이는 이들이 매일 2-3회 투여를 요하는 상대적으로 단기 약물임을 의미한다. 게다가, 점안제의 자가-투여는 유출로 인하여 상당 부분의 점안제가 상실된다. 안구 표면에 전달되는 약물 용액의 상당 부분은 눈물에 의해 즉시 씻겨나가며, 각막을 침투한 약물의 일부는 초기 최대 조직 농도를 보이고, 이후 점진적으로 감소하여, 차기 투여에 앞서 점안제의 조직 농도가 의도한 약리학적 효과를 발생시키는데 필요한 농도 미만으로 존재한다. 처방된 섭생에 대한 환자의 변덕스런 순응도와 함께, 점안제의 가변적이고 간헐적인 국소 적용은 안구에서 국소 항-녹내장 약물의 높은 농도와 낮은 농도의 순환 및 이에 따른 안압의 사이클링을 유발한다. 상승된 안압에 의해 유발된 시신경 손상은 누적될 수 있기 때문에, 이상적인 치료는 안구에서 약물의 치료 효과량을 항상 일정하게 유지하는 것이다.
2. 안구 약물 전달 장치
안구에 약물을 투여하기 적합한 특정 서방 장치와 조성물은 당분야에 이미 개시되었다. 미국 특허 No. 6,196,993(Cohan and Diamond)에서는 안구의 누소관(lacrimal canaliculus) 이식을 위한 안과 삽입물을 기술한다. 상기 장치는 약물의 내부 저장소를 포함하고, 약물이 확산되는 표면 통로를 특징으로 한다. 아래 눈꺼풀과 안구 사이에 배치하기 적합한 서방 시스템은 미국 특허 No. 3,416,530과 3,618,604(Ness), 3,626,940(Zaffaroni), 3,826,258(Abraham), 3,845,201(Haddad and Loucas), 3,845,770(Theeuwes et al.), 3,962,414(Michaels), 3,993,071(Higuchi et al.), 4,014,335(Arnold), 4,164,559(Miyata)에서 기술한다. 미국 특허 No. 5,824,072(Wong)에서는 예로써 맥락막(choroid)으로 이식을 위한 저장소와 중합체 매트릭스 안구 이식물을 기술한다. 미국 특허 No. 5,476,511(Gwon et al.)에서는 결막 아래 이식을 위한 안구 이식물을 기술한다. 미국 특허 No. 6,416,777(Yaacobi)에서는 안구 후면에서 공막의 외부 표면으로 이식을 위한 안구 이식물을 기술한다.
이들 문헌에 기술된 장치는 전형적으로, 약물의 확산을 조절하는 다공성 또는 투과성 막으로 둘러싸인 약물-함유 저장소, 또는 중합체 매트릭스에 분산된 약물로 구성된다.
미국 특허 No. 6,027,745(Nakada)에서는 약물을 유지하고 방출하기 위한 내부 저장소로 형성된 콘택트렌즈를 기술하고, 미국 특허 No. 6,368,615(Guttag)에서는 방출가능 약물이 렌즈 물질에 공유 결합된 콘택트렌즈를 기술한다.
미국 특허 No. 6,217,895와 6,548,078(Guo and Ashton)에서는 코르티코스테로이드의 방출을 위한 초자체강(vitreous cavity)으로 서방 장치의 이식을 기술한다. 미국 특허 No. 5,378,475(Smith et al.)와 미국 특허 No. 5,902,598(Chen and Ashton)에서는 2가지이상의 중합성 코팅을 보유하는 약물 코어를 포함하는 서방 장치를 기술하는데, 상기 코팅 중에서 하나는 코어를 부분적으로 코팅하고 약물 방출을 조절하는 불투성 층이다. 상기 장치는 초자체강에 이식되는 경우에 안구 질환을 치료하는데 적합하다고 주장된다. 미국 특허 No. 5,773,019와 6,001,386(Ashton and Pearson)에서는 초자체강으로 이식에 적합하고 저용해도 약물 코어 및 단일 투과성 코팅을 포함하는 장치를 기술한다. 미국 특허 No. 6,375,972(Guo and Ashton)에서는 약물을 함유하는 내부 코어 또는 저장소, 약물의 통과에 불투성인 내부 튜브, 튜브의 제 1 단부에 위치된 불투성 멤버, 약물이 확산되는 튜브의 제 2 단부에 위치된 투과성 멤버를 포함하는 장치를 기술한다. '972 특허의 다른 구체예는 내부 튜브를 둘러싸는 확산 포트, 불투성 멤버, 투과성 멤버를 비롯한 불투성 외부층을 포함한다.
약물의 서방을 제공하는 장치는 조절 방출 역시 제공하여야 한다, 다시 말하면, 이는 약물의 연장된 방출뿐만 아니라 상대적으로 일정한 치료 효과 농도를 유지하기 위하여, 시간의 추이에서 영차 또는 선형 방출에 근접해야 한다. 방출 기간은 장치의 삽입(생분해성 장치의 경우에, 소모된 장치의 제거)이 불편할 정도로 빈번하지 않을 만큼 충분히 길어야 한다. 이는 삽입과 제거가 의료 전문가에 의해 실행되어야 하는 상황에서 특히 문제가 된다. 치료 질환에 따라, 이런 장치는 수주, 수개월 또는 수년간 조절 방출을 제공할 수 있다.
매트릭스 시스템에서, 약물은 중합성 매트릭스 전체에 분산되며, 매트릭스에 용해되고 이로부터 확산되면서 방출된다. 매트릭스 장치에서, 매트릭스에 분산된 약물은 용해된 형태 또는 분산된 형태로 존재한다. 방출은 약물이 용해된 장치로부터 Fickian 동역학을 따른다. 약물이 매트릭스에 분산되는 경우에, 약물은 매트릭스에서 농도가 포화 수치 이하로 떨어질 때까지 t1/2 동역학에 따라 방출되는데, 포화 시점에서 방출 속도가 느려지고 Fickian 방출이 관찰된다. 이런 이유로, 매트릭스 시스템에서 영차 방출은 달성되기 어렵다.
일부 생분해성 시스템에서는 매트릭스를 통한 확산이 매우 느리게 진행되고 매트릭스가 분해되는 경우에만 약물이 방출된다. 이런 방식을 이용하여 영차 방출을 달성하기는 어려운데, 그 이유는 모놀리식 중합체 장치에서 일반적으로 영차 분해가 진행되지 않고 “S”형 동역학이 훨씬 통상적으로 관찰되기 때문이다.
선형 방출의 근접은 약물 저장소가 속도-조절 투과성 막으로 코팅되는 경우에 달성된다. 막을 통한 약물 확산은 속도를 제한하며, 막 투과도 및 저장소에서 약물의 용해 농도가 일정하면(가령, 저장소에서 용해되지 않은 약물이 존재하면) 상수(영차)이다.
당분야에서 많은 노력에도 불구하고, 현재까지의 장치는 환자와 의료 전문가에게 수용가능하면서도 시간의 추이에서 영차 방출, 연장된 방출, 약물의 상대적으로 일정한 치료 효과 농도를 달성하는 관점에서 이상적이지 못하다. 특히, 전신 부작용을 유발하지 않으면서 국소 투여와 연관된 가변적 약물 농도의 문제점을 회피하는 방식으로 안구에 탄산 탈수효소 저해제를 투여함으로써, 녹내장 및 상승된 안압과 연관된 다른 증상을 치료하거나 예방하는 개선된 방법이 필요하다.
본 발명의 요약
본 발명은 국소 적용된 약물과 연관된 국소 농도에서 가변성 및 전신 약물과 연관된 부작용 없이, 예로써 녹내장 또는 코르티코스테로이드 사용과 연관된 상승된 안압을 탄산 탈수효소 저해제로 치료 및/또는 예방하는 장치와 방법을 제시한다. 또한, 본 발명은 연장된 기간동안 섬모체(cilliary body) 내에서 한가지이상 탄산 탈수효소 저해제의 치료 효과 농도를 유지하는데 적합한 삽입가능 서방 장치를 제시한다.
이에 더하여, 본 발명은 본 발명의 장치로 안구에 한가지이상 탄산 탈수효소 저해제의 국소 적용 방법 및 본 발명에 따른 장치의 삽입을 통한 한가지이상 탄산 탈수효소 저해제의 안구 투여에 의한 안압 치료 방법을 제시한다.
도 1은 본 발명에 따른 서방 약물 전달 장치의 제 1 구체예의 확대된 횡단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 서방 약물 전달 장치의 제 2 구체예의 확대된 횡단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른 서방 약물 전달 장치의 제 3 구체예의 확대된 횡단면도이다.
도 4는 라인 4-4에서 취해진 도 2에 예시된 구체예의 횡단면도이다.
도 5는 누관(lacrimal duct)에 삽입하기 적합한 본 발명에 따른 서방 약물 전달 장치의 횡단면도이다.
본 발명은 연장된 기간동안 환자 안구의 섬모체에서 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 치료량을 전달하고 유지하기 위한 장치와 방법을 제시한다. 상기 장치는 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 포함하는 서방 약물 전달 장치이며, 연장된 기간동안 섬모체 내에서 탄산 탈수효소 저해제의 치료 효과 농도를 유지할 수 있다. 상기 방법은 섬모체에 탄산 탈수효소 저해제를 전달하기 위하여, 환자의 안구 주변에 이런 장치를 삽입하는 단계를 수반한다.
본 발명의 장치는 눈과 눈꺼풀, 바람직하게는 아래 눈꺼풀 사이에 삽입하기 적합하다. 대안적 구체예에서, 장치는 전안방이나 후안방, 망막 아래, 맥락막, 또는 공막에 삽입하기 적합하다. 다른 구체예에서, 장치는 누소관에 삽입을 위하여 적합된다. 또 다른 구체예에서, 장치는 콘택트렌즈 또는 인공수정체이거나, 또는 콘택트렌즈 또는 인공수정체에 통합되거나 부착된다.
본 명세서에서, 달리 명시하지 않는 경우에, “삽입한다”은 “삽입한다, 주입한다, 이식한다 또는 임의의 다른 방식으로 투여한다”를 의미한다. “삽입된”은 “삽입된, 주입된, 이식된 또는 임의의 다른 방식으로 투여된”을 의미한다. “삽입”은 “삽입, 주입, 이식 또는 임의의 다른 방식으로 투여”를 의미한다. 유사하게, “삽입가능”은 “삽입가능, 주입가능, 이식가능 또는 임의의 다른 방식으로 투여가능”을 의미한다.
본 명세서에서 “환자”는 인간 또는 인간 이외의 동물을 의미한다.
공동약물 또는 프로드러그는 지속 방식으로 탄산 탈수효소 저해제를 전달하는데 이용되고, 본 발명의 구체예에 사용되도록 적합될 수 있다. 본 명세서에서 “공동약물”은 제 2 분자 잔기와 결합된 제 2 분자 잔기를 포함하는 화합물을 의미하는데, 여기서 개별 염 형태(가령, 결합의 부재)의 각 잔기는 활성 약물 또는 활성 약물의 프로드러그이다. 이들 잔기 사이의 결합은 이온 또는 공유 결합이고, 공유 결합의 경우에 직접 결합 또는 링커를 통한 간접 결합이다. 제 1 분자는 제 2 분자와 동일하거나 상이하다. 공동약물은 미국 특허 No. 6,051,576에서 상세하게 기술한다.
본 명세서에서 “약물” 또는 “탄산 탈수효소 저해제”는 공동약물, 프로드러그, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 형태를 포괄한다. 제약학적으로 수용가능한 염은 예로써 화합물이 염기성인 경우에 황산염, 염산염 등; 화합물이 산성인 경우에 나트륨염이다.
본 명세서에서 “서방 장치” 또는 “서방 조성물”은 연장된 기간동안 조절된 방식으로 약물을 방출하는 장치 또는 조성물을 의미한다. 본 발명에 적합한 서방 장치와 조성물의 실례는 예로써 미국 특허 No. 6,375,972, 미국 특허 No. 5,378,475, 미국 특허 No. 5,773,019, 미국 특허 No. 5,902,598에서 확인할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 안구 주변에 삽입하기 적합한 서방 약물 전달 장치를 제시하는데, 상기 약물 전달 장치는 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물-함유 코어 및 (b) 외부 중합성 층을 공압출함으로써 제조된다. 외부층은 가급적 관형이며, 약물에 투과성, 반-투과성 또는 불투성이다. 특정 구체예에서, 약물-함유 코어는 장치의 제조에 앞서 약물과 중합체 매트릭스를 혼합함으로써 형성된다. 이런 경우에, 중합체 매트릭스는 약물의 방출 속도에 현저한 영향을 주거나 별다른 영향을 주지 않는다. 외부층, 약물-함유 코어와 혼합된 중합체, 또는 둘 모두 생분해성이다. 공압출된 산물은 복수의 약물 전달 장치로 분할될 수 있다. 장치는 개별 단부가 개방되도록 코팅되지 않거나, 또는 예로써 약물에 투과성, 반-투과성 또는 불투성인 다른 중합성 층으로 코팅된다.
미국 분할 특허 출원 10/428,214 및 미국 분할 특허 출원(Guo et al., September 11, 2003), “Bioerodible Sustained Release Drug Delivery Systems”에서 상세하게 기술된 바와 같이, 상기한 공압출된 구체예는 중합성 물질을 제 1 압출 장치로 전송하고, 적어도 한가지 약물을 제 2 압출 장치로 전송하고, 중합성 물질과 약물을 함유하는 덩어리를 공압출하고, 상기 덩어리를 적어도 하나의 공압출된 약물 전달 장치로 형성함으로써 제조할 수 있는데, 상기 장치는 약물을 함유하는 코어 및 중합성 물질을 함유하는 외부층을 포함한다. 특정 구체예에서, 제 2 압출 장치로 전송되는 약물은 적어도 한가지 중합체와 혼합된다. 적어도 한가지 중합체는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)이다. 특정 구체예에서, 약물 및 적어도 한가지 중합체는 분말 형태로 혼합된다.
외부층은 내부 약물-함유 코어 내에 배치된 약물에 불투성, 반-투과성 또는 투과성이며, 임의의 생체적합성 중합체, 예를 들면, PCL, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리알킬 시아노아크랄레이트, 폴리우레탄, 나일론, PLGA, 또는 이들의 공중합체를 함유한다. 특정 구체예에서, 외부층은 방사선 경화된다. 특정 구체예에서, 외부층은 내부 코어에 사용된 약물과 동일하거나 상이한 적어도 한가지 약물을 함유한다.
본 발명에 따른 장치를 형성하는데 공압출(co-extrusion)이 주로 이용되긴 하지만, 다른 기술 역시 용이하게 이용될 수 있다. 가령, 코어는 본 발명의 특징을 하나이상 보유하는 미리-형성된 튜브에 적하될 수 있다.
특정 구체예에서, 약물 전달 장치(임의의 가능 기술로 형성됨)는 관형이고, 복수의 좀더 짧은 산물로 분할된다. 특정 구체예에서, 이들 복수의 좀더 짧은 산물은 탄산 탈수효소 저해제에 투과성인 층, 이런 약물에 반-투과성인 층, 생분해되는 층중에서 적어도 한가지를 포함하는 하나이상의 추가적인 층으로 코팅된다. 추가적인 층은 임의의 생체적합성 중합체, 예를 들면, PCL, EVA, 폴리알킬 시아노아크랄레이트, 폴리우레탄, 나일론, PLGA, 또는 이들의 공중합체를 함유한다.
각각 외부층과 내부 약물-함유 코어를 형성하는데 적합한 물질은 다양하다. 이와 관련하여, 미국 특허 6,375,972에서는 삽입가능한 공압출된 약물 전달 장치를 제조하는데 적합한 물질을 기술하는데, 이들 물질은 외부층과 내부 약물-함유 코어용 물질로서 유용한 물질에 포함된다. 적절하게는, 본 발명의 특정 구체예를 위한 물질은 명시된 특성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 압출되는 능력에 기초하여 선별된다. 가령, 약물에 불투성인 물질의 경우에, 압출 장치를 통하여 가공된 이후에 불투성을 유지하는 물질이 선택된다. 유사하게, 약물 전달 장치가 완전히 구성된 이후 환자의 생물학적 조직과 접촉하는 물질의 경우에 생체적합성 물질이 선택된다. 이런 물질은 PCL, EVA, PEG, 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), PLGA, 폴리알킬 시아노아크랄레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 이들의 공중합체이다. 락트산 단량체를 보유하는 중합체에서, 락트산은 D-, L-, 또는 D-과 L-이성질체의 혼합물이다.
내부 약물-함유 코어를 형성하는 물질의 선택은 부가적인 고려 사항을 수반한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 압출 장치는 전형적으로, 하나이상의 전열기 및 하나이상의 스크루 드라이브, 플런저, 또는 다른 압력-발생 장치를 포함한다; 실제로, 압출기의 목적은 압출되는 물질의 온도, 유압, 또는 둘 모두를 상승시키는 것이다. 이는 압출기에 의해 가공되고 압출되는 물질에 함유된 제약학적 활성 약물이 가열되거나 상승된 압력에 노출되는 경우에, 어려움을 유발할 수 있다. 약물 자체가 중합성 매트릭스에 유지되고, 따라서 중합체 물질 역시 압출기에서 약물과 혼합되고 가열되거나 가압되는 경우에, 이런 어려움은 가중된다. 물질은 약물이 환자에 삽입되는 경우에, 내부 약물-함유 코어에서 약물의 활성이 원하는 효과를 유도할 만큼 충분하도록 선택된다. 더 나아가, 약물이 압출직후 매트릭스를 형성하는 중합체와 혼합되는 경우에, 매트릭스를 형성하는 중합체 물질은 이런 매트릭스에 의해 약물이 불안정해지지 않도록 선택된다. 적절하게는, 매트릭스 물질은 매트릭스를 통한 확산이 매트릭스로부터 탄산 탈수효소 저해제의 방출 속도에 전혀(또는 거의) 영향을 주지 않도록 선택된다.
산물을 형성하는 물질은 방출 기간 동안 약물 전달 장치에서 안정되도록 선택된다. 이들 물질은 선택적으로, 약물 전달 장치가 미리 정해진 기간 동안 탄산 탈수효소 저해제를 방출한 이후, 상기 약물 전달 장치가 in situ 분해되도록, 다시 말하면 생분해되도록 선택된다. 또한, 이들 물질은 전달 장치의 원하는 수명동안 안정되고 현저하게 분해되지 않으며, 물질의 구멍 크기가 변하지 않도록 선택될 수도 있다. 약물 코어를 포함하는 매트릭스를 이용하는 특정 구체예에서 매트릭스는 생분해성이고, 다른 구체예에서 매트릭스는 비-생분해성이다.
내부 약물-함유 코어용 매트릭스 물질은 적어도 2가지 기능에 기초하여 선택된다: 압착, 압출, 공압출 또는 임의의 다른 공정으로 코어의 용이한 제조가 가능하고; 생물학적 분자 매트릭스로의 이동에 기인한 내부 코어에서 약물의 분해를 저해하거나 예방한다. 내부 약물-함유 코어에서 매트릭스 물질은 약물이 장치로부터 방출되기 이전에 약물을 용해시키는 효소, 단백질, 다른 물질의 약물-함유 코어로의 통과를 저해하고, 적절하게는 예방한다. 코어가 비어짐에 따라, 매트릭스는 약화되고 분해된다. 이후, 외부층은 내부와 외부 모두에서 물에 의한 분해 및 효소 작용에 노출된다. 적절하게는, 좀더 높은 용해도를 갖는 약물을 결합시켜 낮은 용해도 공액체를 형성한다; 대안으로, 약물을 서로 결합시켜 매트릭스에 유지될 만큼 충분히 크거나 불용성인 분자를 형성한다.
한가지이상의 탄산 탈수효소 저해제와 매트릭스-형성 중합체에 더하여, 내부 약물-함유 코어는 임의의 생체물질, 예를 들면, 지질(장쇄 지방산 포함)과 왁스, 항산화제, 일부 경우에 방출 조절제(가령, 물)를 함유한다. 이들 물질은 생체적합성이고, 제조 공정 동안 안정적으로 유지된다. 특정 구체예에서, 활성 약물, 중합체, 생체물질의 혼합물은 원하는 가공 조건하에 압출 가능하다. 매트릭스-형성 중합체 또는 사용된 임의의 생체물질은 원하는 기간 동안 치료요법적 효과 작용을 유도할 수 있을 만큼 충분한 함량의 활성 약물을 운반할 수 있다. 또한, 약물 담체로 이용되는 물질은 탄산 탈수효소 저해제의 활성에 유해한 효과를 나타내지 않는다.
특정 구체예에서, 매트릭스 중합체는 상기 매트릭스로부터 약물의 방출 속도가 매트릭스의 특성이 아닌 약물의 물리화학적 특성에 의해 적어도 부분적으로 결정되도록 선택된다. 매트릭스의 pH 역시 약물의 방출 속도를 변화시키도록 선택된다. 가령, 약물이 유리 염기 형태이면, 매트릭스는 예로써 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분을 포함하고, 따라서 양성자화(protonation) 속도 및 궁극적으로 약물의 방출 속도를 지연시킨다. 또한, 매트릭스는 유리 염기 약물의 pKa보다 상대적으로 낮은 pKa를 보유하는 부분을 포함할 수 있다. 이들 구체예에서, 매트릭스는 유리 염기 약물의 양성자화 및 궁극적으로 장치로부터 이의 방출에 대한 완충액으로서 기능한다. 이에 더하여, 매트릭스의 pH 미세환경을 염기성 첨가제의 첨가, 또는 인산염이나 다른 표준 완충액의 사용으로 변화시켜 약물의 양성자화 및 매트릭스로부터 이의 확산을 조절할 수 있다. 특정 구체예에서, 매트릭스 물질은 약물의 서방이 유리-염기 약물의 양성자화 속도에 의해 조절되고, 매트릭스를 통한 약물의 확산이 매트릭스로부터 약물의 방출 속도에 전혀(또는 거의) 영향을 주지 않도록 선택된다.
특정 구체예에서, 약물은 외부층에도 포함될 수 있다. 이는 초기 폭발(initial burst)을 보이는 2 단계 방출을 제공하는데, 먼저 이런 시스템이 체내에 위치되면, 방출되는 전체 약물의 실질적인 분량이 외부층으로부터 방출된다. 후속으로, 더욱 많은 약물이 내부 약물-함유 코어로부터 방출된다. 외부층에 포함된 약물은 한가지이상의 탄산 탈수효소 저해제를 비롯하여 코어에서와 동일한 약물이다. 대안으로, 외부층에 포함된 약물은 코어에 포함된 약물과 상이하다.
본 발명에 따른 공압출 구체예의 특정 실례에서 기술된 바와 같이, 다양한 물질을 외부층에 사용하여 상이한 방출 속도 프로필을 달성할 수 있다. 가령, 상기한 ‘972 특허에 기술된 바와 같이, 외부층은 투과성이나 불투성의 추가적인 층으로 둘러싸이거나, 자체적으로 투과성 또는 반-투과성 물질로 구성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 공압출된 장치에 ‘972 특허에 언급된 기술과 재료를 이용하여 하나이상의 외부층이 제공될 수 있다. 이들 투과성 또는 반-투과성 물질을 통하여, 코어에 존재하는 약물은 다양한 속도로 방출될 수 있다. 이에 더하여, 불투성으로 간주되는 물질도 특정 환경하에 코어에서 약물 또는 다른 활성 약물의 방출이 가능하다. 따라서, 외부층의 투과도는 시간에 따른 약물의 방출 속도에 기여하고, 배치된 장치에서 시간에 따른 방출 속도를 조절하는 파라미터로서 기능한다.
특정 구체예에서, 약물은 외부층에서 대략 1x10-10 ㎝/s 이하의 투과도 계수를 보유한다. 다른 구체예에서, 외부층에서 투과도 계수는 1x10-10 ㎝/s 이상, 또는 1x10-7 ㎝/s 이상이다. 특정 구체예에서, 투과도 계수는 적어도 1x10-5 ㎝/s, 또는 적어도 1x10-3 ㎝/s, 또는 적어도 1x10-2 ㎝/s이다.
더 나아가, 장치는 예로써 내부 약물-함유 코어를 둘러싸는 불투성 외부층을 보유하는 장치로 분할될 수 있는데, 각 조각은 노출된 단부를 통하여 방출 속도를 조절하기 위하여 반-투과성 또는 투과성 층에 의해 선택적으로 추가로 코팅된다. 유사하게, 외부층, 또는 장치를 둘러싸는 하나이상의 추가적인 층은 공지된 속도로 생분해되어, 일정한 기간이후 코어 물질이 튜브의 전체 또는 일부에서, 또는 한쪽이나 양쪽 단부에서 노출된다. 따라서, 공압출 장치를 둘러싸는 외부층 및 하나이상의 추가적인 층에 다양한 물질을 이용함으로써, 배치된 장치의 전달 속도를 조절하여 다양한 방출 속도 프로필을 달성할 수 있다.
미국 분할 출원 No. 60/483,316에서 상세하게 기술된 바와 같이, 특정 구체예는 치료 효과량의 약물을 함유하는 내부 코어 또는 저장소(“내부 코어”), 약물에 불투성, 약간 투과성 또는 부분적으로 투과성인 제 1 코팅층, 약물에 투과성 또는 반-투과성인 제 2 코팅층을 포함하는 중합체 약물 전달 시스템(“중합체 시스템”)을 제시한다. 추가적인 층이 선택적으로 이용될 수도 있다.
특정 구체예에서, 내부 약물-함유 코어는 생체적합성 유체와 생체적합성 고체 성분을 함유하는데, 상기 생체적합성 고체는 생체적합성 유체에서보다 생리학적 유체에서 적게 용해된다. 생체적합성 유체는 친수성, 소수성 또는 양쪽친화성이고, 중합성 또는 비중합성이다. 이런 유체는 생체적합성 기름일 수도 있다. 특정 구체예에서, 생체적합성 고체(가령, 생분해성 중합체)는 생체적합성 유체에 용해, 부유 또는 분산된다(따라서, “생체적합성 코어 성분”을 형성한다). 적어도 한가지 약물, 예를 들면, 탄산 탈수효소 저해제가 생체적합성 코어 성분에 분산, 부유 또는 용해된다.
제 1 코팅층은 내부 코어를 둘러싸고, 불투성, 약간 투과성 또는 부분적으로 투과성 중합체이며, 코어로부터 시스템 외부로 약물이 더욱 확산되도록 하는 하나이상의 확산 포트 또는 구멍을 특징으로 한다. 이런 시스템으로부터 약물 방출 속도는 내부 코어에서 약물 매트릭스의 투과도, 생체적합성 코어 성분에서 약물의 용해도, 생체적합성 코어 성분에서 약물의 열역학적 활성, 내부 코어로부터 생물학적 유체로 약물의 전위 구배, 확산 포트의 크기 및/또는 제 1 또는 제 2 코팅층의 투과도에 의해 조절된다.
제 1 코팅층은 적어도 한가지 중합체를 함유하고, 적절하게는 생분해성이지만 대안으로 비-생분해성일 수도 있다. 제 1 코팅층은 내부 코어 표면의 적어도 일부를 보호하지만 전체를 보호하지는 않고, 약물이 확산될 수 있는 확산 포트로서 적어도 하나의 통로를 남겨둔다. 제 2 코팅층이 이용되면, 이는 제 1 코팅층과 내부 코어를 부분적으로 보호하거나 전체적으로 보호할 수 있고, 약물에 대한 이의 투과도는 약물이 주변 유체로 확산될 수 있도록 한다. 하나이상의 확산 포트에 더하여, 제 1 코팅은 생체내에서 분해되는 비-중합체 성분을 추가로 함유하거나, 또는 2가지 이상의 상이한(가령, 상이한 단량체 단위, 상이한 분자량, 상이한 정도의 가교 결합 및/또는 상이한 몰 비율의 단량체 단위를 보유하는) 중합체를 함유하는데, 이들 중합체 중에서 적어도 하나는 생체내에서 분해되고, 이식이후 제 1 코팅은 활성 약물의 확산을 가능하게 하는 방출 포트를 자체적으로 생성할 수 있다.
본 발명에 따른 이들 구체예의 코팅층을 형성하는데 다양한 물질이 적합하다. 선호되는 중합체는 생리학적 유체에서 거의 불용성이다. 적절한 중합체는 자연 발생이나 합성 중합체를 포괄한다. 전형적인 중합체에는 폴리비닐 아세테이트(PVA), 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 가교-결합된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 가소화된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포말, 폴리아마이드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 연성 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 자연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오르클로로에틸렌, 염소처리된 폴리에틸렌, 폴리(1,4'-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴 공중합체, 비닐 클로라이드-디에틸 푸마레이트 공중합체, 실리콘 고무, 의료 등급 폴리디메틸실록산, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
상기한 바와 같이, 생체적합성 코어 성분은 생체적합성 중합성이나 비-중합성 유체 또는 생체적합성 기름에서 적어도 부분적으로 용해, 부유 또는 분산되는 적어도 하나의 생체적합성 고체(가령, 생분해성 중합체)를 함유한다. 더 나아가, 생체적합성 고체는 생리학적 유체에서보다 생체적합성 유체 또는 기름에서 더욱 용해되는데, 장치가 생리학적 유체와 접촉하여 위치하게 되면 생체적합성 코어 성분은 침전되거나 상전이(phase transition)가 진행된다. 내부 코어는 겔로서 전달될 수 있다. 적절하게는, 물 또는 생리학적 유체와의 접촉 이후에 겔로 전환되는 미립자 또는 액체로서 전달될 수도 있다. 일부 구체예에서, 비-중합성 유체는 유리 염기 형태의 약물을 함유한다.
특정 구체예에서, 생체적합성 코어 성분의 생체적합성 유체는 친수성(가령, PEG, 크레모포어, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노올레이트 등), 소수성 또는 양쪽친화성이다. 특정 구체예에서, 상기 유체는 단량체, 중합체 또는 이의 혼합물이다. 생체적합성 기름으로는 참기름, 미글리올(miglyol) 등이 사용된다.
특정 구체예에서, 주사이후에 상전이가 진행되고 겔 전달 운반체에 in situ 전환되는 주사가능 액체가 사용된다. 특정 구체예에서, 내부 코어에서 적어도 한가지 중합체는 생리학적 유체에 노출된 이후 약물-함유 액체 상으로부터 약물-주입된 겔 상으로 전환된다. in situ 겔화 조성물에 기초한 기술은 미국 특허 No. 4,938,763, 5,077,049, 5,278,202, 5,324,519, 5,780,044에서 기술하는데, 이들 모두 본 발명의 구체예에 적합될 수 있다. 특정 구체예에서, 생체적합성 코어 성분의 생체적합성 고체는 예로써 PLGA이다. 특정 구체예에서, 내부 코어는 적어도 10%, 또는 바람직하게는 50% 이상, 또는 더욱 바람직하게는 75% 이상의 약물을 함유하는 점성 페이스트이다.
특정 구체예에서, 내부 코어는 (a) 한가지이상의 탄산 탈수효소 저해제; (b) 액체, 반-고체, 또는 왁스 PEG; (c) PEG에 용해, 분산 또는 부유된 생체적합성과 생분해성 중합체로 구성되는 in situ 겔화 약물 전달 조성물을 함유한다. 상기 조성물은 첨가제, 예를 들면, 구멍-형성제(가령, 당, 염, 수용성 중합체) 및 방출 속도 조절제(가령, 스테롤, 지방산, 글리세롤 에스테르 등)를 선택적으로 함유할 수도 있다. 미국 분할 특허 출원 No. 60/482,677에서 상세하게 기술된 바와 같이, 물 또는 체액과 접촉하는 이런 조성물은 PEG와 물의 교환이 진행되어, 중합체와 약물이 모두 침전되고, 약물을 함유하는 겔 상이 후속적으로 형성된다. 이후, 약물은 연장된 기간동안 겔로부터 확산된다.
“액체”PEG는 20-30℃와 대기압에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜이다. 바람직한 특정 구체예에서, 액체 PEG의 평균 분자량은 대략 200 내지 400 amu이다. PEG는 선형이거나, 또는 미국 특허 출원 No. 2002/0032298에 기술된 생체흡수가능 분지형 PEG이다). 다른 특정 구체예에서, PEG는 반-고체 또는 왁스인데, 이런 경우에 분자량은 고분자량, 예를 들면, 3,000 내지 6,000 amu이다. 반-고체와 왁스 PEG를 함유하는 조성물은 주사가 불가능하기 때문에 대체 수단에 의해 이식된다.
특정 구체예에서 탄산 탈수효소 저해제는 PEG에 용해되고, 다른 구체예에서 상기 약물은 고체 입자의 형태로 PEG에 분산되거나 부유된다. 또 다른 구체예에서, 약물은 미소구, 나노구, 리포솜, 리포스피어(liposphere), 교질입자 등과 같은 입자에 함입 또는 피포되거나, 또는 중합성 담체에 공액된다. 적절하게는, 이들 입자는 500 마이크론 이하의 직경, 바람직하게는 150 마이크론 이하의 직경을 보유한다.
상기 조성물의 PEG에 용해, 분산 또는 부유된 중합체는 PEG에 용해되거나 혼합되고 물에는 적게 용해되는 임의의 생체적합성 PLGA 중합체이다. 적절하게는, 이는 물-불용성(water-insoluble)이고, 바람직하게는 생분해성인 중합체이다. 락티드-와 글리콜리드-포함 중합체의 카르복시 말단은 예로써 에스테르화에 의해 선택적으로 캡핑(capping)되고, 하이드록시 말단은 예로써 에테르화 또는 에스테르화에 의해 선택적으로 캡핑될 수 있다. 적절하게는, 중합체는 20:80 내지 90:10, 바람직하게는 50:50 내지 85:15의 락티드:글리콜리드 몰 비율을 보유하는 PLGA이다.
본 명세서에서 “생분해성”이라는 용어는 당분야에 공지되어 있다. 이는 사용 과정에서 분해되는 중합체, 조성물, 제제를 포괄한다. 생분해성 중합체는 사용 과정에서 분해된다는 점에서 비-생분해성 중합체와 전형적으로 구별된다. 특정 구체예에서, 이런 사용은 생체내 사용, 예를 들면, 생체내 요법에 관하고, 다른 특정 구체예에서, 이런 사용은 시험관내 사용에 관한다. 일반적으로, 생분해성에 기인한 분해는 예로써 중합체의 좀더 작은 비-중합성 아단위로의 생화학적 처리에 의한 생분해성 중합체의 성분 아단위로의 분해에 관한다. 특정 구체예에서, 생분해는 효소 중개, 물 및/또는 신체에서 다른 화학종의 존재하에 분해, 또는 둘 모두에 의해 발생한다.
본 명세서에서 “생체적합성”이라는 용어는 당분야에 공지되어 있는데, 이는 지시물이 자체로써 숙주(가령, 동물이나 인간)에 비-독성이고, 분해되는 경우에 숙주에서 독성 농도의 부산물(가령, 단량체 또는 소량체 아단위, 또는 다른 부산물)을 생산하거나, 염증이나 자극을 유발하거나, 또는 면역 반응을 유발하는 속도로 분해되지 않는다는 것을 의미한다. 임의의 목적 조성물이 생체적합성을 위하여 100% 순도를 보유할 필요는 없다. 이런 이유로, 목적 조성물은 본 명세서에 기술된 중합체 및 다른 물질과 부형제를 비롯한 생체적합성 약물을 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 그 이하로 함유하여도 여전히 생체적합하다.
특정 구체예에서, 중합체 시스템은 생리학적 시스템(가령, 환자)에 주사되거나 삽입된다. 주사 또는 다른 삽입 직후에, 중합체 시스템은 중합체 시스템에 들어가 내부 코어와 접촉하는 물 또는 다른 주변 생리학적 유체와 접촉하게 된다. 특정 구체예에서, 코어 물질은 중합체 시스템으로부터 약물의 방출 속도를 감소시키는(따라서, 방출 속도를 조절하는) 매트릭스가 형성되도록 선택된다.
바람직한 구체예에서, 중합체 시스템으로부터 약물의 방출 속도는 매트릭스에서 약물의 투과도 또는 용해도에 의해 일차적으로 제한된다. 하지만, 방출 속도는 다양한 다른 특성 또는 인자에 의해 조절될 수 있다. 가령, 제한없이, 방출 속도는 확산 포트의 크기, 중합체 시스템의 제 2 코팅층의 투과도, 내부 코어의 물리적 특성, 내부 코어 또는 이의 성분의 분해 속도, 또는 중합체 시스템을 직접 둘러싸는 생리학적 유체에서 약물의 용해도에 의해 조절될 수 있다.
특정 구체예에서, 약물의 방출 속도는 상기한 특성에 의해 일차적으로 제한된다. 가령, 특정 구체예에서, 약물의 방출 속도는 확산 포트의 크기에 의해 조절되거나 일차적으로 제한된다. 약물의 원하는 전달 속도에 따라, 제 1 코팅층은 약물의 빠른 방출 속도(즉, 확산 포트가 상대적으로 크다)를 위하여 내부 코어의 표면 부위에서 좁은 부분을 코팅하거나 약물의 느린 방출 속도(즉, 확산 포트가 상대적으로 작다)를 위하여 내부 코어의 표면 부위에서 넓은 부분을 코팅한다.
더욱 빠른 방출 속도를 위하여, 제 1 코팅층은 내부 코어의 표면 부위에서 최대 10%를 코팅한다. 특정 구체예에서, 더욱 빠른 방출 속도를 위하여, 내부 코어의 표면 부위에서 대략 5-10%가 제 1 코팅층으로 코팅된다.
제 1 코팅층이 내부 코어의 표면 부위에서 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 또는 85% 또는 95% 이상을 보호하는 경우에 특정 구체예는 원하는 서방을 달성할 수 있다. 특히, 약물이 생체적합성 코어 성분과 생물학적 유체 모두에 쉽게 용해되는 특정 구체예에서, 제 1 코팅층이 내부 코어의 적어도 98% 또는 99%를 보호하는 경우에 최적 서방이 달성된다. 따라서, 약물의 원하는 방출 속도를 달성하기 위하여 내부 코어의 표면 부위는 최대 100% 미만까지 제 1 코팅층으로 코팅된다.
제 1 코팅층은 내부 코어의 상부, 하부 또는 측면을 비롯한 내부 코어에서 임의의 지점에 위치할 수 있다. 이에 더하여, 제 1 코팅은 상부와 한 측면, 하부와 한 측면, 상부와 하부, 반대 측면, 또는 상부, 하부 또는 측면의 임의의 조합에 위치할 수 있다. 본 명세서에서, 코팅층은 상대적으로 작은 비보호 장소를 포트로서 남겨두고 내부 코어를 전체적으로 보호할 수도 있다.
제 1 코팅층의 조성은 상기한 서방이 가능하도록 선택된다. 제 1 코팅층의 선호되는 조성은 활성제, 약물의 원하는 방출 속도, 투여 방식과 같은 인자에 좌우된다. 약물의 분자 크기가 약물의 제 2 코팅층으로의 방출 속도를 적어도 부분적으로 결정하기 때문에, 활성 약물의 실체가 중요하다.
이런 특정 구체예에서, 내부 코어로부터 약물의 방출 속도는 제 1 코팅층의 투과도에 의해 감소될 수 있다. 특정 구체예에서, 제 2 코팅층은 약물에 자유 투과성이다. 특정 구체예에서, 제 2 코팅층은 약물에 반-투과성이다. 특정 구체예에서, 약물은 제 2 코팅층에서 1x1O-10 ㎝/s 이하의 투과도 계수를 보유한다. 다른 구체예에서, 제 2 코팅층에서 투과도 계수는 1x1O-10 ㎝/s 이상, 또는 1x1O-7 ㎝/s 이상이다. 특정 구체예에서, 제 2 코팅층에서 투과도 계수는 적어도 1x1O-5 ㎝/s, 또는 적어도 1x1O-3 ㎝/s, 또는 적어도 1x1O-2 ㎝/s이다.
특정 구체예에서, 내부 코어는 상전이가 진행되고, 중합체 시스템의 생리학적 시스템으로의 삽입직후에 겔로 전환된다. 상전이는 내부 코어로부터 약물의 방출 속도를 감소시킨다. 가령, 내부 코어의 적어도 일부가 먼저 액체로서 제공되고 겔로 전환되는 경우에, 생체적합성 코어 성분의 겔 상은 액체 상보다 약물에 대한 투과성이 적다. 특정 구체예에서, 겔 상에서 생체적합성 코어 성분은 액체 상에서보다 약물에 대한 투과성이 적어도 10%, 또는 적어도 25% 적다. 다른 구체예에서, 침전된 생체적합성 고체는 생체적합성 유체에서보다 약물에 대한 투과성이 적어도 50%, 또는 적어도 75% 적다. 특정 구체예에서, 내부 코어와 생리학적 유체의 상호작용은 코어에서 약물의 용해도를 변화시킨다. 가령, 내부 코어는 생리학적 유체와의 상호작용 이전보다 약물을 적어도 10%, 또는 적어도 25% 적게 용해시킨다. 다른 구체예에서, 겔 상은 적어도 50%, 또는 적어도 75% 적게 용해시킨다.
특정 구체예에서, 내부 코어의 생체적합성 고체 및/또는 유체 성분이 용해되는 속도는 약물의 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 특정 구체예에서, 생체적합성 코어 성분이 분해되거나 용해됨에 따라, 약물의 방출 속도가 증가한다. 가령, 생체적합성 코어 성분의 대략 10% 이하가 대략 6시간동안 분해된다. 이는 상기 시간동안 약물의 방출 속도를 대략 10% 이하로 증가시킨다. 특정 구체예에서, 생체적합성 코어 성분은 더욱 느리게(가령, 24시간동안, 또는 수일, 수주 또는 수개월동안 대략 10% 이하) 분해되거나 용해된다. 특정 구체예에서, 이런 분해는 더욱 빠르게(가령, 대략 6시간동안 대략 10% 이상, 또는 특정 구체예에서 대략 6시간동안 25% 이상) 진행된다.
특정 구체예에서, 내부 코어로부터 약물의 방출 속도는 코어의 생체적합성 고체 성분에 대한 약물의 비율(“약물 하중(drug loading)”)에 의해 조절될 수 있다. 약물 하중을 변화시킴으로써, 상이한 방출 속도 프로필이 달성될 수 있다. 약물 하중을 증가시키면 방출 속도가 증가한다. 느린 방출 프로필에서 약물 하중은 10% 이하, 적절하게는 5% 이하이다. 빠른 방출 프로필에서 약물 하중은 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 또는 50% 이상이다.
따라서, 본 발명에 따른 약물의 방출 속도는 상기한 임의의 특성 또는 다른 임의의 인자에 의해 일차적으로 조절된다. 가령, 제한없이, 방출 속도는 확산 포트의 크기 및/또는 위치, 중합체 시스템에서 제 1 또는 제 2 코팅층의 투과도 또는 다른 특성, 내부 코어의 물리적 특성, 생체적합성 코어 성분의 분해 속도, 내부 코어 내에서 약물의 용해도, 중합체 시스템을 직접 둘러싸는 생리학적 유체에서 약물의 용해도 등에 의해 조절된다.
본 명세서에서 “에 의해 일차적으로 제한되는”은 본 발명의 시스템으로부터 약물의 방출 속도에서 속도-결정 단계(rate-determining step)와 연관된 인자를 인용한다. 가령, 제한없이, 방출 속도(가령, 속도-결정 단계)가 매트릭스 특성(가령, 확산 포트의 크기)의 결과인 경우에, 방출 속도는 이런 특성에 의해 일차적으로 제한된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 장치는 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 치료 효과량을 함유하는 서방 조성물을 이용한다. 이런 조성물은 미국 분할 특허 출원 No. 60/442,499에서 상세하게 기술한다. 이런 구체예에서, 탄산 탈수효소 저해제는 유리 염기이며, 예로써 소수성 점성 오일로서 제공된다. 본 명세서에서 “유리 염기”는 물에 용해되는 경우에 주로 양성자화된(염) 형태로 존재하는 염기성 질소 부분을 포함하는 약물을 의미한다. 유리 염기는 대략 4 내지 14의 pKa, 바람직하게는 대략 5 내지 12의 pKa를 보유하는 짝산(conjugate acid)을 갖는다. 제한없이, 염기성 질소를 전형적으로 포함하는 부분은 아민, 하이드라진, 아닐린, 피리딘, 아미딘, 구아니딘이다.
이런 구체예의 다른 조성물에서, 치료제는 양성자화된 산이다. 본 명세서에서 “양성자화된 산”은 수용액에서 탈양성자화되어 염을 형성할 수 있는 부분을 포함하는 약물을 의미하는데, 상기 부분은 대략 4 내지 14의 pKa, 바람직하게는 대략 5 내지 12의 pKa를 보유한다. 제한없이, 전형적인 산성 부분은 카르복실레이트, 인산염, 설폰아마이드, 티올, 이미다졸, 이미드이다.
적절하게는, 염 형태(가령, 양성자화된 산의 비양성자화된 형태 및 유리 염기의 양성자화된 형태)의 탄산 탈수효소 저해제는 고도 수용성인 반면, 약물 자체, 예를 들면, 양성자화된 산 또는 유리 염기는 물에서 낮은 용해도를 보유한다.
본 명세서에서 유리-염기 형태의 약물은 “비전하”또는 “전사-중성” 형태로 인용된다; 양성자화되는 경우에, 이런 약물은 “대전된”, “양성자화된”, 또는 “염” 형태로 인용된다. 유사하게, 양성자화된 산 형태의 약물은 “비전하” 또는 “전하-중성” 형태로 인용된다; 탈양성자화되는 경우에, 이런 약물은 “대전된”, “탈양성자화된”, 또는 “염” 형태로 인용된다.
특정 기전에 제한됨 없이, 유리 염기가 본 발명의 서방 장치의 내부 코어로부터 확산되고 생리 유체에서 양성자화됨에 따라 유리-염기 약물의 방출이 일정한 생리학적 부위에서 진행될 것으로 기대된다. 양성자화 직후, 약물은 주변 유체에서 용해된다. 양성자화된 산을 이용하는 구체예에서, 산이 내부 코어로부터 확산되고 생리학적 유체에서 탈양성자화됨에 따라 약물의 방출이 진행될 것으로 기대되는데, 상기 약물은 유체에서 급속하게 용해된다. 이들 구체예에서, 약물의 방출 속도는 내부 코어로부터 약물의 확산 속도 또는 주변 유체에서 대전된 약물의 용해 속도보다는 약물의 이온화 속도(가령, 유리 염기의 양성자화 속도 또는 양성자화된 산의 탈양성자화 속도)에 의해 조절된다.
특정 구체예에서, 코팅층은 하나이상의 단량체와 탄산 탈수효소 저해제를 혼합하고, 상기 단량체를 중합시켜 중합체 시스템을 형성함으로써 탄산 탈수효소 저해제와의 실질적으로 균질한 시스템을 형성한다. 이런 방식으로, 약물은 중합체에 용해되거나 분산된다. 다른 구체예에서, 약물은 액체 중합체 또는 중합체 분산액에 혼합되고, 이후 상기 중합체를 추가 가공하여 본 발명의 코팅을 형성한다. 적절한 추가 가공은 적절한 가교결합제를 이용한 가교결합, 액체 중합체 또는 중합체 분산액의 추가적인 중합화, 적절한 단량체를 이용한 공중합화, 적절한 중합체 블록을 이용한 블록 공중합화 등이다. 이런 추가 가공은 약물을 중합체에 포획하여 상기 약물이 중합체 시스템에 부유되거나 분산되도록 한다.
특정 구체예에서, 물에서 원형 약물의 용해도는 10 ㎎/㎖ 이하, 또는 1.0 ㎎/㎖, 0.1 ㎎/㎖, 0.01 ㎎/㎖ 또는 0.001 ㎎/㎖ 이하이다. 특정 구체예에서, 염 형태의 약물은 원형 약물에 비하여 물에서 적어도 10배의 용해도, 또는 적어도 100배, 1000배 또는 10,000배의 용해도를 보유한다.
이런 구체예의 서방 조성물에서 전형적인 탄산 탈수효소 저해제는 염 형태에서 고도 수용성이지만, 개별 유리-염기 또는 양성자화된 산 형태에 낮은 용해도를 보유하는 약물, 예를 들면, 도르졸라마이드 하이드로클로라이드, 아세타졸라마이드, 브린졸라마이드, 메타졸라마이드, 디클로르펜아마이드이다.
본 발명의 다른 구체예는 환자의 안구 주변에 삽입하기 적합한 서방 약물 전달 장치를 제시하는데, 상기 약물 전달 장치는 아래와 같이 구성된다:
(i) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물 코어;
(ii) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 불투성이고, 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제가 확산될 수 있는 하나이상의 통로를 보유하며, 체액에서 실질적으로 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 제 1 코팅;
(iii) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 투과성이고, 체액에서 실질적으로 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 하나이상의 추가적인 코팅;
여기서, 불투성과 투과성 코팅은 내부 약물 코어 주위에 배치되어, 삽입되는 경우에 장치로부터 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 일정한 방출 속도로 생산한다. 이런 서방 장치는 U.S. Pat. No. 5,378,475에서 개시한다.
'475 특허에 기술된 장치의 구체예가 약물 전달과 관련된 여러 문제점을 해결하긴 하지만, 내부 코어를 코팅하는데 적합한 중합체가 상대적으로 부드럽기 때문에 균일한 필름의 생산에 기술적 어려움이 발생할 수 있다. 특히, 모서리를 갖는 비-구형 동체, 예를 들면, 실린더형 동체를 코팅하는 경우에 그러하다. 이런 경우에, 중단되지 않고 균일한 코팅을 달성하기 위하여 상대적으로 두꺼운 필름이 적용되어야 하는데, 이는 장치에 상당한 부피를 부가한다. 또한, 필름 코팅의 부가된 부피는 장치의 내부 용적을 제한할 수 있으며, 이런 제한은 전달될 수 있는 약물의 양을 제한하고 잠재적으로 효능과 지속 기간 모두를 제한한다.
장치의 크기 문제는 안구 주변에 삽입되는 장치의 설계에서 극히 중요하다. 대형 장치는 삽입하고 제거하는데 더욱 복잡한 절차를 필요로 하며, 합병증, 길어진 치료 또는 회복 기간, 잠재적 부작용의 연관된 위험을 가중시킨다.
상기한 미국 특허 No. 5,902,598에서는 약물 코어를 코팅하기 보다는 미리-형성된 껍질에 약물 조성물을 적하함으로써 안구 주변에 삽입될 만큼 작은 장치를 제조하는 문제에 대한 해결 방법을 제안하지만, 이런 방법에는 제조상의 어려움이 발생할 수 있다. 특히, 약물 저장소를 직접 둘러싸는 불투성 내부 코팅층이 전형적으로 너무 얇기 때문에, 껍질이 자체 중량을 지탱할 수 없다. 약물 저장소를 여전히 밀폐하면서 장치 크기를 감소시키는 관점에서 유리하지만, 이런 내부층의 상대적 이완성(flaccidity)은 저장소에 약물의 적하를 어렵게 한다. 이런 내부층은 형상을 변화시키지 않으면서 약물 코어의 도입을 수용하는 치수 안전성(dimensional stability) 또는 구조 강도를 보유하지 않기 때문에, 장치를 제조하기 위하여 상대적으로 고형 약물 또는 약물-함유 혼합물이 사용되어야 한다. 자체 형상을 유지하지 못하는 내부층에 약물 슬러리를 적하하면 약물 슬러리와 내부층이 혼합되어 제조 과정에서 손상없이 취급하기가 극히 어려운데, 그 이유는 내부층이 붕괴하고 약물-함유 혼합물이 유출되기 때문이다. 이는 플라스틱 가방을 물로 채우는 작업과 유사하다.
미국 특허 No. 6,375,972에 상세하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 약물 코어 및 약물의 통과에 실질적으로 불투성이고 약물 코어의 적어도 일부를 보호하는 내부 관형 피복을 포함하는 서방 약물 전달 시스템을 제공함으로써 이들 문제를 해결한다. 본 명세서에서 “실질적으로 불투성”은 약물 코어를 완전히 보호하는 경우에 안압에 영향을 주는 속도로 탄산 탈수효소 저해제의 통과를 허용하지 않는 층을 의미한다. 반대로, 투과성 층은 안압에 영향을 주는 속도로 장치로부터 탄산 탈수효소 저해제의 통과를 허용하는 층을 의미한다. 본 발명은 투과성 층을 통한 확산이 실질적으로 불투성 층을 통한 확산보다 빠르다는 전제에 기초한다.
내부 관형 피복은 자체 중량을 지탱할 수 있는 크기와 물질로 형성되고, 관형 피복과 양 단부가 약물 저장소를 보유하는 내부 공간을 한정하도록 하는 제 1과 제 2 단부를 보유한다. 실질적으로 불투성 멤버는 제 1 단부에 위치하고, 제 1 단부를 통하여 저장소의 외부로 탄산 탈수효소 저해제의 통과를 차단하며, 투과성 멤버는 제 2 단부에 위치하고, 제 2 단부를 통하여 저장소의 외부로 탄산 탈수효소 저해제의 확산을 허용한다.
이런 구체예의 약물 저장소는 장치의 관형 벽 및 단부에 의해 한정되는 공간을 점유한다. 저장소는 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 용액, 현탁액, 슬러리, 페이스트, 또는 다른 비-고체 약물 조성물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 유체 약물 코어 조성물로 충전된다. 저장소는 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 비-유체(가령, 검, 겔 또는 고체) 약물 코어로 충전될 수도 있다.
어떤 경우든, 탄산 탈수효소 저해제가 시간의 추이에서 장치로부터 방출됨에 따라, 약물이 용해되면서 물리적으로 분해되는 비-유체 약물 코어는 저장소 용적을 지속적으로 완전하게 점유하지 못하게 된다. 본 발명자들은 치수 안정성을 보유하고 자체 중량을 지탱할 수 있는 튜브가 형상을 변화시키지 않으면서 약물 코어를 수용하고, 약물이 방출되어도 구조적 완전성을 유지할 수 있다는 것을 확인하였다. 저장소가 상대적으로 단단한 관형 껍질에 의해 한정되기 때문에, 저장소는 형상과 크기를 유지하고, 약물 확산이 발생하는 장치의 영역은 면적에서 변화가 없다. 아래의 방정식에 기술된 바와 같이, 일정한 확산 면적(diffusion area)은 일정한 약물 방출 속도를 뒷받침한다.
제조 과정에서 약물 저장소를 유지할 만큼 충분히 단단한 튜브 물질의 이용은 튜브와 저장소의 현저하게 용이한 취급을 또한 가능하게 하는데, 그 이유는 저장소가 고체가 아닌 경우에도 튜브가 자체 중량과 저장소의 중량을 지탱하기 때문이다. 본 발명에서 이용되는 미리-형성된 튜브는 단순한 코팅이 아닌데, 그 이유는 코팅이 전형적으로 미리-형성되지 않고 자체 중량을 지탱할 수 없기 때문이다. 또한, 이런 구체예의 단단한 구조는 튜브내로 약물 슬러리의 사용을 가능하게 하고, 길어진 실린더형 장치의 제조를 용이하게 한다. 더 나아가, 이런 구체예에 따른 장치의 제조가 상대적으로 용이하기 때문에, 선택적으로 한가지이상의 약물을 포함하는 하나이상의 저장소가 단일 장치에 통합될 수 있다.
본 발명을 이용하는 동안, 약물이 장치에 용해되고 장치 외부로 확산됨에 따라 약물 코어의 크기 및/또는 형상이 변할 수 있긴 하지만, 약물 저장소의 용적을 한정하는 튜브가 실질적으로 일정한 확산 면적을 유지할 만큼 강하거나 단단하기 때문에 약물 코어에서 치수 변화에도 불구하고 장치로부터 확산 속도는 별다른 변화가 없다. 무-제한적 실례로서, 튜브가 충분히 단단한 지를 확인하는 전형적인 방법은 본 발명에 따른 장치를 제조하고, 시간의 추이에서 상기 장치로부터 약물의 확산 속도를 측정하는 것이다. 확산 속도가 임의의 특정 시점에서 장치 내외의 화학적 전위 구배(chemical potential gradient)에 기초하여 예상된 확산 속도에 비하여 50% 이상 변한다면, 튜브는 형상이 변화되며 충분히 단단하지 않다. 다른 전형적인 검사는 시간의 추이에서 약물이 확산되는 동안 장치를 시각적으로 검사하여, 튜브가 부분적으로 또는 완전히 붕괴되는 지에 대한 징후를 찾는 것이다.
본 발명에 따른 투과성과 불투성 튜브의 이용은 역류, 다시 말하면, 장치로의 역류에 대한 저항성을 제공한다. 상기 튜브는 탄산 탈수효소 저해제가 약물 저장소를 벗어나기 이전에 대형 단백질이 상기 약물에 결합하거나, 또는 이를 용해시키거나 분해시키는 것을 예방하는데 조력한다. 또한, 튜브는 산화와 단백질 용해를 예방하는데 조력하고, 다른 생물학적 작용물질이 저장소에 들어가 내용물을 분해시키는 것을 예방하는데 조력한다.
본 명세서에서 “저장소”는 용기로서 작용한다는 점에서 장치의 내부 용적을 인용하고, “코어”는 용기의 내용물을 인용한다. 하지만, “코어”와 “저장소”는 본 발명의 장치를 기술함에 있어 종종 동일한 의미를 갖는데, 그 이유는 처음 제조 시점에서 약물 코어 및 약물 코어를 포함하는 약물 저장소가 본질적으로 공존하기 때문이다. 하지만, 사용 과정에서 장치가 탄산 탈수효소 저해제를 운반함에 따라, 고체 약물 코어는 점진적으로 분해되고 이를 포함하는 약물 저장소와 더 이상 공존하지 않게 된다.
첨부된 도면에서 도 1은 본 발명에 따른 약물 전달 장치(100)의 세로 횡단면도를 예시한다. 장치(100)는 외부층(110), 내부 튜브(112), 저장소 또는 약물 코어(114), 내부 캡(116)을 보유한다. 적절하게는, 외부층(110)은 투과성 층이다, 다시 말하면, 외부층은 저장소(114) 내에 포함된 탄산 탈수효소 저해제에 투과성이다. 캡(116)은 튜브(112)의 한쪽 단부에 위치한다. 적절하게는, 캡(116)은 실질적으로 불투성 물질로 형성된다, 다시 말하면, 캡은 저장소(114) 내에 포함된 탄산 탈수효소 저해제에 불투성이다. 캡(116)이 내부 튜브(112)의 단부(118, 120)에 연결됨으로써, 캡과 내부 튜브는 저장소(114)가 위치하는 튜브에서 공간을 공동으로 차단하게 된다. 내부 튜브(112)와 캡(116)은 개별적으로 형성되거나, 공동으로 조립되거나, 또는 단일, 통합, 모놀리식 요소로서 형성될 수 있다.
외부층(110)은 도 1에 예시된 바와 같이, 튜브(112)와 캡(116) 모두를 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전하게 둘러싼다. 외부층(110)은 튜브(112)와 캡(116) 및 특히 장치(100)의 양쪽 단부를 적어도 부분적으로 보호하긴 하지만, 장치에 구조적 완전성을 제공하고 추가적인 제조와 취급을 용이하게 하기 위하여 튜브와 캡을 완전히 감싸도록 형성되는데, 그 이유는 이런 장치가 파괴와 분리에 덜 취약하기 때문이다. 도 1에서 내부 튜브(112)의 외부 직경과 동일한 외부 직경을 보유한 캡(116)을 예시하긴 하지만, 캡은 내부 튜브의 외부 직경보다 다소 크거나 작을 수도 있다.
저장소(114)는 상기한 바와 같이 내부 튜브(112) 내에 위치한다. 제 1 단부(122)는 캡(116)에 인접하며, 제 1 단부를 통한 약물의 확산을 차단하는 캡에 의해 효과적으로 밀폐된다. 저장소는 가급적 저장소(114) 반대 캡(116)의 단부에서, 외부층(110)과 직접 접촉한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 탄산 탈수효소 저해제가 저장소(114) 내에 포함된 비-유체 코어로부터 방출됨에 따라, 코어는 수축하거나 형상이 변화되어, 저장소 반대 캡(116)의 단부에서 외부층(110)과 완전하게 또는 직접적으로 접촉하지 못하게 된다. 외부층(110)이 저장소(114)에서 탄산 탈수효소 저해제에 투과성이기 때문에, 약물은 제 1 흐름 통로(124)를 따라 저장소로부터 저장소의 개방 단부에 인접한 외부층(110) 부분으로 자유롭게 확산된다. 외부층(110)에서, 약물은 흐름 통로(126)를 따라서 외부층으로부터 장치(100)가 삽입된 조직 또는 다른 해부학적 구조로 자유롭게 확산된다. 선택적으로, 저장소(114)와 투과성 외부층(110) 사이에 추가적인 흐름 통로(126)를 확보하기 위하여 내부층(112)을 통과하는 구멍을 형성할 수 있다.
도 1에서는 장치(100)의 여러 성분의 상대적 위치를 예시하며, 간편하게 설명하기 위하여 외부층(110)과 내부 튜브(112)가 거의 동일한 벽 두께를 갖는 것으로 도시한다. 층과 벽의 두께는 간편하게 설명하기 위하여 과장되었으며, 크기에 맞게 작성되지 않았다. 외부층(110)과 내부 튜브(112)의 벽은 거의 동일한 두께이지만, 내부 튜브의 벽 두께는 외부층의 두께보다 현저하게 얇거나 두꺼울 수도 있다. 이에 더하여, 장치(100)는 가급적 실린더형인데, 이로 인하여 가로 횡단면이 장치의 원형 횡단면을 보여준다. 장치(100)를 원형 횡단면을 갖는 실린더로 제조하는 것이 바람직하긴 하지만, 캡(116), 탄산 탈수효소 저해제 저장소(114), 내부 튜브(112) 및/또는 외부층(110)에 다른 횡단면, 예를 들면, 타원형, 타원, 정사각형을 비롯한 직사각형, 삼각형 및 임의의 다른 규칙적 다각형 또는 불규칙 형상을 제공할 수도 있다. 더 나아가, 장치(100)는 단부 반대 캡(116)에서 제 2 캡을 선택적으로 포함할 수 있다; 이런 제 2 캡은 제조 과정에서 장치의 취급을 용이하게 하는데 이용될 수 있고, 저장소(114)로부터 탄산 탈수효소 저해제가 장치로부터 유동할 수 있도록 하는 적어도 하나의 통과 구멍을 보유한다. 대안으로, 제 2 캡은 투과성 물질로 형성될 수도 있다.
장치가 누소관으로의 삽입에 적합되는 경우에, 내부 튜브(112, 212 또는 312)는 누소관 내에 적합한 크기를 보유하고, 적절하게는 단부 반대 캡(116, 242 또는 316)에서 누점(lacrimal punctum)의 외부에 위치하는데 적합한 크기를 보유하는 칼러렛(collarette)으로 형성된다. 투과성 외부층(110, 210 또는 310)은 상기 구체예에서 전체 장치를 보호할 필요가 없는데, 그 이유는 약물 방출이 장치에서 누소관의 외부에 존재하도록 의도된 영역에만 한정되기 때문이다.
도 2에서는 본 발명의 이런 구체예의 두 번째 구체예에 따른 장치(200)를 예시한다. 장치(200)는 불투성 내부 튜브(212), 탄산 탈수효소 저해제 약물 코어(214), 투과성 플러그(216)를 보유한다. 장치는 기계적 완전성과 치수 안정성을 장치에 부여하고 장치의 제조와 취급을 조력하는 불투성 외부층(210)을 선택적으로 포함한다. 도 2에 예시된 바와 같이, 약물 코어(214)는 상기한 코어(114) 및 내부 튜브(112)에서와 유사한 방식으로 내부 튜브(212)의 내부에 위치한다. 플러그(216)는 내부 튜브(212)의 한쪽 단부에 위치하고, 내부 튜브의 단부(218, 220)에서 내부 튜브에 연결된다. 플러그(216)는 도 2에 예시된 바와 같이, 내부 튜브(212)를 넘어 방사상으로 확장되긴 하지만, 대안으로 내부 튜브와 실질적으로 동일한 방사상 수준(radial extent), 또는 약간 낮은 방사상 수준을 보유할 수도 있다. 플러그(216)가 저장소에 포함된 탄산 탈수효소 저해제에 투과성이기 때문에, 탄산 탈수효소 저해제는 플러그를 통하여 저장소로부터 자유롭게 확산된다. 이런 이유로, 플러그(216)는 저장소로부터 일차 확산 경로(230)가 플러그를 통과하도록 저장소(214)의 방사상 수준 정도의 방사상 수준을 보유해야 한다. 내부 튜브(212) 반대 플러그(216)의 단부에서, 내부 튜브는 아래에서 밝힌 바와 같이, 외부층(210)에 의해 차단되고 밀폐된다. 선택적으로, 디스크의 형태를 취하는 실질적으로 불투성 캡(242)이 저장소 반대 플러그(216)의 단부에 위치한다. 제공되는 캡(242)과 내부 튜브(212)는 개별적으로 형성되거나, 공동으로 조립되거나, 또는 단일, 통합, 모놀리식 요소로서 형성될 수 있다.
제공되는 외부 튜브 또는 층(210)은 포트(224)를 한정하는 플러그에 인접한 지역을 제외하고, 내부 튜브(212), 탄산 탈수효소 저해제 저장소(214), 플러그(216), 선택적 캡(242)을 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전하게 둘러싼다. 바람직한 구체예에서, 포트(224)는 장치의 외부로부터 플러그(216)에 이르는 구멍 또는 블라인드 보어(blind bore)이다. 외부층(210)이 저장소(214)에서 탄산 탈수효소 저해제에 불투성인 물질로 형성되기 때문에, 내부 튜브(212)의 단부 및 저장소(214) 반대 플러그(216)는 효과적으로 밀폐되고, 탄산 탈수효소 저해제가 저장소로부터 유동하는 확산 경로를 포함하지 않는다. 바람직한 구체예에 따라, 포트(224)는 저장소(214)의 플러그 반대 단부(222)의 한쪽 단부(238)에서 플러그(216)에 인접하여 형성된다. 이런 이유로, 플러그(216)와 포트(224)는 각각 장치(200)로부터 플러그를 통과하는 확산 경로(230, 232)를 포함한다.
도 2에 예시된 구체예에서 포트(224)는 내부 튜브(212)와 거의 동일한 방사상 수준을 보유하지만, 당업자가 인지하는 바와 같이 이보다 크거나 작을 수도 있다. 가령, 외부층(210)의 일부분(228, 230) 사이에 방사상으로 포트(224)를 형성하는 대신에, 이들 부분(228, 230)은 포트(224)의 면적을 증가시키기 위하여 라인 226까지 이전될 수 있다. 포트(224)는 플러그(216)의 방사상 외부 표면(240)이 극히 일부만 보호되고(또는 전혀 보호되지 않고) 밀폐되도록 외부층(210)을 형성하고, 따라서 플러그의 외부 표면적의 일부 또는 전체가 포함되도록 포트(224)의 전체 표면적을 증가시킴으로써 더욱 확대될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 따라, 장치(200)의 포트(224)는 플러그의 단부(238)에 인접하여 형성되는데 더하여 또는 형성되는 대신에, 플러그(216)의 방사상 외부 표면(240)에 인접하여 형성될 수 있다. 도 4에 예시된 바와 같이, 포트(224)는 플러그(216)로부터 방사상으로 신장하는 부분(234, 236)을 포함할 수 있다. 이들 부분은 도 4의 아래쪽에 예시된 외부층(210)에 의해 둘러싸이지 않은 플러그(216)의 대형 연속 원주 및/또는 세로 부분(236), 및/또는 도 4의 위쪽에 예시된 다수의 소형 원주 이격된 부분(234)을 포함할 수 있다. 적절하게는, 플러그(216)의 방사상 외부 표면(240)에 인접하여 포트(224)를 다수의 소형 통로(234)로서 플러그에 제공하는 것은 포트의 일부가 봉쇄되는 경우에 탄산 탈수효소 저해제의 대체 경로가 장치(200)로부터 확산될 수 있도록 한다. 하지만, 대형 통로(236)는 제조하기가 상대적으로 용이한데, 그 이유는 포트(224)를 형성하는데 플러그(216)의 단일 지역만 노출되면 되기 때문이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따라, 플러그(216)는 실질적으로 불투성 물질로 형성되고, 외부층(210)은 투과성 물질로 형성된다. 구멍은 하나이상의 내부층(212), 캡(242), 플러그(216)를 통하여 예로써 천공에 의해 형성되는데, 이는 탄산 탈수효소 저해제가 외부층(210)을 통하여 저장소(214)로부터 방출될 수 있도록 한다. 다른 구체예에 따라, 플러그(216)는 별개의 멤버로서 배제되고, 투과성 외부층(210)은 내부 튜브(212)와 캡(242)(존재하는 경우에)을 완전히 둘러싼다. 따라서, 확산 경로(230, 232)는 외부층(210)을 통과하고, 별도의 포트, 예를 들면, 포트(224)는 필요하지 않다. 외부층 또는 튜브(210)로 이들 구조를 완전히 둘러쌈으로써, 시스템(200)은 추가적인 치수 안전성이 제공된다. 선택적으로, 플러그(216)는 존속될 수 있고, 외부층(210)은 상기 플러그 역시 둘러쌀 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따라, 내부 튜브(212)는 투과성 물질로 형성되고, 외부층(210)은 불투성 물질로 형성되며, 캡(242)은 투과성 또는 불투성 물질로 형성된다. 캡(242)은 배제될 수 있다. 상기한 바와 같이, 외부층(210)이 저장소(214)에서 탄산 탈수효소 저해제에 불투성이기 때문에, 플러그(216), 포트(224), 선택적 포트(234, 236)는 장치(200)로부터 탄산 탈수효소 저해제의 유일한 통과 경로가 된다.
장치(200)의 형상은 형상과 결합 구조에서 장치(100)에서 상기한 바와 유사하다. 더 나아가, 장치(100)와 장치(200)는 각각 하나이상의 내부 튜브(112, 212)에 포함된 하나이상의 저장소(114, 214)를 포함할 수 있는데, 이들 복수 저장소는 장치로부터 확산을 위한 상이한 탄산 탈수효소 저해제, 또는 탄산 탈수효소 저해제 + 안구 약물, 예를 들면, 축동제, 베타-차단제 또는 알파 차단제를 함유할 수 있다. 장치(200)에서, 복수 저장소(214)가 단일 플러그(216)에 인접하도록 배치되거나, 또는 각 저장소(214)가 개별적으로 전용 플러그를 보유할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 복수 저장소는 단일 외부층(110, 210)에 의해 둘러싸일 수 있다.
도 3에서는 본 발명의 세 번째 구체예에 따른 장치(300)를 예시한다. 장치(300)는 투과성 외부층(310), 실질적으로 불투성 내부 튜브(312), 저장소(314), 실질적으로 불투성 캡(316), 투과성 플러그(318)를 포함한다. 포트(320)는 포트(224)와 플러그(216)에서 상기한 바와 같이, 플러그(318)와 장치 외부를 소통시킨다. 내부 튜브(312)와 캡(316)은 개별적으로 형성되거나 공동으로 조립되거나, 또는 단일, 통합, 모놀리식 요소로서 형성될 수 있다. 투과성 외부층(310)의 제공은 저장소 또는 약물 코어(314)에서 탄산 탈수효소 저해제가 포트(320) 이외에 외부층을 통하여 유동할 수 있도록 하고, 따라서 전체 전달 속도를 상승시키는데 조력한다. 물론, 당업자가 인지하는 바와 같이, 플러그(318)의 투과도는 약물 전달 속도의 주요 조절인자이며, 이에 맞게 선택된다. 또한, 외부층(310)을 형성하는 물질은 기초 구조, 캡(316), 튜브(312), 플러그(318)에 부착하고 전체 구조를 유지시키는 능력에 기초하여 특이적으로 선택될 수 있다. 선택적으로, 내부 튜브(312)를 통과하는 구멍(322)을 제공하여 저장소(314)로부터 탄산 탈수효소 저해제의 유동 속도를 증가시킬 수 있다.
장치의 수명을 극대화시키기 위하여, 효과적인 분해 속도를 유지하면서 가능한 많은 양의 활성 약물을 함유하는 조성물이 바람직하다. 예로써, 비-염 형태의 탄산 탈수효소 저해제를 적어도 90% 함유하는 농축된 압축 고체가 약물 코어 조성물로서 선호된다.
본 발명의 장치를 구성하는데 다양한 물질이 사용될 수 있다. 이들의 유일한 요건은 불활성, 비-면역원성, 원하는 투과성이다.
다른 구체예에서, 단일 외부층만 사용된다. 도 6에서는 이런 구체예를 예시하는데, 여기서 서방 장치(산물 612)는 외부층 또는 외피(614) 및 내부 코어(616)를 포함한다.
본 발명의 장치(100, 200, 300, 712)를 제조하는데 적합한 물질은 이들 물질이 접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성인 자연 발생이나 인공 물질이다. 안액(eye fluid)에서 급속하게 분해되는 물질 또는 고도 수용성인 물질의 사용은 바람직하지 않는데, 그 이유는 외부층(110, 210, 310)의 분해가 약물 방출의 일관성 및 연장된 기간동안 정위하는 시스템의 능력에 부정적인 영향을 주기 때문이다.
접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성인 자연 발생이나 인공 물질에는 에틸 비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 가교-결합된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 가소화된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포말, 폴리아마이드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 연성 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 자연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오르클로로에틸렌, 염소처리된 폴리에틸렌, 폴리(1,4'-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐 클로라이드-디에틸 푸마레이트 공중합체, 실리콘 고무, 특히 의료 등급 폴리디메틸실록산, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 금, 백금, (외과용)스테인리스강 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
구체적으로, 장치(200)의 외부층(210)은 상기한 임의의 중합체, 또는 체액과 안구 조직에 생리학적으로 양립하고 접촉하는 체액에서 본질적으로 불용성이며 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 불투성인 임의의 다른 중합체로 만들어진다.
상기한 바와 같이, 내부 코어 또는 저장소로부터 장치의 인접 부분으로 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 실질적으로 불투성인 내부 튜브(112, 212, 312)를 선택하는 목적은 상기 장치의 이들 부분을 통한 탄산 탈수효소 저해제의 통과를 차단하고, 따라서 장치로부터 외부층의 선택된 영역 및 플러그(216과 318)로 탄산 탈수효소 저해제의 방출을 제한하는 것이다.
적절하게는, 외부층(110)의 조성, 예를 들면, 중합체는 상기한 서방이 가능하도록 선택된다. 외부층(110)과 플러그(216)의 선호되는 조성은 탄산 탈수효소 저해제의 실체, 원하는 방출 속도, 이식이나 삽입 방식과 같은 인자에 좌우된다. 약물의 실체가 원하는 치료 농도를 결정하고 분자의 물리-화학적 특성이 외부층(110)과 플러그(216) 내외로 약물의 방출 속도에 영향을 주는 인자중의 하나이기 때문에, 활성 약물의 실체는 중요한 의미를 갖는다.
캡(116, 242, 316)은 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 실질적으로 불투성이고, 외부층에 의해 보호되지 않는 내부 튜브 부분을 보호한다. 캡에 이용되는 물질, 바람직하게는 중합체의 물리적 특성은 장치의 변형없이 후속 가공 단계(가령, 건조 공정)를 견뎌내는 능력에 기초하여 선택될 수 있다. 실질적으로 불투성 외부층(210)에 이용되는 물질, 예를 들면, 중합체는 내부 튜브(212)의 코팅 용이성에 기초하여 선택될 수 있다. 캡(116)과 내부 튜브(112, 212, 312)는 PTFE, 폴리카보네이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 알코올, 고급 에틸렌 비닐 아세테이트(9% 비닐 함량), 폴리비닐 알코올(PVA)을 비롯한 임의의 물질로 독립적으로 형성될 수 있다. 플러그(216, 318)는 아래에 기술된 바와 같이, 가교-결합된 PVA를 비롯한 임의의 물질로 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 장치에서 외부층(110, 210, 310) 및 플러그(216, 318)는 체액과 생체 조직에 생리학적으로 양립하고 접촉하는 체액에서 본질적으로 불용성이며, 외부층(110)과 플러그(216, 318)는 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 투과성이어야 한다.
탄산 탈수효소 저해제는 화학적 퍼텐셜이 낮은 방향, 다시 말하면, 장치의 외부 표면으로 확산된다. 장치의 외부 표면에서 평형이 다시 확립된다. 외부층(110)의 양 측면 또는 플러그(216, 318)에서 조건이 일정하게 유지되면, 탄산 탈수효소 저해제의 항정 상태 흐름이 픽의 퍼짐 법칙(Fick's Law of Diffusion)에 따라 확립된다. 물질을 통한 약물의 확산에 의한 통과 속도는 일반적으로, 약물의 용해도 및 벽의 두께에 좌우된다. 이는 외부층(110)과 플러그(216)를 제조하는데 적합한 물질의 선택이 사용되는 특정 탄산 탈수효소 저해제에 좌우된다는 것을 의미한다.
본 발명의 중합성 층을 통한 탄산 탈수효소 저해제의 확산 속도는 싱크 조건(sink condition)하에 수행된 확산 셀 연구를 통하여 결정될 수 있다. 싱크 조건하에 수행된 확산 셀 연구에서, 수용자 구획에서 약물 농도는 공여자 구획에서 높은 농도에 비하여 본질적으로 제로(0)이다. 이들 조건하에, 약물 방출 속도는 아래와 같다:
Q/t=(DㆍKㆍAㆍDC)/h
여기서, Q는 방출되는 약물의 함량, t는 시간, D는 확산 계수, K는 분배 계수, A는 표면적, DC는 막 내외에서 약물의 농도차, h는 막의 두께이다.
약물이 물로 채워진 구멍을 통하여 층으로 확산되는 경우에, 분배 현상(partitioning phenomenon)은 나타나지 않는다. 따라서, K는 상기 방정식에서 배제된다. 싱크 조건하에, 공여자 측으로부터 방출이 매우 완만하면, DC 수치는 본질적으로 일정하고 공여자 구획의 농도와 동등하다. 이런 이유로, 방출 속도는 막의 표면적(A), 두께(h), 확산도(D)에 좌우된다. 표면적은 특정 장치의 크기 함수이며, 따라서 탄산 탈수효소 저해제 약물 코어 또는 저장소의 원하는 크기에 주로 좌우된다.
따라서, 투과도 수치는 Q vs. 시간 그래프의 기울기로부터 획득될 수 있다. 투과도 P는 아래의 방정식으로 확산 계수 D에 연관된다:
P=(KㆍD)/h
약물의 통과에 투과성인 코팅에 대한 투과도가 확립되면, 약물의 통과에 불투성인 물질로 코팅되는 지역의 표면적을 결정할 수 있다. 이는 원하는 방출 속도가 달성될 때까지 가용한 표면적을 점진적으로 감소시킴으로써 수행된다.
외부층(110)과 플러그(216, 318)로서 사용하기 적합한 전형적인 미세입자 물질은 예로써 미국 특허 No. 4,014,335에서 기술한다. 이들 물질에는 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드, 또는 가교-결합된 젤라틴; 재생된 불용성 비-생분해성 셀룰로오스, 아실화된 셀룰로오스, 에스테르화된 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸-아미노아세테이트, 폴리우레탄, 폴리카보네이트 및 다가양이온과 다가음이온 변형된 불용성 콜라겐의 동시-침전으로 형성된 미세입자 중합체 등이 포함된다. 외부층(110)과 플러그(216, 318) 모두에 가교-결합된 폴리비닐 알코올이 선호된다. 장치의 불투성 부분, 예를 들면, 캡(116)과 내부 튜브(112, 212)는 가급적 PTFE 또는 에틸비닐 알코올로 형성된다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 안구 이식물과 장치에 대한 당분야에 공지된 임의의 방법을 통하여 안구 주변에 삽입된다. 하나이상의 장치가 동시에 삽입되거나, 한가지이상의 약물이 내부 코어 또는 저장소에 포함되거나, 또는 하나이상의 저장소가 단일 장치에 제공될 수 있다.
안구, 예를 들면, 유리체에 삽입되는 장치는 치료가 완결된 이후에도 영구적으로 유리체에 존속할 수 있다. 이런 장치는 수일 내지 5년 이상의 기간동안 탄산 탈수효소 저해제의 서방을 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 적어도 한가지 약물의 서방이 1개월 이상, 또는 1년 이상의 기간동안 진행된다.
이들 장치는 안구의 유리체에 삽입용으로 제조되는 경우에, 임의의 방향으로 7 ㎜를 초과하지 않는다. 따라서, 도 1과 2에 예시된 실린더형 장치는 7 ㎜ 높이 또는 3 ㎜ 직경, 바람직하게는 1 ㎜ 이하 직경, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎜ 이하 직경을 초과하지 않는다. 내부 튜브(112, 212)의 선호되는 벽 두께는 대략 0.01 ㎜ 내지 1.0 ㎜이다. 외부층(110)의 선호되는 벽 두께는 대략 0.01 ㎜ 내지 1.0 ㎜이다. 외부층(210)의 선호되는 벽 두께는 대략 0.01 ㎜ 내지 1.0 ㎜이다. 본 발명에 따른 다양한 구체예의 내부 약물-함유 코어는 장치에 포함된 약물의 함량을 극대화시키고 약물 방출 기간을 극대화시키기 위하여, 가급적 높은 비율로 탄산 탈수효소 저해제를 함유한다. 따라서, 일부 구체예에서 약물 코어는 결정성 또는 무정형 형태로 한가지이상의 탄산 탈수효소 저해제로만 구성된다.
상기한 바와 같이, 탄산 탈수효소 저해제는 중성 형태로 존재하거나, 또는 제약학적으로 수용가능한 염, 공동약물, 또는 프로드러그의 형태로 존재한다. 탄산 탈수효소 저해제가 코어의 100% 미만을 구성하는 경우에 존재할 수 있는 적절한 첨가제에는 중합성 매트릭스(가령, 사용 과정에서 분해 속도를 조절하거나 코어의 형상을 유지한다), 접합제(가령, 장치의 제조 과정에서 코어의 완전성을 유지시킨다), 다른 약품(가령, 축동제 또는 PGF-2α 유사체)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 내부 코어는 고체이고, 약물의 함유량을 극대화시키기 위하여 가능한 최대 밀도로 압착된다. 대안적 구체예에서, 약물 코어는 고체가 아니다. 비-고체 형태에는 검, 페이스트, 슬러리, 겔, 용액, 현탁액이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 약물 코어는 특정한 물리적 상태로 저장소에 도입되고, 이후 다른 상태로 전환될 수 있다(가령, 고체 약물 코어는 용융 상태로 도입되고, 액체 또는 겔성 약물 코어는 동결 상태로 도입된다).
적절한 탄산 탈수효소 저해제에는 아세타졸라마이드(1), 메타졸라마이드(2), 에톡졸라마이드(3), 디클로르펜아마이드(4), 도르졸라마이드(5), 브린졸라마이드(6)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
적절하게는, 탄산 탈수효소 저해제는 도르졸라마이드 또는 브린졸라마이드이다.
특정 탄산 탈수효소 저해제의 선호되는 방출 속도는 특정 약물의 효능뿐만 아니라 장치의 위치와 안구로부터 약물의 소거율(rate of clearance)에도 좌우된다. 안구 내에 위치된 장치는 탄산 탈수효소 저해제의 누액 배출계(lacrimal drainage)로의 상실에 의한 영향을 적게 받고, 각막을 통한 약물의 침투율에 의해 제한되지 않는다. 결과적으로, 이들 장치는 안구 외부에 이식된 장치보다 느린 방출 속도로 섬모체 돌기에서 약물의 효과 농도를 유지할 수 있다. 부언하면, 훨씬 오랜 기간 작용하는 탄산 탈수효소 저해제는 치료 효과 농도를 유지하기 위하여 더욱 느린 방출 속도를 요한다.
본 발명에서는 환자에 탄산 탈수효소 저해제를 투여하는 방법을 또한 제시하는데, 상기 방법은 환자의 안구 주변에 상기한 서방 약물 장치를 이식하는 단계를 수반한다.
본 발명의 상기한 구체예는 효과량의 선호되는 함량 범위, 선호되는 층 두께, 장치 치수의 관점에서 기술하였지만, 이들 선호는 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 선호되는 함량, 물질, 치수는 투여 방법, 사용되는 효과 약물, 사용된 중합체, 원하는 방출 속도 등에 좌우된다. 유사하게, 실제 방출 속도와 방출 기간은 상기한 인자 이외에 다양한 인자, 예를 들면, 치료되는 질환, 환자의 연령과 상태, 투여 경로 및 당분야에 공지된 다른 인자에 좌우된다.
상기한 상세한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특성을 파악하고, 이의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도와 조건에 적합된 다수의 개변을 실현할 수 있다. 이들 개변은 첨부된 아래의 특허청구범위에 등가물로서 포섭된다.

Claims (21)

  1. 환자의 안구 주변에 이식하기 적합한 서방 약물 전달 장치에 있어서, 아래와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치:
    (i) 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물 코어;
    (ii) 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 불투성이고, 탄산 탈수효소 저해제의 확산을 가능하게 하는 하나이상의 통로를 보유하며, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 약물 코어의 표면에서 제 1 코팅;
    (iii) 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 투과성이고, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 하나이상의 추가 코팅;
    여기서, 제 1 코팅과 추가 코팅은 내부 약물 코어 주위에 배치되어, 이식되는 경우에 장치로부터 탄산 탈수효소 저해제의 일정한 방출 속도를 유도한다.
  2. 환자의 안구 주변에 이식하기 적합한 서방 약물 전달 장치에 있어서, 아래와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치:
    (i) 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물 코어;
    (ii) 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 불투성이고, 탄산 탈수효소 저해제의 확산을 가능하게 하는 하나이상의 통로를 보유하며, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 약물 코어의 표면에서 제 1 코팅;
    (iii) 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 투과성이고, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 하나이상의 추가 코팅;
    여기서, 불투성 코팅은 형상을 변화시키지 않으면서 탄산 탈수효소 저해제 코어로 충전될 수 있을 만큼 충분한 치수 안전성(dimensional stability)을 보유한다.
  3. 제 1항에 있어서, 불투성 코팅은 형상을 변화시키지 않으면서 탄산 탈수효소 저해제 코어로 충전될 수 있을 만큼 충분한 치수 안전성을 보유하는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  4. 안구의 섬모체에 탄산 탈수효소 저해제를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 안구 주변에 서방 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 장치는 탄산 탈수효소 저해제를 안구의 섬모체에 전달하고, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 30일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 안구의 섬모체에 탄산 탈수효소 저해제를 투여하는 방법에 있어서, 상기 방법은 안구 주변에 제 1항 내지 3항 또는 14항중 어느 한 항에 따른 서방 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 장치는 탄산 탈수효소 저해제를 안구의 섬모체에 전달하고, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 30일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 180일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 180일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4항에 있어서, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 360일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5항에 있어서, 섬모체에서 탄산 탈수효소 저해제 농도는 적어도 360일동안 치료 효과 농도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 4항, 6항, 8항중 어느 한 항에 있어서, 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 에톡졸라마이드, 디클로르펜아마이드, 도르졸라마이드, 브린졸라마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5항에 있어서, 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 에톡졸라마이드, 디클로르펜아마이드, 도르졸라마이드, 브린졸라마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 7항에 있어서, 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 에톡졸라마이드, 디클로르펜아마이드, 도르졸라마이드, 브린졸라마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸라마이드, 메타졸라마이드, 에톡졸라마이드, 디클로르펜아마이드, 도르졸라마이드, 브린졸라마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 환자의 안구 주변에 삽입하기 적합한 서방 약물 전달 장치에 있어서, 아래와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치:
    (i) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물 코어;
    (ii) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 불투성이고, 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 확산을 가능하게 하는 하나이상의 통로를 보유하며, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 약물 코어의 표면에서 코팅층;
    여기서, 코팅은 내부 약물 코어 주위에 배치되어, 삽입되는 경우에 장치로부터 탄산 탈수효소 저해제의 일정한 방출 속도를 유도한다.
  15. 제 14항에 있어서, 내부 약물 코어는 중합체 매트릭스와 혼합되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  16. 제 15항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  17. 제 14항에 있어서, 장치는 내부 약물 코어와 코팅층을 공압출함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  18. 환자의 안구 주변에 삽입하기 적합한 서방 약물 전달 장치에 있어서, 아래와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치:
    (i) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제를 함유하는 내부 약물 코어;
    (ii) 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 통과에 부분적으로 또는 완전히 불투성이고, 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 확산을 보조하는 하나이상의 통로를 보유하며, 체액에서 불용성이고 불활성이며, 신체 조직과 양립하는 약물 코어의 표면에서 코팅층;
    여기서, 코팅은 내부 약물 코어 주위에 배치되어, 삽입되는 경우에 장치로부터 적어도 한가지 탄산 탈수효소 저해제의 일정한 방출 속도를 유도한다.
  19. 제 18항에 있어서, 내부 약물 코어는 중합체 매트릭스와 혼합되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  20. 제 19항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
  21. 제 20항에 있어서, 장치는 내부 약물 코어와 코팅층을 공압출함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 서방 약물 전달 장치.
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