KR100371092B1 - 동물용 복합항균제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당이 1:10 ∼ 10:1의 중량비로 함유되어 있음으로써, 가축 및 어류의 세균성질병 치료와 예방에 유효할 뿐만 아니라 고가의 신규 항균물질을 대체할 수 있어 궁극적으로는 축산농가의 생산원가를 절감시키고 또한 약품의 축체내 잔류도 효율적으로 최소화시키는 효과가 있는 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당이 1:10 ∼ 10:1의 중량비로 함유되어 있음으로써, 가축 및 어류의 세균성질병 치료와 예방에 유효할 뿐만 아니라 고가의 신규 항균물질을 대체할 수 있어 궁극적으로는 축산농가의 생산원가를 절감시키고 또한 약품의 축체내 잔류도 효율적으로 최소화시키는 효과가 있는 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것이다.
동물의 각종 세균감염증 치료를 목적으로 페니실린계, 세팔로스포린계, 마크로라이드계, 테트라싸이클린계, 아미노글리코사이드계, 클로람페니콜계, 폴리펩타이드계, 폴리엔계, 디테르펜계, 퀴놀론계 등 많은 항균제들이 현재 사용되고 있다. 대다수 합성항균제에 대한 내성인자로 알려진 r-플라스미드는 염색체의 유전인자로서 대장균 등 그람음성 장내세균에 널리 분포하여 내성을 발현하며, 이에 기존 항균제제들에 대한 내성균주의 출현으로 보다 강력한 항균력을 가진 새로운 항균물질을 개발하여 사용하거나 또는 기존 항균제를 혼합하여 사용하고 있다. 이로써 투약 약제의 비용과다, 약제의 과량투여, 축산물에서의 약제 잔류문제, 새로운 내성세균의 등장 등 많은 문제가 실제적으로 일어나고 있다.
현재 세계적인 연구방향은 천연물질을 이용한 비내성의 무독성 치료제의 개발에 많은 노력을 기울이고 있다[Larry 등, 1989; Oram과 Reiter, 1968; Ashton 등, 1968]. 이로써 항균능력을 가진 천연의 자연물질을 이용한 비내성의 무독성 제제와의 혼합사용으로 항균범위를 넓히고 약제의 혼합사용에 의한 무분별한 사용을 조절하면서 잔류문제까지도 해결하려는 방향으로 약물의 이용범위를 넓혀가야할 필요가 있다.
한편, 집단적으로 사육되고 있는 가축의 경우 질병발생시 가축은 몸체자체가 외부환경에 노출되어 있음에도 불구하고 개별적으로 적절한 보호와 관리를 받기가 매우 어렵다. 따라서 가축 자체의 질병에 대한 항균작용과 면역력강화작용을 가지고 있는 자연의 천연물질을 가축에 사용하는 것은 질병에 대한 면역력을 강화시켜줌으로써 질병감염에 대한 예방효과를 증강시켜 줄 뿐만 아니라 성장 촉진효과도 기대할 수 있다. 이에 가축 자체의 질병에 대한 항균작용과 면역력강화작용을 가지고 있는 자연의 천연물질과 항균제를 동시에 가축에 사용하는 것은 질병으로부터의 빠른 회복과 치료기간을 단축할 수 있을 뿐만 아니라 각종 항균제의 혼합 및 과량사용, 장기간의 사용에 따른 투약비용의 증대 및 약제의 잔류문제도 어느 정도 해소 할수 있고, 또한 궁극적으로 항균제의 투여효과를 증대시킬 수 있는 또 다른 방안이 될 수 있다.
상술한 바와 같은 복합항균제를 사용함에 있어 가장 중요한 것은 면역력강화작용과 항균력을 가지고 있는 천연물질의 선정에 있고, 그 다음으로는 항균제들과 천연물질 상호간의 배합비 범위를 정하는 것이다. 이러한 관점하에서 볼 때, 본 발명이 사용하는 키토산올리고당은 면역력강화작용과 항균력을 가지고 있는 천연물질로서 플루오르퀴놀론계 항균제와 혼합사용에 따른 그 상승효과는 매우 현저하다.
키토산올리고당(chitosan-oligosaccharide)은 키틴을 탈아세틸화해서 생성된 키토산을 다시 분해해서 만든 저분자의 키토산이다. 이러한 키틴 및 키토산은 무독성으로서[Allan et al, 1979], 생물의 합성과 분해에 관여하면서도 환경오염을 초래하지 않는 천연의 고분자 양이온이다. 최근 발표된 바에 의하면, 이들 물질은 잠재적 이용자원으로서 환경폐수응집제[Castellanos Perez, 1988], 중금속흡착제[Evans and Kent, 1962], 생산량 증대를 위한 씨앗 피복제[Hadwiger et al, 1961], 그리고 창상치료제[Hadwiger et al, 1965] 등 여러 산업분야에서 광범위하게 응용되고 있고, 또한 우수한 항균작용[長洋隆, 1980]과 면역력강화작용[Tanigawa et al, 1992]을 가지고 있어 의학적으로 질병의 예방 및 치료에도 많이 사용되고 있다. 그러나, 키토산은 분자량이 대단히 큰 고분자 물질로서 생체내에서의 흡수와 이용에 제약을 받기 때문에 이를 직접 이용하기 보다는 키토산을 가수분해하여 저분자의 키토산올리고당으로 전환시켜 사용하는 것이 보다 바람직하다. 키토산의 항균성 기전은 키토산의 아미노기가 특이적으로 병원균의 세포벽과의 결합에 따른 균증식의 저해라는 주장[Uchida, 1995]과, 일반 세균에 대한 키토산의 항균작용이 균체 표면의 구조에 대한 영향[Young et al, 1992]이나 균의 대사과정중 DNA형성에 대한 저해작용[Stossel and Leuba, 1984]이라는 주장도 있어 아직 확실히 규명되지는 않았으나, 장내 미생물 병원균에 효력이 뛰어난 것으로 알려져 있다.
한편 키토산의 면역활성은 Matheson(1984) 등이 키토산의 기본단위인 D-글루코사민이 면역방어에 관여하는 자연킬러(Natural killer) 세포의 활성을 증가시킨다고 보고하였으며, Suzuki(1986) 등은 키토산의 가수분해물중 6당체의 글루코사민이 대식세포 및 림프구, 세포질이 상호관련하고 있는 면역계를 부활 내지 증가시킴으로써 높은 면역활성을 나타낸다고 보고하고 있다. 키토산을 일반 동물의 사료로서의 이용에 대하여 처음으로 보고한 것은 Landes와 Bough에 의해서이다. 이들은 치즈 유장 고형분을 침전시킬 목적으로 키토산을 2.15% 첨가하여 키토산-유장 침전물을 얻어서 이것을 랏트(rat)에게 사료로 섭취시킨 결과, 카제인이나 단순한 유장 고용분을 먹인 랏트와 비교하여 어떠한 차이점도 발견하지 못하였으며 셀룰로스 대신에 키토산을 1.0, 2.5, 5.0% 첨가하여 랏트(rat)에 먹인 결과, 특이적인 결과는 발견되지 않았다.
한편, 최근 동물의 세균 감염성 질병은 각종 약제에 대한 내성이 형성되어 있어 국내 축산농가에서는 항균물질을 무분별하게 투여하는 경향이 있고, 산업동물에서 신규 항균물질의 개발과 적용은 국내 및 국외에서도 매우 어려운 실정이다.
이러한 국내외 상황을 고려한다면, 본 발명의 복합항균제 조성물에는 플루오르퀴놀론계 항균제와 함께 천연물질로서 비내성이면서 항균력과 면역증강효과를 가진 키토산올리고당이 함유되어 있으므로 수의분야에서 광범위하게 적용될 수 있다.
또한, 본 발명이 사용하는 조성약물 각각이 수의 임상분야에서 사용되고 있는 물질임에는 틀림이 없지만 이들의 복합제제에 대한 약리학적 연구와 관련하여서는 국내외적으로 거의 이루어지고 있지 않는 실정이다.
본 발명의 발명자들은 면역력강화작용과 항균력을 가지고 있는 천연물질의 선정 및 타항균제와의 혼합사용에 의한 상승적 치료효과를 나타내는 최적의 배합비를 결정하기 위하여 다년간 연구 노력하였다. 그 결과, 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당(OCHT)을 적합하게 배합하는 경우 상승적 항균작용을 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당(OCHT)이 상승적 항균작용을 나타내는 배합비로 함유되어 있는 동물용 복합항균제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 복합항균제 조성물을 동물의 세균감염증 치료 및 예방제, 또는 면역증강제로 사용하는 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당이 1:10 ∼ 10:1의 중량비로 배합되어 있는 동물용 복합항균제 조성물과 이러한 복합항균제 조성물을 동물의 세균감염증 치료 및 예방제, 또는 면역증강제로 사용하는 용도를 그 특징으로 한다.
한편, 본 발명에서의 동물이라함은 닭, 돼지, 소, 말, 개, 오리, 산양, 면양을 포함한 가축; 송어, 잉어, 뱀장어를 포함한 담수어류; 그리고 광어, 우럭, 도미 및 새우를 포함한 해수어류를 포함한다.
이와 같은 본 발명은 상세하게 설명하면 다음과 같다:
본 발명은 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당을 적절한 배합비로 함유시켜 경제적이면서도 병원성 균주, 특히 내성이 형성된 대장균에 대한 항균활성이 우수한 신규의 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명이 사용하는 키토산올리고당의 사용은 질병발생시 항균작용과 면역력증강작용에 의해 환축의 빠른 회복과 치료기간을 단축할 수 있을 뿐만 아니라, 각종 항균제의 혼합 및 과량사용, 장기간의 사용에 따른 투약비용의 증대 및 약제의 잔류문제도 어느 정도 해소할 수 있고 또한 궁극적으로 항균제의 사용을 대체할 수 있는 방안이 될 수 있다고 할 수 있다.
다음에서는 본 발명에 따른 복합항균제 조성물중에 포함되는 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당 각각에 대하여 설명하고자 한다.
퀴놀론계 항균제로서 처음 시장에 판매된 날리딕산(Nalidixic acid) 제제는 세균벽내에서 DNA gyrase를 억제함으로써 항균작용을 나타내는 것으로 되어 있으나, 그람음성세균에만 한정적으로 항균활성을 나타낼 뿐 그람양성세균에는 항균효과가 없어 좁은 항균범위와 높은 내성문제 등에 의해 사용이 급격히 감소되었다. 이에 반하여, 플루오르퀴놀론계 항균제는 날리딕산의 분자구조를 변형시킨 물질로서 C-6 위치에 불소(fluorine)을 가지고 있으며, 이러한 분자구조 변형의 결과로 인하여 그람음성세균 뿐만 아니라 그람양성세균에 대해서도 우수한 항균력을 발휘하고 있어 동물의 장내 병원성 미생물이 야기하는 소화기성 질병에 탁월한 효능을 보이고, 내성문제도 적어 현재 수의분야에서 많은 미생물감염증 치료 및 예방제로서 사용되고 있다. 이러한 플루오르퀴놀론계 항균제들은 현재 통용되고 있는 아미노글리코사이드계 항균제와 비교해서 독성이 적고 항균범위가 유사하기 때문에 동물에 있어서 요로감염증, 호흡기 감염증, 소화기감염증, 피부 및 연조직감염증 등에 사용하고 있으며, 특히 심한 그람음성세균감염증에는 선택적으로 사용되고 있다. 독성면에서도 모든 플루오르퀴놀론계 항균제들은 비교적 안전한 것으로 알려져 있다. 현재 수의분야에서 사용되고 있는 플루오르퀴놀론계 항균제의 대표적 예에는 노플록사신(Norfloxacin), 엔로플록사신(Enrofloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxcin), 다노플록사신(Danofloxacin), 페플록사신(Pefloxacin), 사라플록사신(Sarafloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 오르비플록사신(Orbifloxacin) 등이 포함된다.
본 발명이 사용하는 또 다른 항균물질로서 키토산올리고당은 분자량분포가 200 ∼ 15만이고, 1 ∼ 16당체의 분포가 45%이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 분자량분포가 200 ∼ 99,000이고, 1 ∼ 16당체의 분포가 55%이상인 특성을 나타낸다. 상기한 본 발명의 키토산올리고당은 항균제들에 내성이 쉽게 생기는 대장균, 살모넬라균, 포도상구균 등에 강력한 항균작용[표 1 참조]을 보여주면서 동시에 면역력강화작용을 나타낸다. 면역증강효과와 관련하여서는 마우스 1 마리당 본 발명이 사용하는 키토산올리고당 1 mg을 투여한 결과, 투여 1시간 이후부터 감마인터페론(IFN-γ)이 뚜렷하게 증가하기 시작하여 투여 후 2시간째에는 감마인터페론(IFN-γ)이 최고 약 6배까지 증가하는 결과를 얻었다.
일반적으로 키틴에서 키토산을 만들 때 탈아세틸화도는 증가하나 반대로 키틴 및 키토산의 분자사슬이 깨어져 분자량이 매우 떨어져 용용성의 한계를 나타낸다. 특히 키토산을 고온 및 알카리 용액에서 장시간 처리하면 탈아세틸화는 높아지는 대신에 키토산의 색깔이 변화할 뿐만 아니라 분자량도 급격히 떨어진다. 또한 고분자 키토산을 제조시 탈아세틸화도는 아주 낮아지는 것이외에 많은 폐액이 발생되는 단점을 안고 있어 이에 대한 국내외 학자들의 물성조절법이 많이 보고되고 있다[Alimuniar 1992; Arnold 등, 1976; Chang 등, 1979; Horowitz 등, 1957]. 그리고, 키토산올리고당을 제조하는 방법으로는 크게 화학적 방법과 효소적 방법이 이용되고 있다. 화학적 방법은 시약인 염산 등이 남아있을 수 있는 단점이 있어 이를 완전히 제거할 수 있는 처리기술이 필요하며, 효소적 방법은 고가의 키토산 분해효소를 사용해야 하는 경제적인 문제가 있다. 이에, 본 발명에서는 키틴제조시 분자사슬의 절단을 방지하기 위하여 게껍질을 2mm 이하로 미세분쇄한 후, 여기에 질소기체를 첨가하면서 온도를 80 ∼ 100 ℃의 온도조건으로 조절하고, 희석한 0.5% NaOH 용액을 이용하여 1 ∼ 30 ℃의 온도 조건에서 0.5N HCl 용액을 이용하여 1차 칼슘을 제거하는 전처리 과정과 1 ∼ 2N HCl 용액으로 2차 처리를 반복하여 잔량의 칼슘 및 미네랄을 제거함과 동시에 점도의 감소가 억제되도록 한 후, 자연광으로 건조시켜 백색도가 뛰어난 키토산(분자량분포: 30,012 ∼ 350,448)을 얻은 후 셀룰로오스 가수분해 효소 혼합체를 사용한 효소반응에 의해 탈아세틸화도 90% 이상 및 점도 2,200 cps이하, 분자량 분포가 200 ∼ 15만이고 1 ∼ 16당체의 분포가 전체의 45%이상인 키토산올리고당을 제조하여 사용한다. 이러한, 키토산올리고당에 대한 동물에서의 독성은 거의 없는 것으로 알려져 있는데, 마우스 체중 kg당 10 g의 키토산을 섭취시켰을 때 어떠한 독성도 나타나지 않았으며 유리 키토산일 때가 약 18 g, 키토산 개미산염의 형태일 때 16 g 정도로 매일 섭취하여도 특별한 유해한 현상은 발견되지 않았다.
한편, 본 발명에서는 이상에서 설명한 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당 사이의 상호작용을 규명하고 이들의 다양한 배합비의 상관관계를 밝히기 위하여, 각종 세균성질병에 이환된 닭, 돼지 및 소로부터 분리한 그람양성 및 음성 세균에 대한 각각의 항균제들과 키토산올리고당(OCTH)을 포함하는 복합제제의 항균효과를 최소억제농도(Minimum Inhibition Concentration, MIC)로 시험하여 측정하였다. 그 결과, 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당의 배합비가 1:10 ∼ 10:1 중량비 범위가 바람직함을 확인할 수 있었으며, 배합비율이 상기 범위를 벗어나면 두 물질간의 상승효과가 감소하고, 복합항균제의 항균력이 저하되어 치료효과가 감소됨을 확인하였다. 이로써 본 발명은 상기한 바와 같은 배합비로 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당을 혼합하여 제조함으로써 항균범위를 확대하여 상기 항균제들에 저항성이 있는 균주의 출현을 억제할 수 있으므로 질병이 발생하였을 때 질병의 예방 및 치료에 우수한 효과를 기대할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합항균제 조성물에는 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당이 1:10 ∼ 10:1의 중량비로 혼합된 것을 유효성분으로 포함되고, 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 동물용주사제, 산제 및 과립제로 제형화될 수 있다. 예컨대 동물용 주사제 및 경구용 액제의 경우는 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 증류수, 올레인산 에칠, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등; 항산화제로서 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 토코페롤 등; 보존제로서 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 파라옥시안식향산메칠, 벤질알코올 등을 이용하여 제조된다. 동물용 산제 및 과립제는 통상적으로 사용되는 비타민류, 글루코스, 락토스 등의 당류, 전분, 말분, 질석 또는 각종 분말 및 액상효소를 사용량 범위로 함유시켜 제조된다.
또한, 본 발명에 따른 복합항균제의 투여는 주사제로서는 통상적으로 동물에 적용하는 근육주사의 방법으로 투여되고, 액제는 직접 경구 또는 음수에 혼합하여 투여하고 산제 및 과립제는 음수 및 사료에 혼합하여 투여한다. 특히, 본 발명에 따른 복합항균제 조성물을 동물에 투여함에 있어 어린 개의 경우는 독성을 유발할 수 있으므로 신중한 적용이 요구되며, 동물에서의 피하투여는 피하는 것이 바람직한 것으로 생각이되고 그외에는 동물에서는 안전한 복합항균제로 작용한다.
또한, 본 발명에 따른 복합항균제의 투여량에 있어서, 주사제 및 액제의 경우에는 질병의 예방 및 치료 목적으로 동물의 체중 kg당 0.5 ∼ 50 mg(유효성분 기준)으로 투여되고, 산제 및 과립제를 음수로 투여할 경우에는 음수 1톤당 30 ∼ 2,000 g(유효성분 기준)으로 투여된다. 사료에 혼합하여 투여할 경우에는 사료 톤당 100 ∼ 2,000 g(유효성분 기준)을 동물의 상태를 기준으로 투여한다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 5 및 비교실시예 1 ∼ 8
항균제 감수성 시험배지인 뮐러 힌톤 아가배지(산으로 가수분해된 카제인17.5%, 우육추출액(beef extract) 3%, 전분(Starch) 1.5%, 아가(agar) 15%)에 다음 표 2a, 표 2b 및 표 2c에 기재된 배합비율의 항균제들과 키토산올리고당(OCHT)의 혼합물을 2단계 희석법으로 하여 농도를 조절하였다. 본 실시예에서 사용한 키토산올리고당[(주)대상,'다크호스']은 탈아세틸화도가 90% 이상, 분자량분포 200 ∼ 99,000이고, 1 ∼ 16당체의 분포가 55% 이상이며, 점도가 2,200이하인 키토산올리고당을 사용하였다. 또한, 본 실시예에서 사용한 균주는 그람양성균주로서 스트렙토코커스 펙컬리스(Streptococcus faeculis, 이하 'A균주'라 약칭함) 및 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) R-209(이하 'B균주'라 약칭함)를, 그리고 그람음성 균주로서 대장균(Escherichia coli) K88ac(이하 'C균주'라 약칭함), 대장균 K88ab(이하 'D균주'라 약칭함), 대장균 BE(이하 'E균주'라 약칭함) 및 살모넬라 티피머리움(Salmonella typhymurium, 이하 'F균주'라 약칭함) 각각을 배지에 접종하였다. 37℃에서 10 ∼ 20시간 배양한 후 균의 성장이 없는 가장 낮은 농도의 배지에서 항균제 농도를 조사하여 최소 억제농도(MIC)로 결정하였다. 이는 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards) 방법에 준하였다. 상기 각 균주들은 각각 동물의 장설사증, 유방염, 폐렴 등의 병원균이다.
상기 표 2a, 2b 및 2c에서 확인할 수 있듯이, 본 발명 동물용 복합항균제 조성물은 플루오르퀴놀론계 항균제 단독 또는 키토산올리고당 단독으로 사용하는 경우보다는 1:10 ∼ 10:1 중량비 범위내에서 복합항균제로 투여되었을 때 MIC 값이 32배, 최고 64배까지 낮아져 이들 항균물질간에 서로 상승작용이 있음을 확인할 수 있었다. 상기 결과에 따르면, 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당의 배합비는 1:10 ∼ 10:1 중량범위가 바람직한 바, 그 배합비가 상기 범위를 벗어나면 두 물질간의 상승효과가 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다.
실험예
상기 실시예의 복합항균제 조성물의 가축병증에 대한 야외 치료시험을 하기 위하여, 다음과 같은 조성과 방법으로 실험하였다.
(1) 실험용 약제 1/1㎖(이하 'COD'라 한다)
- 노플록사신 : 100 mg
- 부형제(5% 키토산올리고당) : COD의 총용량이 1㎖ 되도록하는 양(약 0.9㎖)
(2) 실험용 약제 2/1㎖(이하 '닥터진(수용액)'이라 한다)
- 노플록사신 : 100 mg
가금(家禽)티프스(salmonella gallinarum)를 실험 접종(salmonella gallinarum1×109CFU/㎖, 1㎖를 경구투여)한 20주령의 갈색 산란계(産卵鷄) 21수를 이용하여 실험구당 각각 7수를 배정하였다. 그런 다음, 치료효과를 평가하기 위하여 닥터진(수용액) 0.14 ㎖/kg-체중과 COD 0.07 ㎖/kg-체중 및 0.14 ㎖/kg-체중을 3일간 경구투여하였다. 이와 같은 가금티프스의 약제투여에 따른 치료효과의 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 노플록사신 10% 제제인 닥터진(수용액) 단일 투여는 생존율이 43%이었으나, COD 혼합제제의 경우 생존율이 각각 43%, 71%로 나타남을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 COD제제의 0.14 ㎖/kg 경구투여가 닥터진(수용액) 투여에서보다 높은 치료효과를 나타냄을 알 수 있다.
또한, 가금(家禽)티프스(salmonella gallinarum)공격 접종군에 대한 약제치료 후, 생존계(鷄)군에서의 장기별 재분리에 대하여 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
상기 표 4의 결과에서 보면, 종래 닥터진(수용액) 투여군에서는 간과 비장에서salmonella gallinarum이 분리되었고, 체중 kg당 0.07 ㎖ COD를 투여한 군에서는 간에서salmonella gallinarum이 분리되었으나, 체중 kg당 0.14 ㎖의 COD를 투여한 군에서는 균이 재분리되지 않았다.
실험예 2
상기 실시예에서 제조한 복합항생제 조성물의 근육주사 및 경구투여시의 독성시험을 다음과 같이 실시하였다.
상기 실험예 1의 약제 1 COD를 사용하였으며, 실험동물은 KAIST 실험동물센터로부터 공급받은 특정병원체 부재 Spraque Dawley 랫트로써 5∼6 주령의 암컷 20두, 수컷 24두를 사용하였고, 투여 전 3일간 순화시킨 후, 랫트 케이지에서 사육하여 사료와 식수를 자유 급여하였다.
실험군은 체중 kg당 0.1㎖(권장량), 0.3㎖(권장량의 3배), 0.5㎖(권장량의 5배) 군으로 나누어 실험하였고, 투여경로에 따라 경구투여군은 5두씩 배정하였다. 근육주사군은 6두씩 건강한 개체를 선발하여 배정하였다. 평가약제의 투여전마다 체중을 측정하여 투여용량을 정하였고, 투여 전 체중은 120∼135 kg이었다.
각 실험군은 처리별 시험용량을 경구투여의 경우 1일 1회씩 연속 5일간 랫트용 위내 투여용 주사기로 경구투여하였다. 근육주사는 1일 1회씩 3일간 주사하였다. 각 개체에 대한 투여량은 투여시마다 체중을 기준으로 하였으며, 투여시간은 매번 오전 9∼10시에 투여하였고, 대조군은 식수와 사료만을 공급하였다.
실험동물의 경구투여 및 근육주사 후 병리조직학적 결과를 조사하기 위하여 부검일정(경구투여군: 투여전, 투여후 1, 5, 10, 14일; 근육주사군: 주사전, 주사후 1, 3, 5, 9, 14일)에 따라 에테르 마취를 시켜 체중을 특정한 후, 채혈하고, 곧바로 부검을 실시하여 주요장기에 대하여 일부적인 부검 술식에 따라 관찰하면서 폐, 신장, 비장 등의 무게를 측정하였다. 이외에 뇌를 비롯한 각 실험장기를 적출하여 10% 중성 포르말린액에 고정하여 일부적인 조직처리 과정을 거쳐 파라핀에 포매하였고, 이것을 3 ∼ 4㎛로 절단하여 Hematoxylin & Eosin(H & E) 착색을 한 후, 광학현미경하에서 조직병변의 유무를 관찰하여 그 결과를 다음 표 5 ∼ 8에 나타내었다.
상기 표 5 및 6에서 보면, 신장 피질의 가벼운 충혈외에는 그 외의 다른 조직에서의 병리학적 병변(病變)은 관찰되지 않았다.
상기 표 7에서 보면, 생리적 수준 범위내의 충혈만 보였을 뿐, 주사 후 아무런 변화도 관찰되지 않았다.
상기 표 8에서 보면, 비장에서 가벼운 충혈이 있었으나, 그 외의 다른 조직에서는 병리학적으로 유의한 병변은 관찰되지 않음을 알 수 있다.
이상의 결과에서 본 발명의 복합항균제 조성물은 사용기준에 따라 기준용량을 사용할 경우, 독성이 없고 안정성이 우수함을 알 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 복합항균제 조성물은 플루오르퀴놀론계 항균제와 천연물질을 이용하여 제조한 키토산올리고당이 적정 함량비로 서로 배합되어 있어 동물, 특히 가축 및 어류의 세균성 질병 치료와 예방에 유용할 뿐만 아니라, 키토산올리고당에 의한 면역증강효과에 의한 치료효과를 증대시킬 수 있으므로 고가의 신규 항균물질을 대치할 수 있어 궁극적으로는 축산농가의 생산원가를 절감시키고 약품의 축체내 잔류도 효율적으로 최소화시킬 수 있는 효과가 있다.
Claims (7)
- 플루오르퀴놀론계 항균제와 키토산올리고당이 1:10 ∼ 10:1 중량비로 배합되어 있어 그람양성 및 그람음성 세균에 대한 항균활성을 가지는 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항균제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플루오르퀴놀론계 항균제가 엔로플록사신(Enrofloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 및 노플록사신(Norfloxacin) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항균제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 키토산올리고당은 분자량분포가 200 ∼ 15만이고, 1 ∼ 16당체의 분포가 45%이상인 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항균제 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 키토산올리고당은 분자량분포가 200 ∼ 99,000이고, 1 ∼ 16당체의 분포가 55%이상인 것임을 특징으로 하는 동물용 복합항균제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 동물이 닭, 돼지, 소, 말, 개, 오리, 산양 및 면양으로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상의 가축인 것을 특징으로 하는 동물용 복합항균제 조성물.
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