CN113908121A - 一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用 - Google Patents

一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用；制备时称取氯硝柳胺2g，加入增溶剂0.5g‑8g，混匀后加入溶剂50‑75ml，搅拌使其溶解，充分溶解后加入缓冲液，混匀后加水定容到指定体积。该注射液澄清透明，pH稳定，对金黄色葡萄球菌敏感菌和耐加氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)分别为0.06μg/ml和0.125μg/ml，建立金黄色葡萄球菌小鼠皮肤感染模型后，分别皮下注射5mg/kg.bw、10mg/kg.bw、20mg/kg.bw后发现，给药组能很好防治小鼠皮肤感染，与对照组环丙沙星组没有显著性差异。

Description

一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌(S.aureus)广泛存在于自然界、动物和人体，可引起严重的动物疾病，包括脓肿、乳腺炎、关节炎和尿道感染等。金黄色葡萄球菌是奶牛乳腺炎中经常分离到的病原菌，金黄色葡萄球菌引起的乳腺炎是很难治愈的疾病。另外，金黄色葡萄球菌对人类也会引起不同程度的疾病，小到皮肤感染，如粉刺、脓包病、蜂窝织炎、痈等皮肤综合征及皮肤脓肿，大到威胁生命的肺炎、菌血症、心内膜炎、败血症、脑膜炎、骨髓炎。针对此金黄色葡萄细菌引起的疾病目前最重要的防治手段依然是抗菌药物，抗菌药物在人类和畜禽细菌感染治疗中起着非常重要的作用，为畜禽健康养殖提供了重要保障。但是，随着抗生素的大量使用导致了严重的细菌耐药性，细菌对传统抗生素的耐药性是当今世界卫生面临的最严重问题之一，解决这种需求的有效方法是研发出新的具有抗菌能力的药物。本发明研究发现氯硝柳胺对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，对金黄色葡萄菌敏感株的最低抑菌浓度(MIC)为0.06μg/mL，对耐加氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.125μg/mL。
氯硝柳胺(Niclosamide)主要用于畜禽的抗寄生虫药对钉螺、日本血吸虫、蜗牛、牛肉绦虫、猪肉绦虫、鱼绦虫阔节裂头绦虫、短膜壳绦虫、尾蚴等具有杀灭作用。近期研究表明氯硝柳胺除了对畜禽寄生虫病具有较好的治疗作用外，对病毒、细菌具有很好的抑制作用，另外研究表明氯硝柳胺具有对抗多种肿瘤的作用。但是氯硝柳胺口服不吸收，口服给药后其生物利用度很低，限制了其在其他领域的应用，鉴此，本发明研制了氯硝柳胺的注射剂，动物实验表明给药后其血药浓度明显提高。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种氯硝柳胺注射液，所述注射液包括氯硝柳胺、增溶剂、溶剂与注射用水；其中，每100ml注射液中溶解有氯硝柳胺2g、增溶剂0.5-8g，含有溶剂50-75ml；所述增溶剂包括吐温80、聚维酮中的一种或几种。在本申请的体系中增溶剂的选择是制备氯硝柳胺注射液的关键；其他常规的增溶剂如高分子量聚乙二醇(PEG2000、PEG4000、PEG6000等)，用于制备的氯硝柳胺注射液易有沉淀析出。
作为本发明的一个实施方案，所述聚维酮包括聚维酮K12、聚维酮K15、聚维酮K17、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90。
作为本发明的一个实施方案，所述溶剂包括无水乙醇、丙二醇、低分子量聚乙二醇中的一种或几种。作为优选示例，所述溶剂包括体积比为1:12～1:4的无水乙醇和低分子量聚乙二醇。所述低分子量聚乙二醇包括PEG200、PEG300、PEG400中的一种或几种。
作为本发明的一个实施方案，每100ml注射液还包括缓冲溶液2～10ml。该缓冲溶液的用量可以为2-3ml、3-5ml、5-6ml、6-8ml、8-10ml。
作为本发明的一个实施方案，所述缓冲溶液为1-2％(体积百分比含量)氢氧化钠溶液、8-12％(体积百分比含量)碳酸钠溶液、8-12％(体积百分比含量)磷酸氢二钠溶液或三乙醇胺。具体的，可选用1％氢氧化钠、10％碳酸钠、10％磷酸氢二钠、三乙醇胺等。
作为本发明的一个实施方案，所述注射液还可包括防腐剂。所述防腐剂选用含量为0.4-0.6％的苯甲醇；即每100ml注射液中苯甲醇的用量为0.4-0.6ml。
第二方面，本发明还涉及一种所述的氯硝柳胺注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、氯硝柳胺、增溶剂搅拌混匀，混匀后加入溶剂，使得氯硝柳胺、增溶剂完全溶解；
S2、搅拌后加入注射用水使得体积为100ml即可。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中加入注射用水前还包括：加入缓冲液混匀搅拌的步骤。
第三方面，本发明还涉及一种氯硝柳胺注射液在制备抗革兰氏阳性菌药物中的用途。
作为本发明的一个实施方案，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄菌。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)氯硝柳胺在水中溶解度很低，本发明通过增加增溶剂和合适的溶剂配比明显提高了其溶解度；
2)现有的氯硝柳胺用于动物给药的只有片剂，只能通过口服给药，而本发明的实施可以用于注射给药，提高其生物利用度；
3)现有的氯硝柳胺片剂主要用于动物寄生虫病的防治，而氯硝柳胺注射剂通过注射给药途径可以扩大其用途，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒等。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为氯硝柳胺注射剂性状示意图；
图2为氯硝柳胺体外杀菌曲线；
图3为不同剂量下氯硝柳胺与环丙沙星对皮囊肿的影响(P<0.01,****)，其中，CIP指环丙沙星，NIC指氯硝柳胺；
图4为氯硝柳胺对小鼠表皮金黄色葡萄球菌脓肿治疗图；其中，A空白对照组；B感染不给药对照组；C氯硝柳胺20mg/kg.bw剂量组；D氯硝柳胺10mg/kg.bw剂量组；E氯硝柳胺5mg/kg.bw剂量组；F环丙沙星65mg/kg.bw剂量组；
图5为给药24h后组织的载菌量(P<0.01,****)；其中，CIP指环丙沙星，NIC指氯硝柳胺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例
本实施例以氯硝柳胺为原料药对其注射剂进行了研制。制备时称取氯硝柳胺2g，加入增溶剂0.5g-8g，混匀后加入溶剂无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合液，搅拌使其溶解，充分溶解后加入缓冲液，混匀后加水定容到指定体积。该注射液澄清透明，pH稳定，对金黄色葡萄球菌敏感菌和耐加氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)分别为0.06μg/ml和0.125μg/ml，建立金黄色葡萄球菌小鼠皮肤感染模型后，分别皮下注射5mg/kg.bw、10mg/kg.bw、20mg/kg.bw后发现，给药组能很好防治小鼠皮肤感染，与对照组环丙沙星组没有显著性差异。具体如下：
一、实验材料与方法
1.1实验试剂
氯硝柳胺，吐温-80，聚维酮K12，聚维酮K15，聚维酮K17，聚维酮K30，聚维酮K60，聚维酮K90，无水乙醇，丙二醇、PEG300，PEG400，PEG4000，PEG6000，氢氧化钠，碳酸钠，磷酸氢二钠，乙腈(色谱纯)，三乙醇胺，苯甲醇，重蒸水等。
1.2仪器设备
高效液相色谱仪(waters)，涡旋仪，恒温箱，酸度仪，天子天平。
1.3实验方法
1.3.1注射剂研制方案
称取氯硝柳胺原料药2g于烧杯中，加入增溶剂吐温-80、PEG2000、PEG4000、PEG6000或聚维酮0.5-8g，搅拌混匀，混匀后加入50-75ml乙醇、丙二醇，PEG200，PEG300，PEG400或其混合液作为溶剂使其完全溶解，溶解后加入氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠或三乙醇胺等缓冲溶液适量，加入防腐剂苯甲醇，搅拌后加入适量注射用水使其体积为100ml，pH值在7.5-9.0范围内。制备好的溶液用滤器过滤，过滤后分装。
具体的注射剂制备方案一：
物料名称 投料量
氯硝柳胺 2.0g
吐温-80 5g
乙醇 5ml
PEG-200 60ml
1％NaOH溶液 5ml
注射用水 加至100ml
具体的注射剂制备方案二：
物料名称 投料量
氯硝柳胺 2.0g
聚维酮K30 1g
乙醇 5ml
PEG300 60ml
10％Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>溶液 10ml
注射用水 加至100ml
具体的注射剂制备方案三：
物料名称 投料量
氯硝柳胺 2.0g
PEG-4000 2g
乙醇 10ml
PEG300 40ml
三乙醇胺 5ml
注射用水 加至100ml
具体的注射剂制备方案四：
物料名称 投料量
氯硝柳胺 2.0g
聚维酮K30 2g
乙醇 10ml
PEG300 40ml
三乙醇胺 5ml
注射用水 加至100ml
具体的注射剂制备方案五：
物料名称 投料量
氯硝柳胺 2.0g
PEG-4000 1g
乙醇 5ml
PEG300 60ml
10％Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>溶液 10ml
注射用水 加至100ml
1.3.2氯硝柳胺注射剂体外杀菌活性试验方法
1.3.2.1菌悬液的制备
将保存的金黄色葡萄球菌接种于MH琼脂培养基上，37℃培养箱培养24小时后，挑取单菌落，接种到MH肉汤培养基中，在37℃恒温培养摇床中摇至细菌对数生长期，使用紫外分光光度仪将OD值调至0.2-0.4，然后用MH肉汤培养基将细菌液稀释1000倍备用。
1.3.2.2最小抑菌浓度(MIC)的测定
根据美国临床实验室国家标准委员会(NCCLS)标准，采用微量肉汤稀释法进行测定MIC。具体操作为：在96孔板的A、B、C三排的1-12号孔中分别加入100μL培养基，1号孔中加入稀释好的100μL待测药液，从1号孔开始二倍比稀释，直至10号孔，加入100μL药液混匀后弃去100μL。此时，平板中每个孔的液体量为100μL，再在1-11号孔中加入稀释好的菌悬液100μL，12号孔中加入100μL培养基作为阴性对照，11号孔为阳性对照。将96孔板置于37℃恒温培养箱培养18-24h后观察结果，肉眼可见的细菌未生长的最小浓度即为此药的MIC。
1.3.2.3氯硝柳胺杀菌曲线的测定
采用菌落计数法测定待测药物的时间杀菌曲线，具体操作为：将制备好的菌悬液在每个试管中加入5mL，然后加入对应的待测药物浓度，加入后立即从每个试管中取出50μL菌液稀释到450μL无菌生理盐水中，将样品进行十倍比稀释，随后选择合适的稀释梯度各吸取10μL点至MH琼脂培养基上，每组3个重复，将平板放置在37℃培养箱培养过夜。间隔一定时间后(根据待测药物的杀菌效果进行调整)，再从每个试管中取50μL菌液稀释到450μL无菌生理盐水中进行十倍比稀释，吸取10μL点至MH琼脂培养基上，每组3个重复，将平板放置在37℃培养箱培养过夜。计算平板上的菌落数，绘制时间杀菌曲线。
1.3.3氯硝柳胺注射剂体内抗菌实验方法
1.3.3.1小鼠来源及饲养
本研究经中国上海兽医研究所实验动物中心委员会批准。本试验小鼠在25±1℃、55±5％相对湿度的环境控制室中单笼饲养，连续监测24h，光照/暗循环12h。本试验选用SPF级雌性ICR小鼠，体重在20-25g，购自上海杰思捷实验动物有限公司，饲养7天后用于实验。
1.3.3.2小鼠皮肤囊肿模型建立
本试验主要检测氯硝柳胺注射剂对小鼠皮肤囊肿的治疗效果，每个处理组8只小鼠，分别为：阴性对照组；阳性对照组；环丙沙星给药组；氯硝柳胺注射剂高浓度(20mg/kg)、中浓度(10mg/kg)、低浓度(5mg/kg)组。
用4ml/kg的10％水合氯醛对小鼠进行麻醉，将小鼠背部进行刮毛，并用75％酒精进行消毒；然后在小鼠背部注入100μL菌悬液，可以看见注射部位出现肿包，否则处理失败，阴性对照组注入100μL无菌生理盐水；注射菌液1h后，小鼠皮下注射100μL不同浓度的注射剂，阴性对照组与阳性对照组注射100μL空白溶剂。12h后再次通过皮下注射给药。
1.3.3.3体内抗菌活性检测
对处理后的小鼠进行观察，24h后对小鼠的囊肿部位进行拍照，并记录所产生的囊肿面积大小，采用长度(mm)×宽度(mm)的方法测定损伤程度；小鼠安乐处死后，取下囊肿，加入3mL无菌生理盐水，剪碎后进行组织匀浆；将匀浆液进行十倍比稀释，选取合适的稀释浓度，吸取50μL涂板于MHA琼脂培养基上；将板子过夜培养后，记录菌落数。
二、实验结果
2.1注射剂性状和稳定性考察
对实施例中注射剂的稳定性进行了考察，结果发现方案三与方案五，放置后出现不同程度的絮状沉淀，方案一，方案二与方案四的考察结果见表1。
表1.注射剂性状及其含量测定
Figure BDA0003302245620000071
从结果可以看出，方案一，方案二与方案四可制备出橙色透明的注射液，pH值均在7.5-8.5之间，该注射剂通过30天观察仍保持澄清状态，并对其含量进行测定，在常温光照条件下含量保持稳定。氯硝柳胺注射剂性状见图1。
对本实施例方案四研制的氯硝柳胺注射剂进行抗菌活性评价，其杀菌曲线见图2。由结果可见，此种注射剂对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性。当药物浓度达到8MIC可以完全抑制细菌生长。
利用本实施例方案四制备的注射液进行了动物实验，评价其体内抗菌活性，小鼠皮下感染金黄色葡萄球菌后其皮肤出现明显的脓肿现象，并伴随着红肿，感染后1h，皮下注射氯硝柳胺注射剂，给药剂量分别为5mg/kg.bw，10mg/kg.bw，20mg/kg.bw，并设环丙沙星给药组进行对比，环丙沙星对照组给药剂量为65mg/kg.bw。与感染未给药组相比，氯硝柳胺三个剂量组与环丙沙星给药组均能明显减轻小鼠体表皮囊肿的大小，皮囊肿的大小与感染组相比具有显著性差异(p<0.01)，实验结果见图3。肉眼观察小鼠体表囊肿经过氯硝柳胺治疗明显得到改善，结果见图4，氯硝柳胺注射剂5mg/kg.bw剂量组可看到小面积脓肿，其他两个剂量组和环丙沙星给药组未见明显脓肿与空白对照组相比差异不大。实验小鼠感染24小时后对其脱颈处死，然后取其细菌感染部位进行细菌计数，体内载菌量结果见图5，从结果分析，氯硝柳胺5mg/kg.bw，10mg/kg.bw，20mg/kg.bw三个剂量组和环丙沙星给药组均能明显起到抑菌作用与感染组具有显著性差异，对于小鼠由金黄色葡萄球菌引起的囊肿，经过氯硝柳胺注射剂治疗后，其治疗效果与环丙沙星治疗效果一致，在囊肿大小和体内载菌量方面没有显著性差异，但是环丙沙星的给药剂量65mg/kg.bw远高于氯硝柳胺的用药剂量。从上述体外杀菌实验和体内抑菌实验结果表明，氯硝柳胺对金黄色葡萄球菌及其耐药菌均具有良好的药效，有望用于阳性菌感染的治疗。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种氯硝柳胺注射液，其特征在于，所述注射液包括氯硝柳胺、增溶剂、溶剂与注射用水；其中，每100ml注射液中溶解有氯硝柳胺2g、增溶剂0.5-8g，含有溶剂50-75ml；所述增溶剂包括吐温80、聚维酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的氯硝柳胺注射液，其特征在于，所述溶剂包括无水乙醇、丙二醇、低分子量聚乙二醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的氯硝柳胺注射液，其特征在于，所述溶剂选用体积比为1:12～1:4的无水乙醇和低分子量聚乙二醇。
4.根据权利要求2所述的氯硝柳胺注射液，其特征在于，所述低分子量聚乙二醇包括PEG200、PEG300、PEG400中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的氯硝柳胺注射液，其特征在于，每100ml注射液还包括缓冲溶液2～10ml。
6.根据权利要求5所述的氯硝柳胺注射液，其特征在于，所述缓冲溶液为1-2％氢氧化钠溶液、8-12％碳酸钠溶液、8-12％磷酸氢二钠溶液或三乙醇胺。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的氯硝柳胺注射液的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、氯硝柳胺、增溶剂搅拌混匀，混匀后加入溶剂，使得氯硝柳胺、增溶剂完全溶解；
S2、加入注射用水使得体积为100ml即可。
8.根据权利要求7所述的氯硝柳胺注射液的制备方法，其特征在于，步骤S2中加入注射用水前还包括：加入缓冲液混匀搅拌的步骤。
9.一种根据权利要求1-6中任一项所述的氯硝柳胺注射液在制备抗革兰氏阳性菌药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄菌。
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