CN110368396B - 叠氮胸苷的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。本发明还公开了一种组合物，所述组合物包括叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素替加环素。本发明阐明了叠氮胸苷可以有效恢复Tet(X)阳性耐药细菌对替加环素的敏感性，并系统评价了两者联合使用在体内外的有效性，有助于开发出一类新型的替加环素增效剂，去应对替加环素耐药细菌引起的感染性疾病。

Description

叠氮胸苷的新用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及褪黑素的新用途，具体涉及叠氮胸苷在细菌感染疾病中的潜在应用，具体涉及叠氮胸苷和替加环素在体内外的协同抗菌作用。
背景技术
替加环素属于甘氨酰四环素类抗生素，对致病菌具有广谱的抗菌活性。替加环素可以与细菌30S核糖体的A位发生特异性结合，进而阻止氨基酰tRNA进入核糖体A而抑制蛋白质的合成。近年来多重耐药革兰氏阴性肠杆菌科细菌的大量产生和传播，使得替加环素被认为是应对超级细菌的最后一道防线，特别是针对碳青霉素类抗生素耐药菌和MCR介导的多粘菌素耐药菌株。此外，替加环素也是目前日推荐应用剂量最小的抗生素，它的使用给多重耐药细菌引起的感染性疾病的治疗带来了新的希望。然而，近期多项研究表明一种质粒介导的FAD依懒性单加氧酶Tet(X3/X4)可以介导替加环素在肠杆菌科细菌中的高水平耐药，这无疑给替加环素的临床应用蒙上了一层阴影。
应对超级细菌的重要策略是开发新型的抗生素，然而这个过程面临着“技术要求高、资金投入大、研发周期长、市场风险高”等多重挑战。据统计，一款创新药的研发成功需要大约耗时十年时间，花费十亿美元。而抗生素增效剂策略提供了一种更加经济和有效的方案去延长临床重要抗生素的使用寿命。例如，克拉维酸和β-内酰胺类抗生素的联合使用可以有效治疗产β-内酰胺酶耐药细菌引起的感染。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术存在的问题，本发明通过从已批准上市且非抗菌用途的化合物中筛选替加环素的增效剂，发现批准用于艾滋病获得性免疫缺陷综合征(AIDS)治疗的抗病毒药叠氮胸苷是替加环素的新型抗生素增效剂，可以有效恢复替加环素对耐药细菌的体内外抗菌活性。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。
其中，所述细菌感染性疾病药物或抗生素增效剂为单组分或复方制剂。
本发明内容还包括一种组合物，所述组合物包括叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素。
其中，所述抗生素包括但不仅限于替加环素，其他抗生素，例如多粘菌素、磺胺甲恶唑和甲氧苄啶等也在本发明的保护范围之内。
其中，所述组合物包括叠氮胸苷和替加环素。
其中，所述叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素的质量比为1∶1～1024。
其中，所述叠氮胸苷或其可接受的盐中的叠氮胸苷浓度为0.031～2μg/mL。
其中，所述抗生素的浓度为1-64μg/mL。
本发明内容还包括所述的组合物在制备细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。
其中，所述细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂的剂型为片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型中的一种。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点是：
1)本发明首次发现叠氮胸苷可以用于细菌感染性疾病中的治疗，属于叠氮胸苷的新用途。
2)本发明阐明了叠氮胸苷可以恢复耐药细菌对替加环素的敏感性，并系统评价了两者联合使用在体内外的有效性，有助于开发出一类新型的抗生素增效剂，缓解危害日趋严重的Tet(X)介导的替加环素耐药问题。
附图说明
图1为叠氮胸苷与替加环素对Tet(X4)阳性大肠杆菌的协同杀菌作用。
图2为替加环素和叠氮胸苷联合使用的时间杀菌曲线；TIG，替加环素(16μg/mL)；AZI，叠氮胸苷(0.5μg/mL)；TIG+AZI，替加环素(16μg/mL)+叠氮胸苷(0.5μg/mL)；
图3为替加环素(32mg/kg)和叠氮胸苷(1mg/kg)单独和联合使用在治疗大蜡螟幼虫和CD-1小鼠耐药细菌感染模型中的有效性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量实验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
MHB肉汤培养基为含牛肉粉6.0g/L、可溶性淀粉1.5g/L和酸水解酪蛋白17.5g/L的水溶液。
PBS缓冲液：称取NaCl 8g，KCl 0.2g，NaH2PO4 1.44g和KH2PO4 0.24g溶解于800mL蒸馏水中，用HCl调节pH值至7.2，蒸馏水定容至1L即可。121℃高压灭菌15分钟于室温下保存。
实施例1叠氮胸苷和替加环素组合物
组合物1：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物1，其中，叠氮胸苷终浓度为0.031μg/mL、替加环素终浓度为32μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶1024；
组合物2，按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物8，其中，叠氮胸苷终浓度为0.063μg/mL、替加环素终浓度为32μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶512；
组合物3：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物2，其中，叠氮胸苷终浓度为0.063μg/mL、替加环素终浓度为16μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶256；
组合物4：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物3，其中，叠氮胸苷终浓度为0.125μg/mL、替加环素终浓度为16μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶128；
组合物5：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物3，其中，叠氮胸苷终浓度为0.125μg/mL、替加环素终浓度为8μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶64；
组合物6，按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物7，其中，叠氮胸苷终浓度为0.25μg/mL、替加环素终浓度为8μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶32；
组合物7：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物4，其中，叠氮胸苷终浓度为0.25μg/mL、替加环素终浓度为4μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶16；
组合物8：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为0.5μg/mL、替加环素终浓度为4μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶8；
组合物9：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物5，其中，叠氮胸苷终浓度为0.5μg/mL、替加环素终浓度为2μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶4；
组合物10：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为1μg/mL、替加环素终浓度为2μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶2；
组合物11：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为1μg/mL、替加环素终浓度为1μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶1。
实施例2替加环素和叠氮胸苷作用下的细菌生长曲线
测试菌株为tet(X4)阳性大肠杆菌E.coli 47EC。菌株来源：Emergence ofplasmid-mediated high-level tigecycline resistance genes in animals andhumans.Nature Microbiology，2019.DOI：10.1038/s41564-019-0445-2.
1)用MHB肉汤培养基悬浮测试菌株，得到菌浓度为1×106CFU/mL的菌悬液。
2)在96孔板中分别加入100μL MHB肉汤，100μL含有1/4 MIC替加环素(8μg/mL)的MHB肉汤，100μL含有1/4MIC叠氮胸苷(0.25μg/mL)的MHB肉汤，及100μL含有1/4MIC替加环素(8μg/mL)和1/4MIC叠氮胸苷(0.25μg/mL)的MHB肉汤。每个孔三个平行。
3)加入100μL步骤1)制备的菌悬液，37℃静置培养后于6、12和24小时分别测定样品的OD 600nm。根据结果绘制细菌生长曲线。
结果如图1A所示，发现在1/4MIC替加环素(8μg/mL)和1/4MIC叠氮胸苷(0.25μg/mL)的药物作用下细菌都能生长，而在两种药物都有的肉汤中，细菌无法生长。表明两种药物共有的情况下能显著抑制细菌的生长。
实施例3叠氮胸苷与替加环素的协同抗菌作用
采用棋盘分析法进一步评价叠氮胸苷和替加环素对耐药细菌的协同抗菌活性，测试菌株为一株临床自行分离得到的tet(X4)阳性大肠杆菌E.coli 47EC。
棋盘分析法具体步骤如下：
1)用MHB肉汤培养基悬浮测试菌株，得到菌浓度为1×106CFU/mL的菌悬液。
2)取叠氮胸苷，用水溶解并用MHB肉汤培养基稀释，得到浓度为8μg/mL的叠氮胸苷溶液。
3)取替加环素，用水溶解并用MHB肉汤培养基稀释，得到浓度为256μg/mL的替加环素溶液。
4)取96孔板，每孔加入100μL MHB肉汤培养基，最后一行每孔加入100μL步骤2)制备的叠氮胸苷溶液，自第八行倍比稀释至第二行；第一列每孔加入步骤3)制备的替加环素溶液(每孔100μL)，倍比稀释至第十列，之后每孔加入100μL步骤1)制备的菌悬液，37℃静置培养16h～20h后，测定每个培养孔的OD600(600nm的吸光值)，绘制细菌量热图。并计算两者联合使用的分级抑菌浓度(FIC指数)。
分级抑菌浓度FIC指数按照以下公式进行计算：
FIC＝MIC(A联合应用)/MIC(A单用)+MIC(B联合应用)/MIC(B单用)；A为替加环素，B为叠氮胸苷；
FIC指数判读标准：当FIC指数小于0.5时，两种药为协同作用；当FIC指数为0.5～1时，两种药为相加作用；当FIC指数大于1且小于2时，两种药为无关作用；当FIC指数大于2时，两种药为拮抗作用。
试验结果见图1B。计算结果表明两者联合使用的FIC值为0.094，说明叠氮胸苷与替加环素具有显著的协同抗菌活性。
实施例4替加环素与叠氮胸苷的时间杀菌曲线
MHA培养基配制：牛肉粉6.0g，可溶性淀粉1.5g，酸水解酪蛋白17.5g，琼脂17.0g，加入900mL蒸馏水，调节pH至7.3，定容至1000mL。121℃高压灭菌15分钟，待冷至50℃时倾入无菌平皿，晾干备用。
分别在大肠杆菌E.coli 47EC(tet(X4))于BHI肉汤中培养5小时后加入等体积的0.01 mol/L PBS(pH＝7.2)、替加环素、叠氮胸苷和两者混合液，使得药物终浓度为替加环素(16μg/mL)、叠氮胸苷(0.5μg/mL)和混合浓度(16μg/mL替加环素+0.5μg/mL叠氮胸苷)。而后，分别于6h、12h和24h取菌液100μL涂布于MHA培养基上，培养过夜后进行菌落计数。
实验结果见图2。结果表明，与替加环素单独相比，两者联合使用显著降低的细菌数目，细菌数降低了超过4log10CFU/mL。
实施例5：替加环素与叠氮胸苷联合使用治疗大蜡螟幼虫和小鼠细菌感染
大肠杆菌悬浮液：用PBS缓冲液重悬大肠杆菌(Escherichia coli)47EC，得到大肠杆菌悬浮液；在大蜡螟幼虫中，大肠杆菌(Escherichia coli)47EC的浓度为1.0×108CFUs/mL；在小鼠中，大肠杆菌(Escherichia coli)47EC的浓度为1.5×109CFUs/mL。
1、大蜡螟幼虫分组处理
取40只体重为300mg的大蜡螟幼虫，随机分成Control组、替加环素治疗组、叠氮胸苷治疗组和协同治疗组(每组10只)，分别进行如下处理：
Control组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；1h后右下第二腹足注射10μL PBS缓冲液；
替加环素治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；1h后右下第二腹足注射10μL替加环素溶液(0.96mg/mL)；
叠氮胸苷治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；1h后右下第二腹足注射10μL叠氮胸苷溶液(0.03mg/mL)；
协同治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；1h后右下第二腹足注射10μL替加环素(0.96mg/mL)和叠氮胸苷(0.03mg/mL)的混合溶液。
2、CD-1小鼠分组处理
取32只6-8周CD-1雌性小鼠(约20g)，随机分成Control组、替加环素治疗组、叠氮胸苷治疗组和协同治疗组(每组8只)，分别进行如下处理：
Control组：CD-1小鼠腹腔注射大肠杆菌悬浮液200μL；2小时后小鼠尾静脉注射100μL PBS缓冲液；
替加环素治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；2小时后小鼠尾静脉注射注射100μL替加环素溶液(6.4mg/mL)；
叠氮胸苷治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；2小时后小鼠尾静脉注射注射100μL叠氮胸苷溶液(0.2mg/mL)；
协同治疗组：大蜡螟幼虫左下第二腹足注射10μL大肠杆菌悬浮液；2小时后小鼠尾静脉注射注射100μL替加环素(6.4mg/mL)和叠氮胸苷(0.2mg/mL)的混合溶液。
3、统计存活率
大蜡螟幼虫模型连续统计5天，小鼠模型连续统计7天存活率情况。
实验结果见图3。PBS治疗组中大蜡螟幼虫和小鼠观察期内菌全部死亡，表明耐药细菌感染模型构建成功。与替加环素单独治疗组相比，替加环素和叠氮胸苷联合治疗组显著提高了大蜡螟幼虫(P＝0.0077)和小鼠的存活率(P＝0.0276)。

Claims (1)

1.叠氮胸苷或其可接受的盐和替加环素在制备tet(X4)阳性耐药细菌感染疾病的药物中的应用，所述叠氮胸苷或其可接受的盐和替加环素的质量比为 1:32，所述叠氮胸苷或其可接受的盐中的叠氮胸苷浓度为 0.031~2μg/mL，所述替加环素浓度为1~ 64μg/mL。
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