CN113209058A - 去甲二氢愈创木酸在制备mcr-1酶抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及去甲二氢愈创木酸在制备MCR‑1酶抑制剂中的应用，通过棋盘法和时间‑杀菌曲线法验证去甲二氢愈创木酸能够恢复多粘菌素对MCR‑1大肠杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性肠杆菌的杀菌活性，通过建立小鼠全身感染模型证明去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素对能够产生MCR‑1阳性菌造成的感染具有良好的治疗效果。因此去甲二氢愈创木可以与抗生素联用，增加对超级耐药菌使用药物的选择性，降低多黏菌素用量，恢复多粘菌素对革兰氏阴性菌的敏感性有着重要意义。

Description

去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中的应用
技术领域
本发明公开了一种天然化合物去甲二氢愈创木酸的新用途，进一步讲，涉及去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。
背景技术
细菌耐药性的问题对全球公共卫生安全造成了很大的危害，严重影响了人体健康及养殖业的发展。特别是以产碳青霉烯酶的革兰氏阴性菌引起的感染所导致的病情较为严重，多重耐药菌的出现以及对革兰氏阴性菌有活性的新抗菌药物的缺乏，使临床上以碳青霉烯类抗生素治疗的失败率和死亡率显著升高。多粘菌素是抗生素治疗耐药菌的“最后一道防线”。然而随着MCR-1的发现，抗生素治疗的“最后一道防线”被冲破，耐多粘菌素和耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌将面临无药可用的情况。目前尚无有效的MCR-1抑制剂的报道，因此，开发新的安全有效的药物具有十分重要的意义。
去甲二氢愈创木酸是一种从常青灌木中提取的天然产物，常被作为食品添加剂使用。具有抗氧化，抗菌抗病毒，抗风湿，增强机体免疫力，降血糖等多种医学功效，曾被广泛的用作医药和化妆品原料。目前大量研究表明去甲二氢愈创木酸能够抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、大肠癌及胶质瘤等多种肿瘤的发生。但截至目前国内外未见去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1抑制剂中的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中的医用用途，公开了去甲二氢愈创木酸能够抑制MCR-1酶的活性，恢复多粘菌素对MCR-1大肠杆菌和沙门氏菌等革兰氏阴性肠杆菌的杀菌活性,并有效的降低了抗生素的耐用性。
本发明所述的去甲二氢愈创木酸，其分子式：C18H22O4，分子量：302.26；
本发明通过棋盘法最小抑菌浓度试验和时间-杀菌曲线法验证了去甲二氢愈创木酸能够抑制MCR-1酶的活性并恢复多粘菌素对MCR-1阳性肠杆菌的抗菌活性，并通过抗生素连续传代培养验证了去甲二氢愈创木酸能够降低抗生素的耐用性。试验所用肠杆菌主要包括MCR-1阳性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌。进一步通过大肠杆菌建立小鼠全身感染模型证明去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素对能够产生MCR-1的肠杆菌造成的感染具有良好的治疗效果。
本发明的积极效果在于：
提供了去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中的新医用用途，公开了去甲二氢愈创木酸能够抑制MCR-1酶的活性，恢复多粘菌素对MCR-1肠杆菌的杀菌活性。体内实验中，去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素对表达MCR-1的细菌性感染，尤其是MCR-1阳性肠杆菌引起的感染具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。
附图说明
图1-3为本发明去甲二氢愈创木酸联合多粘菌素E对MCR-1阳性大肠杆菌、沙门氏菌和肺炎克雷伯菌的时间-杀菌曲线；
图4为本发明去甲二氢愈创木酸联合多粘菌素E对MCR-1阳性大肠杆菌的连续传代期间的时间-MIC倍数变化曲线；
图5为本发明去甲二氢愈创木酸联合多粘菌素E对大肠杆菌小鼠全身感染肝脏的菌落定植。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
试验例1
最小抑菌浓度试验
将不同浓度的抗生素工作液和去甲二氢愈创木酸工作液分别加入已灭菌的96孔培养基中，按棋盘法进行倍比稀释，确定去甲二氢愈创木酸、多粘菌素单用及二者联用的MIC值，计算部分抑菌浓度指数(FIC)。FIC＝MIC(多粘菌素联合)/MIC(多粘菌素单用)+MIC(去甲二氢愈创木酸联合)/MIC(去甲二氢愈创木酸单用)，结果见表1：
表1去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素对MCR-1阳性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌的MIC及FIC值
Figure BDA0003065437630000031
Figure BDA0003065437630000041
结论：去甲二氢愈创木酸单独应用不具备抑菌效果，与多粘菌素联用能够降低多粘菌素对MCR-1阳性大肠杆菌的MIC值8倍，对MCR-1阳性沙门氏菌MIC值8倍，对MCR-1阳性肺炎克雷伯菌MIC值32倍FIC数值表明二者具有协同作用。
试验例2
时间-杀菌曲线试验
将来自平板的单个细菌菌落接种到LB培养基过夜培养，以达到约108CFU/ml的浓度。接下来，将对数生长期的细菌加入到无抗生素对照组、多粘菌素E组、去甲二氢愈创木酸组、多粘菌素E组及去甲二氢愈创木酸联用，细菌终浓度为5×107CFUs/ml在孵育后0、1、3、5、7、9小时的时间点，取出100μl每个样品进行菌落计数。绘制时间-杀菌曲线(图1-3)。
结论：去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素E能够在1h内均能彻底杀死MCR-1阳性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌。
试验例3
细菌耐药性实验
将细菌在2μg/ml多粘菌素E和2μg/ml多粘菌素E及32μg/ml联合组使用的LB中连续传代培养。将没有任何药物传代的细菌最为对照。每天确定每组的最小抑菌浓度，并记录最小抑菌浓度倍数的变化。重复该过程16天。该测定一式三份进行。以检查获得性耐药性(图4)。
试验例4
小鼠全身感染菌落定植试验
我们选取具有代表性的大肠杆菌建立了小鼠全身感染模型
BALB/C小鼠(雌性，约20g)保定后，经腹腔注射MCR-1阳性大肠杆菌悬液(1.6×106CFUs)，建立小鼠全身感染模型。
菌落定植试验
小鼠腹腔注射MCR-1阳性大肠杆菌后，立即分别皮下注射5mg/kg(50μl)的溶解于灭菌水的多粘菌素E、100mg/kg(50μl)的去甲二氢愈创木酸DMSO溶液，及多粘菌素E(5mg/kg)联用去甲二氢愈创木酸(100mg/kg)，每8h给药一次，一共给药三次。阳性对照组给与50μl的DMSO空白溶剂，不给予任何药物进行治疗；另单独设立未感染小鼠的溶剂对照组，皮下给予50μl的DMSO空白溶剂以考察所用DMSO溶剂的安全性。按给药方案给药后，给药36h后处死小鼠，取小鼠肝脏称重，匀浆，倍比稀释后涂板计数，结果见附图5。
结论：经去甲二氢愈创木酸联用多粘菌素E治疗后，显著降低小鼠肝脏的菌落定植数，去甲二氢愈创木酸或多粘菌素E单独治疗组不具有显著的效果。

Claims (3)

1.去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中应用。
2.如权利要求1所述的去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中应用，其特征在于去甲二氢愈创木酸与多粘菌素E联用后能够恢复多粘菌素E对MCR-1阳性大肠杆菌和MCR-1阳性沙门氏菌的杀菌活性。
3.如权利要求1所述的去甲二氢愈创木酸在制备MCR-1酶抑制剂中应用，其特征在于去甲二氢愈创木酸与多粘菌素E联用在制备用于治疗MCR-1阳性大肠杆菌、MCR-1阳性沙门氏菌和MCR-1阳性肺炎克雷伯菌感染引起疾病的药物中的应用。
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