CN107320466A - 厚朴酚在制备ndm‑1酶抑制剂中的医用用途 - Google Patents

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邓旭明
刘水
汪洋
周永林
王建锋
王婷婷
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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Abstract

本发明公开了厚朴酚的一种新的用途，进一步讲涉及厚朴酚在制备NDM‑1酶抑制剂中的医用用途，通过酶抑制试验、棋盘法及时间‑杀菌曲线法验证厚朴酚能够抑制NDM‑1酶的活性并恢复美罗培南对NDM‑1阳性大肠杆菌的抗菌活性。进一步通过建立小鼠腹膜炎感染模型证明厚朴酚联用美罗培南对能够产生NDM‑1的大肠杆菌造成的感染具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。

Description

厚朴酚在制备NDM-1酶抑制剂中的医用用途
技术领域
本发明公开了厚朴酚的一种新的用途，进一步讲涉及厚朴酚在制备NDM-1酶抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。
背景技术
细菌耐药性的不断增加，造成了许多治疗上较为困难的细菌性感染病例的出现，其中以产超广谱β内酰胺酶的革兰氏阴性菌感染所导致的病情较为严重，常规情况下人们使用碳青霉烯类抗生素对产超β内酰胺酶的革兰氏阴性菌感染进行治疗，但是几乎耐所有抗生素的超级耐药菌如NDM-1等的出现，导致治疗失败和较高的死亡率，给治疗院内感染、特别是治疗ICU感染带来了更大的压力。表达NDM-1的细菌对临床常用的绝大多数抗生素均具有耐药性，如美罗培南、亚胺培南、头孢噻肟、头孢吡咯、环丙沙星、阿米卡星等。目前尚无有效的NDM-1抑制剂的报道，因此，开发新的安全有效的药物具有十分重要的意义。
厚朴酚是传统中药厚朴干树皮及果实提取物中一种主要的活性成分，是中医常用的单味药。厚朴酚具有活血化瘀、消除腹胀、散湿退热等多种功效。作为新型的天然功效因子，厚朴酚具有镇静、阵痛、止泻、降压、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性,在临床医学中具有重要地位。但截至目前国内外未见厚朴酚在制备NDM-1抑制剂中的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种厚朴酚在制备NDM-1酶抑制剂中的医用用途，公开了厚朴酚能够抑制NDM-1酶的活性，恢复美罗培南对NDM-1大肠杆菌的杀菌活性。
本发明所述的厚朴酚，其分子式：C18H18O2，分子量：266.32；
本发明所述的美罗培南，其分子式：C17H25N3O5S·3H2O，分子量：437.51。
本发明通过酶抑制试验、棋盘法及时间-杀菌曲线法验证厚朴酚能够抑制NDM-1酶的活性并恢复美罗培南对NDM-1阳性大肠杆菌的抗菌活性。进一步通过建立小鼠腹膜炎感染模型证明厚朴酚联用美罗培南对能够产生NDM-1的大肠杆菌造成的感染具有良好的治疗效果。
本发明的积极效果在于：
提供了厚朴酚在制备NDM-1酶抑制剂中的新医用用途，公开了厚朴酚能够抑制NDM-1酶的活性，恢复美罗培南对NDM-1大肠杆菌的杀菌活性。体内实验中，厚朴酚联用美罗培南对表达NDM-1的细菌性感染，尤其是NDM-1阳性大肠杆菌引起的腹膜炎等感染具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。
附图说明
图1为本发明厚朴酚对NDM-1酶的抑制效果图；
图2为本发明时间-杀菌曲线。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1
厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于药学上可接受的任何载体。
实施例2
厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于制备治疗感染性疾病的药物。
实施例3
厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于治疗细菌引起的感染性疾病，特别是NDM-1阳性大肠杆菌引起的感染。
试验例1
酶抑制试验
取96孔无菌微孔板，将表达纯化的NDM-1酶1 μL、不同浓度的厚朴酚加入孔中，用PBS（PBS, pH=7.4, 补充10mM ZnCl2）将总体积补至200 μL，使得每孔内厚朴酚的终浓度分别为2、4、8及16 μg/mL，另设立不加酶的阴性对照组及不加厚朴酚的阳性对照组。混匀，37℃孵育10 min，之后加入头孢硝噻吩25 μL，混匀，继续37℃孵育30 min，于492 nm处测定吸光值，计算厚朴酚对NDM-1酶的抑制效果（图1）；
结论：厚朴酚能够剂量依赖性地抑制NDM-1酶的活性。
试验例2
最小抑菌浓度试验
于96孔无菌微孔板内按棋盘法进行厚朴酚、美罗培南单用及二者联用抗产NDM-1大肠杆菌的抑菌活性实验，确定二者单独应用及联合应用MIC值，计算部分抑菌浓度指数(FICI)。 FICI=MIC(美罗培南联合)/MIC(美罗培南单用)+MIC(厚朴酚联合)/MIC(厚朴酚单用)，结果见表1：
结论：厚朴酚单独应用不具备抑菌效果，与美罗培南联用能够降低美罗培南对NDM-1阳性大肠杆菌的MIC值4倍，FICI数值表明二者具有协同作用。
试验例3
时间-杀菌曲线试验
取NDM-1阳性大肠杆菌分离株过夜培养物，调整至107 CFUs/mL，备用。取无菌试管3组（无抗生素对照组、8 μg/mL美罗培南组及32 μg/mL厚朴酚联用8 μg/mL美罗培南组），每组标记为1、3、5、7 h，所有试管内均加入1 mL高压灭菌的LB培养基，之后，每管内均加入10 μL调整后的菌液，使每个试管内的菌液浓度为105 CFUs/mL。其中8 μg/mL美罗培南组及32 μg/mL厚朴酚联用8 μg/mL美罗培南组分别加入对应用量的抗生素及抑制剂，混匀之后立即将无抗生素对照组的菌液进行涂板计数，作为0 h的菌落数。之后，每1、3、5及7 h分别取对应试管内的菌液，涂板计数，绘制时间-杀菌曲线（图2）。
结论：厚朴酚联用美罗培南能够在3 h内彻底杀死NDM-1阳性大肠杆菌。
试验例4
小鼠腹膜炎的实验治疗学研究
小鼠大肠杆菌腹膜炎模型
BALB/C小鼠（雌性，约20g）保定后，经腹腔注射NDM-1阳性大肠杆菌悬液（1×108CFUs），建立小鼠腹膜炎的模型。
保护率试验
小鼠腹腔接种NDM-1阳性大肠杆菌后，立即分别皮下注射10 mg/kg（50μl）的溶解于灭菌水的美罗培南、腹腔注射20 mg/kg（50μl）的厚朴酚纳米乳，及美罗培南（10 mg/kg）联用厚朴酚（20 mg/kg），每8 h给药一次，一共给药三次。阳性对照组给与50μl的纳米乳空白溶剂，不给予任何药物进行治疗；另单独设立未感染小鼠的溶剂对照组，腹腔给予50μl的纳米乳空白溶剂以考察所用纳米乳溶剂的安全性。按给药方案给药后，分别记录小鼠感染NDM-1阳性大肠杆菌5天后的死亡率（每隔12小时记录），结果见表2。
表2. 厚朴酚联用美罗培南对小鼠大肠杆菌腹膜炎死亡率的影响：
结论：经厚朴酚联用美罗培南治疗后，显著降低小鼠腹膜炎的死亡率，厚朴酚或美罗培南单独治疗组不具有显著的保护效果。

Claims (5)

1.厚朴酚在制备NDM-1酶抑制剂中的医用用途。
2.厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于药学上可接受的任何载体。
3.厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于制备治疗感染性疾病的药物。
4.厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于制备治疗细菌引起的感染性疾病的药物。
5.厚朴酚作为NDM-1酶抑制剂用于制备治疗阳性大肠杆菌引起的感染性疾病的药物。
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