CN109464439A - 蛇床子素在制备mcr-1酶抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及蛇床子素在制备MCR‑1酶抑制剂中的应用，并通过棋盘法和时间‑杀菌曲线法验证蛇床子素能够抑制MCR‑1酶的活性并恢复多粘菌素B对MCR‑1阳性肠杆菌(主要包括大肠杆菌和肺炎克雷伯菌)的抗菌活性。进一步通过建立小鼠大腿肌肉感染模型证明蛇床子素联用多粘菌素B可明显降低MCR‑1阳性肠杆菌的菌落定植，同时通过毒性实验证明蛇床子素药物浓度在治疗剂量内对小鼠无毒。因此蛇床子素作为MCR‑1抑制剂可以与抗生素联用，增加对超级耐药菌使用药物的选择性,对开发抗MCR‑1阳性肠杆菌感染新药有着重要意义。

Description

蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用
技术领域
本发明公开了蛇床子素的一种新的用途，进一步讲涉及蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。
背景技术
细菌耐药性的问题已经成为全球的一个关注热点，以近几年出现的产碳青霉烯酶的革兰氏阴性肠杆菌感染所导致的病情较为严重，耐药菌感染导致碳青霉烯类抗生素的治疗失败和较高的死亡率，给治疗院内感染、特别是治疗ICU感染带来了更大的压力。这迫使人们使用多粘菌素这一古老的抗生素来防治耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌。然而随着MCR-1的发现，抗生素治疗的“最后一道”防线被冲破，耐多粘菌素和耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌将面临无药可治。目前尚无有效的MCR-1抑制剂的报道，因此，开发新的安全有效的药物具有十分重要的意义。
蛇床子为伞形科植物蛇床的果实，其中的主要有效成分包括蛇床子素，其具有解痉、降血压、抗心律失常、增强免疫功能及广谱抗菌作用。目前大量研究表明蛇床子素在皮肤疾病的治疗和防护中有较好的作用，特别是在抗氧化等领域。但截至目前国内外未见蛇床子素在制备MCR-1抑制剂中的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的医用用途，公开了蛇床子素能够抑制MCR-1酶的活性，恢复多粘菌素对MCR-1大肠杆菌和肺炎克雷氏菌等革兰氏阴性肠杆菌的杀菌活性。
本发明所述的蛇床子素，其分子式：C15H16O3，分子量：244.29；
本发明通过棋盘法最小抑菌浓度试验和时间-杀菌曲线法验证蛇床子素能够抑制MCR-1酶的活性并恢复多粘菌素对MCR-1阳性肠杆菌的抗菌活性，试验所用肠杆菌主要包括MCR-1阳性大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌。进一步通过建立小鼠大腿肌肉感染模型证明蛇床子素联用多粘菌素对能够产生MCR-1的肠杆菌造成的感染具有良好的治疗效果。
本发明的积极效果在于：
提供了蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的新医用用途，公开了蛇床子素能够抑制MCR-1酶的活性，恢复多粘菌素对MCR-1肠杆菌的杀菌活性。体内实验中，蛇床子素联用多粘菌素对表达MCR-1的细菌性感染，尤其是MCR-1阳性肠杆菌引起的感染具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。
附图说明
图1为本发明蛇床子素联合多粘菌素B对MCR-1阳性大肠杆菌的时间-杀菌曲线；
图2为本发明蛇床子素联合多粘菌素B对肺炎克雷伯氏菌小鼠大腿肌肉感染的菌落定植。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1
蛇床子素作为MCR-1酶抑制剂用于药学上可接受的任何载体。
实施例2
蛇床子素作为MCR-1酶抑制剂用于制备治疗感染性疾病的药物。
实施例3
蛇床子素作为MCR-1酶抑制剂用于治疗细菌引起的感染性疾病，特别是MCR-1阳性肠杆菌引起的感染。
试验例1
最小抑菌浓度试验
于96孔无菌微孔板内按棋盘法进行蛇床子素、多粘菌素单用及二者联用抗产MCR-1大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的抑菌活性实验，确定二者单独应用及联合应用MIC值，计算部分抑菌浓度指数(FIC)。FIC＝MIC(多粘菌素联合)/MIC(多粘菌素单用)+MIC(蛇床子素联合)/MIC(蛇床子素单用)，结果见表1：
表1蛇床子素联用多粘菌素对MCR-1阳性大肠杆菌分离株的MIC及FIC值
结论：蛇床子素单独应用不具备抑菌效果，与多粘菌素联用能够降低多粘菌素对MCR-1阳性大肠杆菌的MIC值4倍，对MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌MIC值8倍，FIC数值表明二者具有协同作用。
试验例2
时间-杀菌曲线试验
取MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌分离株过夜培养物，调整至5×107CFUs/mL，备用。取无菌试管4组(无抗生素对照组、32μg/mL蛇床子素组、2μg/mL多粘菌素B组及32μg/mL蛇床子素联用2μg/mL多粘菌素B组)，每组标记为1、3、5、7h，所有试管内均加入1mL高压灭菌的LB培养基，之后，每管内均加入10μL调整后的菌液，使每个试管内的菌液浓度为5×105CFUs/mL。其中2μg/mL多粘菌素B组及32μg/mL蛇床子素联用2μg/mL多粘菌素B组分别加入对应用量的抗生素及抑制剂，混匀之后立即将无抗生素对照组的菌液进行涂板计数，作为0h的菌落数。之后，每1、3、5及7h分别取对应试管内的菌液，涂板计数，绘制时间-杀菌曲线(图1)。
结论：蛇床子素联用多粘菌素能够在1h内彻底杀死MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌。
试验例3
小鼠大腿肌肉感染菌落定植试验
小鼠肺炎克雷伯氏菌大腿肌肉感染模型
BALB/C小鼠(雌性，约20g)保定后，经大腿内侧注射MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌悬液(2×107CFUs)，建立小鼠大腿肌肉感染模型。
菌落定植试验
小鼠大腿内侧注射MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌后，立即分别皮下注射5mg/kg(50μl)的溶解于灭菌水的多粘菌素B、80mg/kg(50μl)的蛇床子素DMSO溶液，及多粘菌素B(5mg/kg)联用蛇床子素(80mg/kg)，每8h给药一次，一共给药三次。阳性对照组给与50μl的DMSO空白溶剂，不给予任何药物进行治疗；另单独设立未感染小鼠的溶剂对照组，皮下给予50μl的DMSO空白溶剂以考察所用DMSO溶剂的安全性。按给药方案给药后，给药36h后处死小鼠，取小鼠大腿肌肉称重，匀浆，倍比稀释后涂板计数，结果见附图2。
结论：经蛇床子素联用多粘菌素B治疗后，显著降低小鼠大腿肌肉菌落定植数，蛇床子素或多粘菌素B单独治疗组不具有显著的效果。

Claims (5)

1.蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用，其特征在于所述的蛇床子素为药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用，其特征在于所述的应用为蛇床子素在制备用于治疗感染性疾病的药物中的应用。
4.如权利要求1所述的蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用，其特征在于所述的感染性疾病指由细菌引起的感染。
5.如权利要求1或3所述的蛇床子素在制备MCR-1酶抑制剂中的应用，其特征在于所述的细菌感染是指由MCR-1阳性肠杆菌引起的感染。
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