CN106562943A - 美金刚及其在制备治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用，美金刚的最低抑菌浓度为9.5uM，鲍曼不动杆菌对对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药，对β内酰胺酶抑制剂中介，作为α7 nAChR阻断剂的美金刚，α7 nAChR阻断剂的美金刚在所述药物中联合起到治疗鲍曼不动杆菌感染的协同作用；本发明将有利于降低由于传统抗生素的滥用，筛选出更多更耐药的多重耐药菌，降低患者医疗费用和耐药菌感染造成死亡率，控制全球棘手的抗生素耐药难题，提高我国耐药菌的治疗水平，应对“超级细菌”感染提供全新的治疗理念和应对策略。

Description

美金刚及其在制备治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及美金刚及其在制备治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用。
背景技术
细菌多重耐药问题已成为迫切需要解决的全球公共卫生难题。我国是世界上多重耐药菌克隆流行极为严重的国家之一，回顾自上世纪40年代青霉素诞生以来，抗生素研发和耐药菌伴随出现的事实表明传统抗生素抗感染治疗已陷入了一个“感染--抗生素治疗--耐药菌株出现--研发更高级抗生素--筛选出更耐药菌株"恶性循环的怪圈，世界每年因微生物感染致死的患者高达930万人，约占死亡患者总数的17%（930/5500万），直接或间接死于耐药菌感染占主要部分。2015年“金砖四国”理论发明人奥尼尔预测中国到2050年将每年有100万人死于抗生素耐药的“超级病菌”，损失高达20万亿美元。
本发明旨在通过结合宿主抑菌的理论，采用经FDA批准的老药物重新定位的方式，从提高宿主自身抗感染而不是抑制细菌本身增殖的思路，采用作为α7 nAChR阻断剂的美金刚治疗多重耐药鲍曼不动杆菌（Multidrug resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB）感染，从而以全新的视野来面对日益严重的耐药菌感染的问题，为人类的健康和全球面对“超级细菌”提供了一种全新的策略和解决思路。
发明内容
基于宿主抑菌的理论，本发明提供了美金刚及其在制备治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用。
为达上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明的一个方面提供美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用。
进一步优选的，所述美金刚的最低抑菌浓度为9.65µM，即浓度至少9.65µM的美金刚可有效抑制多重耐药性鲍曼不动杆菌生长。
进一步优选的，所述鲍曼不动杆菌具有多重耐药性。
进一步优选的，所述鲍曼不动杆菌对对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药，对β内酰胺酶抑制剂中介。
进一步优选的，所述感染为呼吸道感染、伤口感染、泌尿道感染或中枢神经感染。
本发明的另一个方面提供一种治疗鲍曼不动杆菌感染的药物，所述药物的活性成分为作为α7 nAChR阻断剂的美金刚，所述α7 nAChR阻断剂的美金刚在所述药物中联合起到治疗鲍曼不动杆菌感染的协同作用。
本发明的另一个方面提供以美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染及由感染引发的并发症药物的给药方法，给药是通过口服、静脉和腹腔注射。
进一步优选的，所述给药的量控制在20mg bid。
作用机理：传出迷走神经释放乙酰胆碱ACh与巨噬细胞的烟碱型nACh的α7亚基作用，抑制TNF-a、高迁移率族蛋白HMGB1等因子释放，这一抑炎机制是调节HMGB1分泌和胆碱能抑炎作用的重要靶标，研究证实胆碱能抑炎通路是机体神经内分泌免疫调控最重要的钙调通道抑炎机制之一，而α7烟碱型乙酰胆碱受体α7 nAChR是胆碱能神经系统与免疫系统之间相互作用的重要桥梁，α7 nAChR作为胆碱能神经系统与免疫系统之间吻合的分子之一，正逐渐成为调节HMGB1分泌和胆碱能抑炎作用药理学的重要受体。从而通过刺激机体细胞和中性粒细胞等细胞，降低IL33，IL18rap，MMP10和Irs1等炎症因子，提高Tnfaip3，CISH，Ptgds和Zfp36等抗炎因子，从而通过刺激宿主自身抑制细菌的生长和繁殖。
本发明与现有技术比较具有以下有益效果：
本发明将有利于降低由于传统抗生素的滥用，筛选出更多更耐药的多重耐药菌，降低患者医疗费用和耐药菌感染造成死亡率，控制全球棘手的抗生素耐药难题，提高我国耐药菌的治疗水平，应对“超级细菌”感染提供全新的治疗理念和应对策略。
附图说明
图1 美金刚的体外抑菌浓度曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
实施例1，美金刚对多重耐药性鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度MIC测定实验：
1）多重耐药性鲍曼不动杆菌菌液和抗菌药物储备液配制
从已分离纯化并过夜新鲜培养的细菌平板上挑取5-6个单菌落，接种于水解酪蛋白(Mueller-Hinton)培养基(简称MH培养基)中增菌6h。取适量菌液用约3mlMH培养基以比浊仪校正浊度至0. 5麦氏单位，将细菌 10 000 r/min 离心 2 分钟, 收集细菌并用磷酸缓冲盐溶液（phosphate buffer saline PBS）重悬, 用PBS将细菌洗3次,再用1640培养液稀释至1107CFU/ml浓度备用。人脑微血管内皮细胞(Human brain microvascularendothelial cells, HBMEC)于含有10％FBS、10％胎牛血清的RPMI.1640培养液中，于37℃、5％CO2、100％湿度的条件下培养。实验前48 h将HBMEC培养于6孔板内, 并生长汇合至单层。
2）培养孔二倍稀释法测定美金刚对耐药性鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度MIC
将美金刚用1640培养液分别倍比稀释成10个浓度，浓度为:152uM、76uM、38uM、19uM、9.5uM、4.75uM、2.375uM、1.187uM、0.593uM、0.297uM。
将配好的10个不同浓度的药物取1.5ml分别加入含有单层HBMEC的6孔板内,再用微量加液器将1107CFU/ml的菌液75u1加入孔内中。另取1支装有1.5ml1640培养液的孔，作为“培养基对照”；1支装有1.5ml 1640培养液和75u11107CFU/ml的菌液的孔内，作为“检测菌生长对照”。将6孔板放置于37℃过夜培养，观察6孔板内培养液浑浊程度并以比浊仪测定培养液在600nm波长处的OD值。
6孔板孔内培养液混浊表示细菌生长，该浓度药物无抑菌作用；6孔板孔内培养液清澈透明，并以比浊仪测定其在600nm波长处OD值与“培养基对照”组的OD值无差异，表示在此浓度药物作用下细菌生长受到抑制。能够抑制细菌生长的最低药物浓度，即为药物的最低抑菌浓度MIC。
实验结果:测得美金刚对多重耐药性鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度MIC为9.5uM，即9.5uM浓度的美金刚可有效抑制多重耐药性鲍曼不动杆菌生长。
实施例2，鲍曼不动杆菌耐药性测定
多重耐药鲍曼不动杆菌是指对5类抗菌药中的3类及以上药物耐药，为多重耐药菌株，包括头孢菌素类(如头孢他啶或头孢吡肟)、碳青霉烯类(如亚胺培南)、β内酰胺酶抑制剂(如头孢哌酮／舒巴坦)、诺酮类(如环丙沙星)和氨基糖苷类(如阿米卡星)，本专利所采用菌株均为对5类抗菌药中的3类及以上药物耐药的多重耐药鲍曼不动杆菌，采用Micro ScanWalkway 96的NEG-MIC Type 50板对菌株进行鉴定和药敏分析。采用大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853作为室内质控。采用CLSI(2015)标准作为药敏判断为敏感的，中间或耐药的标准。本株多重耐药鲍曼不动杆菌对头孢菌素类(如头孢他啶或头孢吡肟)、碳青霉烯类(如亚胺培南)、氟喹诺酮类(如环丙沙星)和氨基糖苷类(如阿米卡星)均耐药，对β内酰胺酶抑制剂(如头孢哌酮／舒巴坦)中介，药敏结果如下：
表1 多重耐药鲍曼不动的药敏分析表
抗生素 MIC (μg/ml) 抑菌环直径（毫米） 敏感度
替卡西林克拉维酸钾 >128/2 耐药
哌拉西林 >128 耐药
头孢曲松 >64 耐药
头孢他啶 >32 耐药
头孢噻肟 >64 耐药
头孢吡肟 >32 耐药
亚胺培南 >8 耐药
美罗培南 >16 耐药
阿米卡星 >64 耐药
庆大霉素 >16 耐药
环丙沙星 >8 耐药
左氧氟沙星 >8 耐药
复方新诺明 <2/38 敏感
四环素 >16 耐药
头孢哌酮/舒巴坦 18 中介
实施例3，美金刚的小鼠急性毒性实验
将Balb/C小鼠(5-8周龄)，随机分为4组，每组8只，雌雄各半，以口服方式给药。第一组为生理盐水对照，第二、三、四组为美金刚实验组，第二、三、四组的给药浓度分别为20mgbid、25mg bid、15mg bid。观察美金刚口服一周后，Balb/C小鼠产生的急性毒性反应和死亡情况。
另外取32只Balb/C小鼠，按上述同样方法分组，同样剂量以腹腔注射途径给药，观察美金刚给药一周后，Balb/C小鼠产生的急性毒性反应和死亡情况。
实验结果:口服给药和鼠腹腔注射给药，给药的量控制在20mg bid范围，一周后小鼠均未出现死亡。小鼠急性毒性实验结果显示美金刚在20mg bid剂量范围内是安全无毒性的。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用，其特征在于:所述美金刚的最低抑菌浓度为9.5uM，即浓度至少9.5uM的美金刚可有效抑制多重耐药性鲍曼不动杆菌生长。
3.根据权利要求1-2任一项所述美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用，其特征在于:所述鲍曼不动杆菌具有多重耐药性。
4.根据权利要求1-2任一项所述美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用，其特征在于:所述鲍曼不动杆菌对对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药，对β内酰胺酶抑制剂中介。
5.根据权利要求1所述美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染的药物中的应用，其特征在于:所述感染为呼吸道感染、伤口感染、泌尿道感染或中枢神经感染。
6.一种治疗鲍曼不动杆菌感染的药物，其特征在于:所述药物的活性成分为作为α7nAChR阻断剂的美金刚，所述α7 nAChR阻断剂的美金刚在所述药物中联合起到治疗鲍曼不动杆菌感染的协同作用。
7.以美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染及由感染引发的并发症的药物的给药方法，其特征在于:给药是通过口服、静脉和腹膜注射。
8.根据权利要求7所述的以美金刚在治疗鲍曼不动杆菌感染及由感染引发的并发症药物的给药方法，其特征在于:所述给药的量控制在20mg bid。
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