CN101926846A

CN101926846A - 一种治疗鸡白痢的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101926846A
Application number: CN 201010269205
Authority: CN
Inventors: 焦黎
Original assignee: HENAN XINZHENGHAO BIO-ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: HENAN XINZHENGHAO BIO-ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2010-09-01
Publication date: 2010-12-29

Abstract

本发明属于鸡白痢的治疗技术领域，公开了一种治疗鸡白痢的药物组合物及其制备方法。药物组合物由下述重量配比的各原料药制成：穿心莲600～800g、苦参200～400g、乳酸环丙沙星40～80g。本发明中乳酸环丙沙星直接按推荐剂量添加，即可与穿心莲、苦参一起起到很好的治疗鸡白痢的作用，具备良好的抗菌活性，解决了目前日益严重的细菌耐药性问题；本发明药物药材来源广泛，价格低廉；以水为提取溶媒，成本较低；对鸡的安全性良好；能有效控制人工感染鸡白痢鸡只的临床症状，明显降低鸡的死亡率。

Description

一种治疗鸡白痢的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于鸡白痢的治疗技术领域，特别涉及一种治疗鸡白痢的药物组合物及其制备方法。

背景技术

鸡白痢是由鸡白痢沙门氏菌引起的一种多发性传染病，它在各种年龄鸡只都可发生。雏鸡发病表现急性败血症经过，以发热、拉灰白色粥样或粘性液状粪便为特征。成年鸡白痢沙门氏菌发病以损害生殖系统为主的慢性或隐性感染为特征。随着我国养禽业的发展，鸡白痢越来越成为危害养禽业的严重传染病之一。目前，沙门氏菌细菌对抗生素的总体耐药率在1.4～90％之间，主要对萘啶酸、羧苄青霉素、甲氧苄氨嘧啶、复方新诺明、磺胺甲基异噁唑以及四环素等常用抗生素产生了较高耐药性，而且对氟喹诺酮类药物如环丙沙星、氟哌酸以及头孢类药物如头孢曲松也表现出耐药性，这给临床用药带来很大的困难。目前，兽医临床上，在治疗沙门氏菌时，喹诺酮类如乳酸环丙沙星在临床中用量已达到推荐剂量(1个制剂单位即1000g颗粒剂或1000ml口服液，乳酸环丙沙星的推荐剂量一般为40～80g)的两倍，甚至有些用到三倍量才能起到一定的治疗作用，这样盲目用药不但会造成肉食品中药物残留，而且还会影响人们的身体健康。利用中西药复方开发新的抗菌药物，使其具有良好的抗菌活性，对解决目前日益严重的细菌耐药性问题，增强抗菌药物的抗菌活性来说，无疑是一个新方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好抗菌活性的治疗鸡白痢的药物组合物；本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种用于治疗鸡白痢的药物组合物，由下述重量配比的各原料药制成：穿心莲600～800g、苦参200～400g、乳酸环丙沙星40～80g。

较好地，所述各原料药与临床上可接受的辅料制成口服液或颗粒。

一种治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法：取穿心莲、苦参，加6～10倍量(体积/重量比：ml/g)的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至70℃时相对密度为1.12～1.15的浓缩液后50～70％(体积百分比)醇沉，上清液回收乙醇后，加水补足至1000ml，加入乳酸环丙沙星，搅拌均匀，滤过，即得药物组合物口服液制剂。

较好地，真空动态提取温度为50～80℃，真空度为0.08～0.1Mpa，时间为4～6h。

较好地，醇沉时，置4℃冷藏12～24h。

更好地，在加入乳酸环丙沙星之后、搅拌之前，加入0.5～2g的防腐剂。所述防腐剂可在本领域技术人员公知常用的防腐剂范围之内进行选择，优选苯甲酸钠、山梨酸钾或苯甲酸。

一种治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法：取穿心莲、苦参，加6～10倍量(体积/重量比：ml/g)的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至70℃时相对密度为1.12～1.15的浓缩液后50～70％(体积百分比)醇沉，上清液回收乙醇后，浓缩至70～75℃时相对密度为1.20～1.25的浸膏，加入乳酸环丙沙星，辅料补足至1000g，混匀，制粒，即得药物组合物颗粒制剂。

较好地，真空动态提取温度为50～80℃，真空度为0.08～0.1Mpa，时间为4～6h；醇沉时，置4℃冷藏12～24h。

较好地，所述辅料由糊精和蔗糖组成，其中糊精100～300g，余量为蔗糖。

更好地，辅料分两次添加：获得浸膏后，先添加糊精100～300g，蔗糖补足至900g，混匀，加入乳酸环丙沙星后，再加蔗糖补足至1000g。

本发明中各原料药作用：穿心莲：味苦、性寒，归心、肺、大肠、膀胱经，清热解毒，凉血，消肿，燥湿；苦参：味苦、性寒，归肝、肾、大肠、小肠经、心、膀胱经，清热燥湿、祛风杀虫；乳酸环丙沙星：为喹诺酮类抗菌药，喹诺酮是一类由喹啶酸发展起来的全合成抗菌药，具有独特的作用机制、优秀的药物动力学性能和抗菌活性，多年来已成为广受欢迎的临床治疗用药。

本发明药物组合物的使用方法：兑水后供鸡自由饮用，每天给药一次，连用3～5天。兑水量为：1L水兑本发明口服液1～2ml，或者1L水兑本发明颗粒0.5～2g，优选1～2g。

本发明的有益效果：

(1)药材来源广泛，价格低廉；以水为提取溶媒，成本较低。

(2)乳酸环丙沙星因其具有独特的作用机制、优秀的药物动力学性能和抗菌活性，多年来已成为广受欢迎的临床治疗用药，但随之而来的一个潜在问题即此类药物在兽医临床上的广泛应用，尤其是滥用，致使细菌耐药性迅速增加，尤其是多重细菌对常见药物的耐药性处于上升状态，且多重耐药菌株增多，按照推荐的给药剂量(1个制剂单位即1000g颗粒剂或1000ml口服液，乳酸环丙沙星的推荐剂量一般为40～80g)很难达到治疗的作用。乳酸环丙沙星常用于鸡沙门氏菌的治疗，但就目前兽医临床需要加大药物剂量1～2倍，甚至更高才能起到治疗效果，造成养殖成本增加，药物残留，从而影响人类的健康。而本发明中乳酸环丙沙星直接按推荐剂量添加，即可与穿心莲、苦参一起起到很好的治疗鸡白痢的作用，具备良好的抗菌活性，解决了目前日益严重的细菌耐药性问题。

(3)本发明药物对鸡的安全性良好。

(4)能有效控制人工感染鸡白痢鸡只的临床症状，明显降低鸡的死亡率。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此：

实施例1

一种用于治疗鸡白痢的药物组合物，由下述各原料药制成：穿心莲700g、苦参300g、乳酸环丙沙星40g。

口服液制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加8L水真空动态提取(真空动态提取温度为60℃，真空度为0.1Mpa，时间为4h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(70℃)的浓缩液后加入95％乙醇至含醇量为70％(体积百分比)，置4℃冷藏18h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，加纯化水补足至1000ml，加乳酸环丙沙星、苯甲酸钠1g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。

颗粒制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加8L水真空动态提取(真空动态提取温度为60℃，真空度为0.1Mpa，时间为4h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(70℃)的浓缩液后加入95％乙醇至含醇量为70％(体积百分比)，置4℃冷藏18h，上清液通过减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.2(70℃)的浸膏后，加入糊精200g，蔗糖补足至900g，混匀，加入乳酸环丙沙星后，再加蔗糖补足至1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。

实施例2

一种用于治疗鸡白痢的药物组合物，由下述各原料药制成：穿心莲600g、苦参200g、乳酸环丙沙星80g。

口服液制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加4.8L水真空动态提取(真空动态提取温度为50℃，真空度为0.08Mpa，时间为6h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70℃)的浓缩液后加入95％乙醇至含醇量为50％(体积百分比)，置4℃冷藏12h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，加纯化水补足至1000ml，加乳酸环丙沙星、山梨酸钾0.5g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。

颗粒制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加4.8L水真空动态提取(真空动态提取温度为50℃，真空度为0.08Mpa，时间为6h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70℃)的浓缩液后加入95％乙醇至含醇量为50％(体积百分比)，置4℃冷藏12h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.23(75℃)的浸膏后，加入糊精100g，蔗糖补足至900g，混匀，加入乳酸环丙沙星后，再加蔗糖补足至1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。

实施例3

一种用于治疗鸡白痢的药物组合物，由下述各原料药制成：穿心莲800g、苦参400g、乳酸环丙沙星60g。

口服液制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加12L水真空动态提取(真空动态提取温度为80℃，真空度为0.09Mpa，时间为5h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(70℃)的浓缩液后加入95％乙醇至含醇量为60％(体积百分比)，置4℃冷藏24h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，加水补足至1000ml，加乳酸环丙沙星、苯甲酸2g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。

颗粒制剂的制备方法：取穿心莲、苦参，加12L水真空动态提取(真空动态提取温度为80℃，真空度为0.09Mpa，时间为5h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(70℃)的浓缩液后加入无水95％乙醇至含醇量为60％(体积百分比)，置4℃冷藏24h，上清液通过减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.25(75℃)的浸膏后加入糊精300g，蔗糖补足至900g，加乳酸环丙沙星后，再加蔗糖补足至1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。

本发明药物组合物的临床安全性试验：

试验药品：实施例1制备的颗粒。

试验分组情况：健康罗曼蛋鸡，3周龄，随机分为4组，每组30只，第1、2、3组为用药组，第4组为对照组。

给药方式：第1、2、3用药组，分别以1g兑水1L、3g兑水1L、5g兑水1L混饮给药，第4组给予饮用水作为对照组；试验组和对照组均是一天给药一次，让鸡自由饮水，连续给药5日。

试验方法：按照临床安全性试验要求进行试验，每天观察鸡只反应情况(精神状态、进食量、行为活动、眼睛和鼻孔分泌物)等，连续观察至第19日，停止给药后和观察结束时，分别从各剂量组中随机挑选6只鸡处死，进行详细的系统尸检，记录实质性脏器的色泽、质地、肿块、空腔脏器的黏膜完整性及色泽等。

试验结果，见表1～3：

表1鸡只反应情况

表2停止给药后剖检症状

表3观察结束后剖检症状

上述结果表明：各用药组鸡的精神状态、进食量、行为活动、眼睛和鼻孔分泌物、剖检症状与对照组比较未见异常，说明临床按1～5g兑水1L混饮给药，连用5d，对鸡的安全性良好。

本发明药物组合物对雏鸡人工感染沙门氏菌的治疗试验

供试菌：耐药沙门氏菌(salmonella)GXS0014，该菌是发明人从临床上采集病料后，参照《药品微生物检验手册》，临床分离出来的常规沙门氏菌；耐药性检测参照根据美国NCCLS抗微生物药物敏感性试验执行标准中肠杆菌科的抑菌环直径解释标准和相对应的最低抑菌浓度(MIC)折点值，结果见表4。

表4沙门氏菌GXS0014耐药性检测结果

注：S：表示敏感；I：表示中敏；R：表示耐药

攻毒剂量：0.2mL，2.1×10⁸CFU/mL。

试验分组及给药方式：选用2周龄健康SPF罗曼蛋鸡300只，随机分为6组，每组50只，具体如下：

试验1组：空白对照组，不染毒，不给药，隔离饲养。

试验2组：阴性对照组，染毒后，不给药，隔离饲养。

试验3～5组：为治疗组，剂量分别为：第3组，实施例1制备的颗粒0.5g兑水1L；第4组，实施例1制备的颗粒1g兑水1L；第5组，实施例1制备的颗粒2g兑水1L；治疗组的给药方式为混饮，每天给药一次，连用3日。

药物对照组：乳酸环丙沙星可溶性粉组，山东省康派伟业生物科技有限公司生产，规格：100:2，即每100g乳酸环丙沙星可溶性粉含2g有效成分乳酸环丙沙星，剂量：2g乳酸环丙沙星可溶性粉兑水1L，混饮，每天给药一次，连用3日。

给药及观察：待80％以上鸡只出现明显的发病症状时，连用3天，给药结束后继续观察至第17日，每天观察鸡只症状，实验结束后，以死亡率、治愈率、有效率、相对增重率判定指标对结果进行统计并评价。

疗效判定标准：

治愈：临床症状完全消失，粪便成形、肛门无污染、精神状态、采食、饮水等生理状况完全恢复正常者均为“治愈”。治愈数占该组试验总数的百分比为“治愈率”。

有效：攻毒经给药治疗后，没有死亡者均为“有效”，包括未发病、完全治愈、有临床症状表现且症状减轻者。有效数占该组试验总数的百分比为“有效率”。

死亡：在试验期间，出现典型症状并死亡，经剖检有典型的病变特征，并从病料中分离培养出鸡白痢沙门氏杆菌者，记录为感染死亡。死亡数占该组试验总数的百分比为“死亡率”。

相对增长率：各试验组与健康对照组的增重比，其中健康对照组设为100％。

试验结果：观察并记录各组鸡的临床症状，并对病死鸡进行剖检及细菌分离，按生物统计方法进行数据的显著性检验，其中死亡率、有效率及治愈率用卡方检验，结果见表5。

表5临床治疗试验结果统计

组别	死亡率(％)	治愈率(％)	有效率(％)	相对增重率(％)
					空白对照组	-	-	-	100
阴性对照组	68	-	-	48.4
					低剂量组(0.5g/L)	18	62	82	71.3
中剂量组(1g/L)	10	78**	90	82.5
					高剂量组(2g/L)	6*	86**	94*	94.0
药物对照组	22	48	78	53.0

注：*：与药物对照组比较，p＜0.05，**：与药物对照组比较p＜0.01。

从表5可以看出各给药组鸡的死亡率与阴性对照组相比明显降低(p＜0.01)，说明实施例1制备的颗粒能降低人工感染沙门氏菌鸡的死亡率。以死亡率比较，该颗粒高剂量组与药物对照组有显著差异(p＜0.05)；以治愈率比较，高、中剂量组明显高于药物对照组，有极显著性差异(p＜0.01)；以有效率比较，高剂量组与药物对照组有显著差异(p＜0.05)；各给药组相对增重率高于阴性对照组。说明该颗粒中、高剂量组具有较好的的治疗鸡白痢的作用。

Claims

1.一种用于治疗鸡白痢的药物组合物，其特征在于由下述重量配比的各原料药制成：穿心莲600～800g、苦参200～400g、乳酸环丙沙星40～80g。

2.如权利要求1所述的用于治疗鸡白痢的药物组合物，其特征在于：所述各原料药与临床上可接受的辅料制成口服液或颗粒。

3.一种制备如权利要求1所述的治疗鸡白痢的药物组合物的方法，其特征在于：取穿心莲、苦参，加6～10倍量的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至70℃时相对密度为1.12～1.15的浓缩液后50～70％醇沉，上清液回收乙醇后，加水补足至1000ml，加入乳酸环丙沙星，搅拌均匀，滤过，即得药物组合物口服液制剂。

4.如权利要求3所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于：真空动态提取温度为50～80℃，真空度为0.08～0.1Mpa，时间为4～6h。

5.如权利要求4所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于：醇沉时，置4℃冷藏12～24h。

6.如权利要求3～5之任意一项所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于：在加入乳酸环丙沙星之后、搅拌之前，加入0.5～2g的防腐剂。

7.一种制备如权利要求1所述的治疗鸡白痢的药物组合物的方法，其特征在于：取穿心莲、苦参，加6～10倍量的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至70℃时相对密度为1.12～1.15的浓缩液后50～70％醇沉，上清液回收乙醇后，浓缩至70～75℃时相对密度为1.20～1.25的浸膏，加入乳酸环丙沙星，辅料补足至1000g，混匀，制粒，即得药物组合物颗粒制剂。

8.如权利要求7所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于：真空动态提取温度为50～80℃，真空度为0.08～0.1Mpa，时间为4～6h；醇沉时，置4℃冷藏12～24h。

9.如权利要求7或8所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述辅料由糊精和蔗糖组成，其中糊精100～300g，余量为蔗糖。

10.如权利要求9所述的治疗鸡白痢的药物组合物的制备方法，其特征在于辅料分两次添加：获得浸膏后，先添加糊精100～300g，蔗糖补足至900g，混匀，加入乳酸环丙沙星后，再加蔗糖补足至1000g。