CN107548303A

CN107548303A - 抗微生物组合和其在治疗微生物感染中的用途

Info

Publication number: CN107548303A
Application number: CN201580076523.7A
Authority: CN
Inventors: A.科茨; 胡彦民
Original assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Current assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2018-01-05
Also published as: EP3233069A1; HK1243951A1; US20190111067A1; JP2017538749A; CA2971009A1; WO2016097755A1

Abstract

本发明涉及选自以下的一种或更多种化合物的用途：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染、并且具体而言用于杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物的用途。本发明还涉及用于微生物感染的所述治疗中的包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶的新颖组合。

Description

抗微生物组合和其在治疗微生物感染中的用途

本发明涉及某些已知化合物与抗微生物剂组合用于治疗微生物感染的用途。具体而言，本发明涉及此类组合用来杀死与微生物感染相关联的繁殖的和/或临床潜伏的微生物的用途。

在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，肺结核的死亡率为大约50％。虽然在1940年代和1950年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素抗性细菌。实际上，多于70％的在美国导致医院内获得性感染的细菌抵抗至少一种通常用于与感染作斗争的主要抗微生物剂(Nature Reviews，Drug Discovery，1，895-910(2002))。

解决抗性细菌日益严重的问题的一种方式是开发新类别的抗微生物剂。然而，直至2000年引进利奈唑胺，在超过37年内未曾有新类别的抗生素销售。此外，即使新类别抗生素的开发也仅提供暂时的解决方案，并且实际上已经存在某些细菌对利奈唑胺有抗性的报告(Lancet，357，1179(2001)和Lancet，358，207-208(2001))。

为了开发对细菌抗性问题的更长期解决方案，明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能使细菌发展对重要抗生素抗性的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制将抗生素用于治疗非急性感染，以及控制饲喂给动物以便促进生长的抗生素。

然而，为了更有效地处理问题，必需获得细菌对抗菌剂产生抗性的实际机制的理解。为了进行此举，首先需要考虑当前抗菌剂是如何工作来杀死细菌的。

抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其他药剂抑制不同范围的靶标，诸如DNA促旋酶(喹诺酮)和蛋白质合成(例如大环内酯、氨基糖苷、四环素和噁唑烷酮)。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的一个或多个代谢步骤而变化。此外，对细菌的效应可从仅抑制生长(即，抑菌效应，如用诸如四环素的药剂所见的)变化至完全杀死(即，杀细菌效应，如例如用青霉素所见的)。

细菌已在地球上生长了多于三十亿年，并且在那段时间需要响应于数量巨大的环境压力。因此，细菌已发展出似乎无穷尽种类的机制，通过这些机制细菌可响应于抗菌剂对它们施加的代谢压力或许不足为奇。实际上，细菌可产生抗性的机制包括使药物失活、修饰作用位点、修改细胞壁渗透性、过度产生靶标酶和绕过受抑制步骤的多样策略。尽管如此，已观察到对具体药剂抗性出现的速率广泛变化，取决于诸如以下的因素：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是否是时间或浓度依赖性的、对抗细菌群体的效力以及可利用血清浓度的量值和持续期。

已提出(Science，264，388-393(1994))靶向单一酶的药剂(例如利福平)最易于发展抗性。此外，次最优水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现抗性。

此外，现在已知许多微生物感染包括表型上对抗微生物剂有抗性的细菌亚群(J.Antimicrob.Chemother.，4，395-404(1988)；J.Med.Microbiol.，38，197-202(1993)；J.Bacteriol.，182，1794-1801(2000)；同上，182，6358-6365(2000)；同上，183，6746-6751(2001)；FEMS Microbiol.Lett.，202，59-65(2001)；和Trends in Microbiology，13，34-40(2005))。似乎存在几种类型的这样的表型抗性细菌，包括耐药株、静止期细菌、以及在生物膜深处的那些。然而，这些类型的每一种的特征在于其在相同条件下相比于对数期细菌的低生长速率。营养饥饿和高细胞密度也是此类细菌的常见特性。

虽然在其缓慢生长状态对抗微生物剂有抗性，但表型抗性细菌不同于基因型抗性细菌因为当它们返回快生长状态时(例如当营养变得更容易被它们利用时)恢复它们对抗微生物剂的易感性。

在感染中表型抗性细菌的存在导致需要包括多剂量的延长进程的抗微生物剂。这是因为有抗性的缓慢繁殖细菌提供可在条件允许时转换至快生长状态(因此有效地再引发感染)的“潜伏”生物体库。随着时间推移多剂量通过逐渐杀光转换至“活性”形式的“潜伏”细菌来处理这一问题。

然而，通过施用延长进程的抗微生物剂来处理“潜伏”细菌提出了其自身的问题。即，细菌长时间暴露于次最优浓度的抗微生物剂可导致基因型抗性细菌的出现，所述细菌然后可在甚至高浓度抗微生物剂的存在下迅速繁殖。

由于非繁殖细菌将往往存活，并且有趣的是很可能具有增强的突变成有抗性的能力，长进程的抗微生物剂比更短的进程更可能促使基因型抗性出现(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，11736-11740(1995)；J.Bacteriol.，179，6688-6691(1997)；和Antimicrob.Agents Chemother.，44，1771-1777(2000))。

鉴于上文，用来对抗细菌抗性问题的新方法可在抗微生物剂杀死“潜伏”微生物的能力的基础上选择和开发抗微生物剂。此类药剂的产生将尤其允许在微生物感染的治疗中缩短化疗方案，因此降低在微生物中出现基因型抗性的频率。

最近，已报告了抗逆转录病毒药物齐多夫定当与庆大霉素组合时有抗微生物剂活性。因此，Doléans-Jordheim A.等人公开了(Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2011年10月；30(10)：1249-56)齐多夫定(AZT)对一些肠细菌具有杀细菌效应，然而可在大肠杆菌(Escherichia coli)中诱发抗性。这些抗性与胸苷激酶基因中的各种修饰相关联。此外，观察到AZT与两种氨基糖苷抗生素氨基羟丁基卡那霉素A和庆大霉素之间的累加或协同的对抗肠细菌的活性。

公布为WO 2014/147405的国际专利申请描述了齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素组合用于治疗微生物感染的用途。

去甲二氢愈创木酸(NDGA)是天然存在的木质素，已知具有抗细菌剂(ClinicalMicrobiology Reviews，第12卷，第4期，564-582)、抗病毒剂(Huang R等人，AntiviralResearch 58(2003)57-64)和抗癌剂(Toyoda T等人，Cancer Sci 2007，第98卷，第11期，1689-1695)的活性。还已显示它具有抗氧化剂活性并且证明为能够增强两性霉素B对抗酵母病原体的效应(Begg R等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1978年2月，第266-270页)。NDGΛ可从诸如Sigma Aldrich(www.sigmaaldrich.com)的商业来源获得。

公布为WO 2014/177885的国际专利申请描述了去甲二氢愈创木酸和氨基糖苷用于治疗微生物感染的用途。

考虑到抗微生物剂诸如氨基糖苷在对抗细菌感染的斗争中的重要性，能够增强其抗细菌活性的其他药剂的鉴定会解决重要的需求。

因此，本发明基于以下意外发现：组合已展现对抗对数期(即，繁殖的)和/或临床潜伏的微生物的协同抗微生物活性。本发明的组合的惊人生物学活性提供了缩短化疗方案的机会并且可导致与使用此类组合相关联的微生物抗性的出现的减少。

因此，在一个实施方案中，本发明提供选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚(carvacrol)(香芹酚(cymophenol))、百里酚、姜黄素和胡椒碱，与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染的用途。氨基糖苷可选自选自以下的氨基糖苷：庆大霉素，氨基羟丁基卡那霉素A，奈替霉素，新霉素，链霉素，妥布霉素，抑氨肽酶素，丁酰苷菌素，丁酰苷菌素A，道诺红菌素，双去氧卡那霉素，二氢链霉素，G418，潮霉素B，卡那霉素B，卡那霉素，黄色霉素，巴龙霉素，核糖霉素，紫苏霉素，大观霉素，链脲霉素和硫链丝菌素。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗微生物感染的方法，所述方法包括将选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚(香芹酚)、百里酚、姜黄素和胡椒碱，与氨基糖苷组合施用于哺乳动物，包括人。

还提供一种药物组合物，其包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚(香芹酚)、百里酚、姜黄素和胡椒碱，和药用可接受的辅剂、稀释剂或载体，用于治疗微生物感染中，优选所述微生物感染是细菌感染。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚(香芹酚)、百里酚、姜黄素和胡椒碱，作为用于在杀死与微生物感染相关联的临床潜伏的微生物中同时、分开或连续使用的组合制剂。

因此，本发明涉及：

香芹酚与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染的用途；

百里酚与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染的用途；

姜黄素与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染的用途；以及

胡椒碱与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染的用途。

在所述实施方案的每一者中，氨基糖苷可选自庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、抑氨肽酶素、丁酰苷菌素、丁酰苷菌素A、道诺红菌素、双去氧卡那霉素、二氢链霉素、G 418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、大观霉素、链脲霉素和硫链丝菌素，最优选庆大霉素、新霉素或妥布霉素。特别优选的是其中氨基糖苷是庆大霉素。

如本文中所使用的，术语“与...组合”涵盖化合物和氨基糖苷的分开和连续的施用。当连续施用化合物和氨基糖苷时，可首先施用化合物或氨基糖苷。当同时施用时，可以相同或不同的药用组合物施用化合物和氨基糖苷。附加疗法，即，其中将一种药剂用作一级治疗并且另一种药剂用来辅助该一级治疗，也是本发明的实施方案。

本发明的组合可用来治疗微生物感染。具体而言，它们可用来杀死与微生物感染相关联的繁殖的和/或临床潜伏的微生物。因此，本文中对治疗微生物感染的引用包括杀死与此类感染相关联的繁殖的和/或临床潜伏的微生物。优选地，使用本发明的组合来杀死与微生物感染相关联的临床潜伏的微生物。

如本文中所使用的，“杀死”意指由缺乏代谢活性评估的生存能力的丧失。

如本文中所使用的，“临床潜伏的微生物”意指有代谢活性但具有低于感染性疾病表达阈的生长速率的微生物。感染性疾病表达阈指的是生长速率阈，低于所述阈感染性疾病的症状在宿主中不存在。

临床潜伏的微生物的代谢活性可通过本领域技术人员已知的数种方法来测定；例如，通过测量微生物中的mRNA水平或通过测定其尿苷摄取速率。在这方面，当与在对数生长条件下(体外或体内)的微生物相比时，临床潜伏的微生物具有降低但仍显著水平的：

(I)mRNA(例如0.0001％至50％，诸如1％至30％、5％至25％或10％至20％的水平的mRNA)；和/或

(II)尿苷(例如[³H]尿苷)摄取(例如0.0005％至50％，诸如1％至40％、15％至35％或20％至30％的水平的[³H]尿苷摄取)。

临床潜伏的微生物典型地具有若干可鉴别的特性。例如，它们可为能生存的但不可培养的；即，它们通常不能通过标准培养技术来检测，但可通过诸如肉汤稀释计数、显微术或者诸如聚合酶链式反应的分子技术的技术来检测和定量。另外，临床潜伏的微生物是表型耐受的，并且因而对常规抗微生物剂的生物抑制效应敏感(在对数期)(即，常规抗微生物剂对其最低抑制浓度(MIC)大致上不变的微生物)；但具有对药物诱发性杀菌大幅降低的易感性(例如这样的微生物，利用任何给定的常规抗微生物剂，最低杀微生物浓度(例如最低杀细菌浓度，MBC)与MIC之比为10或更大)。

如本文中所使用的，术语“微生物”意指真菌和细菌。本文中对“微生物的”、“抗微生物的”和“抗微生物地”的引用应被相应地解释。例如，术语“微生物的”意指真菌的或细菌的，并且“微生物感染”意指任何真菌或细菌感染。

在本发明的一个实施方案中，使用一种或更多种上述组合来治疗细菌感染，具体而言，所述组合可用来杀死与细菌感染相关联的临床潜伏的微生物。如本文中所使用的，术语“细菌”(和其衍生词，诸如“微生物感染”)包括但不限于对以下类别和种型的生物体(或因生物体所致的感染)的引用：

革兰氏阳性球菌，诸如葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)，表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，腐生性葡萄球菌(Staph.saprophyticus)，耳葡萄球菌(Staph.auricularis)，头状葡萄球菌头状亚种(Staph.capitis capitis)，头状葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.ureolyticus)，山羊葡萄球菌(Staph.caprae)，科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph.cohnii cohnii)，科氏葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.urealyticus)，马胃葡萄球菌(Staph.equorum)，鸡葡萄球菌(Staph.gallinarum)，溶血性葡萄球菌(Staph.haemolyticus)，人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)，人葡萄球菌新霉素败血症亚种(Staph.h.novobiosepticus)，猪葡萄球菌(Staph.hyicus)，中间葡萄球菌(Staph.intermedius)，路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)，巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)，解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)，施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferi schleiferi)，施氏葡萄球菌凝聚亚种(Staph.s.coagulans)，松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)，模仿葡萄球菌(Staph.simulans)，沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus)；

链球菌(例如β-溶血性化脓链球菌(诸如无乳链球菌(Strept.agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳链球菌停乳亚种(Strept.dysgalactiae dysgalactiae)、停乳链球菌似马亚种(Strept.dysgalactiae equisimilis)、马链球菌马亚种(Strept.equiequi)、马链球菌兽瘟亚种(Strept.equi zooepidemicus)、海豚链球菌(Strept.iniae)、豕链球菌(Strept.porcinus)和酿脓链球菌(Strept.pyogenes))，微需氧化脓性链球菌(“米勒”链球菌，诸如咽颊炎链球菌(Strept.anginosus)、星座链球菌星座亚种(Strept.constellatus constellatus)、星座链球菌咽炎亚种(Strept.constellatuspharyngidis)和中间链球菌(Strept.intermedius))，以下三个群的口腔链球菌：“轻型链球菌”群(α-溶血性“草绿色”链球菌，诸如轻型链球菌(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、格氏链球菌(Strept.gordonii)和副血链球菌(Strept.parasanguinis))，“唾液链球菌”群(非溶血性，诸如唾液链球菌(Strept.salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis))和“变异链球菌”群(牙齿表面链球菌，诸如仓鼠链球菌(Strept.criceti)、变异链球菌(Strept.mutans)、鼠链球菌(Strept.ratti)和表兄链球菌(Strept.sobrinus))，少酸链球菌(Strept.acidominimus)，牛链球菌(Strept.bovis)，粪链球菌(Strept.faecalis)，马肠链球菌(Strept.equinus)，肺炎链球菌(Strept.pneumoniae)和猪链球菌(Strept.suis)，或替代地分类为A、B、C、D、E、G、L、P、U或V族链球菌的链球菌)；

革兰氏阴性球菌，诸如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏菌(Neisseria cinerea)、长奈瑟氏球菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟氏菌(Neisseria flavescens)、乳糖奈瑟氏球菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟氏球菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟氏菌(Neisseriasicca)、微黄奈瑟氏球菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟氏菌(Neisseria weaveri)；

芽孢杆菌科，诸如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)和蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)；

肠杆菌科，诸如大肠杆菌，肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、聚团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)和阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae))，柠檬酸杆菌属(诸如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob.freundii)和Citrob.divernis)，哈夫尼菌属(例如蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei))，欧文氏菌属(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus))，摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)，沙门氏菌属(肠沙门氏菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi))，志贺氏菌属(例如痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Shigella boydii)和索氏志贺氏菌(Shigella sonnei))，克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebs.ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.granulomatis)(肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))，变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Pr.mirabilis)、雷特格氏变形杆菌(Pr.rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris))，普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii))，沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))，和耶尔森氏菌属(例如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis))；

肠球菌(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、铅黄肠球菌(Enterococcuscasseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcusdispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、类鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius))；

螺杆菌属(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae))；

不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌(A.baumanii)、乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens))；

假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.pertucinogena)、类产碱假单胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.putida)和施氏假单胞菌(Ps.stutzeri))；

脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)；

消化球菌属(例如黑色消化球菌(Peptococcus niger)；

消化链球菌属；

梭状芽孢杆菌属(例如产气荚膜梭菌(C.perfringens)、艰难梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌(C.botulinum)、破伤风梭菌(C.tetani)、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌(C.baratii)、双酶梭菌(C.bifermentans)、拜氏梭菌(C.beijerinckii)、丁酸梭菌(C.butyricum)、尸毒梭菌(C.cadaveris)、肉梭菌(C.carnis)、隐藏梭菌(C.celatum)、梭状梭菌(C.clostridioforme)、匙形梭菌(C.cochlearium)、耳蜗形梭菌(C.cocleatum)、谲诈梭菌(C.fallax)、戈氏梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌(C.glycolicum)、溶血梭菌(C.haemolyticum)、矛形梭菌(C.hastiforme)、溶组织梭菌(C.histolyticum)、吲哚梭菌(C.indolis)、无害梭菌(C.innocuum)、不规则梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌(C.leptum)、泥渣梭菌(C.limosum)、恶名梭菌(C.malenominatum)、诺氏梭菌(C.novyi)、乳清酸梭菌(C.oroticum)、副腐化梭菌(C.paraputrificum)、毛状梭菌(C.piliforme)、腐化梭菌(C.putrefaciens)、多枝梭菌(C.ramosum)、败毒梭菌(C.septicum)、索氏梭菌(C.sordellii)、楔形梭菌(C.sphenoides)、产芽孢梭菌(C.sporogenes)、近端梭菌(C.subterminale)、共生梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌(C.tertium))；

支原体(例如肺炎支原体(M.pneumoniae)、人支原体(M.hominis)、生殖道支原体(M.genitalium)和解脲支原体(M.urealyticum))；

分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacterium alvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)、波希米亚分枝杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、布兰德分枝杆菌(Mycobacterium branderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、楚布分枝杆菌(Mycobacterium chubuense)、汇合分枝杆菌(Mycobacterium confluentis)、出众分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库克氏分枝杆菌(Mycobacterium cookii)、浅黄分枝杆菌(Mycobacterium flavescens)、嘎地分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、古地分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、黑森分枝杆菌(Mycobacterium hassiacum)、胞内分枝杆菌(Myeobacterium intracellulare)、中庸分枝杆菌(Mycobacterium interjectum)、海德堡分枝杆菌(Mycobacterium heidelbergense)、慢生黄分枝杆菌(Mycobacterium lentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacteriummalmoense)、微小分枝杆菌(Mycobacterium microgenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产粘液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)、不产色分枝杆菌(Mycobacterium nonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝杆菌(Myeobacterium szulgai)、土地分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、抗热分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistibile)、三重分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)、托斯卡纳分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、沃氏分枝杆菌(Mycobacterium wolinskyi)和蟾蜍分枝杆菌(Mycobacterium xenopi))；

嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))；

放线杆菌属(例如伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、马驹放线杆菌(Actinobacillus equuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、李氏放线杆菌(Actinobacillus lignieresii)、猪放线杆菌(Actinobacillus suis)和脲放线杆菌(Actinobacillus ureae))；

放线菌属(例如衣氏放线菌(Actinomyces israelii))；

布鲁氏菌属(例如流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、狗布鲁氏菌(Brucellacanis)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)和猪布鲁氏菌(Brucella suis))；

弯曲杆菌属(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus))；

单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；

弧菌属(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibrio carchariae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗氏弧菌(Vibrio furnissii)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、麦氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、最小弧菌(Vibrio mimicus)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus))；

猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)；

棒杆菌科(例如白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium)和解脲棒杆菌(Corynebacterium urealyticum))；

螺旋体科，诸如包柔氏螺旋体属(例如回归热包柔氏螺旋体(Borreliarecurrentis)、伯氏包柔氏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏包柔氏螺旋体(Borreliaafzelii)、安德森包柔氏螺旋体(Borrelia andersonii)、比赛蒂包柔氏螺旋体(Borreliabissettii)、嘎氏包柔氏螺旋体(Borrelia garinii)、日本包柔氏螺旋体(Borreliajaponica)、卢西塔尼亚包柔氏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦尼基包柔氏螺旋体(Borrelia tanukii)、土德包柔氏螺旋体(Borrelia turdi)、瓦莱西亚包柔氏螺旋体(Borrelia valaisiana)、高加索包柔氏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝鼠包柔氏螺旋体(Borrelia crocidurae)、达氏包柔氏螺旋体(Borrelia duttonii)、格氏包柔氏螺旋体(Borrelia graingeri)、赫姆斯氏包柔氏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙包柔氏螺旋体(Borrelia hispanica)、拉氏包柔氏螺旋体(Borrelia latyschewii)、马氏包柔氏螺旋体(Borrelia mazzottii)、扁虱包柔氏螺旋体(Borrelia parkeri)、波斯包柔氏螺旋体(Borrelia persica)、特里蜱包柔氏螺旋体(Borrelia turicatae)和委内瑞拉包柔氏螺旋体(Borrelia venezuelensis))和密螺旋体属(苍白密螺旋体苍白亚种(Treponemapallidum ssp.pallidum)、苍白密螺旋体地方亚种(Treponema pallidumssp.endemicum)、苍白密螺旋体纤细亚种(Treponema pallidum ssp.pertenue)和斑点病密螺旋体(Treponema carateum))；

巴斯德菌属(例如产气巴斯德菌(Pasteurella aerogenes)、贝氏巴斯德菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德菌(Pasteurella canis)、达可马巴斯德菌(Pasteurella dagmatis)、鸡巴斯德菌(Pasteurella gallinarum)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德菌多杀亚种(Pasteurella multocidamultocida)、多杀巴斯德菌鸡杀亚种(Pasteurella multocida gallicida)、多杀巴斯德菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德菌(Pasteurellapneumotropica)和口巴斯德菌(Pasteurella stomatis))；

博德特氏菌属(例如支气管败血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣茨博德特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏博德特氏菌(Bordetella holmesii)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)和创口博德特氏菌(Bordetella trematum))；

诺卡氏菌科，诸如诺卡氏菌属(例如星形诺卡氏菌(Noeardia asteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))；

立克次氏体(例如立氏立克次氏体(Rickettsii)或伯氏考克斯氏体(Coxiellaburnetii))；

军团菌属(例如茴芹军团菌(Legionella anisa)、伯明瀚军团菌(Legionellabirminghamensis)、博氏军团菌(Legionella bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionellacincinnatiensis)、杜氏军团菌(Legionella dumoffii)、费勒氏军团菌(Legionellafeeleii)、戈氏军团菌(Legionella gormanii)、哈开里军团菌(Legionella hackeliae)、以色列军团菌(Legionella israelensis)、约旦军团菌(Legionella jordanis)、兰斯格军团菌(Legionella lansigensis)、长滩军团菌(Legionella longbeachae)、马氏军团菌(Legionella maceachernii)、麦氏军团菌(Legionella micdadei)、橡树岭军团菌(Legionella oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、圣海伦军团菌(Legionella sainthelensi)、图克逊军团菌(Legionella tucsonensis)和沃兹沃思氏军团菌(Legionella wadsworthii))；

卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)；

卡晏环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)；

溶组织内变形虫(Entamoeba histolytica)；

兰伯贾第虫(Giardia lamblia)；

阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)；

鼠弓形体(Toxoplasma gondii)；

嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；

洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)；鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)和类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)；

土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；

加德纳氏菌属(例如阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)和动弯加德纳氏菌(Gardneralla mobiluncus))；

念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)；

黄杆菌科，诸如二氧化碳嗜纤维菌属(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)和生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena))；

巴尔通氏体属(杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(Bartonella clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)和文森氏巴尔通氏体阿茹朋亚种(Bartonella vinsonii arupensis))；

钩端螺旋体属(例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、稻田氏钩端螺旋体(Leptospira inadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、克氏钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、圣他罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))；

螺菌属(例如减少螺菌(Spirillum minus))；

拟杆菌属(例如粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroidescapillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroidesforsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、隐蔽拟杆菌(Bacteroides tectum)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌(Bacteroidesureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))；

普雷沃氏菌属(例如二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、齿普雷沃氏菌(Prevotella dentalis)(齿光岗菌(Mitsuokella dentalis))、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)、抑制普雷沃氏菌(Prevotella enoeca)、解肝素普雷沃氏菌(Prevotella heparinolytica)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loescheii)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口腔普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、口普雷沃氏菌(Prevotella oris)、龈炎普雷沃氏菌(Prevotella oulorum)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotella tannerae)、真口普雷沃氏菌(Prevotella veroralis)和动胶普雷沃氏菌(Prevotella zoogleoformans))；

卟啉单胞菌属(例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonascanoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、牙周卟啉单胞菌(Porphyromonas circumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonasendodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、犬牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonas levii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae))；

梭杆菌属(例如微生子梭杆菌(F.gonidiaformans)、死亡梭杆菌(F.mortiferum)、舟形梭杆菌(F.naviforme)、坏疽梭杆菌(F.necrogenes)、坏死梭杆菌坏死亚种(F.necrophorum necrophorum)、坏死梭杆菌肠形亚种(F.necrophorum funduliforme)、具核梭杆菌具核亚种(F.nucleatum nucleatum)、具核梭杆菌梭形亚种(F.nucleatumfusiforme)、具核亚种多态亚种(F.nucleatum polymorphum)、具核梭杆菌文氏亚种(F.nucleatum vincentii)、牙周梭杆菌(F.periodonticum)、拉氏梭杆菌(F.russii)、溃疡梭杆菌(F.ulcerans)和变形梭杆菌(F.varium))；

衣原体(例如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；

隐孢子虫(例如小球隐孢子虫(C.parvum)、人隐孢子虫(C.hominis)、犬隐孢子虫(C.canis)、猫隐孢子虫(C.felis)、火鸡隐孢子虫(C.meleagridis)和鼠隐孢子虫(C.muris))；

嗜衣原体(例如流产嗜衣原体(Chlamydophila abortus)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)(肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae))和鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)(鹦鹉热衣原体))；

明串珠菌属(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、乳脂明串珠菌(Leuconostoc cremoris)、葡聚糖明串珠菌(Leueonostoc dextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leueonostoc mesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leueonostoc pseudomesenteroides))；

孪生球菌属(例如伯氏孪生球菌(Gemella bergeri)、溶血孪生球菌(Gemellahaemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)和血孪生球菌(Gemellasanguinis))；以及

脲原体属(例如微小脲原体(Ureaplasma parvum)和解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum))。

优选地，通过本文所述的组合治疗的细菌感染是革兰氏阳性感染。

可使用本发明的组合治疗的具体细菌包括以下革兰氏阳性细菌：

葡萄球菌，诸如金黄色葡萄球菌(2，6-二甲氧基苯青霉素敏感(即，MSSA)或2，6-二甲氧基苯青霉素抗性(即，MRSA))和表皮葡萄球菌；

链球菌，诸如无乳链球菌和酿脓链球菌；

芽孢杆菌科，诸如炭疽芽孢杆菌；

肠球菌，诸如粪肠球菌和屎肠球菌。

优选使用本发明的组合治疗的细菌是葡萄球菌，诸如金黄色葡萄球菌(2，6-二甲氧基苯青霉素敏感(即，MSSA)或2，6-二甲氧基苯青霉素抗性(即，MRSA))和表皮葡萄球菌。特别优选金黄色葡萄球菌(2，6-二甲氧基苯青霉素敏感(即，MSSA)或2，6-二甲氧基苯青霉素抗性(即，MRSA))。

本发明的组合可用来治疗与任何上述细菌生物体相关联的感染，并且具体而言它们可用于杀死与此种感染相关联的繁殖的和/或临床潜伏的微生物。

可使用本发明的组合治疗的具体病状包括结核病(例如肺结核，非肺结核(诸如淋巴腺结核、泌尿生殖器结核、骨骼和关节结核、结核性脑膜炎)和粟粒性结核)，炭疽，脓肿，寻常痤疮，放线菌病，哮喘，杆菌性痢疾，细菌性结膜炎，细菌性角膜炎，细菌性阴道病，肉毒中毒，布路里溃疡，骨骼和关节感染，支气管炎(急性或慢性)，布鲁氏菌病，烧伤创面，猫抓热，蜂窝组织炎，软性下疳，胆管炎，胆囊炎，皮白喉，囊性纤维化，膀胱炎，肾炎，弥漫性泛细支气管炎，白喉，龋齿，上呼吸道疾病，湿疹，积脓，心内膜炎，子宫内膜炎，肠热，肠炎，附睾炎，会厌炎，丹毒(erysipelis)，丹毒(erysipclas)，类丹毒，红癣，眼部感染，疖，加德纳菌性阴道炎，胃肠感染(胃肠炎)，生殖器感染，龈炎，淋病，腹股沟肉芽肿，哈佛希尔热，烧伤感染，牙科手术后的感染，口区感染，与假体相关联的感染，腹内脓肿，军团病，麻风病，钩端螺旋体病，李斯特菌病，肝脓肿，莱姆病，性病性淋巴肉芽肿，乳腺炎，乳突炎，脑膜炎和神经系统感染，足分支菌病，诺卡氏菌病(例如足分支菌病)，非特异性尿道炎，眼炎(例如新生儿眼炎)，骨髓炎，耳炎(例如外耳炎和中耳炎)，睪丸炎，胰腺炎，甲沟炎，盆腔腹膜炎，腹膜炎，腹膜炎伴发阑尾炎，咽炎，蜂窝织炎，品他病，鼠疫，胸膜积液，肺炎，术后伤口感染，术后气性坏疽，前列腺炎，假膜性结肠炎，鹦鹉热，肺气肿，肾盂肾炎，脓皮病(例如脓疱病)，Q热，鼠咬热，网状细胞增多，蓖麻毒蛋白中毒，里特氏病，沙门氏菌病，输卵管炎，脓毒性关节炎，脓毒性感染，败血病，窦炎，皮肤感染(例如皮肤肉芽肿、脓疱病、毛囊炎和疖病)，梅毒，全身感染，扁桃体炎，中毒性休克综合征，沙眼，土拉菌病，伤寒，斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒、鼠斑疹伤寒、丛林斑疹伤寒和斑疹热)，尿道炎，泌尿道感染，伤口感染，雅司病，曲霉病，念珠菌病(例如口咽念珠菌病，阴道念珠菌病或龟头炎)，隐球菌病，黄癣，组织胞浆菌病，擦烂，毛霉菌病，癣(例如体癣、头癣、股癣、脚癣和甲癣)，甲真菌病，花斑糠疹，癣菌病和孢子丝菌病；或者感染有MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、产酸克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌和屎肠球菌。具体而言，所述组合在由任何所述细菌引起的肾结石相关联感染和导尿管相关联感染中使用。

将理解本文中对“治疗”的引用扩展至预防以及已确立疾病或症状的治疗。

在本发明中使用的更优选的抗微生物化合物是能够杀死临床潜伏的微生物的那些。用于测定对抗临床潜伏细菌的活性的方法包括在本领域技术人员已知的条件下(诸如Nature Reviews，Drug Discovery，1，895-910(2002)中所描述的那些，其公开内容以引用的方式并入本文)测定试验化合物的最低静止期杀灭(Stationary-cidal)浓度(“MSC”)或最低休眠期杀灭(Dormicidal)浓度(“MDC”)。对抗临床潜伏微生物的合适的化合物筛选方法描述于WO2000028074中，其内容如同所述公布具体地和完全阐述于本文中地以引用的方式并入本文。

根据本发明使用的化合物可作为原料来施用，但活性成分优选以药物组合物的形式来提供。

活性成分可作为分开的制剂或作为单一的组合制剂来使用。当组合于同一制剂中时，将理解两种化合物必须是稳定的并且相互之间和与制剂的其他组分之间是相容的。

本发明的制剂包括适合于口腔、胃肠外(包括皮下，例如通过注射或通过贮存片剂，真皮内、鞘内、肌肉内，例如通过贮存，以及静脉内)、直肠和局部(包括真皮、口腔和舌下)用或呈适合于通过吸入或吹入施用来施用的形式的那些。施用的最合适路线可取决于患者的病状和病症。

优选地，本发明的组合物配制成用于口腔或局部施用。在优选实施方案中，组合物是适于鼻部施用、特别是对前鼻孔递送的乳膏或软膏。

制剂可便利地以单位剂型提供并且可通过药学领域众所周知的任何方法来制备，例如如“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，Lippincott Williams和Wilkins，第21版，(2005)中所描述的。合适的方法包括使活性成分与构成一种或更多种赋形剂的载体结合起来的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀和密切地结合起来并且然后在需要时将产物成形为所需制剂来制备制剂。将理解，当独立施用两种活性成分时，每一者可通过不同的方式来施用。

当配制有赋形剂时，活性成分可以总混合物的0.1重量％至99.5重量％(诸如0.5重量％至95重量％)的浓度存在；便利地对于片剂和胶囊为30重量％至95重量％并且对于液体制剂为0.01重量％至50重量％(诸如3重量％至50重量％)。

适合于口腔施用的制剂可作为离散单位诸如胶囊、扁囊剂或片剂(例如具体而言用于儿科施用的咀嚼片)，各单位含有预定量的活性成分；作为散剂或颗粒；作为于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液来提供。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂来提供。

片剂可通过压缩或模制来制得，任选地具有一种或更多种赋形剂。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式、任选地与其他常规赋形剂混合的活性成分来制备，所述赋形剂诸如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉粘胶、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和/或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和/或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联甲羧纤维素钠和/或淀粉羟乙酸钠)和润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。模制片剂可通过在合适的机器中模制粉末状活性成分与惰性液体稀释剂的混合物来制得。片剂可任选地包衣或压痕并且可配制成提供活性成分的受控释放(例如延迟、持续、或脉冲释放，或立即释放和受控释放的组合)。

替代地，可将活性成分引入口服液体制剂，诸如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂。含有活性成分的制剂还可作为干产物提供，以在使用前用水或另一种合适的载体构造。此类液体制剂可含有常规添加剂，诸如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和/或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯和/或阿拉伯胶)、非水性载体(例如食用油，诸如扁桃油、分馏椰子油，油性酯，丙二醇和/或乙醇)、和防腐剂(例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯和/或山梨酸)。

局部组合物，其可用于治疗皮肤或可通过指状突起接近的膜(诸如口、阴道、子宫颈、肛门和直肠的膜)的病症，包括乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、凝胶和无菌水性溶液或悬浮液。因而，局部组合物包括其中活性成分溶解或分散于本领域中已知的皮肤学载体(例如水性或非水性凝胶、软膏、油包水或水包油乳液)中的那些。此类载体的成分可包含水、水性缓冲溶液、非水性溶剂(诸如乙醇、异丙醇、苄醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或甘油)、油(例如矿物油、诸如液体石蜡，天然或合成三酸甘油酯，诸如Miglyol^TM，或硅油，诸如二甲聚硅氧烷)。尤其取决于制剂的性质以及制剂的预期用途和应用部位，所用的皮肤学载体可含有选自以下列表的一种或更多种组分：溶解剂或溶剂(例如β-环糊精，诸如羟丙基β-环糊精，或者醇或多元醇，诸如乙醇、丙二醇或甘油)；增稠剂(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或卡波姆)；胶凝剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)；防腐剂(例如苄醇、氯化苯甲烃铵、氯己定、氯丁醇、苯甲酸盐、山梨酸钾或EDTA或其盐)；和一种或更多种pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐和磷酸氢盐的混合物，或柠檬酸和磷酸氢盐的混合物)。局部制剂还可配制为透皮贴剂。

生产诸如乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂和无菌水性溶液或悬浮液的局部药物组合物的方法是本领域众所周知的。制备局部药物组合物的合适方法描述于例如WO9510999、US6974585、WO2006048747中以及任何这些参考文献中所引用的文献中。

根据本发明的局部药物组合物可用来治疗各种皮肤或膜病症，诸如感染有任何上文所述的细菌、真菌(例如上文提及的葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌或假单胞菌生物体的任何者，诸如金黄色葡萄球菌(例如二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)))的皮肤或膜的感染(例如鼻膜、腋窝、腹股沟、会阴、直肠、皮炎性皮肤、皮肤溃疡、和插入医疗设备诸如静脉针、导尿管和气管造口术或饲管的部位的感染)。

可通过本发明的局部药物组合物治疗的具体细菌性病状还包括上文所公开的皮肤和膜相关的病状，以及：寻常痤疮；红斑痤疮(包括红斑毛细血管扩张性红斑痤疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、肿块性红斑痤疮和眼部红斑痤疮)；丹毒；红癣；深脓疱病；坏疽性深脓疱病；脓疱病；甲沟炎；蜂窝织炎；毛囊炎(包括热浴盆毛囊炎)；疖病；痈病；葡萄球菌性烫伤皮肤综合征；外科型猩红热；链球菌性肛周疾病；链球菌性中毒性休克综合征；凹陷性角质层分离；腋毛菌病；脓皮病；外耳道感染；绿甲综合征；螺旋体；坏死性筋膜炎；分枝杆菌性皮肤感染(诸如寻常狼疮，皮肤结核，疣状结核，结核疹，结节性红斑，硬红斑，结核样麻风或瘤型麻风的皮肤表现，麻风结节性红斑，皮肤的堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、猿分枝杆菌、戈登分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、龟分枝杆菌(包括脓肿分枝杆菌)或偶发分枝杆菌感染，游泳池(或鱼缸)肉芽肿，淋巴结炎和布路里溃疡(拜恩斯代尔(Bairnsdale)溃疡、瑟尔氏(Searles′)溃疡、凯克瑞福(Kakerifu)溃疡或托罗(Toro)溃疡))；以及感染性湿疹，烧伤，擦伤和皮肤伤口。

根据本发明使用的组合物可在可包含一个或更多个含活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中提供。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在组合物用来作为两种分开的组合物施用的情况下，这些可以双包装的形式提供。

还可在单一包装、通常为泡罩包装中含有整个疗程的“患者包”中对患者开出药物组合物。患者包具有优于传统处方的优点，在传统处方中药剂师从整体供应中分出药物的患者供应，因为患者始终可获得患者包中所含的包装插入物，这通常是传统处方中缺少的。包装插入物的包括已表明改进了患者对医生指示的遵守。

在本发明中使用的化合物可为市售可得的和/或可使用本领域中已知的常规方法来制备。

施用香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶的合适剂量和制剂可得自常规来源，诸如www.medicine.org.uk、http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm、www.rxlist.com和/或www.drugs.com。这些来源公开了对于这些化合物的每一者而言治疗安全的剂量。当根据本发明组合使用时，所述化合物的剂量可与已知的相比减少。

对于每种氨基糖苷而言，还可使用现有已知的制剂。

施用庆大霉素的合适剂量和制剂在可见于http：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/28271/SPC/Cidomycin+Injection/的用于注射的或者用于注射或作为口服滴剂或滴耳剂的一般的庆大霉素制备物制剂的产品标签中有描述。

施用新霉素的合适剂量和制剂在可见于http：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/10826/SPC/Nivemycin+500+mg+Tablets/的的产品标签中有描述，或者当与其他药物诸如地塞米松组合使用时描述为乳膏、软膏或滴剂。

施用妥布霉素的合适剂量和制剂在可见于http：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/19020/SPC/Tobi+300+mg+5+ml+Nebuliser+Solution/的喷雾器产品中有描述，或者描述为滴眼剂产品Tobravisc

http：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/21263/SPC/Tobravisc+3.0+mg+ml+eye+drops％2c+solution/

借助包括指导患者正确使用本发明的包装插入物的单一患者包、或每种组合物的患者包来施用本发明的组合是本发明的期望特征。

根据本发明的另一个实施方案，提供一种患者包，其包括根据本发明的组合的至少一种活性成分和包含对使用本发明的组合的指导的信息插入物。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种双包装，其结合地包括用于分开施用的优选具有对抗临床潜伏微生物的生物学活性的抗微生物剂(氨基糖苷)和优选具有对抗临床潜伏微生物的生物学活性的本文中所公开化合物的一种或多种。

用于治疗中所需的活性成分的量将随受治疗病状的性质和患者的年龄和条件而变化，并且将最终由随从医生或兽医来判断。然而，一般地，用于成人治疗的剂量将通常在每天0.02mg至5000mg、优选每天1mg至1500mg的范围内。所需剂量可便利地以单次剂量提供或提供为以适当间隔施用的分开的剂量，例如每天二、三、四或更多个亚剂量。

生物学试验

可用来测定活性成分的生物学(例如杀细菌或抗微生物)活性的试验程序包括本领域技术人员已知用于测定以下的那些：

(a)对抗临床潜伏细菌的杀细菌活性；和

(b)对抗对数期细菌的抗微生物活性。

关于上述(a)，用于测定对抗临床潜伏细菌的活性的方法包括在本领域技术人员已知的条件下(诸如Nature Reviews，Drug Discovery，1，895-910(2002)中所描述的那些，其公开内容以引用的方式并入本文)测定试验化合物的最低静止期杀灭浓度(“MSC”)或最低休眠期杀灭浓度(“MDC”)。

以举例方式，WO2000028074描述了筛选化合物来确定其杀死临床潜伏微生物的能力的合适方法。典型的方法可包括以下步骤：

(1)使细菌培养物生长至静止期；

(2)用一种或更多种抗微生物剂以足以杀死生长中的细菌的浓度和或时间处理静止期培养物，由此选择表型抗性亚群；

(3)用一种或更多种试验化合物或药剂培养表型抗性亚群的样本；以及

(4)评估对抗表型抗性亚群的任何抗微生物效应。

根据这种方法，表型抗性亚群可看作在体内保持代谢活性和可导致疾病复发或发作的临床潜伏细菌的代表。

关于上述(b)，用于测定对抗对数期细菌的活性的方法包括在标准条件下(即，本领域技术人员已知的条件，诸如WO 2005014585中所描述的那些，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文)测定试验化合物的最低抑制浓度(“MIC”)或最低杀细菌浓度(“MBC”)。此类方法的特定实例在下文描述。

实施例

棋盘和时间杀菌实验在下文和Antimicrob Chemo(2013)68，374-384中描述。

实施例1：时间杀菌实验

(a)香芹酚(HT013013)与庆大霉素一起组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌

图1包含HT013013单独和与庆大霉素组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌的时间-杀菌曲线。

(b)百里酚(HT013015)与庆大霉素一起组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌

图2包含HT013015单独和与庆大霉素组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌的时间-杀菌曲线。

(c)姜黄素(HT013017)与庆大霉素一起组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌

图3包含HT013017单独和与庆大霉素组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌的时间-杀菌曲线。

(d)胡椒碱(HT013018)与庆大霉素一起组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌

图4包含HT013018单独和与庆大霉素组合对抗对数期2，6-二甲氧基苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌的时间-杀菌曲线。

实施例2：棋盘法

使用棋盘法测定胡椒碱(HT013018)、姜黄素(HT013017)、百里酚(HT013015)和香芹酚(HT013013)各自与庆大霉素一起组合对抗对数期金黄色葡萄球菌的体外活性

细菌的生长

金黄色葡萄球菌的对数期生长如本领域中所描述来进行。

本发明的每种组合的效应通过如下计算每种组合的部分抑制浓度指数(FICI)来检查：

(药物A的MIC，以组合测试)/(药物A的MIC，单独测试)+(药物B的MIC，以组合测试)/(药物B的MIC，单独测试)。

组合的相互作用定义为如果FICI≤0.5则显示协同，如果FICI＞0.5但＜4.0则无相互作用，并且如果FICI＞4.0则拮抗。

Claims

1.选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶与氨基糖苷组合用于治疗微生物感染、优选杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述氨基糖苷选自庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、抑氨肽酶素、丁酰苷菌素、丁酰苷菌素A、道诺霉素、双去氧卡那霉素、二氢链霉素、G 418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、大观霉素、链脲霉素、和硫链丝菌素、多粘菌素。

3.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述氨基糖苷是庆大霉素。

4.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述微生物感染是细菌感染。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述细菌感染是由金黄色葡萄球菌引起的。

6.根据任何前述权利要求所述的用途，用于治疗：结核，炭疽，脓肿，寻常痤疮，放线菌病，哮喘，杆菌性痢疾，细菌性结膜炎，细菌性角膜炎，细菌性阴道病，肉毒中毒，布路里溃疡，骨骼和关节感染，支气管炎(急性或慢性)，布鲁氏菌病，烧伤创面，猫抓热，蜂窝组织炎，软性下疳，胆管炎，胆囊炎，皮白喉，囊性纤维化，膀胱炎，弥漫性泛细支气管炎，白喉，龋齿，上呼吸道疾病，湿疹，积脓，心内膜炎，子宫内膜炎，肠热，肠炎，附睾炎，会厌炎，丹毒，丹毒，类丹毒，红癣，眼部感染，疖，加德纳菌性阴道炎，胃肠感染(胃肠炎)，生殖器感染，龈炎，淋病，腹股沟肉芽肿，哈佛希尔热，烧伤感染，牙科手术后的感染，口区感染，与假体相关联的感染，腹内脓肿，军团病，麻风病，钩端螺旋体病，李斯特菌病，肝脓肿，莱姆病，性病性淋巴肉芽肿，乳腺炎，乳突炎，脑膜炎和神经系统感染，足分支菌病，诺卡氏菌病，非特异性尿道炎，眼炎，骨髓炎，耳炎，睪丸炎，胰腺炎，甲沟炎，盆腔腹膜炎，腹膜炎，腹膜炎伴发阑尾炎，咽炎，蜂窝织炎，品他病，鼠疫，胸膜积液，肺炎，术后伤口感染，术后气性坏疽，前列腺炎，假膜性结肠炎，鹦鹉热，肺气肿，肾盂肾炎，脓皮病，Q热，鼠咬热，网状细胞增多，蓖麻毒蛋白中毒，里特氏病，沙门氏菌病，输卵管炎，脓毒性关节炎，脓毒性感染，败血病，窦炎，皮肤感染，梅毒，全身感染，扁桃体炎，中毒性休克综合征，沙眼，土拉菌病，伤寒，斑疹伤寒，尿道炎，伤口感染，雅司病，曲霉病，念珠菌病，隐球菌病，黄癣，组织胞浆菌病，擦烂，毛霉菌病，癣，甲真菌病，花斑糠疹，癣菌病和孢子丝菌病；或者感染有MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、产酸克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌和屎肠球菌。

7.一种药物组合物，其包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶，和药用可接受的辅剂、稀释剂或载体，用于治疗微生物感染、优选杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物中。

8.一种产品，其包含与氨基糖苷组合的选自以下的一种或更多种化合物：香芹酚、百里酚、姜黄素和哌啶，作为用于在治疗微生物感染、优选杀死与微生物感染相关联的临床潜伏微生物中同时、分开或连续使用的组合制剂。