CN110022937A

CN110022937A - 包含齐多夫定和碳青霉烯的组合

Info

Publication number: CN110022937A
Application number: CN201780056038.2A
Authority: CN
Inventors: A.考特斯; 胡彦民
Original assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Current assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Priority date: 2016-07-12
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2019-07-16
Also published as: CA3030532C; JP2023040144A; GB201612093D0; WO2018011562A1; DK3484587T3; EP3484587B1; PL3484587T3; CA3030532A1; US10888575B2; EP3484587A1; US20190321384A1; JP7332155B2; JP2019521135A; PT3484587T

Abstract

本发明提供了一种组合，包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物。该组合特别可用于治疗微生物感染。

Description

包含齐多夫定和碳青霉烯的组合

发明领域

本发明涉及齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯化合物或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或药学上可接受的衍生物的组合。本发明还涉及这些组合用于治疗微生物感染的用途。特别地，它涉及这样的组合用于杀死与微生物感染(例如革兰氏阴性细菌感染)相关的增殖的或临床上潜伏的微生物的用途。

背景

齐多夫定(AZT)是一种核苷类似物逆转录酶抑制剂，一种抗逆转录病毒药物，其用于治疗HIV/AIDS感染。与其抗HIV的抗逆转录病毒活性一样，齐多夫定(AZT)的抗菌作用已在体外和体内用革兰氏阴性细菌感染的实验模型证明(Hermann等人, Antimicrob AgentsChemther. 1992，5月; 36(5): 1081-1085)。

还有报道称，当齐多夫定与庆大霉素联用时具有抗微生物活性。Doléans-Jordheim A.等人例如公开了齐多夫定(AZT)对某些肠细菌具有杀菌作用，然而可诱发大肠杆菌耐受(Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011，8月;30(10):1249-56)。这些耐受与胸苷嘧啶激酶基因的各种修饰有关。此外，观察到AZT与阿米卡星和庆大霉素这两种氨基糖苷抗生素的加和或协同的抗肠细菌活性。

作为WO2014/147405公布的国际专利申请描述了齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素的组合用于治疗微生物感染的用途。作为WO2015/114340公布的国际专利申请描述了齐多夫定与选自粘菌素或多粘菌素B的多粘菌素、抗结核抗生素和任选的胡椒碱的组合用于治疗微生物感染的用途，所述抗结核抗生素选自利福平、利福喷汀或利福布汀。

碳青霉烯是用于治疗已知或怀疑由多重耐药(MDR)细菌引起的感染的抗生素。像青霉素和头孢菌素一样，碳青霉烯是β-内酰胺类抗生素的成员，它们通过与青霉素结合蛋白结合并抑制细胞壁合成来杀死细菌。然而，与头孢菌素和青霉素不同的是，碳青霉烯显示广谱活性并对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有更大的效力。因此，当感染患者病情变得严重或怀疑聚藏了耐药菌时，它们经常被用作最后的手段(Antimicrob. Agents Chemother., 55, 4943-4960 (2011))。然而，遗憾的是，若干研究表明，全世界范围对碳青霉烯的耐药性正在增加。

已批准临床使用的碳青霉烯包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南。其他碳青霉烯包括阿祖培南、泰比培南、来那培南、托莫培南和thienpenem。美罗培南在欧洲以商品名Optinem和Meronem销售。两种产品都包括活性成分美罗培南三水合物。

鉴于细菌耐受问题以及抗微生物剂诸如碳青霉烯和多粘菌素在对抗细菌感染中的重要性，确定能够增强这些药剂的抗微生物活性的化合物解决了该重要需求。

作为WO 2000/028074公布的国际专利申请描述了一种筛选化合物以确定其杀死对数期(即增殖的)和/或临床上潜伏的微生物的能力的方法。使用这种方法，申请人已经发现许多已知的化合物，包括抗逆转录病毒药物齐多夫定，与碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物诸如美罗培南以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物对增殖的和/或临床上潜伏的微生物具有协同作用。

本发明基于这样一个预料不到的发现，即齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物(例如美罗培南或药学上可接受的衍生物)以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合对对数期(即增殖的)和/或临床上潜伏的微生物表现出协同的抗微生物活性。特别是对抗对数期细菌。换句话说，所述(一个或多个)组合具有比以所述剂量水平的每种药剂的预料的加和作用更大的生物活性。本发明组合的该令人意外的生物活性提供了缩短化疗方案的机会，并且可以导致与使用这种组合相关的耐微生物性出现的减少。

在抗微生物药物的背景中的协同作用以多种方式测量，这些方式符合普遍接受的观点，即，“协同作用大于加和作用”。评估是否观察到协同作用的方法之一是使用“棋盘格(chequerboard)”技术。这是一种广为接受的方法，可以产生被称为分级抑制浓度指数(FICI)的值。Orhan等人J. Clin. Microbiol. 2005, 43(1):140在140和141页的桥接段落处描述了棋盘格法和分析，并解释了FICI值是单独的和在混合物中的每个单独组分的MIC(最小抑制浓度)水平之和的比率。当ΣFIC ≤0.5时，则认为组合是协同的，当ΣFIC>0.5但<4.0时，则认为是无相互作用的(indifferent)，当ΣFIC >4.0时，则认为是拮抗的。

用于确定是否存在协同作用的另一个公认的测试是使用时间-杀灭法。这涉及当评价对随时间变化的细菌对数或稳定生长的效果时与单独的每种药物相比而言药物组合的动态效果。同样，可能的效果是协同、加和或拮抗效果。

发明概述

因此，在一个实施方案中，本发明提供了齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合。优选地，碳青霉烯是美罗培南或其药物衍生物。

在一个实施方案中，所述组合包含多粘菌素，使得所述组合可描述为“三联组合”。优选地，多粘菌素是多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。最优选的是粘菌素甲磺酸钠(Colistimethate Sodium)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物和齐多夫定或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合的用途。

在一个实施方案中，前述用途包括多粘菌素，优选多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

另外，本发明提供了齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合，用于治疗微生物感染，优选用于治疗细菌感染。在一个实施方案中，所述组合包含多粘菌素，优选多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗微生物感染的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人)施用齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合。在一个实施方案中，所述方法包括施用多粘菌素，优选多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

还提供了药物组合物，包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。在一个实施方案中，药物组合物用于治疗微生物感染，优选其中微生物感染是细菌感染。在另一个实施方案中，药物组合物包含多粘菌素，优选多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的产品，作为组合制剂同时、分开或序贯用于杀死与微生物感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物。优选用于杀死与细菌感染相关的增殖细菌。在一个实施方案中，所述产品包含多粘菌素，优选多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

附图简要说明

图1是时间-杀灭曲线(Log CFU/ml与时间(小时)的关系)，示出了浓度为256 mg/L的美罗培南、浓度为32 mg/L的齐多夫定以及美罗培南(256 mg/L)和齐多夫定(32 mg/L)的组合对抗对数期NDM-1大肠杆菌(E. coli)(BAA2471)的抗微生物活性。

图2是时间-杀灭曲线(Log CFU/ml与时间(小时)的关系)，示出了浓度为8 mg/L的美罗培南、浓度为16 mg/L的齐多夫定以及美罗培南(8 mg/L)和齐多夫定(16 mg/L)的组合对抗对数期NDM-1大肠杆菌(E. coli)(BAA2469)的抗微生物活性。

图3是时间-杀灭曲线(Log CFU/ml与时间(小时)的关系)，示出了浓度为64 µg/ml的美罗培南、浓度为4 μg/ml的粘菌素甲磺酸钠(CMS)、浓度为16 μg/ml的齐多夫定以及美罗培南(64 μg/ml)、齐多夫定(16 μg/ml)和CMS(4 μg/ml)三联组合对抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种(K. pneumoniae subsp. pneumoniae)(BAA2470)的抗微生物活性。

发明详述

如下文所描述的，本发明的组合已经证明抗耐药细菌(特别是耐药革兰氏阴性菌)特别有效，开启了施用所述组合至耐药菌株和耐药性建立之前的所述菌株二者的道路(即作为一线治疗)。

如本文所使用的，术语“组合”涵盖分开和序贯施用药剂二者。当序贯施用所述药剂时，可首先施用齐多夫定或碳青霉烯或任选的多粘菌素。当同时施用时，所述药剂可以在相同或者不同的药物组合物中施用。辅助治疗，即，将一种药剂用作主要治疗，而另外的(一种或多种)药剂用于辅助该主要治疗，也是本发明的一个实施方案。

本发明的组合可用于治疗微生物感染。特别是，其可用于杀死与微生物感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物，优选与微生物感染相关的增殖的微生物，例如与革兰氏阴性细菌感染相关的增殖的细菌。因此本文提到的治疗微生物感染包括杀死与这样的感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物。

如本文所使用的，“杀死”意指通过代谢活动的缺乏评估的成活力的丧失。

如本文所使用的，“临床上潜伏的微生物”意指代谢上有活性的但生长速率低于感染性疾病表现阈值的微生物。感染性疾病表现的阈值是指在其之下宿主中无感染性疾病症状的生长速率阈值。

临床上潜伏的微生物的代谢活动可以通过本领域技术人员已知的多种方法确定；例如，通过测量微生物中的mRNA水平或确定其尿苷摄取速率。在这方面，当与处于对数生长条件下的微生物(体外或体内)相比时，临床上潜伏的微生物具有减少的但仍旧显著的下列水平：

(I) mRNA (例如mRNA水平的0.0001 - 50%，诸如1-30，5-25或10-20%)；和/或

(II) 尿苷(例如[³H]尿苷)摄取(例如[³H]尿苷摄取水平的0.0005-50%，诸如1-40，15-35或20-30%)。

临床上潜伏的微生物通常具有许多可识别的特征。例如，它们可为能存活的，但不可培养；即，它们通常不能通过标准的培养技术检测，但是通过诸如肉汤稀释计数法、显微镜法的技术或通过诸如聚合酶链式反应的分子技术则可检测和可定量。另外，临床上潜伏的微生物为表型耐受的，因而对常规抗微生物剂的生物抑制效应是敏感的(在对数期) (即常规抗微生物剂对其的最小抑菌浓度(MIC)基本不变的微生物)；但是对药物诱导的致死具有急剧下降的易感性(例如，用任何给定的常规抗微生物剂，最小杀微生物浓度(例如最小杀菌浓度，MBC)与MIC的比率为10或更大的微生物)。

如本文所使用的，术语“微生物”意指真菌和细菌。本文提及的“微生物的”、“抗微生物的”和“抗微生物地”应相应解释。例如，术语“微生物的”意指真菌的或细菌的，“微生物感染”意指任何真菌或细菌感染。

本发明的一个实施方案中，前述组合中的一种或多种用于治疗细菌感染，特别是该组合可用于杀死与细菌感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物。如本文所使用的，术语“细菌”(及其衍生词，诸如“微生物感染”)包括但不限于提及的下列种类和具体类型的生物(或由生物引起的感染)：

革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、表皮葡萄球菌(Staph. epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staph. saprophyticus)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、头葡萄球菌头亚种(Staph.capitis capitis)、头葡萄球菌解脲亚种(Staph.c. ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph.cohnii cohnii)、科氏葡萄球菌解脲亚种(Staph.c. urealyticus)、马胃葡萄球菌(Staph.equorum)、鸡葡萄球菌(Staph.gallinarum)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)、人葡萄球菌抗新霉素败血症亚种(Staph.h. novobiosepticius)、猪葡萄球菌(Staph.hyicus)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferi schleiferi)、施氏葡萄球菌凝聚亚种(Staph.s. Coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus))；链球菌(例如，β-溶血性的化脓性链球菌(例如无乳链球菌(Strept.agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳链球菌停乳亚种(Strept.dysgalactiae dysgalactiae)、停乳链球菌马样亚种(Strept.dysgalactiae equisimilis)、马链球菌马亚种(Strept.equi equi)、马链球菌兽温亚种(Strept.equi zooepidemicus)、海豚链球菌(Strept. iniae)、豕链球菌(Strept.porcinus)和酿脓链球菌(Strept.pyogenes))、微需氧的化脓性链球菌(“米勒”链球菌(Streptococcus“milleri”)，例如咽峡炎链球菌(Strept.anginosus)、星群链球菌星群亚种(Strept.constellatus constellatus)、咽喉链球菌(Strept.constellatus pharyngidis)和中间链球菌(Strept.intermedius))、“缓症（mitis）”口腔链球菌(α-溶血性草绿色链球菌(alpha-haemolytic - Streptococcus “viridans”)，例如缓症链球菌(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、戈氏链球菌(Strept.gordonii)和副血链球菌(Strept.parasanguinis))、“唾液型(salivarus)”(非溶血性的，例如唾液链球菌(Strept.salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis))和“变异型(mutan)”(牙齿表面链球菌，例如仓鼠链球菌(Strept.criceti)、变异链球菌(Strept.mutans)、鼠链球菌(Strept.ratti)和表兄链球菌(Strept.sobrinus))菌群、少酸链球菌(Strept.acidominimus)、牛链球菌(Strept.bovis)、类链球菌(Strept. faecalis)、马肠链球菌(Strept.equinus)、肺炎链球菌(Strept.pneumoniae)和猪链球菌(Strept.suis)，或可替代地被划分成A、B、C、D、E、G、L、P、U或V类链球菌的链球菌)；

革兰氏阴性球菌，例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏球菌(Neisseria cinerea)、长奈瑟菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟菌(Neisseria flavescens)、乳糖奈瑟球菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟球菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟菌(Neisseria sicca)、微黄奈瑟菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟球菌(Neisseria weaveri)；芽孢杆菌科，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽胞杆菌(Bacillus stearothermophilus)和蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)；肠杆菌科，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、集聚肠杆菌(Enterobacter agglomerans)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))、柠檬酸杆菌属(例如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob. Freundii)和戴氏柠檬酸杆菌(Citrob. divernis))、哈夫尼亚菌属(例如蜂房哈夫尼亚菌(Hafnia alvei))、欧文氏菌属(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus))、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、沙门氏菌(肠道沙门菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门菌(Salmonella typhi))、志贺氏菌属(例如痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)和宋氏志贺菌(Shigella sonnei))、克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebs.Ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.Planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.Ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.Terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.Granulomatis)(肉芽月中英膜杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))、变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Pr. Mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr. Rettgeri)和普通变形杆菌(Pr. vulgaris))、普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii))、沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))和耶尔森菌属(例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis))；肠球菌(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescen)、鹑鸡肠球菌肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、假鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius))；螺杆菌(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、淫乱螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae))；不动杆菌(例如鲍曼不动杆菌(A. baumanii)、醋酸钙不动杆菌(A. calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A. haemolyticus)、约氏不动杆菌(A. johnsonii)、琼氏不动杆菌(A. junii)、鲁氏不动杆菌(A. lwoffi)和抗福射不动杆菌(A. radioresistens))；假单胞菌(例如铜绿色假单胞菌(Ps. aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps. maltophilia)(嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))、产碱假单胞菌(Ps. alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps. chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps. fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps. luteola)、门多萨假单胞菌(Ps. mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps. monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps. oryzihabitans)、穿孔素假单胞菌(Ps. pertocinogena)、类产碱假单胞菌(Ps. pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps. putida)和斯氏假单胞菌(Ps. stutzeri))；脆弱拟杆菌(Bacteriodes fragilis)；消化球菌(例如黑色消化球菌属(Peptococcus niger))；消化链球菌；梭菌(例如产气荚膜梭菌(C. perfringens)、艰难梭菌(C. difficile)、肉毒梭菌(C. botulinum)、破伤风梭菌(C. tetani)、不同梭菌(C. absonum)、阿根廷梭菌(C. argentinense)、巴氏梭菌(C. baratii)、双酶梭菌(C. bifermentans)、拜氏梭菌(C. beijerinckii)、丁酸梭菌(C. butyricum)、尸毒梭菌(C. cadaveris)、肉毒梭菌(C. carnis)、隐藏梭菌(C. celatum)、梭菌样梭状芽孢杆菌(C. clostridioforme)、匙形梭状芽抱杆菌(C. cochlearium)、耳蜗性梭菌(C. cocleatum)、谲诈梭菌(C. fallax)、戈梭菌(C. ghonii)、乙二醇梭菌(C. glycolicum)、溶血梭菌(C. haemolyticum)、矛形梭菌(C. hastiforme)、溶组织梭菌(C. histolyticum)、吲哚梭菌(C. indolis)、无害梭菌(C. innocuum)、不规则梭菌(C. irregulare)、柔嫩梭菌(C. leptum)、泥渣梭菌(C. limosum)、恶名梭菌(C. malenominatum)、诺维梭菌(C. novyi)、乳清酸梭菌(C. oroticum)、副腐败梭菌(C. paraputrificum)、毛状梭菌(C. piliforme)、腐化梭菌(C. putrefasciens)、多枝梭菌(C. ramosum)、败血性梭菌(C. septicum)、双酶梭菌(C. sordelii)、楔形梭菌(C. sphenoides)、产芽孢梭菌(C. sporogenes)、近端梭菌(C. subterminale)、共生梭菌(C. symbiosum)和第三梭菌(C. tertium))；支原体(例如肺炎支原体(M. pneumoniae)、人型支原体(M. hominis)、生殖支原体(M. genitalium)和解脲支原体(M. urealyticum)；分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacterium alvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)、波西米亚分枝杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛结核分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、德氏分枝杆菌(Mycobacterium branderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、楚布医院分枝杆菌(Mycobacterium chubense)、汇合分枝杆菌(Mycobacterium confluentis)、出众分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库氏分枝杆菌(Mycobacterium cookii)、微黄分枝杆菌(Mycobacterium flavescens)、加的斯分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登氏分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、古德氏分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、黑森分枝杆菌(Mycobacterium hassicum)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、中庸分枝杆菌(Mycobacterium interjectum)、海得堡分枝杆菌(Mycobacterium heidelberense)、慢生黄分枝杆菌(Mycobacterium lentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、微分枝杆菌(Mycobacterium microgenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产黏液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)、无色分枝杆菌(Mycobacterium nonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)、土分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、抗热分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistabile)、三重分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)、托斯卡纳分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、沃氏分枝杆菌(Mycobacterium wolinskyi)和蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi))；嗜血杆菌(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))；放线杆菌(例如伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、马驹放线杆菌(Actinobacillus equuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、林氏放线杆菌(Actinobacillus lignieresii)、猪放线杆菌(Actinobacillus suis)和脲放线杆菌(Actinobacillus ureae))；放线菌(例如衣氏放线菌(Actinomyces israelii))；布鲁氏菌(例如牛布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melintensis)和猪布鲁氏菌(Brucella suis))；弯曲杆菌(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus))；单核增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；弧菌(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibrio carchariae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗氏弧菌(Vibrio furnissii)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、梅氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus))；猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusopathiae)；棒状杆菌科(例如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeum)和解脲棒状杆菌(Corynebacterium urealyticum))；螺旋体科，例如疏螺旋体属(例如回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、安德森疏螺旋体(Borrelia andersonii)、比赛蒂疏螺旋体(Borrelia bissettii)、嘎氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、日本疏螺旋体(Borrelia japonica)、卢西塔尼亚疏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦尼基疏螺旋体(Borrelia tanukii)、土德疏螺旋体(Borrelia turdi)、瓦莱疏螺旋体(Borrelia valaisiana)、高加索疏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝鼩疏螺旋体(Borrelia crocidurae)、达氏疏螺旋体(Borrelia duttoni)、格氏疏螺旋体(Borrelia graingeri)、赫氏疏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙疏螺旋体(Borrelia hispanica)、拉氏疏螺旋体(Borrelia latyschewii)、马氏疏螺旋体(Borrelia mazzottii)、扁虱疏螺旋体(Borrelia parkeri)、波斯疏螺旋体(Borrelia persica)、特里蜱疏螺旋体(Borrelia turicatae)和委内瑞拉疏螺旋体(Borrelia venezuelensis))和密螺旋体属(苍白密螺旋体的苍白亚种(Treponema pallidum ssp. pallidum)、苍白密螺旋体的方亚种(Treponema pallidum ssp.endemicum)、苍白密螺旋体的极细亚种(Treponema pallidum ssp. pertenue)和品他病密螺旋体(Treponema carateum))；巴斯德氏菌(例如产气巴斯德氏菌(Pasteurella aerogenes)、贝氏巴斯德氏菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurella canis)、达可马巴斯德氏菌(Pasteurella dagmatis)、鸡巴斯德氏菌(Pasteurella gallinarum)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德氏菌多杀亚种(Pasteurella multocida multocida)、多杀巴斯德氏菌鸡杀亚种(Pasteurella multocida gallicida)、多杀巴斯德氏菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德式菌(Pasteurella pneumotropica)和喉巴斯德氏菌(Pasteurella stomatis))；鲍特氏菌(例如支气管炎鲍特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣氏鲍特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏鲍特氏菌(Bordetella holmseii)、副百日咳鲍特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)和创口鲍特氏菌(Bordetella trematum))；诺卡氏菌科，例如诺卡氏菌(例如星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))；立克次体属(例如立克次氏体(Ricksettsii)或贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii))；军团菌(例如不同军团菌(Legionalla anisa)、伯明翰军团菌(Legionalla birminghamensis)、博杰曼军团菌(Legionalla bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionalla cincinnatiensis)、杜氏军团菌(Legionalla dumoffii)、菲氏军团菌(Legionalla feeleii)、戈尔曼氏军团菌(Legionalla gormanii)、哈氏军团菌(Legionalla hackeliae)、以色列军团菌(Legionalla israelensis)、约旦军团菌(Legionalla jordanis)、兰辛军团菌(Legionalla lansingensis)、长滩军团菌(Legionalla longbeachae)、马氏军团菌(Legionalla maceachernii)、米克戴德军团菌(Legionalla micdadei)、橡树岭军团菌(Legionalla oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionalla pneumophila)、海伦山军团菌(Legionalla sainthelensi)、图森山军团菌(Legionalla tucsonensis)和沃氏军团菌(Legionalla wadsworthii))；卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)；Cyclospora cayetanensis；溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)；蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)；阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)；弓形虫(Toxoplasma gondii)；嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)；鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)和类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)；土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；加德纳氏菌属(例如阴道加德纳氏菌(Gardneralla vaginalis)和Gardneralla mobiluncus)；念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)；黄杆菌科，例如二氧化碳嗜纤维菌属(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)和生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena))；巴尔通氏体(杆状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(Bartonella clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)和文氏巴尔通氏体阿如波亚种(Bartonella vinsonii arupensis))；钩端螺旋体(例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、良吉氏钩端螺旋体(Leptospira inadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、科氏钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、罗氏钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))；螺旋菌(例如小螺旋菌(Spirillum minus))；拟杆菌(例如类拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroides capillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides forsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchinicus)、类便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、隐蔽拟杆菌(Bacteroides tectus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌( Bacteroides ureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))；普雷沃氏菌(例如双路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、牙普雷沃氏菌(Prevotella dentalis)( 齿光岗菌(Mitsuokella dentalis))、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)、栖居普雷沃氏菌(Prevotella enoeca)、解肝素普雷沃氏菌(Prevotella heparinolytica)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loeschii)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、口腔内普雷沃氏菌(Prevotella oris)、齿龈普雷沃氏菌(Prevotella oulora)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotella tannerae)、Prevotella venoralis和动胶普雷沃氏菌(Prevotella zoogleoformans))；卟啉单胞菌(例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonas canoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、牙周卟啉单胞菌(Porphyromonas circumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、狗牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏口卜啉单胞菌(Porphyromonas levii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae))；梭杆菌(例如微生子梭杆菌(F. gonadiaformans)、死亡梭杆菌(F. mortiferum)、舟形梭杆菌(F. naviforme)、坏疽梭杆菌(F. necrogenes)、坏死菌梭杆菌坏死菌亚种(F. necrophorum necrophorum)、坏死菌梭杆菌肠形梭杆菌(F. necrophorum fundiliforme)、具核梭杆菌(F. nucleatum nucleatum)、具核梭杆菌梭形(F. nucleatum fusiforme)、具核梭杆菌多核亚种(F. nucleatum polymorphum)、具核梭杆菌文氏亚种(F. nucleatum vincentii)、牙周梭杆菌(F. periodonticum)、拉氏梭杆菌(F. russii)、溃疡梭杆菌(F. ulcerans)和可变梭杆菌(F. varium))；衣原体(例如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis))；隐孢子虫(cryptosporidium)(例如微小球隐孢子虫(C. parvum)、人隐孢子虫(C. homini)、犬隐孢子虫(C. cani)、猫隐孢子虫(C. felis)、火鸡隐孢子虫(C. meleagridis)和鼠隐孢子虫(C. muris))；嗜衣原体(例如流产嗜衣原体(Chlamydophila abortus)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)(肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae))和鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))；明串珠菌(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、乳脂明串珠菌(Leuconostoc cremoris)、葡萄糖明串珠菌(Leuconostoc dextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leuconostoc pseudomesenteroides))；孪生球菌(例如伯氏孪生球菌(Gemella bergeri)、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)和血液孪生球菌(Gemella sanguinis))；以及脲原体(例如细小脲原体(Ureaplasma parvum)和解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum))。

优选地，由本文所述的组合治疗的细菌感染为革兰氏阴性细菌感染。可使用本发明的组合治疗的具体的革兰氏阴性细菌包括：

肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，诸如大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)和产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca))和变形杆菌(Proteus)(例如奇异变形杆菌(Pr. mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr. rettgeri)和普通变形杆菌(Pr. vulgaris))；流感嗜血杆菌(Haemophilis influenzae)；分枝杆菌(Mycobacteria)，诸如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)；和肠杆菌(Enterobacter)(例如阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))。优选地，细菌是肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，诸如大肠杆菌(Escherichia coli)和克雷伯氏菌(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)和产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca))。特别优选的是大肠杆菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)(例如肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种(Klebs. pneumoniae subsp. pneumoniae))。

在所有实施方案中，优选组合疗法与单独施用组合成分相比是协同的。

本发明的组合特别有利于治疗(多)耐药性((M)DR)细菌。对于肠杆菌科，最经常建立起对碳青霉烯酶的耐药性，即碳青霉烯酶-耐受菌株和“广谱β-内酰胺酶”(ESBL)菌株，例如新德里金属-β-内酰胺酶-1(New Delhi Metallo-beta-lactamase-1，NDM-1)耐受性肺炎克雷伯氏菌(Klebs. Pneumonia)和NMD-1大肠杆菌(E.coli)。

应记住的是，虽然如所要求保护的组合可能最初被证实对治疗(M)DR菌株有功能，但是其可另外用于治疗非耐受菌株。在本发明要求保护的组合的情况下这是极其有价值的，其中对肠杆菌科诸如大肠杆菌和克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌)的主要治疗为由于普遍的专利保护而价格昂贵的抗微生物药。在政府正在寻求降低医疗保健的成本的时候，从治疗前景和财政/经济前景来看均认为用“未注册的”抗生素的组合代替这种“处方”药是有益的。

本发明的组合可用于治疗与任何一种上述细菌生物体有关的感染，并且特别地其可用于杀死与该感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物，例如革兰氏阴性细菌感染。

可以使用本发明的组合治疗的具体病症包括由革兰氏阴性细菌引起的那些，诸如脓肿、哮喘、细菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、细菌性阴道病、骨与关节感染、支气管炎(急性或慢性)、普鲁氏菌病、烧伤创面、猫抓热、蜂窝织炎、软下疳、胆管炎、胆囊炎、囊性纤维化、膀胱炎、肾炎、弥漫性泛细支气管炎、龋齿、上呼吸道疾病、脓胸、心内膜炎、子宫内膜炎、肠热病、肠炎、附睾炎、会厌炎、眼部感染、疖、加特纳菌阴道炎、胃肠道感染(胃肠炎)、生殖系统感染、龈炎、淋病、腹股沟肉芽肿、哈弗希尔热、烧伤感染、牙科手术后的感染、口部感染、与假肢有关的感染、腹内脓肿、军团病、钩端螺旋体病、李斯特菌病、肝脓肿、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎和神经系统感染、非特异性尿道炎、眼炎(例如新生儿眼炎)、骨髓炎、耳炎(外耳炎和中耳炎)、睾丸炎、胰腺炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴阑尾炎、咽炎、胸腔积液、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、假膜性结肠炎、鹦鹉热、肾盂肾炎、Q热、鼠咬热、里特尔病、沙门菌病、输卵管炎、脓毒性关节炎、脓毒性感染、败血病、全身感染、扁桃腺炎、沙眼、伤寒、尿道炎、尿路感染、伤口感染；或由大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca)、奇异变形杆菌(Pr. mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr. rettgeri,)、普通变形杆菌(Pr. vulgaris)、流感嗜血杆菌(Haemophilis influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)引起的感染。

将理解的是本文提及的“治疗”延伸至预防以及治疗确诊的疾病或症状。

如本文所使用的术语“药学上可接受的衍生物”意指：

(a) 药学上可接受的盐；和/或

(b) 溶剂合物(包括水合物)。

适合的酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二酸盐)、卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基-、溴-或氯-苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘-磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。

齐多夫定的系统(IUPAC)名称为：1-[(2R，4S，5S)-4-叠氮基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮，并可通过处方以商品名Retrovir®获得。它也称为3'-叠氮基-3'-脱氧胸腺嘧啶，具有以下化学结构：

。

本文提及的碳青霉烯是指具有以下核心化学结构的化合物：

其中R¹、R²和R³是不同的取代基。碳青霉烯可选自亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南、比阿培南、阿祖培南、泰比培南、来那培南、托莫培南和thienpenem或其药物衍生物，例如美罗培南三水合物。这些化合物具有以下化学结构，包括上述化学核心。

优选地，碳青霉烯选自亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南和比阿培南或其药学上可接受的衍生物。更优选地，碳青霉烯选自美罗培南、亚胺培南和厄他培南或其药学上可接受的衍生物。最优选地，碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的衍生物，例如美罗培南三水合物。

多粘菌素选自多粘菌素E和多粘菌素B或其药学上可接受的衍生物。多粘菌素E也称为粘菌素(colistin)。例如，多粘菌素可选自硫酸粘菌素、粘菌素甲磺酸钠(colistinmethate sodium)、粘菌素甲烷磺酸钠(colistin sodium methanesulfonate)或硫酸多粘菌素B。特别优选的是粘菌素、硫酸粘菌素、粘菌素甲烷磺酸钠(colistin sodiummethane sulfonate)或粘菌素甲磺酸钠，例如粘菌素或粘菌素甲磺酸钠。

粘菌素(多粘菌素E)是由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)的某些菌株产生的抗生素。粘菌素具有以下化学结构和IUPAC化学名称N-(4-氨基-1-(1-(4-氨基-1-氧代-1-(3,12,23-三(2-氨基乙基)-20-)1-羟乙基)-6,9-二异丁基-5,8,11,14,19,22-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂(exa)环二十三烷-15-基氨基)丁烷-2-基氨基)-3-羟基丁烷-2-基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-N,5-二甲基庚酰胺。

根据本发明使用的化合物可作为原料施用，但活性成分优选以药物组合物的形式提供。

活性成分可作为分开的制剂或是作为单个组合制剂使用。当组合在同一制剂中时，将理解的是两种化合物必须稳定并且彼此相容并且与制剂中其他组分相容。

本发明的制剂包括适合口服、胃肠外(包括皮下，例如通过注射或储库片(depottablet)、鞘内、肌肉内(例如通过储库(depot)和静脉内)和直肠或以适合于通过吸入或吹入施用的形式的那些。最合适的施用途径可取决于病人的病况和病症。优选地，本发明的组合物配制用于胃肠外施用。更优选地，本发明的组合物配制用于静脉内或肌肉内施用。

所述制剂可便利地以单位剂量形式呈现，并且可通过任何药学领域熟知的方法制备，例如“Remington: The Science and Practice of Pharmacy (雷明顿：药学的科学与实践)”, Lippincott Williams and Wilkins, 第21版, (2005)中所描述。合适的方法包括使活性成分与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一和密切地使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者结合，然后，如果需要，使产品成形为所需的制剂而制备。将理解的是当两种活性成分独立地施用时，每一种可通过不同的方式施用。

当用赋形剂配制时，活性成分可以总混合物重量的0.1-99.5%(诸如0.5-95%)的浓度存在；对于片剂和胶囊剂便利地为30-95%，对于液体制剂0.01-50%(诸如3-50%)。

适合口服施用的制剂可呈现为：离散单元诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂(例如特别地用于小儿给药的咀嚼片)，其每种均包含预定量的活性成分；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可通过压制或模制制成，任选含有一种或多种赋形剂。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分制备，其任选混合其他常规赋形剂诸如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉黏液、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和/或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和/或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠和/或淀粉乙醇酸钠)和润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。模制片剂可通过在合适的机器中模制粉末状活性成分与惰性液体稀释剂的混合物制成。所述片剂可任选包衣或刻痕，并且可配制以便提供活性成分的控释(例如延时、持续或脉冲释放，或速释型与控释型的组合)。

或者，活性成分可掺入口服液体制剂诸如水性或油悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂中。包含活性成分的制剂也可呈现为在使用前用水或另一种合适的载体构造的干产品。这些液体制剂可包含常规的添加剂诸如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和/或氢化可食用油)、乳化剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和/或阿拉伯胶)、非水性载体(例如可食用油诸如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和/或乙醇)、和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或丙基酯和/或山梨酸)。

根据本发明使用的组合可以在包装或分配装置中提供，所述包装或分配装置可包含一个或多个包含活性成分的单位剂量形式。所述包装例如可包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。当组合物意在作为两种分开的组合物给予时，这些可呈现为双包装形式。

药物组合物也可以以在单个包装中包含整个疗程的“病人包装”的形式开药给病人，通常为泡罩包装。病人包装具有优于传统处方(其中药师将病人的药用形式供给从散装供给分出)的优势，其优势在于，病人总是取得在病人包装中含有的包装插页，而在传统处方中通常将其遗失。已经显示包含包装插页改善病人对医嘱的遵从性。

用于本发明的组合中化合物是市售的或可以通过本领域已知的合成方法制备。齐多夫定、亚胺培南、亚胺培南一水合物、美罗培南、美罗培南三水合物、厄他培南、厄他培南钠、多利培南水合物、多利培南一水合物、比阿培南、硫酸粘菌素、粘菌素甲烷磺酸钠和粘菌素甲磺酸钠例如可从Sigma-Aldrich®获得。

用于施用齐多夫定的合适剂量和制剂在Retrovir®口服溶液或胶囊的产品标签中描述，可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12444/SPC/Retrovir+250mg+Capsules/找到。

用于施用亚胺培南的合适剂量和制剂描述于用于输注溶液的亚胺培南/西司他丁500mg/500mg粉末的产品标签中，可在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24538找到；以及用于IV注射的Primaxin的产品标签，可在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/7456找到。

用于施用美罗培南的合适剂量和制剂描述于用于IV的Meronem的产品标签中，可以在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/11215找到；或用于注射或输注溶液的美罗培南1g粉末的产品标签中，在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24151找到。

美罗培南静脉内施用。它以白色结晶粉末形式提供，待溶于5％的磷酸二氢钾溶液中。

用于施用厄他培南的合适剂量和制剂描述于用于输注溶液的浓缩物的INVANZ®1g粉末的产品标签中，其可以在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/10421找到。

用于施用粘菌素或其药学上可接受的衍生物的合适剂量和制剂是本领域已知的。硫酸粘菌素的合适剂量和制剂例如描述于Colomyxin®的产品标签中，可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/找到。用于粘菌素甲磺酸钠的合适剂量和制剂描述于用于注射溶液的甲磺酸粘菌素钠1 Million I.U. 粉末的产品标签中，可在https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23413找到。

通过包含指导病人正确使用本发明的包装插页的单个病人包装或每种组合物的病人包装的方式给予本发明的组合是本发明的期望特征。

根据本发明的另一个实施方案，提供了包括至少一种根据本发明的组合的活性成分和包含指导本发明的组合使用的信息插页的病人包装。

在本发明的另一个实施方案中，提供联合包含用于分开给予的抗微生物剂(优选具有抗临床上潜伏的微生物的生物学活性)和一种或多种本文公开的化合物(优选具有抗临床上潜伏的微生物的生物学活性)的双包装。

用于治疗所需的活性成分的量会随待治疗病况的性质以及病人的年龄和病况而变化，并且将最终由主治医师或兽医来定夺。然而一般而言成人治疗采用的剂量会通常在每天0.02-5000 mg，优选每天1-1500 mg的范围内。所需的剂量可便利地以单个剂量或以合适的间隔给予的分开剂量(例如每天二、三、四或更多个子剂量)呈现。

生物学测试

可用于确定活性成分的生物学(例如杀菌或抗微生物)活性的测试程序包括本领域技术人员已知的用于确定下列的那些：

(a) 对临床上潜伏的细菌的杀菌活性；和

(b) 对对数期细菌的抗微生物活性。

关于上述(a)，用于确定对临床上潜伏的细菌的活性的方法包括在本领域技术人员已知的条件(例如Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)中所述的那些，因此该公开内容通过引用结合)下确定测试化合物的最低稳定-杀灭浓度(MinimumStationary-cidal Concentration, “MSC”)或最低休眠杀灭浓度(Minimum DormicidalConcentration, “MDC”)。

例如，WO2000028074描述了筛选化合物以确定其杀死临床上潜伏的微生物的能力的合适方法。典型的方法可包括以下步骤：

(1) 使细菌培养物生长至稳定期；

(2) 用一种或多种抗微生物剂以足以杀死生长细菌的浓度和/或时间处理稳定期的培养物，从而选择表型耐受的亚群；

(3) 用一种或多种测试化合物或试剂温育表型耐受的亚群的样品；和

(4) 评估对表型耐受的亚群的任何抗微生物作用。

根据该方法，表型耐受的亚群可被视为体内保留代谢活性并且可导致疾病复发或发作的临床上潜伏的细菌的代表。

关于上述(b)，用于确定抗对数期细菌的活性的方法包括在标准条件(即本领域技术人员已知的条件，诸如WO 2005014585中描述的那些，该公开内容通过引用结合)下确定测试化合物的最小抑制浓度(“MIC”)或最小杀菌浓度(“MBC”)。这样的方法的具体实例在下文描述。

实施例1：齐多夫定和美罗培南抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种的体外协同作用，使用棋盘格法

实施例1中使用的棋盘格法遵循在Antimicrob Chemo (2013) 68, 374-384中详述的方案。

NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种的对数期生长如本领域所述进行。齐多夫定和美罗培南从市售来源获得。本发明的组合的效果通过计算每个组合的分级抑制浓度指数(FICI)来考察，如下所示：

(组合中测试的药物A的MIC)/(单独测试的药物A的MIC)+(组合测试的药物B的MIC)/(单独测试的药物B的MIC)。

组合的相互作用定义为：如果FICI≤0.5，则显示协同作用，如果FICI>0.5但<4.0，则显示无相互作用，如果FICI>4.0，则显示拮抗作用。

FICI等于0.02，表明当齐多夫定和美罗培南组合用于对抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种时具有协同作用。

实施例2：齐多夫定和美罗培南的组合抗对数期NDM-1大肠杆菌的体外协同作用

该实施例的目的是通过历时24小时的时间-杀灭法测试齐多夫定和美罗培南的组合抗对数期NDM-1大肠杆菌(BAA2471)和对数期NDM-1大肠杆菌(BAA2469)的协同作用。如上所述，时间-杀灭方法是另一种被接受的用于确定是否存在协同作用的测试，并且涉及在评估对随时间变化的细菌对数或稳定生长的影响时与单独的每种药物相比而言药物组合的动态效果。结果可以显示药物组合是协同的、加和的或拮抗的。这样的结果不能由单独的任一药物或与其他药剂的组合预测。

材料和方法

1. 使用的细菌菌株：BAA2471或BAA2469大肠杆菌菌株

2. 细菌生长：BAA2471或BAA2469的对数期生长根据本领域已知的方法例如OP R-005-00 Log Phase Growth of Bacteria进行。

3. 复方制剂：齐多夫定和美罗培南两者均来自商业来源(例如Sigma-Aldrich)。

4. 过夜培养物用营养肉汤(Oxoid)稀释至10⁷CFU/ml并向每个组合孔和药物内分别加入280 μl和290 μl培养物，使得最终浓度为300 µl。

5. 将化合物与细菌悬浮液一起温育24小时。在0、2、4、7和24小时时，进行CFU计数以测量药物组合的杀菌效果。

结果和讨论

结果显示在图1和图2中。从图1中可以看出，单独使用浓度为32 mg/L的齐多夫定和单独使用浓度为256 mg/L的美罗培南几乎没有或没有抗对数期NDM-1大肠杆菌效果。然而，当组合使用时，可以看到显著的协同效应：在6小时时发生完全的、长期的细菌杀灭。类似地，从图2可以看出，单独使用浓度为16 mg/L的齐多夫定和单独使用浓度为8 mg/L的美罗培南几乎没有或没有抗对数期NDM-1大肠杆菌效果。然而，当组合使用时，可以看到显著的协同效应：在6小时时发生完全的、长期的细菌杀灭。鉴于单独的每种药物缺乏活性，根据本要求保护的发明的齐多夫定和碳青霉烯的组合所见的协同作用对于治疗微生物感染是令人意外和有利的技术效果。

实施例3：齐多夫定、美罗培南和粘菌素甲磺酸钠(CMS)抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种的体外协同作用，使用棋盘格法

根据Antimicrob Chemo (2013) 68, 374-384中详述的方案，遵循在实施例1中使用的棋盘格法。NDM-1肺炎克雷伯氏菌菌株为BAA2470。如本领域所述进行BAA2470的对数期生长。齐多夫定、美罗培南和粘菌素甲磺酸钠可从市售来源获得。通过计算每种药物单独和组合的MIC来考察本发明的三联组合的效果。

对于各种浓度的齐多夫定，下面列出了棋盘格：

从这些棋盘格看出，计算美罗培南的MIC为256 µg/ml且粘菌素甲磺酸钠(CMS)的MIC为32 µg/ml。当将齐多夫定以0.25μg/ml加入美罗培南和CMS的组合时，美罗培南的MIC保持相同，但CMS的MIC降至8 μg/ml。当齐多夫定以0.5 µg/ml添加至美罗培南和CMS的组合时，美罗培南的MIC降低至64 µg/ml且CMS的MIC降低至0.5 µg/ml。当齐多夫定以1 μg/ml添加至美罗培南和CMS的组合时，美罗培南的MIC降低至16 μg/ml且CMS的MIC降低至0.25 μg/ml。美罗培南和CMS二者的MIC的该显著降低表明齐多夫定与美罗培南和CMS二者之间的协同作用。

实施例4：齐多夫定与美罗培南和CMS的组合抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种的体外协同作用

该实施例的目的是通过历时24小时的时间-杀灭法测试齐多夫定、美罗培南和粘菌素(以CMS的形式)的组合抗对数期NDM-1肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种(BAA2470)的协同作用。

材料和方法

1. 使用的细菌菌株：BAA2470肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种菌株。

2. 细菌生长：BAA2470的对数期生长根据本领域已知的方法例如OP R-005-00Log Phase Growth of Bacteria进行。

3. 复方制剂：齐多夫定、美罗培南和粘菌素甲磺酸钠来自商业来源(例如Sigma-Aldrich)。

结果和讨论

结果示于图3，其中可以看出，单独使用64 µg/ml的美罗培南在4小时时杀灭约3 log的细菌，随后再生长；16 µg/ml的齐多夫定在2小时时杀灭1 log的细菌，随后发生生长；4 μg/ml的CMS没有抗菌作用；然而粘菌素、美罗培南和齐多夫定的三联组合表现出快速杀菌并在4小时时实现细菌的完全的、长期的杀灭。鉴于单独的每种药物缺乏活性，根据本要求保护的发明的三联组合所见的协同作用对于治疗微生物感染是令人意外和有利的技术效果。

Claims

1.一种组合，包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物以及任选的选自多粘菌素B和多粘菌素E的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物。

2.根据权利要求1所述的组合，其中所述碳青霉烯选自亚胺培南、美罗培南和厄他培南或其药学上可接受的衍生物。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的衍生物。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述组合包含选自多粘菌素B和多粘菌素E的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物。

5.根据权利要求4所述的组合，其中所述多粘菌素是多粘菌素E或其药学上可接受的衍生物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，用于治疗微生物感染，优选用于杀死与微生物感染相关的增殖的和/或临床上潜伏的微生物。

7.根据权利要求6所述的所用组合，其中所述微生物感染是细菌感染，优选革兰氏阴性细菌感染。

8. 根据权利要求7所述的所用组合，其中所述细菌感染是由大肠杆菌(E.coli)或肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)引起的。

9.根据权利要求7或8所述的所用组合，其中所述感染是由细菌的耐药菌株引起的。

10.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、任选的选自多粘菌素E和多粘菌素E的多粘菌素或其药物衍生物的组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。

11.碳青霉烯或其药物衍生物和齐多夫定或其药学上可接受的衍生物、任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物的组合在制造用于治疗微生物感染的药物中的用途。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的用途，其中所述碳青霉烯选自亚胺培南、美罗培南和厄他培南或其药学上可接受的衍生物，优选美罗培南或其药学上可接受的衍生物。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的用途，其中所述微生物感染是细菌感染。

14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染，优选是由大肠杆菌(E.coli)或肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)引起的。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述感染是由细菌的耐药菌株引起的。

16. 根据权利要求10至15中任一项所述的用途，用于治疗脓肿、哮喘、细菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、细菌性阴道病、骨与关节感染、支气管炎(急性或慢性)、普鲁氏菌病、烧伤创面、猫抓热、蜂窝织炎、软下疳、胆管炎、胆囊炎、囊性纤维化、膀胱炎、肾炎、弥漫性泛细支气管炎、龋齿、上呼吸道疾病、脓胸、心内膜炎、子宫内膜炎、肠热病、肠炎、附睾炎、会厌炎、眼部感染、疖、加特纳菌阴道炎、胃肠道感染(胃肠炎)、生殖系统感染、龈炎、淋病、腹股沟肉芽肿、哈弗希尔热、烧伤感染、牙科手术后的感染、口部感染、与假肢有关的感染、腹内脓肿、军团病、钩端螺旋体病、李斯特菌病、肝脓肿、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎和神经系统感染、非特异性尿道炎、眼炎(例如新生儿眼炎)、骨髓炎、耳炎(外耳炎和中耳炎)、睾丸炎、胰腺炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴阑尾炎、咽炎、胸腔积液、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、假膜性结肠炎、鹦鹉热、肾盂肾炎、Q热、鼠咬热、里特尔病、沙门菌病、输卵管炎、脓毒性关节炎、脓毒性感染、败血病、全身感染、扁桃腺炎、沙眼、伤寒、尿道炎、尿路感染、伤口感染；或由大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca)、奇异变形杆菌(Pr. mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr. rettgeri,)、普通变形杆菌(Pr. vulgaris)、流感嗜血杆菌(Haemophilis influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)引起的感染。

17.一种药物组合物，包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

18.一种产品，包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和碳青霉烯或其药学上可接受的衍生物、任选的选自多粘菌素E和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的衍生物，作为组合制剂同时、分开或序贯用于治疗微生物感染。