CN105120870B

CN105120870B - 包含齐多夫定和多粘菌素的组合

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Publication number: CN105120870B
Application number: CN201480017520.1A
Authority: CN
Inventors: 胡彦民; P.A.科茨
Original assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Current assignee: Helperby Therapeutics Ltd
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2020-04-17
Anticipated expiration: 2034-03-20
Also published as: EP2976084B1; DK2976084T3; PT2976084T; WO2014147405A1; US20160030506A1; SI2976084T1; HK1216716A1; HUE050652T2; JP2016515542A; ES2795294T3; HRP20200938T1; EP2976084A1; CA2906263C; CA2906263A1; GB201305277D0; PL2976084T3; US9757427B2; CN105120870A; JP6444370B2

Abstract

本发明涉及抗逆转录病毒剂例如齐多夫定与抗微生物剂的组合用于杀死临床潜伏的与微生物感染相关的微生物的用途，并且涉及包含抗逆转录病毒剂例如齐多夫定和抗微生物剂的用于治疗微生物感染的新型组合。

Description

包含齐多夫定和多粘菌素的组合

本发明涉及抗逆转录病毒剂与抗微生物剂组合用于，特别地通过杀死临床潜伏的与微生物感染相关的微生物，治疗微生物感染的用途。

在抗生素引入之前，患有急性微生物感染(例如结核病或肺炎)的病人具有较低的生存机会。例如，结核病的死亡率约为50%。尽管二十世纪四十年代和五十年代抗微生物剂的引入迅速地改变了这种情况，但是细菌通过逐步获得对普遍使用的抗生素的耐受作出响应。目前，世界上每个国家均具有耐抗生素的细菌。确实，在美国超过70%的引起医院获得性感染的细菌可抵抗至少一种主要的通常用于抗感染的抗微生物剂(Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910 (2002))。

一种解决日益严重的细菌耐受问题的方法是开发新类别的抗微生物剂。然而，直到2000年利奈唑胺的引入，超过37年没有新类别的抗生素上市。此外，甚至新类别抗生素的开发仅提供临时的解决方案，而且确实已经有某些细菌对利奈唑胺耐受的报道(Lancet,357, 1179 (2001)和Lancet, 358, 207-208 (2001))。

为了开发更长期的细菌耐受问题的解决方案，很明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能地使给予细菌发展对重要抗生素的耐受的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制抗生素用于治疗非急性感染的使用，以及控制为了促进生长而给动物饲喂抗生素。

然而，为了更加有效地解决问题，获得对细菌产生对抗生素剂的耐受的实际机制的理解是必要的。完成此，需要首先考虑当前的抗生素剂是如何工作以杀死细菌的。

抗微生物剂靶向细菌代谢的主要组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其它剂抑制多元范围的靶，例如DNA旋转酶(喹诺酮类)和蛋白质合成(例如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和恶唑烷酮类)。抗微生物剂对其有效的生物的范围是多种多样的，这取决于哪种生物严重依赖于被抑制的代谢步骤。此外，对细菌的作用可可从仅仅抑制生长(例如抑菌作用，可如参见剂如四环素类)到完全杀死(例如杀菌作用，可参如见抗微生物剂如青霉素)之间变化。

细菌已经在地球上生长了超过三十亿年，并且在那个时代，需要响应大量的环境应激。因此可能并不意外细菌发展了看起来无穷种的可响应抗生素剂强加于它们的代谢应激的机制。确实，通过其细菌可产生耐受的机制包括多种策略：药物的失活，作用位点的修饰，细胞壁渗透压的修饰，靶酶的过度产生和被抑制步骤的旁路。然而，已经观察到了对具体的试剂出现耐受的速度差异很大，这取决于多种因素例如试剂的作用机制(不管试剂的杀灭方式是时间依赖型还是浓度依赖型)，抵抗细菌群的效能和可利用的血清浓度的量级和持续时间。

已经提出(Science,264, 388-393 (1994))靶向单一酶的剂(例如利福平)是最易于发展耐受的。此外，最适度以下水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现耐受。

此外，现在已知许多微生物感染包括表型耐抗微生物剂的细菌亚群(J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol., 38, 197-202(1993); J. Bacteriol., 182, 1794-1801 (2000); ibid. 182, 6358-6365 (2000);ibid. 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65 (2001); 和Trends in Microbiology, 13, 34-40 (2005))。似乎有若干类型的这样的表型性耐受细菌，包括耐药株(persisters)、静止期细菌以及生物膜深处的那些。然而，这些类型的每一种均表征为与相同条件下对数期细菌相比其低的生长速率。营养饥饿和高细胞密度也是这样的细菌的常见特征。

尽管在其慢速生长状态耐抗微生物剂，但是表型性耐受细菌与遗传型耐受的那些不同之处在于当恢复到快速生长期时(例如更容易获得营养时)其恢复对抗微生物剂的易感性。

感染中表型性耐受细菌的存在导致需要延长抗微生物剂的过程，包括多倍剂量。这是因为耐受的、缓慢增殖的细菌提供了当条件允许时可转换到快速生长期(从而有效地重新开始感染)的“潜伏”生物池。多倍剂量通过逐步杀光转换到“活化”形式的“潜伏”细菌随时间推移解决该问题。

然而，通过给予延长过程的抗微生物剂来处理“潜伏”细菌造成其自身问题。即，细菌在最适度以下浓度的抗微生物物剂中延长暴露可导致遗传型耐受细菌的出现，遗传型耐受细菌可然后在甚至高浓度的该抗微生物剂存在下快速增殖。

抗微生物剂的长过程比较短过程更可能促进遗传型耐受的出现，原因在于非增殖细菌会倾向于存活，并且有趣地，可能有增强的突变为耐受的能力 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol., 179, 6688-6691 (1997);和Antimicrob. Agents Chemother., 44, 1771-1777 (2000))。

综上所述，对抗细菌耐受问题的新方法可以为基于其杀死“潜伏”微生物的能力筛选和开发抗微生物剂。这样的剂的产生会允许，除了别的之外，缩短微生物感染治疗的化疗方案，因此减小微生物遗传型耐受发生的频率。

最近，已经有关于抗逆转录病毒药物，齐多夫定当与庆大霉素组合时作为抗微生物剂是有活性的报道。因此，Doléans-Jordheim A.等人公开(Eur J Clin MicrobiolInfect Dis. 2011 Oct;30(10):1249-56)齐多夫定(AZT)对一些肠细菌具有杀菌作用，然而可诱发大肠杆菌的耐受。这些耐受与胸苷激酶基因的各种修饰有关。此外，观察到AZT与两种氨基糖苷类抗生素阿米卡星和庆大霉素在抗肠细菌方面的加和或协同作用。

因此，在本发明的一个实施方案中提供了齐多夫定与选自粘菌素及多粘菌素B的抗微生物多粘菌素的组合用于治疗微生物感染的用途。

在本发明进一步的实施方案中提供了用于治疗微生物感染，优选杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物的药物组合物，其包含齐多夫定和肽例如选自粘菌素及多粘菌素B的多粘菌素，以及药学上可接受的载体。

本发明还基于与任一种单独给予时相比本文所述组合的活性大幅改善这一意外发现。此外，该组合已出人意料地显示对于对数生长期(即增殖)和/或临床潜伏的微生物表现出协同抗微生物活性。本发明组合的出人意料的生物学活性提供了缩短化疗方案的机会，并且可导致与使用该组合相关的微生物耐受的出现减少。

在另一个实施方案中，本发明提供了齐多夫定和选自粘菌素及多粘菌素B的多粘菌素，或其药学上可接受的盐用于制造治疗微生物感染，优选地杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物的药物的用途。

在进一步的实施方案中，本发明提供治疗微生物感染，优选地杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物的方法，其包括组合给予哺乳动物，包括人，齐多夫定和选自粘菌素及多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的盐。

如本文所使用的，术语“组合”涵盖分开和连续给予抗逆转录病毒剂和抗微生物剂二者。例如，当连续给予该剂时，可首先给予齐多夫定或肽。当同时给予时，该剂可以以相同或者不同的药物组合物给予。辅助治疗，即将一种剂用作主要治疗，而另一剂用于辅助该主要治疗，也是本发明的实施方案。

根据本发明进一步的实施方案，提供了包含齐多夫定和选自粘菌素及多粘菌素B的多粘菌素的产品，作为用于在特别地通过杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物治疗微生物感染中同时、分开或贯序使用的组合制剂。

还提供了包含齐多夫定和选自粘菌素及多粘菌素B的多粘菌素，以及药学上可接受的辅药、稀释剂或载体的药物组合物。这样的组合物可用于治疗微生物感染，特别地用于杀死临床上潜伏的与这样的感染相关的微生物。

本发明组合可用于治疗微生物感染。特别地其可用于杀死增殖的和/或临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物。因此本文提到的治疗微生物感染包括杀死增殖的和/或临床上潜伏与这样的感染相关的微生物。优选地，本发明组合用于杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物。

如本文所使用的，“杀死”意指通过代谢活动的缺乏评估的活力的丧失。

如本文所使用的，“临床上潜伏的微生物”意指代谢上有活性的但生长速率低于感染性疾病表现阈值的微生物。感染性疾病表现的阈值是指在其之下宿主中无感染性疾病症状的生长速率阈值。

临床上潜伏的微生物的代谢活性可以通过本领域技术人员已知的多种方法确定；例如，通过测量微生物中的mRNA水平或确定其尿苷摄取速率。在这方面，当与处于对数生长条件下的微生物(体外或体内)相比时，临床上潜伏的微生物具有减少的但仍旧显著的下列水平：

(I) mRNA (例如mRNA水平的0.0001 - 50%，例如1-30，5-25或10-20%)；和/或

(II) 尿苷(例如[³H]尿苷)摄取(例如[³H]尿苷摄取水平的0.0005-50%，例如1-40，15-35或20-30%)。

临床上潜伏的微生物通常具有许多可识别的特征。例如，它们可为能存活的，但不可培养；即它们通常不能通过标准的培养技术检测，但是通过诸如肉汤稀释计数法、显微镜法等技术或诸如聚合酶链式反应的分子技术而可检测和可定量。另外，临床上潜伏的微生物为表型性耐受的，因而对常规抗微生物剂的生物静力学效应是敏感的(在对数期) (即传统抗微生物剂对微生物的最小抑菌浓度(MIC)基本不变)；但是具有急剧下降的药物诱导的致死的易感性(例如任何给定的传统抗微生物剂对微生物的最小杀微生物浓度(例如最小杀菌浓度，MBC)与MIC的比率为10或更大)。

如本文所使用的，术语“微生物”意指真菌和细菌。本文提及的“微生物的”、“抗微生物的”、“抗微生物地”会相应解释。例如，术语“微生物的”意指真菌的或细菌的，“微生物感染”意指任何真菌或细菌感染。优选地，术语“微生物的”在这些语境中意指“细菌的”。

如本文所使用的，术语“细菌”(及其其衍生词，例如“微生物感染”)包括，但不限于，提及的下列种类和具体类型的生物(或由生物引起的感染)：

革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、表皮葡萄球菌(Staph. epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staph. saprophyticus)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、头葡萄球菌头亚种(Staph.capitiscapitis)、头葡萄球菌解脲亚种(Staph.c. ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph.cohnii cohnii)、科氏葡萄球菌解脲亚种(Staph.c. urealyticus)、马胃葡萄球菌(Staph.equorum)、鸡葡萄球菌(Staph.gallinarum)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)、人葡萄球菌抗新霉素败血症亚种(Staph.h. novobiosepticius)、猪葡萄球菌(Staph.hyicus)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferischleiferi)、施氏葡萄球菌凝聚亚种(Staph.s. Coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus))；

链球菌(例如，β-溶血性的化脓性链球菌(例如无乳链球菌(Strept.agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳链球菌停乳亚种(Strept.dysgalactiae dysgalactiae)、停乳链球菌马样亚种(Strept.dysgalactiae equisimilis)、马链球菌马亚种(Strept.equi equi)、马链球菌兽温亚种(Strept.equi zooepidemicus)、海豚链球菌(Strept. iniae)、豕链球菌(Strept.porcinus)和酿脓链球菌(Strept.pyogenes))、微需氧的化脓性链球菌(“米勒”链球菌(Streptococcus “milleri”)，例如咽峡炎链球菌(Strept.anginosus)、星群链球菌星群亚种(Strept.constellatus constellatus)、咽喉链球菌(Strept.constellatus pharyngidis)和中间链球菌(Strept.intermedius))、“缓症（mitis）”口腔链球菌(α-溶血性草绿色链球菌(alpha-haemolytic - Streptococcus“viridans”)，例如缓症链球菌(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、戈氏链球菌(Strept.gordonii)和副血链球菌(Strept.parasanguinis))、“唾液型(salivarus)”(非溶血性的，例如唾液链球菌(Strept.salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis))和“变异型(mutan)”(牙齿表面链球菌，例如仓鼠链球菌(Strept.criceti)、变异链球菌(Strept.mutans)、鼠链球菌(Strept.ratti)和表兄链球菌(Strept.sobrinus))菌群、少酸链球菌(Strept.acidominimus)、牛链球菌(Strept.bovis)、类链球菌(Strept. faecalis)、马肠链球菌(Strept.equinus)、肺炎链球菌(Strept.pneumoniae)和猪链球菌(Strept.suis)，或可替代地被划分成A、B、C、D、E、G、L、P、U或V类链球菌群的链球菌；

革兰氏阴性球菌，例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏球菌(Neisseria cinerea)、长奈瑟菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟菌(Neisseria flavescens)、乳糖奈瑟球菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟球菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟菌(Neisseria sicca)、微黄奈瑟菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟球菌(Neisseria weaveri)；

芽孢杆菌，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽胞杆菌(Bacillus stearothermophilus)和蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)；

肠杆菌，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、集聚肠杆菌(Enterobacter agglomerans) 和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))、柠檬酸杆菌属(例如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob. Freundii)和戴氏柠檬酸杆菌(Citrob. divernis))、哈夫尼亚菌属(例如蜂房哈夫尼亚菌(Hafnia alvei))、欧文氏菌属(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus))、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、沙门氏菌(肠道沙门菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门菌(Salmonella typhi))、志贺氏菌属(例如痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)和宋氏志贺菌(Shigella sonnei))、克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs. pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs. oxytoca)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebs.Ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.Planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.Ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.Terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.Granulomatis)(肉芽月中英膜杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))、变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Pr. Mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr. Rettgeri)和普通变形杆菌(Pr. vulgaris))、普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii))、沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))和耶尔森菌属(例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis))；

肠球菌(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescen)、鹑鸡肠球菌肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、假鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius))；

螺杆菌(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、淫乱螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae))；

不动杆菌(例如鲍曼不动杆菌(A. baumanii)、醋酸钙不动杆菌(A. calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A. haemolyticus)、约氏不动杆菌(A. johnsonii)、琼氏不动杆菌(A. junii)、鲁氏不动杆菌(A. lwoffi)和抗福射不动杆菌(A. radioresistens))；

假单胞菌(例如铜绿色假单胞菌(Ps. aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps. maltophilia)(嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia))、产碱假单胞菌(Ps. alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps. chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps. fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps. luteola)、门多萨假单胞菌(Ps. mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps. monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps. oryzihabitans)、穿孔素假单胞菌(Ps. pertocinogena)、类产碱假单胞菌(Ps. pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps. putida)和斯氏假单胞菌(Ps. stutzeri))；

脆弱拟杆菌(Bacteriodes fragilis)；

消化球菌(例如黑色消化球菌属(Peptococcus niger))；

消化链球菌;

梭菌(例如产气荚膜菌(C. perfringens)、艰难梭菌(C. difficile)、肉毒梭菌(C. botulinum)、破伤风梭菌(C. tetani)、不同梭菌(C. absonum)、阿根廷梭菌(C. argentinense)、巴氏梭菌(C. baratii)、双酶梭菌(C. bifermentans)、拜氏梭菌(C. beijerinckii)、丁酸梭菌(C. butyricum)、尸毒梭菌(C. cadaveris)、肉毒梭菌(C. carnis)、隐藏梭菌(C. celatum)、梭菌样梭状芽孢杆菌(C. clostridioforme)、匙形梭状芽抱杆菌(C. cochlearium)、耳蜗性梭菌(C. cocleatum)、谲诈梭菌(C. fallax)、戈梭菌(C. ghonii)、乙二醇梭菌(C. glycolicum)、溶血梭菌(C. haemolyticum)、矛形梭菌(C. hastiforme)、溶组织梭菌(C. histolyticum)、吲哚梭菌(C. indolis)、无害梭菌(C. innocuum)、不规则梭菌(C. irregulare)、柔嫩梭菌(C. leptum)、泥渣梭菌(C. limosum)、恶名梭菌(C. malenominatum)、诺维梭菌(C. novyi)、乳清酸梭菌(C. oroticum)、副腐败梭菌(C. paraputrificum)、毛状梭菌(C. piliforme)、腐化梭菌(C. putrefasciens)、多枝梭菌(C. ramosum)、败血性梭菌(C. septicum)、双酶梭菌(C. sordelii)、楔形梭菌(C. sphenoides)、产芽孢梭菌(C. sporogenes)、近端梭菌(C. subterminale)、共生梭菌(C. symbiosum)和第三梭菌(C. tertium))；

支原体(例如肺炎支原体(M. pneumoniae)、人型支原体(M. hominis)、生殖支原体(M. genitalium)和解脲支原体(M. urealyticum)；

分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝杆菌(Mycobacteriumafricanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacteriumalvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacteriumasiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacteriumaurum)、波西米亚分枝杆菌(Mycobacteriumbohemicum)、牛结核分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)、德氏分枝杆菌(Mycobacteriumbranderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacteriumbrumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacteriumcelatum)、楚布医院分枝杆菌(Mycobacteriumchubense)、汇合分枝杆菌(Mycobacteriumconfluentis)、出众分枝杆菌(Mycobacteriumconspicuum)、库氏分枝杆菌(Mycobacteriumcookii)、微黄分枝杆菌(Mycobacteriumflavescens)、加的斯分枝杆菌(Mycobacteriumgadium)、胃分枝杆菌(Mycobacteriumgastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacteriumgenavense)、戈登氏分枝杆菌(Mycobacteriumgordonae)、古德氏分枝杆菌(Mycobacteriumgoodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacteriumhaemophilum)、黑森分枝杆菌(Mycobacteriumhassicum)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、中庸分枝杆菌(Mycobacteriuminterjectum)、海得堡分枝杆菌(Mycobacteriumheidelberense)、慢生黄分枝杆菌(Mycobacteriumlentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacteriummalmoense)、微分枝杆菌(Mycobacteriummicrogenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)、产黏液分枝杆菌(Mycobacteriummucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacteriumneoaurum)、无色分枝杆菌(Mycobacteriumnonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacteriumperegrinum)、草分枝杆菌(Mycobacteriumphlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacteriumscrofulaceum)、石氏分枝杆菌(Mycobacteriumshimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacteriumsimiae)、斯氏分枝杆菌(Mycobacteriumszulgai)、土分枝杆菌(Mycobacteriumterrae)、抗热分枝杆菌(Mycobacteriumthermoresistabile)、三重分枝杆菌(Mycobacteriumtriplex)、次要分枝杆菌(Mycobacteriumtriviale)、托斯卡纳分枝杆菌(Mycobacteriumtusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacteriumvaccae)、沃氏分枝杆菌(Mycobacteriumwolinskyi)和蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi))；

嗜血杆菌(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))；

放线杆菌(例如伴放线防线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、马驹放线杆菌(Actinobacillus equuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、林氏放线杆菌(Actinobacillus lignieresii)、猪放线杆菌(Actinobacillus suis)和脲放线杆菌(Actinobacillus ureae))；

放线菌(例如衣氏放线菌(Actinomyces israelii))；

布鲁氏菌(例如牛布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melintensis)和猪布鲁氏菌(Brucella suis))；

弯曲杆菌(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus))；

单核增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；

弧菌(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibriocarchariae)、河流弧菌(Vibriofluvialis)、弗氏弧菌(Vibriofurnissii)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、梅氏弧菌(Vibriometschnikovii)、拟态弧菌(Vibriomimicus)和创伤弧菌(Vibriovulnificus))；

猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusopathiae)；

棒状杆菌(例如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeum)和解脲棒状杆菌(Corynebacterium urealyticum))；

螺旋体，例如疏螺旋体(例如回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏疏螺旋体(Borreliaafzelii)、安德森疏螺旋体(Borreliaandersonii)、比赛蒂疏螺旋体(Borreliabissettii)、嘎氏疏螺旋体(Borreliagarinii)、日本疏螺旋体(Borreliajaponica)、卢西塔尼亚疏螺旋体(Borrelialusitaniae)、坦尼基疏螺旋体(Borreliatanukii)、土德疏螺旋体(Borreliaturdi)、瓦莱疏螺旋体(Borreliavalaisiana)、高加索疏螺旋体(Borreliacaucasica)、麝鼩疏螺旋体(Borreliacrocidurae)、达氏疏螺旋体(Borreliaduttoni)、格氏疏螺旋体(Borreliagraingeri)、赫氏疏螺旋体(Borreliahermsii)、西班牙疏螺旋体(Borreliahispanica)、拉氏疏螺旋体(Borrelialatyschewii)、马氏疏螺旋体(Borreliamazzottii)、扁虱疏螺旋体(Borreliaparkeri)、波斯疏螺旋体(Borreliapersica)、特里蜱疏螺旋体(Borreliaturicatae)和委内瑞拉疏螺旋体(Borreliavenezuelensis))和密螺旋体属(苍白密螺旋体的苍白亚种(Treponema pallidum ssp. pallidum)、苍白密螺旋体的方亚种(Treponema pallidum ssp. endemicum)、苍白密螺旋体的极细亚种(Treponema pallidumssp. pertenue)和品他病密螺旋体(Treponema carateum))；

巴斯德氏菌(例如产气巴斯德氏菌(Pasteurella aerogenes)、贝氏巴斯德氏菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurella canis)、达可马巴斯德氏菌(Pasteurella dagmatis)、鸡巴斯德氏菌(Pasteurella gallinarum)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德氏菌多杀亚种(Pasteurella multocida multocida)、多杀巴斯德氏菌鸡杀亚种(Pasteurella multocida gallicida)、多杀巴斯德氏菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德式菌(Pasteurella pneumotropica)和喉巴斯德氏菌(Pasteurella stomatis))；

鲍特氏菌(例如支气管炎鲍特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣氏鲍特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏鲍特氏菌(Bordetella holmseii)、副百日咳鲍特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)和创口鲍特氏菌(Bordetella trematum))；

诺卡氏菌属，例如诺卡氏菌(例如星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))；

立克次体属(例如立克次氏体(Ricksettsii)或贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii))；

军团菌(例如不同军团菌(Legionalla anisa)、伯明翰军团菌(Legionalla birminghamensis)、博杰曼军团菌(Legionalla bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionalla cincinnatiensis)、杜氏军团菌(Legionalla dumoffii)、菲氏军团菌(Legionalla feeleii)、戈尔曼氏军团菌(Legionalla gormanii)、哈氏军团菌(Legionalla hackeliae)、以色列军团菌(Legionalla israelensis)、约旦军团菌(Legionalla jordanis)、兰辛军团菌(Legionalla lansingensis)、长滩军团菌(Legionalla longbeachae)、马氏军团菌(Legionalla maceachernii)、米克戴德军团菌(Legionalla micdadei)、橡树岭军团菌(Legionalla oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionalla pneumophila)、海伦山军团菌(Legionalla sainthelensi)、图森山军团菌(Legionalla tucsonensis)和沃氏军团菌(Legionalla wadsworthii))；

卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)；

环抱子虫属(Cyclospora cayetanensis)；

溶组织内阿米巴属(Entamoeba histolytica)；

蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)；

阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)；

弓形虫(Toxoplasma gondii)；

嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia);

洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)；鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)和类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)；

土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；

加德纳氏菌属(例如阴道加德纳氏菌(Gardneralla vaginalis)和Gardneralla mobiluncus)；

念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)；

黄杆菌科，例如二氧化碳嗜纤维菌属(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)和生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena))；

巴尔通氏体(杆状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(Bartonella clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)和文氏巴尔通氏体阿如波亚种(Bartonella vinsonii arupensis))；

钩端螺旋体(例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、良吉氏钩端螺旋体(Leptospira inadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、科氏钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、罗氏钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))；

螺旋菌(例如小螺旋菌(Spirillum minus))；

拟杆菌(例如类拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroides capillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides forsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchinicus)、类便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、隐蔽拟杆菌(Bacteroides tectus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌( Bacteroides ureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))；

普雷沃氏菌(例如双路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、牙普雷沃氏菌(Prevotella dentalis)( 齿光岗菌(Mitsuokella dentalis))、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)、栖居普雷沃氏菌(Prevotella enoeca)、解肝素普雷沃氏菌(Prevotella heparinolytica)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loeschii)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、口腔内普雷沃氏菌(Prevotella oris)、齿龈普雷沃氏菌(Prevotella oulora)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotella tannerae)、Prevotella venoralis和动胶普雷沃氏菌(Prevotella zoogleoformans))；

卟啉单胞菌(例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonas canoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、牙周卟啉单胞菌(Porphyromonas circumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、狗牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏口卜啉单胞菌(Porphyromonas levii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae))；

梭杆菌(例如微生子梭杆菌(F. gonadiaformans)、死亡梭杆菌(F. mortiferum)、舟形梭杆菌(F. naviforme)、坏疽梭杆菌(F. necrogenes)、坏死菌梭杆菌坏死菌亚种(F. necrophorum necrophorum)、坏死菌梭杆菌肠形梭杆菌(F. necrophorum fundiliforme)、具核梭杆菌(F. nucleatum nucleatum)、具核梭杆菌梭形(F. nucleatum fusiforme)、具核梭杆菌多核亚种(F. nucleatum polymorphum)、具核梭杆菌文氏亚种(F. nucleatum vincentii)、牙周梭杆菌(F. periodonticum)、拉氏梭杆菌(F. russii)、溃疡梭杆菌(F. ulcerans)和可变梭杆菌(F. varium))；

衣原体(例如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis))；

隐孢子虫(cryptosporidium)(例如微小球隐孢子虫(C. parvum)、人隐孢子虫(C. homini)、犬隐孢子虫(C. cani)、猫隐孢子虫(C. felis)、火鸡隐孢子虫(C. meleagridis)和鼠隐孢子虫(C. muris))；

嗜衣原体(例如流产嗜衣原体(Chlamydophila abortus)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae)(肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae))和鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))；

明串珠菌(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、乳脂明串珠菌(Leuconostoc cremoris)、葡萄糖明串珠菌(Leuconostoc dextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leuconostoc pseudomesenteroides))；

孪生球菌(例如伯氏孪生球菌(Gemella bergeri)、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)和血液孪生球菌(Gemella sanguinis))；以及

脲支原体(例如细小脲支原体(Ureaplasma parvum)和解脲支原体(Ureaplasma urealyticum))。

可使用本发明组合治疗的具体的细菌包括：

革兰氏阳性细菌；

葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(甲氧西林-敏感性(即MSSA)或甲氧西林-耐受性(即MRSA))和表皮葡萄球菌；

链球菌，例如无乳链球菌和酿脓链球菌；

芽孢杆菌，例如炭疽芽孢杆菌；

肠球菌，例如粪肠球菌和屎肠球菌；和

革兰式阴性菌；

肠杆菌，例如大肠杆菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌)和变形杆菌(例如奇异变形杆菌、雷极变形杆菌和普通变形杆菌)；

流感嗜血杆菌；

分枝杆菌，例如结核分枝杆菌。

优选地，通过本文所述组合治疗的细菌感染为革兰式阴性感染。

优选地，细菌为肠杆菌，例如大肠杆菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌)和变形杆菌(例如奇异变形杆菌、雷极变形杆菌和普通变形杆菌)。本发明组合特别利于治疗(多)药物耐受性((M)DR)细菌。对于肠杆菌，最经常建立起对碳青霉烯酶的抗药性，即耐碳青霉烯酶-耐受菌株和“广谱β-内酰胺酶”(ESBL)菌株，例如新德里金属β-内酰胺酶-1( New Delhi Metallo-beta-lactamase-1，NDM-1)耐受性肺炎克雷伯氏菌。最优选地，所治疗的微生物感染为由一种或多种大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌或KES (克雷伯氏菌、肠杆菌和沙雷氏菌)细菌群中的一种引起的感染。在所有的实施方案中优选所述组合治疗与单独给予组合组分相比为协同作用的。

应记住的是虽然如本文所要求保护的组合最初被证实对治疗(M)DR菌株有功能，但是其可另外用于治疗非耐受菌株。这在其中对肠杆菌，例如大肠杆菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌)和变形杆菌(例如奇异变形杆菌、雷极变形杆菌和普通变形杆菌)的主要治疗为由于普遍的专利保护而价格昂贵的抗微生物药的目前要求保护的组合的背景下是极其有价值的。在政府正在寻求降低医疗保健的成本的时候，从治疗前景和金融/经济前景来看均认为用“非专利的”抗生素组合代替这种“处方”药是有益的。

本发明组合可用于治疗与任何一种上述细菌生物体有关的感染，并且特别地其可用于杀死增殖的和/或与临床上潜伏的与该感染相关的微生物。在一个方面本发明提供了齐多夫定与多粘菌素B或粘菌素，优选粘菌素组合用于特别地通过杀死临床上潜伏的与微生物感染相关的微生物治疗微生物感染的用途。

可使用本发明组合治疗的具体病况包括结核病(例如肺结核、非肺结核(例如淋巴结核、泌尿生殖系结核、骨关节结核、结核性脑膜炎)及粟粒性结核)、炭疽、脓肿、寻常痤疮、放线菌病、哮喘、细菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、细菌性阴道病、肉毒中毒、布鲁里溃疡、骨与关节感染、支气管炎(急性或慢性)、普鲁氏菌病、烧伤创面、猫抓热、蜂窝织炎、软下疳、胆管炎、胆囊炎、皮肤白喉、囊性纤维化、膀胱炎、弥漫性泛细支气管炎、白喉、龋齿、上呼吸道疾病、湿疹、脓胸(empymea)、心内膜炎、子宫内膜炎、肠热病、肠炎、附睾炎、会厌炎、erysipelis、丹毒(erysipclas)、类丹毒、红癣、眼部感染、疖、加特纳菌阴道炎、胃肠道感染(胃肠炎)、生殖系统感染、龈炎、淋病、腹股沟肉芽肿、哈弗希尔热、烧伤感染、牙科手术后的感染、口部感染、与假体有关的感染、腹内脓肿、军团病、麻风病、钩端螺旋体病、李斯特菌病、肝脓肿、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎和神经系统感染、足菌病、诺卡菌病(例如马杜拉足)、非特异性尿道炎、眼炎(例如新生儿眼炎)、骨髓炎、耳炎(例如外耳炎和中耳炎)、睾丸炎、胰腺炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴阑尾炎、咽炎、蜂窝织炎、品他病、瘟疫、胸腔积液、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、假膜性结肠炎、鹦鹉热、肺气肿、肾盂肾炎、脓皮病(例如脓疱病)、Q热、鼠咬热、网状细胞增多症、篦麻毒素中毒、里特尔病、沙门菌病、输卵管炎、脓毒性关节炎、脓毒性感染、败血病（septicameia）、窦炎、皮肤感染(例如皮肤肉芽肿、脓疱病、毛囊炎和疖病)、梅毒、全身感染、扁桃腺炎、中毒性休克综合征、沙眼、土拉菌病、伤寒、斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病和斑疹热)、尿道炎、伤口感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、阴道念珠菌病或龟头炎)、隐球菌病、黄癣、组织胞浆菌病、擦烂、毛霉菌病、癣(例如体癣、头癣、股癣、脚癣和甲真菌病)、甲癣、花斑癣、癣菌病和孢子丝菌病；或由MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、雷极变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌和屎肠球菌感染。

将理解的是本文提及的“治疗”扩展至预防以及治疗确诊的疾病或症状。

用于本发明用途的化合物可作为原料给予，但活性成分优选以药物组合物的形式提供。

活性成分可作为独立制剂或是作为单个组合制剂使用。当组合在同一制剂中时，将理解的是两种化合物必须稳定并且彼此以及与制剂中其它组分相容。

本发明制剂包括适合口服、胃肠外(包括皮下，例如通过注射或贮存制剂片(depottablet)、皮内、鞘内、肌肉内(例如通过贮存制剂(depot)和静脉内)、直肠的和局部(包括真皮、口腔和舌下)或以适合吸入或吹入给予的形式给予的那些。最合适的给予途径可取决于病人的病况和病症。

优选地，本发明组合物配制用于口服或局部给予。在优选的实施方案中，所述组合物为适应鼻腔给予，特别地递送至前鼻孔的乳膏或软膏。

所述制剂可适宜地以单位剂量形式呈现，并且可通过任何药学领域熟知的方法制备，例如“Remington: The Science and Practice of Pharmacy (雷明顿：药学的科学与实践)”, Lippincott Williams和Wilkins, 第21版, (2005)中所描述。合适的方法包括使活性成分与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一和密切地使活性成分与液体载体或分散良好的固体载体或两者结合，然后，如果需要，使产品成形为期需的剂型而制备。将理解的是当两种活性成分独立给予时，每一种可通过不同的方式给予。

当用赋形剂配制时，活性成分可以以总混合物重量的0.1-99.5%(例如0.5到95%)的浓度存在；适宜地对于片剂和胶囊剂30-95%，对于液体制备物0.01-50%(例如3-50%)。

适合口服给予的制剂可呈现为：离散单元例如胶囊剂、扁囊剂或片剂(例如特别地用于小儿给药的咀嚼片)，其每种均包含预定量的活性成分；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可通过压缩或模塑制成，任选含有一种或多种赋形剂。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩制备，自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒，任选混合其它常规赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉黏液、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和/或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和/或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠和/或淀粉乙醇酸钠)和润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。模塑片剂可通过在合适的机器中模塑粉末状活性成分与惰性液体稀释剂的混合物制成。所述片剂可任选包衣或刻痕，并且可配制以便提供活性成分的控释(例如延时、持久或脉冲释放，或速释型与控释型的组合)。

或者，活性成分可掺入口服液体制备物例如水性或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂中。包含活性成分的制剂也可呈现为在使用前用水或另一种合适的载体构造的干产品。这些液体制备物可包含常规的添加剂例如混悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和/或氢化可食用油)、乳化剂(例如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯和/或阿拉伯胶)、非水性载体(例如可食用油如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇和/或乙醇)、和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯和/或山梨酸)。

可用于治疗皮肤或指状突可接近的膜(例如口腔、阴道、子宫、肛门和直肠的膜)的病症的局部组合物包括乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、凝胶剂或无菌水溶液或混悬液。例如，局部组合物包括其中活性成分溶解或分散在本领域已知的皮肤病学载体中的那些(例如水性或非水性凝胶、软膏、油包水或水包油乳剂)。这样的载体的成分可包含水、水性缓冲液、非水溶剂(例如乙醇、异丙醇、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、三缩四乙二醇或丙三醇)、油类(例如矿物油如液体石蜡、天然或合成甘油三酯如Miglyol™或硅油如二甲硅油。尤其，根据制剂的性质及其预期用途以及应用部位，所采用的皮肤病学载体可包含选自以下所列的一种或多种组分：增溶剂或溶剂(例如β-环糊精如羟丙基β-环糊精或醇或多元醇如乙醇、丙二醇或丙三醇)、增稠剂(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或卡波姆)、凝胶剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、防腐剂(例如苯甲醇、苯扎氯铵、洗必泰、三氯叔丁醇、苯甲酸盐、山梨酸钾或EDTA及其盐)和pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐与磷酸氢盐的混合物或柠檬酸与磷酸氢盐的混合物)。局部制剂还可配制为透皮贴剂。

生产局部药物组合物例如乳剂、膏剂、洗剂、喷雾剂和无菌水溶液或混悬液的方法是本领域所熟知的。制备局部药物组合物的合适方法在，例如WO9510999、US6974585、WO2006048747以及任何这些参考所引用的文献中描述。

本发明局部药物组合物可用于治疗多种皮肤或膜病症，例如带有任何上述细菌、真菌(例如前文提及的葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌或假单胞菌中的任何，如金黄色葡萄球菌(例如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)))的皮肤或膜的感染(例如鼻黏膜、腋下、腹股沟、会阴、直肠、皮炎皮肤、皮肤溃疡和医疗设备(例如静脉注射针头、导尿管和气管造口术或饲管)插入部位的感染)。

可通过本发明局部药物组合物治疗的特别的细菌病况还包括前文公开的皮肤和膜相关病况：寻常痤疮、红斑痤疮(包括红斑血管扩张红斑痤疮、丘疹脓胞性红斑痤疮、增生肉芽肿红斑痤疮和眼红斑痤疮)、丹毒、红廯、臁疮、臁疮坏疽、脓疱病、甲沟炎、蜂窝织炎、毛囊炎(包括热水浴毛囊炎)、疖病、痈病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、外伤性猩红热、链球菌性肛周疾病、链球菌中毒性休克综合征、跖沟状角化病、腋毛菌病、脓皮病、外耳道感染、绿甲综合征、螺旋体病、坏死性筋膜炎、分枝杆菌皮肤感染(例如寻常狼疮、皮肤瘰疬、疣状结核、结合疹、结节性红斑、硬结性红斑、结核样型麻风或瘤型麻风的皮肤表征、麻风结节性红斑、皮肤堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、猿分枝杆菌、戈登氏分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、龟分枝杆菌(包括脓肿分枝杆菌)或偶发分枝杆菌感染、游泳池(或鱼缸)肉芽肿、淋巴结炎和布鲁里溃疡病(Bairnsdale溃疡、Searles'溃疡、Kakerifu溃疡或Toro溃疡))、以及感染湿疹(eczma)、烧伤、擦伤和皮肤创伤。

本发明所用的组合物可以以包装或分配装置呈现，所述包装或分配装置可包含一个或多个包含活性成分的单位剂量形式。所述包装可，例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。当组合物意在作为两种分开的组合物给予时，这些可呈现为双包装形式。

药物组合物也可以以在单个包装中包含整个疗程的“病人包装”的形式开药给病人，通常为泡罩包装。病人包装具有优于传统处方的优势，其优势在于药师将病人的药用物与大量供给品分开，因为病人总是取得在病人包装中含有的包装插页，而在传统处方中病人通常将其遗失)。已经显示包装插页改善病人对医师吩咐的遵从性。

通过包含指导病人正确使用本发明的包装插页的单个病人包装或每种组合物的病人包装的方式给予本发明组合是本发明期需特征。

本发明进一步的实施方案提供了包括至少一种本发明组合的活性成分和包含指导本发明组合的使用的信息插页的病人包装。

粘菌素给予的合适剂量和剂型在Colomycin®的产品标签中描述，其可在http:// www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/上找到。

齐多夫定给予的合适剂量和剂型在Retrovir®口服溶液或胶囊的产品标签中描述，其可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12444/SPC/Retrovir+250mg+ Capsules/上找到。

多粘菌素B的给予途径和剂量通常由给药医师确定。通常，多粘菌素B通过局部、肌肉内、静脉内、鞘内或眼部途径给予，取决于细菌感染的性质。

本发明进一步的实施方案提供了包括至少一种本发明组合的活性成分和包含指导本发明组合物使用的信息插页的病人包装。

用于治疗所需的活性成分的量会随待治疗病况的性质以及病人的年龄和病况而变化，并且将最终由监护医师或兽医来定夺。然而一般而言成人治疗采用的剂量会通常在每天0.02-5000 mg，优选每天1-1500 mg的范围内。期需的剂量可方便地以单个剂量或以合适的间隔给予的分开剂量呈现，例如每天二、三、四或更多亚剂量。

生物学检验

可用于确定活性成分的生物学(例如杀菌或抗微生物)活性的检验程序包括本领域技术人员已知的用于确定下列的那些：

(a) 对临床上潜伏细菌的杀菌活性；和

(b) 对对数期细菌的抗微生物活性。

关于上述(a)，用于确定对临床上潜伏细菌的杀菌活性的方法包括在本领域技术人员所已知的条件(例如Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)中所述的那些，该公开内容因此通过引用结合)下确定检验化合物的最低静止-杀灭浓度(MinimumStationary-cidal Concentration, “MSC”)或最低休眠-杀灭浓度(Minimum Dormi cidalConcentration, “MDC”)。

例如，WO2000028074描述了筛选化合物以确定其杀死临床上潜伏微生物的能力的合适方法。典型的方法可包括以下步骤：

(1) 使细菌培养物生长至稳定期；

(2) 用一种或多种抗微生物剂以足以杀死生长细菌的浓度和/或时间处理稳定期的培养物，从而选择表型性耐受的亚群；

(3) 用一种或多种检验化合物或剂孵育表型性耐受的亚群样品；和

(4) 评估对表型性耐受的亚群的抗微生物作用。

根据该方法，表型性耐受的亚群可被视为体内保留代谢活性并且可导致疾病复发或发作的临床上潜伏细菌的代表。

关于上述(b)，用于确定抗对数期细菌的活性的方法包括在标准条件(即本领域技术人员已知的条件，例如WO 2005014585中描述的那些，其公开内容藉此通过引用结合)下确定检验化合物的最小抑菌浓度(“MIC”)或最小杀菌浓度(“MBC”)。这类方法的具体实例在下文描述。

实施例

实施例1：使用棋盘法，齐多夫定与粘菌素的组合抗对数期大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的体外活性

细菌生长

大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的对数期生长如本领域所述进行。

化合物及其制备

HT0120663：齐多夫定

使用棋盘法，HT0120663与粘菌素组合抗对数期大肠杆菌

HT0120663：在组合前MIC为4 µg/ml，而如果与2 µg/ml的粘菌素组合，降低到1 µg/ml。

粘菌素：在组合前粘菌素的MIC为4 µg/ml，而当与2 µg/ml的HT0120663组合时，其降低到0.25 µg/ml。

FIC指数为0.156，指示协同作用的组合。

使用上述技术，通过棋盘分析针对包括NDM-1菌株在内的91种革兰氏阴性抗生素-耐受细菌确定了HT0120663与粘菌素的组合。这些细菌均选自大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌或KES (克雷伯氏菌、肠杆菌和沙雷氏菌)细菌群。总体结果在表中示出；

使用棋盘法针对包括7种NDM-1菌株在内的91种革兰氏阴性抗生素-耐受临床分离物检验了HT0120663与粘菌素的组合。在26种菌株中见到协同活性，而在65种菌株中均未显示组合的相互作用。未观察到拮抗作用。

实施例2

图1使用时间-杀菌曲线显示HT0120663与粘菌素的组合抗对数期克雷伯氏菌。

4 µg/ml的HT0120663显示在6小时内杀灭1 log细菌，随后细菌再次生长。16 µg/ml的粘菌素显示长达6小时的抑菌。然而，HT0120663与粘菌素的组合增加了两种药物的杀菌活性且在24小时内完全除掉10⁷个细菌，其表现出显著的协同活性。

Claims

1.齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素或其药学上可接受的盐的组合在制备杀死增殖的和/或临床上潜伏的与革兰式阴性细菌感染相关的细菌的药物中的用途，其中所述组合对所述细菌表现出协同抗细菌活性，且其中所述细菌感染由大肠杆菌或克雷伯氏菌引起。

2.权利要求1的用途，其中所述多粘菌素为粘菌素或其药学上可接受的盐。

3.前述权利要求1-2中任一项的用途，其中所述细菌是药物耐受性细菌。