CN1826129A - 与异亮氨酸硼脯氨酸化合物相关的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对个体进行治疗的方法,尤其涉及治疗细胞异常增殖和传染性疾病个体的方法。本发明还提供含有异亮氨酸-硼脯氨酸化合物的组合物。本发明包括单独使用这些组合物的方法以及这些组合物同其他治疗药剂联合使用的方法。
Description
发明领域
本发明尤其涉及使用异亮氨酸硼脯氨酸化合物治疗异常增殖疾病和传染性疾病的方法。
发明背景
癌症是造成美国人口死亡的第二大原因,死于癌症的人数占总死亡人数的四分之一。在1997年,新诊断出患有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌以及卵巢癌的个体总数估计约为二百万。由于美国的老龄化人口愈来愈多,所以有理由相信癌症的发病率会继续上升。
人们目前使用多种方式治疗癌症,其中包括手术、放射疗法和化学疗法。癌症治疗方法的选择取决于癌症的种类、位置以及扩散情况。手术和放射疗法的优势之一是医生可以在一定程度上控制疗法的影响程度,从而限制这些疗法对人类正常组织所造成的毒副作用。对于诸如白血病、淋巴瘤以及转移病灶这些弥散性癌症而言,化学疗法是一种有争议的最佳疗法。化学疗法通常是对全身进行给药,因此化疗药物对正常组织所造成的毒副作用是一个重要的问题。然而,并不是所有的癌症都对化疗药物有反应,虽然有些癌症一开始对化疗药物有反应,但后来会出现抗药性。因此,有效抗癌药物的研究主要集中在努力找到疗效更好、非特异性毒副作用更低的药物。
最近以来,药物研究的重点在于便用免疫疗法来治疗和预防癌症以及其他疾病,其中包括传染性疾病。免疫疗法具有其他治疗方式所不具备的细胞特异性。加强免疫疗效的方法对于治疗个体是有益的。
发明概述
本发明提供与治疗(包括预防)细胞异常增殖(比如癌症)以及传染性疾病相关的方法和组合物。本发明在一定程度上基于对分子式I的药物的观察,当通过注射方式或口服肠溶胶囊方式进行给药时,具有分子式I的药剂尤其适合于治疗这些疾病。同口服方式相比,注射和口服两种给药方式会使具有分子式I的药物发挥更大的疗效。通过后面这些途径中任何一种途径进行给药可以避免具有分子式I的药物暴露在上肠胃道(包括胃)中存在的氨基肽酶中,氨基肽酶这种物质被怀疑可使具有分子式I的药物发生特异性降解。
本发明中的药物具有分子式I结构:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;A1是通过左旋构型中的碳键与R结合在一起的。“A1是通过左旋构型中的碳键与R结合在一起的”意味着A1的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。基团R可以是有机硼酸盐、有机磷酸盐、氟烷基酮、α酮类物质、N-肽酰-O-(酰基羟胺)、氮杂缩氨酸、氮杂环丁烷、氟烯烃二肽异酯、肽酰(α-氨烷基)磷酸盐酯、氨酰基吡咯烷-2-腈以及4-氰基噻唑烷,基团R与FAP-α反应活性部位和其他脯氨酶分裂后形成的酶的反应活性部位中的官能团发生反应。脯氨酸分裂后形成的酶具有特异性,可以将Xaa-脯氨酸或Xaa-丙氨酸(Xaa代表氨基酸)从多肽的氨基终端除去。具体的脯氨酸分裂酶包括CD26和二肽基肽酶IV,但脯氨酸分裂酶并不局限于这些物质。
在某些实施方案中,本发明的药物在长度上可带有30、20、10或10个以下的残基。
在某一实施方案中,本发明的药物是分子式II所代表的药物:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;与R相结合的碳原子位于左旋构型中。“与R相结合的碳原子位于左旋构型中”意味着该碳原子的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。基团R可以是有机硼酸盐、有机磷酸盐、氟烷基酮、α酮类物质、N-肽酰-O-(酰基羟胺)、氮杂缩氨酸、氮杂环丁烷、氟烯烃二肽异酯、肽酰(α-氨烷基)磷酸盐酯、氨酰基吡咯烷-2-腈以及4-氰基噻唑烷,基团R在抗癌基因-α的反应活性部位和其他脯氨酶分裂后形成的酶的反应活性部位能够与官能团发生反应。
在另一实施方案中,本发明的药物是分子式III所代表的药物:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;与R相结合的碳原子位于左旋构型中。X1和X2分别是羟基基团或能够与具有生理pH值水合溶液中的羟基基团发生水解反应的基团。“与R相结合的碳原子位于左旋构型中”意味着该碳原子的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。因此,
基团与碳原子之间的关系与左旋氨基酸中-COOH基团与其X碳原子之间的关系是相同的。在各个实施方案中,m等于0,X1和X2是羟基基团,抑制剂是异亮氨酸—硼脯氨酸。在某些实施方案中,抑制剂是异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。在另一些实施方案中,抑制剂是左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。
在某一重要实施方案中,本发明的药物是左旋丙氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋天冬氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋谷氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋天冬酰胺—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋谷氨酰胺—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋赖氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋组氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋脯氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋苏氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋丝氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋半胱氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋甘氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋酪氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋色氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋苯丙氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋亮氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋异亮氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸、左旋蛋氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸或左缬氨酸—左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。
除分子式II所代表的药物外,本发明所用的其他药物包括分子式II中脯氨酸残基被其他氨基酸残基取代后所形成的药物,比如包括丙氨酸取代分子式II中脯氨酸所形成的药物。同时,本发明还应用到了分子式III中硼酸盐基团被上述反应基团取代后所形成的衍生物。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是分子式II所代表的药物。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物是分子式III所代表的药物。在某一重要实施方案中,分子式I所代表的药物是左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物具有环状结构。在另一实施方案中,分子式III所代表的药物至少是96%的左旋异构体(即支撑硼的碳原子中至少有96%具有左旋构型)。
在本文所述方法的各种实施方案中,分子式I所代表的药物是按固定时间进行给药的。
在某一方面,个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而抑制哺乳动物细胞异常增殖(或其特点表现为细胞异常增殖的病症),并由此阻止这种病症的蔓延。分子式I所代表的药物是通过注射方式或肠溶胶囊形式进行给药的。另外,在某些实施方案中,个体没有表现出需要刺激其造血机能的症状,尤其是没有表现出需要使用刺激免疫反应化合物进行治疗的症状。所要治疗的个体没有表现出需要刺激其造血机能的症状,这些个体可能具有正常的或保护性的造血细胞水平或具有正常的造血活动。这样的个体包括艾滋病毒携带者,但这些艾滋病病毒携带者具有正常的造血活动。在另一实施方案中,个体是不带有艾滋病病毒的个体。在某些实施方案中,这些个体的骨髓或淋巴并未受到抑制,这些个体不适合使用某种药物进行治疗,其中的这种药物在按照本发明中的方法进行治疗时会造成骨髓或淋巴组织受到抑制。
与哺乳动物细胞异常增殖相关的病症可能就是诸如以下所述的癌症,其中包括难治的癌症或免疫性癌症。在某些实施方案中,其特点表现为细胞异常增殖症状的另一特点是哺乳动物体中存在活性间质纤维原细胞。这种状态可能是恶性病变前的状态或良性肿瘤状态。在某一方面,本发明提供抑制血管生长的方法,尤其是提供抑制血管因细胞异常增殖而生成的方法。正如本文所述的,分子式I所代表的药物诱发几种血管生成因子,其中包括血小板凝血酶敏感蛋白、干扰素诱导蛋白10以及单克隆免疫球蛋白。
在某一实施方案中,癌症选自于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈癌、胃癌、内上皮细胞增生、肾癌、喉癌、非白血性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴系白血病、慢性淋巴系白血病、慢性髓细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌症、恶性毒瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌以及泌尿系统癌症。
在另一实施方案中,癌症选自于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、非白血性白血病、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌。癌症可以是癌瘤和恶性毒瘤,或者是白血病或淋巴癌。在另一实施方案中,癌症是转移病灶。
因此,在另一方面,使用分子式I所代表的药物按某种方式和一定剂量对个体进行治疗是为了阻止原发性肿瘤的增生,或者是为了抑制原发性肿瘤的转移扩散,或者是为了在使药物对全身造成的毒副作用降至最低时抑制原发性肿瘤的生长。
在本发明的某些实施方案中,药物是与某种抗癌疗法结合使用的,这种抗癌疗法不使用分子I所代表的药物,例如与抗癌化合物(化学疗法)、放射疗法和手术疗法联合使用。这种药物既可以在抗增生治疗之前使用,也可以在抗增生治疗的同时和/或在抗增生治疗之后使用。
化疗药物可选自于阿地白介素、门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、顺羧酸铂、苯丁酸氮芥、顺铂、2-氯脱氧腺苷、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸正定霉素、多西紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酸胺、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素α-1b、白细胞间介素、伊立替康、盐酸双氯乙基甲胺、美法仑、mercatopurine、氨甲喋呤、甲氨喋呤钠、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、泼尼松、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、长春花碱、硫酸长春新碱或长春瑞滨。
本发明的药物可在抗癌疗法之前使用,也可在治疗过程中或治疗过程之后使用。举例而言,分子式I所代表的药物基本上可与抗癌疗法同时使用。在某一实施方案中,分子式I代表的药物每天都使用,而化疗每一周、每二周或每三周进行一次。分子式I代表的药物可每天使用两次。
本发明提供治疗与血管异常增生相关症状的相关方法;该方法包括对需要分子式I所代表的这种药物的个体使用有效剂量的这种药物,从而抑制个体的病症。在优选情况下,个体的病症是肿瘤。
另一方面,本发明提供治疗传染性疾病的方法,该方法包括对需要分子式I所代表药物的个体使用有效剂量的这种药物,从而治疗个体的传染性疾病,其中分了式I所代表的药物是通过注射方式或以肠溶包衣剂的形式使用的。该方法还可以包括对个体使用抗微生物剂,其中抗微生物剂可以是抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫药或抗分支杆菌剂。抗微生物剂可以是诸如抗生素这样的抗细菌剂。抗细菌剂可以是细胞壁合成抑制剂、细胞膜抑制剂、蛋白合成抑制剂、核酸合成抑制剂、功能抑制剂或竞争性抑制剂。
具体适用的抗细菌剂包括天然青霉素、半合成青霉素、克拉维酸、头孢菌素、杆菌肽、安比西林、羧苄西林、苯唑西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、甲氧西林、双氯西林、萘夫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢孟多、头孢克洛、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肪、头孢磺啶、头孢他美、头孢克肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、碳(杂)青霉烯、亚胺培南、monobactems、euztreonam、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素、咪唑、克霉唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、利福平、乙胺丁醇、四环素、氯霉素、大环内酯、氨基葡糖苷、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素、四环素、米诺环素、多西环素、金霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、竹桃霉素、阿奇霉素、氯霉素、喹诺酮、复方新诺明、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、萘啶酸、替马沙星、氨苯磺胺、磺胺异噁唑以及甲氧苄啶;但具体适用的抗细菌剂并不局限于这些物质。
其他适用的抗细菌剂包括:醋氨苯砜、醋胺磺氨苯砜钠、阿来霉素、阿来西定、氮卓脒青霉素、氮卓脒青霉素匹脂、阿米环素、氨氟沙星、氨氟沙星甲磺酸盐、阿米卡星、硫酸阿米卡星、氨基水杨酸、氨基水杨酸钠、阿莫西林、安福霉素、氨苄西林、氨苄青霉素钠、阿帕西林钠、安普霉素、门冬托星、硫酸阿司霉素、阿维霉素、阿伏帕星、阿奇霉素、阿洛西林、苯咪唑青霉素钠、盐酸卡巴西林、杆菌肽、亚甲基双水杨酸杆菌肽、杆菌肽锌、班贝霉素、苯酰胺水杨酸钙、红霉素B、硫酸倍他霉素、比阿培南、比尼霉素、盐酸苯柳胺酯、硫酸镁双巯氧吡啶、布替卡星、硫酸丁酰苷菌素、硫酸卷曲霉素、卡巴多司、羧苄基青霉素双钠盐、卡茚西林钠、羧苄苯青霉素钠、羧苄基青霉素钾、卡鲁莫南钠、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢孟多钠、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢氟唑钠、头孢唑啉、头孢唑啉钠、头孢拉宗、头孢地尼、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢替考、头孢克肟、盐酸头孢甲肟、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢尼西、头孢哌酮钠、头孢雷特、头孢噻肟钠、头孢替坦、头孢替坦二钠、盐酸头孢替安、头孢西丁、头孢西丁钠、头孢咪唑、头孢咪唑钠、硫酸头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋肟酯、头孢呋辛匹赛酯、头孢呋肟钠、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢氨苄盐酸盐、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢噻吩钠、头孢匹林钠、头孢雷定、盐酸西托环素、乙酰霉素、氯霉素、无味氯霉素、氯霉素泛酸盐络合物、丁二酸钠氯霉素、氨基苯磷酸氯己定、氯二甲酚、金霉素硫酸氢盐、盐酸金霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、西罗霉素、克拉霉素、盐酸克林沙星、克林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯林可霉素棕榈酸酯、氯林可霉素磷酸酯、氯法齐明、苄星邻氯青霉素、氯唑西林钠、氯羟喹、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E、香豆霉素、香豆霉素钠、环青霉素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、地美环素、地美环素盐酸盐、去甲环素、地奴真菌素、二氨藜芦啶、双氯西林、双氯西林钠、硫酸双氢链霉素、双吡硫翁、地红霉素、多西环素、强力霉素钙、多西环素磷酸复合物、盐酸多西环素、屈克沙星钠、依诺沙星、依匹西林、盐酸表四环素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸盐、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟罗沙星、氟氯西林、氟氘丙氨酸、氟甲喹、磷霉素、磷霉素氨丁三醇、呋莫西林、呋唑氯铵、酒石酸呋噻咪唑、夫西地酸钠、夫西地酸、硫酸双生霉素、格洛莫南、短杆菌肽、卤普罗近、海他西林、海他西林钾、海克西定、依巴沙星、亚胺培南、异康唑、异帕米星、利福平、交沙霉素、硫酸卡那霉素、吉他霉素、左呋喃他酮、苯氧丙基青霉素钾、来红霉素、林可霉素、盐酸林可霉素、洛美沙星、盐酸洛美沙星、洛美沙星甲磺酸盐、氯碳头孢、磺胺米隆、甲氯环素、磺基水杨酸氯甲烯土霉素、巨霉素磷酸二氢钾、美喹多司、美罗培南、美他环素、盐酸甲烯土霉素、乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立胺、甲氧苯青霉素钠、美替普林、甲硝唑盐酸盐、甲硝唑磷酸盐、美洛西林、美洛西林钠、米诺环素、盐酸二甲胺四环素、盐酸米林霉素、莫能星、莫能星钠、萘夫西林钠、萘啶酮酸钠、萘啶酸、那他霉素、尼拉霉素、棕榈酸新霉素、硫酸新霉素、十一烯酸新霉素、硫酸萘替米星、中性霉素、硝呋噻唑、哨呋太尔、硝呋隆、硝呋达齐、硝呋米特、硝呋吡醇、硝呋喹唑、硝呋噻唑、硝环素、呋喃妥因、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、氧氟沙星、奥美普林、苯唑西林钠、肟莫南、肟莫南钠、奥索利酸、土霉素、土霉素钙、盐酸土霉素、帕地霉素、对氯酚、保洛霉素、培氟沙星、培氟沙星甲磺酸盐、培那西林、苄星青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青霉素V钾、戊胺唑酮钠、对氨水杨酸苯酯、哌拉西林钠、吡苄西林钠、吡地西林钠、盐酸吡利霉素、盐酸匹氨青霉素、双羟萘酸匹氨西林、丙苯酸匹氨青霉素、硫酸多粘菌素B、甲基丝裂霉素、普匹卡星、吡嗪酰胺、巯氧吡啶、吡硫翁锌、醋酸喹癸胺、奎奴普丁、消旋甲砜霉素、雷莫拉宁、雷尼霉素、瑞洛霉素、瑞普米星、利福美坦、利福克苷、利福米特、利福平、利福喷汀、利福昔明、罗利环素、硝酸罗利环素、罗沙米星、罗沙米星丁酸盐、罗沙米星丙酸盐、罗沙米星磷酸钠、罗沙米星硬脂酸盐、罗索沙星、罗沙胂、罗红霉素、山环素、山费培南钠、沙莫西林、沙匹西林、司可芬净、西索米星、西索霉素、司帕沙星、盐酸壮观霉素、螺旋霉素、盐酸偏端菌素、司替霉素、硫酸链霉素、链霉素异烟肼、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶钠、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲恶唑、磺胺甲噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲噁唑、磺胺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺吡唑、磺胺异噁唑、磺胺乙酰异噁唑、磺胺异噁唑二乙醇胺盐、硫粘蛋白、硫培南、舒他西林、磺氨苄青霉素钠、氨苄青霉素酞酯盐酸盐、注射用替考拉宁、盐酸替马沙星、替莫西林、四环素、盐酸四环素、四环素磷酸复盐、四氧普林、甲砜霉素、苯硫甲青霉素钾、羧噻酚青霉素甲苯酯钠、羧噻酚青霉素钠、替卡西林钠、替克拉酮、氯化氯苯噻碘、妥布霉素、硫酸妥布霉素、托氟沙星、甲氧苄啶、硫酸甲氧苄啶、三磺嘧啶、醋竹桃霉素、硫酸丙大观霉素、短杆菌素、万古霉素、盐酸万古霉素、维吉霉素以及拉来霉素、但其他适用的抗细菌剂并不局限于这些物质。
在另一实施方案中,抗微生物剂是抗病毒剂,其中抗病毒剂选自于免疫球蛋白、金刚烷胺、干扰素、核苷类似物、非核苷类似物、双黄酮类抑制剂和蛋白酶抑制剂,但抗病毒剂并不局限于这些物质。在某一实施方案中,蛋白酶抑制剂是茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦以及那非那韦。在另一实施方案中,双黄酮类物质是强壮黄酮、双黄酮、或者是双黄酮的盐或衍生物。在另一实施方案中,非核苷类似物选自于地拉韦啶、奈韦拉平、依法韦仑、α-干扰素、重组体CD4、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林和阿糖腺苷。
具体适用的抗病毒剂包括叠氮胸苷、ddc、2,′3′-双脱氧肌苷、双脱氢胸苷、3-硫胞苷、乙酰吗喃、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、阿德福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、阿替韦啶甲磺酸盐、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、地拉韦定甲磺酸、地昔洛韦、去羟肌苷、二噁沙利、依度尿苷、恩韦拉登、思韦肟、泛昔洛韦、盐酸氯苯氢异喹、非西他滨、非阿尿苷、氟腺甙、磷利酯、膦甲酸钠、膦乙醇钠、更昔洛韦、更昔洛韦钠、碘苷、乙氧丁酮醛、拉米夫定、洛布卡韦、盐酸异喹啉、甲红硫脲、奈韦拉平、喷昔洛韦、吡罗达韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、甲磺酸噻喹努佛、盐酸索金刚胺、索立夫定、匍枝青霉素菌、司他夫定、盐酸双二乙氨乙基芴酮、曲氟尿苷、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗肟、扎西他滨、齐多夫定以及净韦肟;但适用的抗病毒剂并不局限于这些物质。
抗微生物剂还可以是抗真菌剂,比如是咪唑、FK463、两性霉素B、BAY 38-9502、MK991、普拉米星、UK 292、布替萘芬、甲壳酶以及501乳膏,但抗真菌剂并不局限于这些物质。
具体适用的抗真菌剂包括吖啶琐辛、安布替星、阿莫罗芬、两性霉素B、阿扎康唑、偶氮丝氨酸、巴西芬净、联苯苄唑、盐酸苯柳胺酯、硫酸镁双巯氧吡啶、硝酸布康唑、十一烯酸钙、克念菌素、卡宝品红、氯登妥因、环吡酮、环吡酮胺、西咯芬净、顺康唑、克霉唑、铜迈星、地奴真菌素、双吡硫翁、多康唑、益康唑、硝酸益康唑、硝酸芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、真菌霉素、灰黄霉素、哈霉素、异康唑、伊曲康唑、卡拉芬净、酮康唑、洛蒙霉素、利迪霉素、美帕曲星、咪康唑、咪康唑硝酸盐、莫能星钠、盐酸萘替芬、十一烯酸新霉素、硝呋太尔、硝呋美隆、盐酸硝拉明、制霉菌素、辛酸、硝酸奥康唑、硝酸肟康唑、盐酸苯氧吡三嗪、盐酸帕康唑、帕曲星、碘化钾、丙氯诺、吡硫翁锌、吡咯尼群、芦他霉素、血根氯铵、沙康唑、司可芬净、二硫化硒、西奈芬净、硝酯硫康唑、特比萘芬、特康唑、塞仑、替克拉酮、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、三醋汀、三嗪芬净、十一烯酸、绿黄霉素、十一烯酸锌以及盐酸齐诺康唑,但具体适用的抗真菌剂并不局限于这些物质。
抗微生物剂还可以是抗寄生虫药。具体适用的抗寄生虫药包括阿苯达唑、两性霉素B、苄硝唑、硫氯酚、盐酸氯喹、磷酸氯喹、克林霉素、去氢依米丁、乙胺嗪、呋喃二氯散、依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、糖皮质激素、氯氟菲醇、双碘喹啉、伊维菌素、甲苯达唑、甲氟喹、葡氨酸锑酸盐、美拉胂醇、美曲磷酯、甲硝唑、氯硝柳胺、硝呋替莫、奥沙尼喹、巴龙霉素、羟乙磺酸戊氧苯脒、哌嗪、吡喹酮、佰氨喹、氯胍、双羟萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶-磺胺、乙胺嘧啶-磺胺邻二甲氧嘧啶、盐酸米帕林、硫酸奎宁、奎尼丁葡萄糖酸盐、螺旋霉素、葡萄糖酸锑钠、苏拉明、四环素、多西环素、噻苯达唑、替硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑以及锥虫胂胺;但具体适用的抗寄生虫药并不局限于这些物质。
抗微生物剂还可以是抗分支杆菌剂,比如是抗结核病制剂,但抗分支杆菌剂并不局限于抗结核病制剂。抗结核病制剂可以是雷米封、利福平、利福布丁、利福喷汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、(+)红厚壳属植物提高取物、(-)红厚壳属植物提取物、(-)-soulattrolide、(-)-costatolide或(-)-7,8-dihydrosoulattrolide。其他的抗分支杆菌剂包括链霉素、氨苯砜、克拉霉素、环丙沙星、氯苯吩嗪、阿奇霉素、乙硫异烟胺、阿米卡星或resorcinomycin A。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是在抗分支杆菌剂之前进行给药的,或是基本上与抗分支杆菌剂同时使用,和/或在使用抗分支杆菌剂之后使用。分子式I所代表的药物在给药前30分钟内被制成药物制剂。
本发明还基于某一发现,这一发现是分子式I所代表的化合物可以促进白细胞间介素-1α、白细胞间介素-1β、单核细胞趋化蛋白-2、MARC/单核细胞趋化蛋白-3、单核细胞趋化蛋白-5、JE、粒细胞集落刺激因子、单核细胞炎性蛋白-2、白细胞间介素-8(老鼠体内的杀伤细胞)、ENA78、LIX、淋巴细胞趋化因子、嗜酸细胞活化趋化因子、白细胞间介素-6、单克隆免疫球蛋白、干扰素诱导蛋白10、MDC、TARC以及血小板凝血酶敏感蛋白的生成。这些细胞因子中的一部分会激活巨噬细胞和其他抗原呈递细胞;因此,这部分细胞因子对于强化包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性和抗原表达在内的免疫反应是十分有用的。
因为从外部使用诸如白细胞间介素-1这样的因子会造成毒副作用,所以这些化合物刺激细胞因子和趋化因子生成的能力是十分有益的。通过外部刺激因素可生成白细胞间介素-1,尤其可在脾脏和淋巴节生成白细胞间介素-1,但在血清中却没有发现白细胞间介素-1,这就表明分子式I所代表的药物可以以受控方式诱发细胞因子,并由此解决了毒副作用问题。虽然不为任何特定机理所限定,但本发明人还是认为,在体内诱发这些细胞因子表明体内正常工作的反馈回路是有效的,并且可以控制细胞因子的水平。
因此,本发明在一定程度上基于对分子式I所代表的化合物的观察,分子式I所代表的化合物可以与特异性抗体一同给药,从而增强这些抗体的效果。再者,虽然不为任何特定的机理所限定,但本发明人认为在使用分子式I所代表的化合物后所生成的细胞因子会刺激免疫细胞,从而加强外源性抗体所造成的响应。此外,分子式I所代表的药物或者通过注射方式进行给药,或者通过肠溶包衣剂形式进行给药。
本发明与增强免疫疗法疗效的方法和组合物相关,这些方法和组合物具有治疗和预防两方面的双重效果。免疫疗法包括像使用免疫球蛋白这样的被动免疫疗法以及诸如使用单一抗原进行接种或使用树突细胞中的抗原进行接种这样的主动免疫疗法,但免疫疗法并不局限于这些方法。这些方法的目的是治疗或预防各种适应症,增强免疫反应有助于治疗这些适应症。
本发明重要的方面是,分子式I所代表的药物可以同抗体或抗体片段共同使用,或同抗原共同使用,可以选择的是该药物可与辅助药物共同使用,该药物还可作为组合物而单独使用。在某些实施方案中,所激发的免疫反应是涉及T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等细胞的细胞介导免疫反应。在其他实施方案中,所激发的免疫反应是涉及B细胞和抗体生成的体液反应。在另外一些实施方案中,这两种免疫反应可以同时存在。在另外的一些实施方案中,这两种免疫反应可以同时存在。在其他实施方案中,免疫反应是先天免疫反应,而在其他实施方案中,免疫反应是获得性免疫反应。因此,免疫反应是具有抗原特异性的。免疫反应还涉及抗体依赖细胞介导的细胞毒副作用。
根据本发明的这一方面,需要免疫刺激的个体是患有本文所述癌症的病人,或是有患本文所述癌症危险的病人。需要免疫刺激的个体还可能是传染性疾病个体,或是有患传染性疾病危险的个体。正如本文所使用的,“传染性疾病”和“微生物感染”是可以互换使用的,“传染性疾病”和“微生物感染”可由微生物传染,这些微生物包括细菌、分支杆菌、病毒、真菌、寄生虫等,但微生物并不局限于这些微生物。因此,传染性疾病可以是细菌感染、分支杆菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生虫感染,但传染性疾病并不局限于这些感染。
在某一实施方案中,细菌感染选自于大肠杆菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞细菌感染、艰难梭状芽胞杆菌感染、军团杆菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌感染、克雷白氏杆菌感染、肠道细菌感染、柠檬酸细菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德氏菌感染、链杆菌感染、螺菌感染、梅毒螺旋体感染、放线菌感染、疏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加德纳菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、变形细菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及炭疽菌感染。
分支杆菌感染可以分别是结核病菌和麻风菌引发的结核病或麻风病,但分支杆菌感染并不局限于这些感染。
在某一实施方案中,病毒感染选自于艾滋病毒感染、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。在某些实施方案中,病毒感染不是艾滋病病毒感染。
在另一实施方案中,真菌感染选自于念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
要另一实施方案中,寄生虫感染选自于变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
在某一方面,本发明提供某种刺激个体免疫反应的方法,该方法包括对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物和抗体或抗体片段,从而刺激个体的免疫反应。分子式I所代表的药物可以与抗体或抗体片段制成合剂。
抗体或抗体片段可以对细胞表面分子具有特异性。被抗体或抗体片段作为靶目标的细胞表面分子包括HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原标志物、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮生长因子受体以及类似的分子,但细胞表面分子并不局限于这些分子。
抗体或抗体片段对癌症抗原可以具有特异性。本文所述的被抗体或抗体片段作为靶目标的癌症抗原包括HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、附着于靶细胞的球蛋白-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOV18这些与卵巢相关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗原、人乳脂肪球-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2以及类似的抗原,但癌症抗原并不局限于这些抗原。5,776,427号美国专利对其他癌症抗原进行了说明。本文所述的其他抗原列于表1中。
癌症抗原可以按多种方式进行分类。癌症抗原包括由染色体发变改变的基因所编码的抗原。许多这样的抗原存在于淋巴瘤和白血病中。在这种抗原中,抗原的特点是这些抗原涉及到休眠基因的激活。这些抗原包括B细胞白血病-淋巴瘤-1和免疫球蛋白H(Mantel细胞淋巴瘤)、B细胞白血病-淋巴瘤-2和免疫球蛋白H(滤泡性淋巴瘤)、B细胞白血病-淋巴瘤-6(弥散性大B细胞淋巴瘤)、TAL-I和T细胞受体δ或可溶性白介素(急性T细胞型淋巴母细胞白血病)、原癌基因和免疫球蛋白H或免疫球蛋白G轻链(伯基特淋巴瘤)、MUN/IRF4和免疫球蛋白H(骨髓瘤)、PAX-5(BSAP)(免疫细胞瘤)。
涉及染色体变化并由此产生新型融合基因和/或蛋白的其他癌症抗原包括RARα、PML、NPM或NuMA(急性前髓细胞性白血病)、B细胞受体和ABL(慢性髓细胞性白血病)、MLL(HRX)(急性白血病)、E2A和PBX或HLF(急性B细胞型淋巴细胞性白血病)、NPM、ALK(原始大细胞白血病)、NPM、MLF-1(骨髓增生异常综合症)。
其他的癌症抗原对组织谱系和细胞谱系具有特异性。这些癌症抗原包括细胞表面蛋白,比如包括CD20、CD22(非何杰氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病)、CD52(慢性B细胞淋巴性白血病)、CD33(急性骨髓性白血病)、CD10(gp100)(普通前B细胞急性淋巴性白血病和恶性黑素瘤)、CD3/T细胞受体(T细胞淋巴瘤和白血病)、人体白细胞抗原(HLA)-DR、人体白细胞抗原-DP、人体白细胞抗原-DQ(恶性淋巴瘤)、RCAS1(妇科癌症、胆腺癌和胰管腺癌)以及前列腺特异性膜抗原(前列腺癌)。
组织特异性抗原或谱系特异性抗原还包括表皮生长因子受体(高表达),比如包括表皮生长因子受体(HER1或erbB1)和表皮生长因子受体VIII(脑癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌)、erbB2(HER2或HER2/neu)(乳腺癌和胃癌)、erbB3(HER3)(腺癌)以及erbB4(HER4)(乳腺癌)。
组织特异性癌症抗原和谱系特异性癌症抗原还包括与细胞相关的蛋白,比如包括酪氨酸酶、黑素-A/T细胞识别的黑色素瘤抗原-1、与酪氨酸酶相关的蛋白-1/gp75(恶性黑色素瘤)、多形上皮细胞粘蛋白(乳腺癌)以及人体上皮细胞粘蛋白(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和肺癌)。
组织特异性癌症抗原和谱系特异性癌症抗原还包括分泌性蛋白,比如包括单克隆免疫球蛋白(多发骨髓瘤和浆细胞瘤)、免疫球蛋白轻链(多发骨髓瘤)、α-胎儿球蛋白(肝脏肿瘤)、激肽释放酶6和激肽释放酶10(卵巢癌)、胃泌素释放肽/蛙皮素(肺癌)以及前列腺特异性抗原(前列腺癌)。
其他癌症抗原是在诸如睾丸和胎盘这些正常组织中表达的癌睾抗原。这些抗原在不同谱系肿瘤中的表达是共同的,这些抗原是免疫疗法的目标。具体的癌睾抗原表达包括黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A12、BAGE、GAGE、HAGE、LAGE-1、NY-ESO-1、RAGE、SSX-1、SSX-2、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SSX-6、SSX-7、SSX-8、SSX-9、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85以及PRAME。其他具体的癌睾抗原和这些抗原表达的癌症包括SSX-2、SSX-4(成神经细胞瘤)、SSX-2(HOM-MEL-40)、黑色素瘤抗原基因、GAGE、BAGE和PRAME(恶性黑素瘤)、HOM-TES-14/SOP-1(脑膜瘤)、SSX-4(少突神经胶质瘤)、HOM-TES-14/SCP-1、黑色素瘤抗原基因-3和SSX-4(星形细胞瘤)、SSX系列(头颈癌、卵巢癌、淋巴癌、结肠直肠癌以及乳腺癌)、RAGE-1、RAGE-2、RAGE-4、GAGE-1、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7和GAGE-8(头颈扁平细胞癌)、HOM-TES14/SCP-1、PRAME、SSX-1和癌睾-7(非何杰氏淋巴瘤)、PRAME(急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病以及慢性淋巴细胞性白血病)。
其他的癌症抗原对特定的组织或细胞谱系不具特异性。这些抗原包括癌胚抗原系成员:CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。这些抗原可以在多种恶性肿瘤中表达,这些抗原是免疫疗法的目标。还有一些其他的癌症抗原是病毒蛋白,这些抗原包括人体乳头状瘤病毒蛋白(宫颈癌)以及eb病毒编码核抗原-1(颈部淋巴癌和口腔癌)。还有一些癌症抗原是发生突变和畸形表达的分子,比如是CDK4和B连环蛋白(黑色素瘤),但这些癌症抗原并不局限于这两种物质。
本发明包括对上述癌症抗原具有特异性的抗体或抗体片段的使用。
本发明中的抗体或抗体片段对基质细胞分子具有特异性。作为抗体或抗体片段目标的基质细胞分子包括FAP和CD26,但基质细胞分子并不局限于这两种分子。抗体或抗体片段对细胞外基质分子具有特异性。作为抗体或抗体片段目标的细胞外基质分子包括胶原、甘油氨基聚糖、粘蛋白、弹性硬蛋白、纤维结合素和层粘蛋白,但细胞外基质分子并不局限于这些物质。
抗体或抗体片段对肿瘤脉管分子具有特异性。肿瘤脉管分子包括endoglin、内皮-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、可以与白细胞粘附分子发生反应的配体、II级主要组织相容性复合物抗原、诸如丝氨酸磷脂这样的氨基磷脂质和磷脂酰乙醇胺、血管内皮细胞生成因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1),但肿瘤脉管分子并不局限于这些物质。endoglin的抗体包括TEC-4和TEC-11。抑制血管内皮细胞生长因子的抗体包括2C3(ATCC PTA 1595)。其他对肿瘤脉管具有特异性的抗体包括可以与生长因子及其受体复合物发生反应的抗体,比如包括与成纤维细胞生长因子及其受体所形成的复合物发生反应的抗体,或与β型转化生长因子及其受体复合物发生反应的抗体。后一类的抗体包括GV39和GV97。
在相关的实施方案中,抗体或抗体片段选自于曲妥单抗、阿仑单抗(慢性B细胞淋巴细胞性白血病)、吉姆单抗奥佐米星(CD33+急性髓细胞样白血病)、hP67.6(CD33+急性髓细胞样白血病)、英夫利昔单抗(感染性肠道疾病和类风湿性关节炎)、伊那西普(风湿性关节炎)、CD20人鼠嵌合性单克隆抗体、托西莫单抗、MDX-210、oregovomab、抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白、ior-C5、C5、依决洛单抗、替伊莫单抗、神经节苷脂GD3抗原决定部位的抗个体基因型假性单抗、抗人类白细胞抗原Dr10单抗、抗CD33人类单抗、抗CD52人类单抗、抗C01单抗(ior t6)、MDX-22、西洛果瓦、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-1)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-2)、抗癌胚抗原抗体、人类单克隆抗体H11、抗脱氧核糖核酸单抗、抗脱氧核糖核酸相关蛋白(组蛋白)单抗、Gliomab-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA-676、GD2神经节苷脂抗个体基因型人类单抗、ior表皮生长因子/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK2/FLT3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自身抗体、抗人类白细胞抗原DR抗体、抗癌胚抗原单抗、呼吸道合胞体病毒单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、BLYS单抗、抗血管内皮细胞生长因子2、抗追踪受体、B3单抗、BR96单抗、乳腺癌和Abx-Cbl单抗。
在本发明的某一重要实施方案中,抗体或抗体片段是抗HER2抗体,优选的是曲妥单抗。在另一重要的实施方案中,抗体或抗体片段是抗CD20抗体,优选的是CD20人鼠嵌合性单克隆抗体。
抗体或抗体片段可以与植物、真菌或细菌产生的毒素形成共轭(通过共价形式或其他形式)。毒素选自于A链毒素、去糖基化A链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素以及假单胞细菌外毒素,但毒素并不局限于这些物质。抗体或抗体片段还可以与化疗药物、放射性同位素或细胞毒素形成共轭。化疗药物选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂以及鬼臼乙叉甙,但化疗药物并不局限于这些物质。
在某一实施方案中,抗体或抗体片段是以少于治疗量进行给药的。在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是以不同于抗体或抗体片段的给药方式进行给药的。
在其他实施方案中,个体没有表现出需要刺激其造血机能的症状。这样的个体是非免疫妥协患,但这样的个体并不局限于只是非免疫妥协个体。在某些实施方案中,个体是遗传免疫妥协个体,这可能是由于遗传突变所造成的结果,比如是血中丙球蛋白贫乏或重度联合免疫缺陷病所造成的结果。在另一实施方案中,个体可能患有以下免疫缺陷症:布鲁顿氏无丙种球蛋白血症、先天性次无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷症、选择性免疫球蛋白A缺陷症。在另一实施方案中,个体是老年人(比如至少在50岁)。在另一实施方案中,个体是非免疫妥协个体,个体没有经历过任何免疫抑制性疗法,比如个体没有接受过化学疗法和放射疗法。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是以肠溶包衣剂的形式进行给药的,抗体或抗体片段以注射方式进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗体或抗体片段之前进行给药。
在涉及本发明不同方面的某些实施方案中,分子式I所代表药物的使用剂量可使淋巴组织(比如脾脏)中的白细胞间介素1、粒细胞集落刺激因子或白细胞间介素8的浓度得到增加。应该理解的是,在本文所述的各种实施方案中,本发明既可诱导白细胞间介素1α和白细胞间介素1β中的一种,也可以同时诱导这两种白细胞间介素。因此,一般所述的白细胞间介素1意味着α和β两种形式的白细胞间介素1。在另一实施方案中,分子式I所代表药物的使用剂量不会导致血清中白细胞间介素1的浓度升高。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗体或抗体片段之前30分钟~8小时进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗体或抗体片段之前1~7天进行给药。在另一方案中,分子式I所代表的药物与抗体或抗体片段基本上同时给药。正如本文所用的,“基本上同时”意味着这些药物给药之间相隔几分钟(比如相隔10分钟),同时也包括联合给药以及连续给药;如果是采用连续给药,则两次给药之间只间隔很短的时间(比如医生要花时间来分别对两种药物进行给药)。正如本文所用的,“同时给药”和“基本同时给药”可以互换使用。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物在抗体或抗体片段之后进行给药。抗体或抗体片段可在一个多天治疗周期的第一天使用,而分子式I所代表的药物可在治疗周期剩余的天数中进行给药。治疗周期可以是2天、3天、4天、5天、6天、7天或更多天。分子式I所代表的药物可每天一次、二次或多次给药。在某一实施方案中,抗体和抗体片段在7天治疗周期的第一天使用,然后在第2天~第7天中每天二次使用分子式I所代表的药物。这种多天治疗周期可重复进行二次、三次、四次或多次。治疗周期重复进行时可具有不同的时间跨度,重复进行的周期长度可为1星期、1个月、2个月或更长,但重复进行的治疗周期长度并不局限于这里所述的长度。
另一方面,本发明还提供由有效剂量的分子式I所代表的药物与抗体或抗体片段构成的组合物。在某一实施方案中,这种组合物还含有不会发生配伍禁忌的药物载体。在某一实施方案中,有效剂量是可以刺激抗体依赖细胞介导细胞毒性的剂量。在另一实施方案中,在效剂量是治疗和预防传染性疾病所需的剂量。在某一实施方案中,抗体或抗体片段是某种抗体,这种抗体选自于前面所列出的抗体。
另一方面,本发明提供刺激个体免疫反应的方法,该方法包括对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的抗原和分子式I所代表的药物,从而刺激个体的抗原特异性免疫反应;其中分子式I所代表药物的给药浓度大于10-8M。在另一实施方案中,分子式I所代表药物的给药途经不同于抗原的给药途经。
在某一实施方案中,抗原是癌症抗原。该癌症抗原选自于前面所述的抗原以及T细胞识别的黑色素瘤抗原-1/黑素-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白、FAP、胞溶质蛋白b、与结肠直肠癌相关的抗原(CRC)-CO17-1A/GA33、癌胚抗原、细胞粘附蛋白1、细胞粘附蛋白2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原1、前列腺特异性抗原2、前列腺特异性抗原3、前列腺特异性膜抗原、T细胞受体/CD3-S链以及CD20。癌症抗原还可选自于黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A2、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A4、黑色素瘤抗原基因-A5、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A7、黑色素瘤抗原基因A8、黑色素瘤抗原基因-A9、黑色素瘤抗原基因-A10、黑色素瘤抗原基因-A11、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-Xp2(黑色素瘤抗原基因-B2)、黑色素瘤抗原基因-Xp3(黑色素瘤抗原基因-B3)、黑色素瘤抗原基因-Xp4(黑色素瘤抗原基因-B4)、黑色素瘤抗原基因-C1、黑色素瘤抗原基因-C2、黑色素瘤抗原基因-C3、黑色素瘤抗原基因-C4、黑色素瘤抗原基因-C5。在另一实施方案中,癌症抗原选自于GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。在另一实施方案中,癌症抗原选自于BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC系抗原、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎儿球蛋白、上皮细胞钙粘蛋白、α连环蛋白、β连环蛋白、γ连环蛋白、P120Ctn、gp100Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉蛋白、胞影蛋白、连接蛋白37、个体基因型免疫球蛋白、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人乳头状瘤病毒蛋白、斯麦德系肿瘤抗原、1mp-1、P1A、eb病毒编码的核抗原-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-1和癌睾-7以及C-erbB-2。
癌症抗原还包括本文下面本发明其他方面所涉及到的癌症抗原,比如包括表1中所列出的具体癌症抗原。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗原(或抗体)之前对个体进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗原(或抗体)前30分钟~8小时对个体进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗原(或抗体)之前的1~7天对个体进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗原(或抗体)之后30分钟~8小时对个体进行给药。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物在使用抗原(或抗体)后的1~7天内对个体进行给药。
在本发明的某些实施方案中,该方法还包括对个体使用辅助药物。在某一实施方案中,辅助药物选自于明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD以及QS-21。
在前面所述本发明各个方面的实施方案中,其中的方法还包括使用某种疗法对个体进行治疗,这种治疗方法选自于手术、放射疗法和化学疗法。在某一实施方案中,在对个体进行手术、放疗或化疗之前对个体使用分子或I所代表的药物。在另一实施方案中,在使用手术、放疗和化疗方法之后对个体使用分子式I所代表的药物和抗原(或抗体)。在另一实施方案中,在对个体进行手术、放疗或化疗之前和之后均对个体使用分子或I所代表的药物以及抗原(或抗体)。
在某一实施方案中,抗原是微生物抗原。正如本文所用的,微生物抗原是从传染性病原体衍生出来的抗原,这种抗原包括整个病原体。这种抗原可以是肽、脂质物质或天然碳水化合物,但抗原并不局限于这些物质。微生物抗原可选自于细菌抗原、分支杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原以及寄生虫抗原。本发明包括本文所述的各种传染性病原体抗原。
在某一实施方案中,细菌性抗原由以下种类的细菌衍生出来:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌、艰难梭状芽胞杆菌、军团杆菌、肺炎菌、嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、肠道细菌、柠檬酸细菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、李斯特氏菌、巴斯德氏菌、链杆菌、螺旋菌、梅毒螺旋体、放射菌、疏螺旋体、棒状杆菌、卡氏菌、加德纳菌、弯曲杆菌、螺旋体、变形菌、类杆菌、幽门螺旋杆菌和炭疽菌。
在某一实施方案中,分支杆菌抗原是由诸如M.结核菌和M.麻疯病菌这些分支杆菌衍生出来的抗原,但分支杆菌抗原并不局限于这些抗原。
在另一实施方案中,病毒抗原是由以下病毒衍生出来的抗原:艾滋病病毒、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、细胞巨化病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、人体乳头状瘤病毒、eb病毒、轮状病毒、腺病毒、A型流感病毒、呼吸道合胞病毒、水症-带状疱疹病毒、天花病毒、猴痘病毒以及非典型性肺炎病毒。
在另一实施方案中,真菌抗原是由引起以下感染的真菌所衍生出来的抗原:念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母菌感染、巴西芽生菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑癣。
在另一实施方案中,寄生虫抗原是由以下寄生虫所衍生出来的抗原:变形虫、锥虫、片吸虫、利什曼原虫、原形体、盘尾丝虫、肺吸虫、布氏锥虫、肺囊虫、阴道毛滴虫、绦虫、Hymenolepsis、奴卡氏放射菌、复吸虫、神经型囊尾蚴、美洲钩虫以及鞭虫。
另一方面,本发明提供某种组合物,该组合物含有有效剂量的分子式I所代表的药物和诸如癌症抗原和微生物抗原这样的抗原。有效剂量是治疗和预防癌症所需的剂量,或者是治疗和预防传染性疾病所需的剂量。在本发明的这一方面和其他方面,抗原可以是肽抗原或脂质抗原,但抗原并不局限于这两种抗原。抗原可选自于前面所述的抗原。在某一实施方案中,分子式I所代表药物的给药浓度大于10-8M。
另一方面,本发明提供某种预防传染性疾病的方法,该方法包括对有患传染病危险的个体进行诊断,并对个体产生白细胞间介素-1。
在某一实施方案中,该方法还包括对个体使用选自于前面所述的微生物抗原。在某一实施方案中,传染性疾病选自于细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染,这些传染性疾病选自于前面所述的传染性疾病。
在本发明这一方面及其他方面的某些实施方案中,个体不是艾滋病病毒携带者。
另一方面,本发明提供一种组合物,该组合物含有有效剂量的微生物抗原和分子式I所代表的药物,其中分子式I所代表药物的给药浓度大于10-8M。在某一实施方案中,有效剂量是治疗和预防传染性疾病所需的剂量。微生物抗原选自于前面所述的抗原。然而,在某些实施方案中,微生物抗原不是艾滋病病毒抗原。
在另一实施方案中,本发明提供某种对癌症个体或有患癌症危险的个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的抗原和分子式I所代表的药物,从而刺激个体的抗原特异性免疫反应。在某一实施方案中,个体不是艾滋病病毒携带者。在另一实施方案中,个体是癌症个体。在另一实施方案中,个体是传染病个体或有患传染病危险的个体,其中的传染病选自于本文前面所述的传染性疾病。在某一实施方案中,对个体还使用诸如癌症抗原和微生物抗原这样的抗原,这二类抗原中任何一种抗原均选自于本文前面所述的抗原。在某一实施方案中,该方法还包括使用手术、放疗和化疗中的一种或多种治疗方法对个体进行治疗。正如本文所述的,给药时间是可以变化的。因此,分子式I所代表的药物以及抗原可在手术、放疗和化疗之前进行给药,也可以与手术、放疗和化疗进行的同时进行给药,或者在手术、放疗和化疗过程之后进行给药。在另一实施方案中,抗原和分子式I所代表的药物是在个体接受手术、放疗和化疗之前和之后进行给药的。在另一实施方案中,个体没有接受过手术、放疗和化疗这些抗癌治疗过程。
在本发明这一方面和其他方面的某些实施方案中,分子式I所代表的药物在抗原之前使用。在相关的实施方案中,分子式I所代表的药物是在使用抗原之前的30分钟~8小时内对个体进行使用的。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物是在抗原使用前1~7天对个体进行使用的。分子式I所代表药物的给药浓度大于10-8M。
另一方面,本发明提供某种对非免疫妥协个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括对需要免疫反应刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导白细胞间介素-1。在某一实施方案中,该方法还包括对需要免疫反应刺激的个体使用抗原或抗体或抗体片段。抗原可以是本文所述的癌症抗原或微生物抗原,但并不局限于这二类抗原。在某一实施方案中,个体将接受手术治疗。在另一实施方案中,个体的皮肤由于外伤而出现破损。在另一实施方案中,个体正前往微生物感染十分普遍的地区。在某一实施方案中,个体是年长者。在某一实施方案中,分子式I所代表的药物和抗原按配方调制在一起。在另一个实施方案中,抗原是通过粘膜进行给药的。在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是通过口服肠溶包衣剂的方式进行给药的。
另一方面,本发明提供一种对遗传性免疫妥协个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括对需要免疫反映刺激的个体使用有效药剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导白细胞间介素-1。在某一实施方案中,个体患有遗传性缺陷,这些遗传性缺陷选自于重度联合免疫缺陷症或无丙种球蛋白血症,比如选自于布鲁顿氏无丙种球蛋白血症、先天性亚无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷症以及选择性免疫球蛋白A缺乏症。
另一方面,本发明提供一种对患有干扰素反应症状或有患干扰素反应症状危险的个体进行治疗的方法,该方法包括对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,使个体产生有效数量的白细胞间介素-1,从而达到治疗和预防效果。该方法还包括对患有干扰素反应症状或有患干扰素反应症状危险的个体进行诊断。干扰素可以是干扰素α、干扰素α-2b、干扰素β或干扰素γ,但干扰素并不局限于这几种物质。在某一实施方案中,个体的症状是干扰素γ反应症状,这种症状可能是选自于病毒感染及相关疾病以及癌症的病症。在某一实施方案中,个体是艾滋病病毒感染者。在某一实施方案中,干扰素反应症状是选自于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性eb病毒感染和结核病这样的慢性感染。其他病症包括肝细胞癌、卡波西肉瘤(与艾滋病有关)、厚原发性黑素瘤以及局部淋巴节同质蜕变。在某一实施方案中,这种病症对先前的疗法(比如药物疗法)具有适应性(即有抗药性)。因此,在某一实施方案中,这种病症具有抗药性。在另一实施方案中,这种病症是多发性硬化症。然而干扰素反应症状并不局限于这些病症。
在另一实施方案中,该方法还包括对个体使用第二种活性药物,这种活性药物选自于干扰素α、pegylated干扰素、干扰素α-2b、阿昔洛维、洛布卡、更昔洛韦、左型脱氧胸昔、克来夫定、治疗性疫苗、磷酰基甲酸酯、利巴韦林、胸腺素α-1,2,3-双脱氧-3-氟铪酸盐、泛西洛维、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、恩曲他滨以及乙型肝炎特异性免疫球蛋白。
在本发明这一方面及其他方面的某些实施方案中,白细胞间介素-1是白细胞间介素-1α或白细胞间介素-1β。
另一方面,本发明提供一种对癌症个体或有患癌症危险的个体进行治疗的方法,该方法包括对需要这种治疗的个体使用有效剂量的酶抑制剂以及分子式I所代表的药物,从而对癌症进行治疗;其中的酶抑制剂选自于酪氨酸激酶抑制、CDK抑制剂、MAP激酶抑制剂以及表皮生长因子受体抑制剂。在某一实施方案中,酪氨酸激酶抑制剂选自于高金雀花碱(4’,5,7-三羟基异黄酮)、酪氨酸磷酸化抑制剂25((3、4、5-三羟基苯基)亚甲基丙二腈))、除莠霉素A、黄豆苷元(4’,7-二羟基异黄酮)、AG-126、反-1-(3’-羧基-4’-羟基苯基)-2-(2″,5″-二羟基苯基)乙烷以及HDBA(2-羟基5-(2,5二羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸)。在另一实施方案中,CDK抑制剂选自于p21、p27、p57、p15、p16、p18和p19。在另一实施方案中,MAP激酶抑制剂选自于KY12420(C23H24O8)、CNI-1493、PD98059、4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑。在另一实施方案中,表皮生长因子受体抑制剂选自于TareevaTM(OSI-774)Iressa(ZD1839)、WHI-P97(喹唑啉衍生物)、LFM-A12(来氟米特代谢物类似物)、AG1458。在各种实施方案中,有效剂量是指协同作用剂量。
另一方面,本发明提供一种对心血管病个体或有患心血管病危险的个体进行治疗的方法,该方法包括对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而在个体体内诱导出有效数量的白细胞间介素-1。该方法还包括对需要这种治疗的个体进行诊断。
另一方面,本发明还提供一种防止个体产生抗药性的方法,该方法包括对接受抗微生物抗原的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而降低个体对抗微生物抗原产生抗药性的可能性。在某一实施方案中,个体是传染病个体,或是有患传染病危险的个体。因此,在某一实施方案中,传染性疾病选自于细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。在某一实施方案中,细菌感染是假单胞菌感染。其他具有抗药性的微生物和这些微生物所能抵抗的药物包括金黄色葡萄球菌(抗青霉素)、肺炎链球菌(抗青霉素)、淋病菌(抗青霉素)以及屎肠球菌(抗青霉素)。在某一实施方案中,抗微生物抗原选自于抗细菌抗原、抗病毒抗原、抗直菌抗原以及抗寄生虫抗原。
另一方面本发明还提供缩短疫苗接种过程的方法。正如本文所用的,“缩短疫苗接种过程”是指减少疫苗接种(比如通过注射方式进行接种)的次数或缩短疫苗接种之间的时间间隔。这一目标可通过使个体产生更强烈的免疫反应而实现。在某一实施方案中,该方法包括对需要免疫接种的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而使个体对接种的疫苗产生抗原特异性免疫反应;其中的接种过程至少被一次免疫接种所缩短。在其他实施方案中,接种过程被一次免疫接种、二次免疫接种、三次免疫接种或多次免疫接种所缩短。在另一实施方案中,该方法还包括对需要免疫接种的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而使个体对接种的疫苗产生抗原特异性免疫反应,其中接种过程至少缩短1天。在其他实施方案中,接种过程可缩短1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或更长。在某一实施方案中,分子式I所代表的药物基本上与疫苗同时使用。这种方法可以改进的免疫接种过程,其中包括新生儿乙型肝炎病毒免疫接种、2个月的婴儿接种脊髓灰持炎疫苗、接种白喉、破伤风和非细胞性百日咳疫苗、接种乙型流感嗜血杆菌疫苗、接种乙型肝炎病毒疫苗、接种肺炎球菌疫苗、4个月的婴儿接种脊髓灰质炎疫苗、接种白喉、破伤风和非细胞性百日咳疫苗、接种乙型流感嗜血杆菌疫苗、接种肺炎球菌疫苗、6个月的婴儿接种脊髓灰质炎疫苗、接种白喉、破伤风和非细胞性百日咳疫苗、接种乙型流感嗜血杆菌疫苗、接种肺炎球菌疫苗、12~15个月的婴儿接种乙型流感嗜血杆菌疫苗、接种肺炎球菌疫苗、接种麻疹疫苗、接种水痘疫苗、15~18月的婴儿接种白喉、破伤风和非细胞性百日咳疫苗、4~6岁的儿童接种脊髓灰质炎疫苗、接种白百破疫苗、接种麻疹疫苗、14~16岁的少年接种破伤风-白喉疫苗(每10年重复接种一次,从而加强免疫效果),但这种方法可以改进的免疫接种过程并不局限于这些接种过程。举例而言,如果成人在儿童时代没有接种过破伤风-白喉疫苗,则成人破伤风-百喉疫苗接种包括一系列的基本免疫接种过程,在这一系列基本免疫接种过程之后是每10年一次的常规巩固性免疫接种。本发明的方法首先可以缩短这一系列基本免疫接种过程,其次是可以在某些情况下省去以后的巩固性免疫接种过程。另外一个实例是,肝炎疫苗接种通常需要接种3次,每两次接种之间要间隔2星期,有时要间隔1个月,这样做是为了使人体产生充分的免疫性。使用本发明中的方法可以将接种次数从3次降至2次或1次,或者可以将两次接种注射之间的时间间隔从几星期至几个月缩短到几天至几星期。本发明中方法可以缩短的免疫接种过程包括:乙型肝炎疫苗接种(目前总共接种3次)、灭活脊髓灰质炎疫苗接种(目前建议进行4次接种)、乙型流感嗜血杆菌疫苗接种(目前建议接种的次数总计为4次)、肺炎球菌疫苗接种:保护肺部不受某些链球菌的感染(目前建议进行3次接种)、麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种(3合1疫苗,建议进行2次接种)、成人破伤风-白喉疫苗接种(2合1疫苗,用于7岁以上人群);但本发明中方法可以缩短的免疫接种过程并不局限于这些接种过程。在另一实施方案中,分子式I所代表的药物可以与口服脊髓灰质炎疫苗一同使用。
另一方面,本发明提供一种刺激癌症个体免疫反应的方法,该方法包括对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而在个体接受手术、放疗或化疗前刺激个体的抗原特异性免疫反应。本文前面所述的与分子式I所代表药物相关的实施方案同样适用于本发明的这一方面。
在某一实施方案中,分子式I所代表的药物是在治疗前30分钟~8小时内以及治疗后30分钟~8小时内对个体使用的。在某一实施方案中,分式I所代表药物的给药浓度大于10-8M。
另一方面,本发明提供一种对有患癌症危险个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而刺激个体产生免疫反应。在某一实施方案中,该方法还包括对需要这种治疗的个体进行诊断。在另一实施方案中,有患癌症危险的个体具有患癌症的家族因素。在某一实施方案中,家族性因素是家族性结肠息肉因素。在相关的实施方案中,个体患有未发生癌变的息肉。在另一实施方案中,个体患有癌变之前的人乳头状瘤病毒感染。在其他实施方案中,家族性因素包括与BRCA1和BRCA2相关的乳腺癌、肾母细胞瘤、结肠癌、李弗劳明综合症、卵巢癌以及前列腺癌。在另一实施方案中,个体的症状有可能发展成转移性癌症。
另一方面,本发明提供一种药剂,该药剂由分子式I所代表的药物和药理上可接受的载体组成,其中分子式I所代表药物的每天用量约在0.005毫克/公斤到少于1.0毫克/公斤之间。该药剂被制成注射液或肠溶胶包衣剂。在某一实施方案中,该药剂盛放在药水瓶或带有隔膜的安瓿瓶中。
另一方面,本发明提供一种药剂,该药剂由分子式I代表的药物构成,该药物的每天用量少于1.0毫克/公斤,其中这种药剂盛放在玻璃瓶或带有隔膜的安瓿瓶中。在某一实施方案中,该药剂的每天用量约在0.005毫克/公斤~0.1毫克/公斤之间。
本文所提供的药剂和组合物适用于各种实施方案,这些实施方案将在下面进行详细说明。
在某一实施方案中,这种药剂是无菌的,并且不含发热性物质,这种药剂还可以含有药理上可接受的载体。药理上可接受的载体可由助溶剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂或辅剂构成。抗氧化剂可以是硫酸氢钠,但抗氧化剂并不局限于硫酸氢钠这种物质。在另一实施方案中,该药剂含有蒸馏水或逆向渗透水。在另一实施方案中,抗菌防腐剂是硝酸汞苯、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氨铵、苯酚、甲酚或三氯叔丁醇。这些实施方案同样适用于本发明的其他方面。
药理上可接受载体的PH值小于5,或在2.0~5.0之间,或在3.0~5.0之间,或在3.0~4.5之间,或在3.0~4.25之间,或在3.0~4.0之间,或在3.0~3.5之间。
本发明还提供制备前面所述药剂的方法,该制备方法包括使分子式I所代表的药物与药理上可接受的载体结合起来。在某些重要的实施方案中,结合过程是在对个体使用该药前2小时、1小时或30分钟进行的。
本发明的组合物可盛放在容器、箱子或袋子中。盛放药剂的容器上或容器内带的这种组合物的使用说明。使用说明指示如何使用容器内的药剂,使用说明中包括药剂的使用时间和使用剂量。在后面这些实施方案中,这种组合物可装在药剂盒中。
另一方面,本发明提供一种药剂盒,药剂盒中包括药盒,药盒的第一个容器盛放分子式I所代表的药物,第二个容器中盛放药理上可接受的载体,其中分子式I所代表的药物是以干剂形式存在的。
在某一实施方案中,药物和载体是无菌的,并且不含有发热性物质。在某些实施方案中,该药剂盒含有多个第一和第二容器,这些容器的数量与用药次数相对应。在相关的实施方案中,第一容器是玻璃瓶或带有隔膜的安瓿瓶。在其他实施方案中,第二容器是玻璃瓶或带有隔膜的安瓿瓶。
另一方面,本发明提供一种药剂盒,药剂盒中包括药盒,药盒的第一容器中含有溶于酸性溶液的分子式I所代表的药物,第二容器中盛有中性或碱性等张稀释液。在某一实施方案中,该药剂盒还带有对需要这种药物的个体使用这种药物的说明。在另一实施方案中,该药物、溶液和稀释液是无菌的,并且不含有发热性物质。
在某些实施方案中,酸性溶液的PH值小于5,或PH值在2.0~5.0之间,或PH值在3.0~5.0之间,或PH值在3.0~4.5之间,或PH值在3.0~4.25之间,或PH值在3.0~4.0之间,或PH值在3.0~3.5之间。
在另一实施方案中,稀释液的PH值大于5,或PH值在5.0~8.0之间,或PH值在5.0~7.5之间,或PH值在5.0~7.0之间,或PH值在5.0~6.5之间,或PH值在5.0~6.0之间,或PH值在5.0~5.5之间。
另一方面,本发明提供一种药剂盒,药剂盒的第一容器中含有分子式I所代表的药物以及使用中性或酸性稀释液对该药物进行稀释的说明。该药剂盒还可包括容纳第一容器和这些说明的盒体。
稀释液和酸性溶液具有与上述药理上可接受载体相似的特性。在不同的实施方案中,稀释液的PH值小于7,或PH值在2.0~7.0之间,或PH值在3.0~6.0之间,或PH值在3.0~4.25之间,或PH值在3.0~4.0之间,或PH值在3.0~3.5之间。
该药剂盒还可包括多个与用药次数相对应的第一容器。在某些实施方案中,第一容器是玻璃瓶或带有隔膜的安瓿瓶。
在本发明实施方案和所有方面中,分子式I所代表的药物是通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药的。下面的实施方案同样适用于本文所述的各个方面。在某一实施方案中,该药物每天的使用剂量约在0.005毫克/公斤~少于0.1毫克/公斤之间。在某一实施方案中,该药物的每天使用剂量约在0.005毫克/公斤~0.1毫克/公斤之间。在另一实施方案中,该药物是分子式III所代表的药物。在另一实施方案中,该药物是异亮氨酸-硼脯氨酸,或是异亮氨酸-左旋硼脯氨酸,或是左旋异亮氨酸-左旋硼脯氨酸。在其他实施方案中,该药物和/或药理上可接受的载体是无菌的,并且不含发热性物质。
本文所述的这些方面共享多个共同的实施方案。因此,这些实施方案将只进行一次说明,应该理解的是,这些实施方案同样涉及到发明的不同相关方面。
下面将对本发明的这些方面和其他方面进行更详细的说明。在全部说明中,除非另有说明,否则所有的技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员所理解的一般含义相同。
图示简介
图1是在口服给药或皮下注射给药两种方式下异亮氨酸-硼脯氨酸刺激体内生成趋化因子能力的比较。异亮氨酸-硼脯氨酸通过口服(用空心符号进行标记)和皮下注射(用实心符号进行标记)方式对老鼠进行给药,给药剂量如图1中横坐标所示。在给药两小时后采集血清试样,并使用荧光底物丙氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-三氟甲基香豆素进行DPP-IV活性分析,并通过酶联免疫吸附试验进行趋化因子KC分析。
图2是在口服和皮下注射两种给药方式下,异亮氨酸-硼脯氨酸在WEHI164患癌实验鼠体内抗癌活性的比较结果。这些实验鼠通过皮下接接种方式被植入4×106个癌细胞,并在植入癌细胞的第2天~第19天内每天两次使用异亮氨酸-硼脯氨酸,给药方式或是口服给药(空心棒),或是皮下注射给药(实心棒)。对比实验鼠使用生理盐水(阴影棒)。图中的数据表明了第20天时癌症的平均大小±SEM(11=10)。使用所有这3种剂量异亮氨酸-硼脯氨酸进行的治疗都使癌肿得到了明显的缩小(口服给药:P<0.05,皮下注射给药:P<0.00005)。
应该理解的是,实施本发明并不需要这些图形。
本发明的详细说明
研究人员发现,当通过注射方式(比如皮下注射、静脉注射、肌肉注射、癌肿内注射、腹膜内注射以及类似注射)或肠溶包衣丸或肠溶胶囊方式进行给药时,异亮氨酸-硼脯氨酸及其衍生物可更有效地发挥药效,本发明在一定程度上就是基于这一惊人的发现。虽然并不为特定的机理所限定,但一般认为当口服给药时,异亮氨酸-硼脯氨酸及其含异亮氨酸的衍生物易于被胃肠道(尤其是上部胃肠道)所存在的氨基肽酶所消化。避免被存在于上部胃肠道(包括胃)的氨基肽酶所降解的给药途经可以增强分子式I所代表药物的疗效,其中分子式I所代表药物的主要成分是异亮氨酸-硼脯氨酸。正如本文更加详细说明的,口服肠溶包衣剂形式的药剂可以承受住胃酸,并在溶解之前通过胃部。
本发明中的药物可以单独使用,也可以和诸如抗体、抗原等治疗性药物共同使用。
本发明的药物具有共同的分子式结构I:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;A1是通过左旋构型中的碳键与R结合在一起的。“A1是通过左旋构型中的碳键与R结合在一起的”意味着A1的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。基团R可以是有机硼酸盐、有机磷酸盐、氟烷基酮、α酮类物质、N-肽酰-O-(酰基羟胺)、氮杂缩氨酸、氮杂环丁烷、氟烯烃二肽异酯、肽酰(α-氨烷基)磷酸盐酯、氨酰基吡咯烷-2-腈以及4-氰基噻唑烷,基团R与FAP-α反应活性部位和其他脯氨酶分裂后形成的酶的反应活性部位中的官能团发生反应。脯氨酸分裂后形成的酶具有特异性,可以将Xaa-脯氨酸或Xaa-丙氨酸(Xaa代表氨基酸)从多肽的氨基终端除去。具体的脯氨酸分裂酶包括CD26和二肽基肽酶IV,但脯氨酸分裂酶并不局限于这些物质。
在某些实施方案中,本发明的药物在长度上可带有30、20、10或10个以下的残基。
在某一实施方案中,本发明的药物是分子式II所代表的药物:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;与R相结合的碳原子位于左旋构型中。“与R相结合的碳原子位于左旋构型中”意味着该碳原子的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。基团R可以是有机硼酸盐、有机磷酸盐、氟烷基酮、α酮类物质、N-肽酰-O-(酰基羟胺)、氮杂缩氨酸、氮杂环丁烷、氟烯烃二肽异酯、肽酰(α-氨烷基)磷酸盐酯、氨酰基吡咯烷-2-腈以及4-氰基噻唑烷,基团R与FAP-α反应活性部位和其他脯氨酶分裂后形成的酶的反应活性部位中的官能团发生反应。
在另一实施方案中,本发明的药物是分子式III所代表的药物:
其中Am和A1是左旋氨基酸或右旋氨基酸,m是0-10的整数;包括0和10。A是左旋氨基酸残基(甘氨酸除外,甘氨酸没有左旋右旋之分),这样Am中的每一个A可以是不同于Am中另一个A或不同于所有其他Am中A的氨基酸残基;与R相结合的碳原子位于左旋构型中。X1和X2分别是羟基基团或能够与具有生理pH值水合溶液中的羟基基团发生水解反应的基团。“与R相结合的碳原子位于左旋构型中”意味着该碳原子的绝对构型与左旋氨基酸的绝对构型相似。因此,
基团与碳原子之间的关系与左旋氨基酸中-COOH基团与其X碳原子之间的关系是相同的。在各个实施方案中,m等于0,X1和X2是羟基基团,抑制剂是异亮氨酸—硼脯氨酸。在某些实施方案中,抑制剂是异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。在另一些实施方案中,抑制剂是左旋异亮氨酸—左旋硼脯氨酸。
本发明中的药物还包括诸如噬菌体呈现文库和化学组合文库这些合成源所衍生出来的合成部分,但这些药物的基本组成仍为异亮氨酸-硼脯氨酸。这些其他部分可由肽或其他生物分子进行合成,这些生物分子包括糖类、脂肪酸、固醇、类异戊二烯、嘌呤、嘧啶以及上述这些物质的衍生物和具有与这些物质相似结构的物质以及这些物质的组合,但这些生物分子并不局限于这些物质。这些其他的部分还可从肽、任意的生物低聚物(5,650,489号美国专利所说明的)、地西泮、诸如dydantoins这样的diversomeres、地西泮和双肽、带有β-右旋糖骨架结构的非肽类似肽物质、低氨基甲酸脂类物质和肽基磷酸盐进行合成。这些化合物中有许多可用重组体或化学库的方式进行合成。这些其他部分还可由天然物质衍出生来。
其他有用的药物包括分子式I、II、III所代表药物的衍生物,其中Am中的每一个A可以是独立的非氨基酸残基。因此,多个A(即Am中的m>1时)可以是肽或类似肽的物质,所有这些A或一部分A可包括非氨基酸残基,比如包括糖类、脂肪酸、固醇、类异戊二烯、嘌呤、嘧啶、上述这些物质的衍生物或具有与这些物质相类似结构的物质以及这些物质的组合。多个Am中的A还可由氨基酸残基和非氨基酸残基的结合体而构成。还可以使用非自然存在的氨基酸来取代脯氨酸残基,例如使用2-吖啶羧酸或六氢哌啶羧酸(分别具有6员环和4员环结构)来取代脯氨酸残基。
分子式III所代表的过渡性抑制剂类似物的代表性结构被称为“硼脯氨酸”化合物。“硼脯氨酸”是指脯氨酸的类似物,它是脯氨酸中羧基(COOH)被硼羟基(B(OH)2)取代后所形成的化合物。本发明中的其他化合物具有类似的结构,只不过是其中的硼羟基被磷酸根、氟烷酮、α酮、N-肽基-O-(酰基羟胺)、吖肽、吖丁啶、氟烯烃二肽异酯、肽基(α-氨烷基)磷酸酯、氨酰基吡咯烷-2-腈和4-氰基噻唑烷所取代。应该理解的是,本文所述的每个反应性基团都可用来取代分子式III中的反应性基团。
正如4,935,493和6,355,614号美国专利所述的,这些化合物可以以线性结构存在,也可以以环式结构存在。
除甘氨酸之外的所有氨基酸都含有非对称或手征碳原子,并可能含有一个以上的手征碳原子。氨基酸中的非对称α碳原子是指手征中心碳原子,这一碳原子具有两种不同的同分异构形式。这些结构形式的物理性质和化学性质是相同的,唯一的不同之处在于这些结构形式使平面偏光转动的方向不同。这些氨基酸被称为“旋光性”氨基酸,即这些氨基酸可使平面偏振光转动到某一方向或另一方向。
与α碳原子相连的4个不同取代基团可形成两种不同的空间结构。这些结构的镜像是不能相互重叠的,这些结构被称为旋光异构体、对映异构体或空间异构体。如果某一氨基酸的空间异构体溶液使平面偏振光向左旋转,则这一空间异构体被称为左旋异构体(用(-)进行标记),另一种将平面偏振光发生同等程度旋转但方向向右的空间异构体被称为右旋异构体(用(+)进行标记)。
对空间异构体进行更系统的分类和合名是根据4种不同的取代基在非对称碳原子(比如α碳原子)周围四面体中的绝对位置而进行的。为了建立这一分类和命名系统,人们选出了一种参照化合物,这一参照化合物是带有非对称碳原子的最小糖类物质。根据本领域的惯例,甘油醛的这两种空间异构体用L和D进行标记。它们的绝对构型通过X射线分析而加以确认。氨基酸在同甘油醛的绝对构型进行对照后,也使用标记L和D来标明氨基酸。因此,如果手征化合物的空间异构体带有与L-甘油醛相关的构型,则使用L来标记这种空间异构体,如果具有与D-甘油醛相关的构型,则使用D来标记这种空间异构体,标记L和D的选择与空间异构体使平面偏振光旋转的方向无关。因此,L和D是指4个取代基在手征碳原子周围的绝对构型。
一般而言,含有手征中心的天然化合物只以一种空间异构体形式存在,不是D异构体就是L异构体。天然存在的氨基酸是L空间异构体;然而,本发明也包括以D空间异构体型存在的氨基酸。
使用DL系统可以对蛋白质中的大多数氨基酸进行明确的命名。然而,具有2个或多个手征中心的化合物可以有2n个可能的空间异构体构型,其中n是手征中心的个数。有时使用RS系统对这些空间异构体进行标记,从而更清楚地指明含有2个或多个手征中心的氨基酸的构型。举例而言,诸如苏氨酸和异亮氨酸这样的化合物含的两个非对称碳原子,因此,这两种氨基酸有4种空间异构体型。具有2个手征中心的化合物的异构体被称为非对映体。RS系统可用来对氨基酸旋光异构体进行标记,《生物化学原理》(A.L.Lehninger编,99~100页)对RS系统进行了详尽的说明。RS系统的简要概述如下:
创建RS系统是为了避免当某一化合物含有两个或多个手征中心时所出现的不确定性。一般而言,该系统在最小的或位置最低的基团直接面对观察者时,根据原子数降低的次序或根据化合价密度降低的次序来排定4个不同的取代基原子在非对称碳原子周围的位置。不同的位置在本技术领域中是众所周知的,Lehninger所编《生物化学原理》的99页对这些不同的位置也有说明。如果位置降低的次序是顺时针方向的,则手征中心周围的构型被称为R;如果位置降低的次序是逆时针方向的,则这一构型被称为S。手征中心根据这一系统而命名。当对苏氨酸应用RS系统时,本技术领域的技术人员可以确定出L-苏氨酸在RS系统被称为(2S,3R)-苏氨酸。在有些时候还是使用更传统的标记L-、D-、L-allo和D-allo对苏氨酸进行标记,本技术领域的技术人员也还在使用这些标记。然而,RS系统正在被愈来愈多的用来对氨基酸进行标记,尤其是用来对含有1个以上手征中心的氨基酸进行标记。
在某些情况下,本发明中的药物基本上是光学纯药物。这就是说,在某些实施方案中,支撑硼原子的碳原子中至少有90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%具有L-构型。在WO93/08259专利申请中对合成分子式I、II和III的光学纯异构体的方法进行了说明。
分子式I所代表的药物既可以单独发挥药效(即作为单一疗法)也可以与其他治疗性药物共同发挥疗效。这些药剂能够抑制本文所述的脯氨酸分裂后所产生的酶。本发明中的药物尤其可抑制癌肿基质成纤维细胞中存在的FAPα以及癌症本身中存在的FAPα。
这些药物可以与其他治疗性药物共同使用,这种使用方式在一定程度上是基于:这些药物可以刺激多种细胞因子和趋化因子,而这些因子反过来又会刺激免疫系统。因此,所产生的免疫刺激可用来增强诸如被动(即免疫球蛋白)免疫疗法或使用抗原的主动免疫疗法这些免疫疗法的疗效。
因此,在某一方面,本发明提供某些方法,这些方法利用了分子式I所代表的药物与抗体或抗体片段共同使用时所达到的协同效果。另一方面,本发明提供某些方法,这些方法通过将分子式I所代表的药物与抗原共同使用来刺激抗原特异性免疫反应。这些抗原以特定类型的细胞或组织为目标(例如以Corixa为目标的抗原)。本发明中方法所使用的抗体和抗原并不局限于具有癌症特异性的抗体和抗原,正如本文更详细的说明的,这些抗体和抗原可应用于很多种病症(比如应用于传染性疾病)。
因此,本发明通过共同使用分子式I所代表的药物和癌症特异性抗体而提供更有效治疗癌症的方法和产品。在某一实施方案中,这种应用组合形式具有增效作用,这种应用组合形式产生的疗效比单独使用本发明药物所产生的疗效好得多。在其他实施方案中,这种应用组合形式具有加成效果。
专门作用于肿瘤的抗体或癌症抗原通过多种机理而抑制体内肿瘤的生长。抗体依赖细胞介导的细胞毒性、补体介导的细胞溶解、化学相连毒素的靶向作用、对癌细胞分裂的抑制作用以及诱导癌细胞凋亡都是抑制肿瘤生长的机理,本文对这些机理进行了说明,对肿瘤抗原具有特异性的免疫球蛋白通过这些机理来抑制肿瘤的生长。虽然基于抗体的癌症治疗方法是有效的,但这些方法并不能抑制所有个体体内肿瘤的发展。
免疫疗法的目标是提高病人对已经生成肿瘤的免疫反应。人们已经辨认出了可在体外和体内杀灭肿瘤靶细胞的不同类型的细胞,这些不同类型的细胞是自然杀伤细胞、细胞溶解性T淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、活性巨噬细胞以及中性粒细胞。自然杀伤细胞无需先被特异性抗原激活的情况下就可以杀灭肿瘤细胞,自然杀伤细胞杀灭肿瘤细胞无需在靶细胞上存在由主要组织相容性抗原复合物编码的I级抗原。自然杀伤细胞被认为对新生肿瘤细胞和肿瘤的转移起到了控制作用。与自然杀伤细胞相反,细胞溶解性T淋巴细胞只有被肿瘤抗原激活,并在靶抗原在肿瘤细胞上表达为主要组织相容性抗原复合物I级抗原的情况下才能够杀死肿瘤细胞。细胞溶解性T淋巴细胞被认为是效应细胞,这些效应细胞排斥植入的肿瘤细胞和脱氧核糖核酸病毒所引发的肿瘤细胞。淋巴因子激活的杀伤细胞是裸淋巴细胞的亚型细胞,它不同于自然杀伤细胞和细胞溶解性T淋巴细胞。活性巨噬细胞和中性粒细胞在不依赖抗原或不受主要组织相容性抗原复合物限制的情况下可直接杀灭肿瘤细胞。此外,中性粒细胞可通过杀灭向肿瘤供血血管内皮细胞的方式来抑制肿瘤的生长。因此,活性巨噬细胞和中性粒细胞被认为可以降低这两种细胞所渗入的肿瘤的生长速度。
分子式I所代表的药物可抑制老鼠体内多种不同的癌症。现在已经证明,当对长有肿瘤的老鼠使用这些化合物时,这些化合物可以速快地刺激生长因子、细胞因子或趋化因子的产生。这些因子共同刺激效应因子的增殖、活化以及对肿瘤微环境的化学亲和力,这些效应因子与非适应性(先天性)和免疫溶解有关,或与抑制肿瘤细胞的生长相关。分子式I所代表药物所调动和或激活的免疫效应细胞种群以及非免疫效应细胞种群可以增强抗癌抗体抑制肿瘤的效果。
分子式I所代表药物的抗癌效果所涉及到的效应细胞实例将在下面给出。虽然并不为特定的机理所限定,但本文对每种细胞在肿瘤细胞的溶解过程或抑制肿瘤细胞生长过程中如何与肿瘤特异性抗体共同发挥作用进行了简要的说明。
T淋巴细胞具有细胞毒性,T淋巴细胞或者溶解肿瘤细胞,或者抑制肿瘤细胞的生长;包括T淋巴细胞在内的肿瘤渗透T细胞通过抗原识别这一机理而抑制肿瘤,肿瘤渗透T细胞的抗原识别机理与抗体的抗原识别机理不同。
巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞、嗜曙红细胞、自然杀伤细胞以及淋巴因子激活的杀伤细胞也可被分子式I所代表的药物激活。这些效应细胞可以单独或共同地以配体-受体介导的相互作用方式来溶解肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的生长,其中配体-受体介导的相互作用中不涉及免疫特异性。这些细胞的活动可以解释分子式I所代表的药物所激发的先天性或非适应性抗癌免疫反应。此外,所有这些类型的细胞都拥有与免疫球蛋白的FC部分相结合的受体,这些受体被称FC受体。FC受体可以与抗体相结合。因此,由于每种效应细胞都具有细胞毒性或抑制肿瘤细胞生长的活性,所以抗体介导的相互作用目的在于产生专门抗肿瘤的活性。这种机理可以增强这些非特异性效应细胞抑制肿瘤生长的效果。这一过程通常被称为抗体依赖细胞介导的细胞毒性。
因此,本发明在某一方面提供一种刺激个体抗体依赖细胞介导的细胞毒性的方法,该方法包括对癌症个体或有患癌症危险的个体使用有效剂量的抗体或抗体片段以及分子式I所代表的药物,从而激发个体体内抗体依赖细胞介导的细胞毒性。在某些实施方案中,刺激抗体依赖细胞介导的细胞毒性的有效剂量是协同作用剂量。
分子式I所代表的药物也可用于治疗癌症以外的疾病。举例而言,这些药物可用于诱导粘膜免疫的方法。这些粘膜表面通常与细菌、病毒和真菌这些感染染性病原体相接触;因此,增强这一表面的免疫反应对个体使用很大的益处。正如本文以下所述的,本文所提供的组合物还可用来治疗多种粘膜恶性病变。粘膜免疫力通常涉及到分泌型免疫球蛋白a同种型免疫球蛋白;因此,这一同种型的抗体可以与分子式I所代表的药物一同使用,但这样的抗体并不局限于与分子式I所代表的药物一同使用。分子式I所代表的药物可用来刺激粘膜表面的细胞介导免疫反应以及抗体介导免疫反应。粘膜表面包括鼻腔表面、口腔表面、直肠表面、阴道表面和胃肠表面。然而,在这些方法中,除非分子式I所代表药物是肠溶包衣剂形式的药剂,否则分子式I所代表的药物一般不对粘膜表面进行给药。然而,与分子式I所代表药物协同发挥疗效的其他治疗性药物可以直接应用于粘膜表面,但这种做法不是必须的。
分子式所代表的药物可以诱导白细胞间介素-1的产生,这一现象表明,分子式I所代表的药物可用于多种适应症,这些适应症全部或部分由白细胞间素-1以及下游的白细胞间介素-1触发事件所介导。本文所述的某些适应症是使用到分子式I所代表药物的单一疗法或组合疗法的治疗对象。
分子式I所代表的药物可以单独使用,也可以与其他活性药物一同使用,从而治疗病毒感染,尤其是治疗慢性感染,更具体的是治疗慢性丙型肝炎。目前,大多数丙型肝炎个体接受干扰素α治疗,但并非全部的丙型肝炎个体都接受干扰素α治疗。带有艾滋病病毒的丙型肝炎个体用干扰素α进行治疗时情况会更糟。人们通过本发明发现,患有丙型肝炎的个体,尤其是对干扰素α疗法产生抗药性或对干扰素α没有响应的丙型肝炎个体可以使用分子式I所代表的药物进行治疗。在某些情况下,分子式I所代表的药物可以与干扰素α(可以pegylated的形式存在)一同使用,可以选择的是,分子式I所代表的药物还可以与利巴韦利一同使用。对于这些个体而言,分子式I所代表的药物可以同其他小分子药物一同使用,这些小分子药物目前正在针对丙型肝炎感染进行测试。
本发明中的药物还适用于治疗乙型肝炎。在治疗乙型肝炎中,分子式I所代表药物可以单独使用,或与干扰素以及正在研发的各种小分子药物共同使用,比如与干扰素α-2b、阿昔洛维、洛布卡韦、更昔洛韦、L-脱氧胸昔、克来夫定、治疗性疫苗、磷酰基甲酸酯、利巴韦林和胸腺素α-1、核苷酸、诸如2,3-双脱氧-3-氟鸟苷这样的核苷酸类似物、泛西洛维、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替长韦和恩曲他滨共同使用。分子式I所代表的药物还可以与乙型肝炎特异性免疫球蛋白一同使用。
由于有报道称拉米夫定存在抗药性问题,所以分子式I所代表的药物与拉米定一同使用特别令人感兴趣。分子式I所代表的药物与拉米夫定共同使用可以降低或消除抗药性。分子式I所代表的药物可用于已经使用拉米夫定进行过治疗并已表现出或被怀疑具有抗药性的适应症。其他与抗药性相关的细菌包括金黄色葡萄球菌(对青霉素有抗药性)、肺炎链球菌(对青霉素有抗药性)、淋病菌(对青霉素有抗药性)以及屎肠球菌(对青霉素有抗药性)。在其他情况中,如果标准的药物疗法并不特别适合于个体,或者这种药物疗法会引发不可接受的副作用,则可使用分子式I所代表的药物来替代标准的药物疗法。
分子式I所代表的药物还可单独(即作为目前使用的抗生素疗法的替代疗法)用来治疗结核病,或同其他抗生素结合使用来治疗结核病。
分子式I所代表药物诱导细胞因子的能力还证明这些药物在疫苗诱导免疫方面是十分有用的,其中疫苗诱导的免疫包括体液免疫和细胞介导免疫。增强细胞介导免疫的能力是十分有用的,这种能力尤其在治疗和预防病毒感染方面,特别在治疗艾滋病病毒感染方面十分有用。正如本文以下将更加详细说明的,分子式I所代表的药物可以与天花病毒疫苗这样的疫苗(比如BVL)共同使用。
诱导白细胞间介素-1表明分子式I所代表的药物可用来激活巨噬细胞。这反过来又可降低血管疾病中血块的形成。
在使用分子式I所代表的药物后,吞噬血块的巨噬细胞可以被激活。
使用分子式I所代表的药物还可以治疗与免疫缺乏相关的病症。这些病症包括先天性免疫缺乏症,本文将对某些免疫缺乏症进行更详细的说明。具体的免疫缺乏症包括通常被称为先天性糖基化疾病这样的综合症。另一种先天性病症是常见变异性免疫缺陷症这种免疫球蛋白缺乏症,这种病症的特点是个体的免疫球蛋白G和免疫球蛋白A的数量很少,在某些个体中,免疫球蛋白M的数量很少。患有常见变异型免疫缺陷症的个体可表现出其他的临床症状,其中包括胃肠疾病、肉芽肿性炎症、皮肤症状、异常的肠病毒感染和支原体感染、自身免疫发病率增加、易患淋巴瘤以及胃癌。其他的先天性病症包括诸如布鲁顿氏血中丙种球蛋白缺乏症、先天性亚血中丙种球蛋白缺乏症、选择性免疫球蛋白A缺乏症以及重度联合免疫缺陷症(一种T细胞缺乏症)这样的血中丙种球蛋白缺乏症。免疫球蛋白产生数量少或无免疫球蛋白这样的免疫缺陷可单独使用分子式I所代表的药物进行治疗。其他的免疫缺陷包括肌萎缩性侧索硬化症、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、淋巴细胞性甲状腺炎、慢性特发性血小板减少性紫癜以及类似的病症。
正如前面所表明的,分子式I所代表的药物可以治疗和预防对干扰素疗法有响应的病症。干扰素疗法可以是干扰素α疗法、干扰素β疗法或干扰素γ疗法,但干扰素疗法并不局限于这三种疗法。另外一个干扰素疗法实例是多发性硬化症。其他的干扰素疗法实例包括结核病、慢性eb病毒感染、慢性肝炎(比如慢性丙型肝炎)、病毒性肝炎(比如丙型肝炎)、肝细胞癌、卡波西肉瘤(与艾滋病有关)、厚大原发性黑素瘤以及局部淋巴节同质蜕质。对干扰素γ疗法有响应的具体病例包括病毒感染、与病毒相关的疾病以及癌症,但对干扰素γ疗法有响应的具体疾病并不局限于这些类型的疾病。
使用分子式I所代表的药物替代干扰素疗法的一个优势是,分子式I所代表的药物更便宜,其给药方式更加简单。这些和其他病症可能是免疫抑制性疾病,因此,分子式I所代表的药物可用来增强个体的免疫力。其他慢性免疫抑制性病症可能是由药物引起的,比如是由使用诸如环氧化酶-1或环氧化酶-2抑制剂塞来考昔、罗菲考昔、萘普生这样的消炎药、诸如布洛芬、非诺洛芬、消炎痛、伏地考昔以及阿斯匹林这样的非甾体消炎药而引起的;其他慢性免疫抑制性病症还可能是由于滥用某些物质引起的,比如是由酗酒、静脉注射毒品、使用吗啡引起的,或者是由慢性感染或疾病引起的,比如是由龈炎、骨髓炎、I型和II型糖尿病、慢性肉芽肿、卡氏肺囊虫性肺炎、复发性真菌/酵母菌感染、非何杰氏淋巴瘤引起的。
作为一种预防措施,分子式I所代表的药物可以增强个体的免疫力,其中的个体有患免疫反应性疾病的危险。举例而言,当有可能患流感时,个体可以使用分子式I所代表的药物。另一个实例是,当有可能患心绞痛时,个体可以使用分子式I所代表的药物。
在本文中,个体是指人或动物,其中动物包括狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡、啮卤类动物(比如老鼠)、灵长类动物(比如猴子)、鱼类或养殖水产品,比如有鳍鱼类(比如鲑鱼)以及贝壳类动物;但动物并不局限于这些动物。可使用治疗和预防方法的个体包括脊椎动物和无脊椎动物。个体可以是家庭宠物(比如狗、猫、鱼等动物)、农用牲畜(比如牛、马、猪、鸡等动物)、试验动物(比如老鼠、兔子等动物)、动物园里的动物(比如狮子、长颈鹿等动物),但个体并不局限于这些动物。虽然本文所述的许多实施方案与人类疾病有关,但本发明也用于治疗其他非人类脊椎动物的疾病。
在某些实施方案中,对于不适宜口服给药的个体,分子式I所代表的药物可以通过注射方式给药。这些个体不适宜口服给药方式主要是由于恶心所致。口服治疗性药物、非口服治疗性药物或其他治疗模式可引起恶心感。口服药物包括硼化酸类物质(比如缬氨酸-硼脯氨酸)。因此,这些个体在使用分子式I所代表的药物或使用一种或多种其他治疗性药物之前可使用另一种硼化酸进行治疗。
在其他实施方法中,个体可能是遗传免疫妥协性个体,这意味这些个体潜伏有遗传突变因素,即使在没有感染或外源性作用的情况下,这些遗传突变也会使个体出现免疫妥协。举例而言,这样的个体可能具有血中丙种球蛋白缺乏或重度联合免疫缺陷这样的遗传突变。这些个体可以根据本发明进行常规治疗,或者只在有更大可能患上传染性疾病时而根据本发明进行治疗,比如在个体前往感染十分常见的地区时,当个体接受手术时或当个体皮肤出现破损时,个体可根据本发明采取治疗措施。
在其他实施方案中,本文所述的方法是用于年长的个体。正如本文所使用的,年长的个体至少有50岁,优选的是至少有60岁,更优选的情况是个体至少有70岁,最理想的情况是个体至少有75岁。
在某些实施方案中,分子式I所代表的药物是在使用其他硼化酸类药物之后而对个体进行给药的。先使用其他硼化酸的目的在于使某些部位达到饱和状态,否则这些部位会与分子式I所代表的药物相结合,从而使分子式I所代表的药物失去疗效。可在分子式I所代表药物之前使用的一种具体的硼化酸是脯氨酸-硼脯氨酸。
本发明的药物可以单独使用或联合使用,从而治疗其特征为哺乳动物细胞异常增长的疾病。如本文所用的,哺乳动物细胞异常增长疾病或病症是指某一局部细胞区域在与正常的同类组织相比时表现出了异常的(比如是增加的)分裂速度,或者这一局部细胞区域对生长信号或抑制信号表现出了异常的响应。这些病症包括良性实质性肿块、恶变前或恶性实质性肿块,但这些病症并不局限于此。这些病症还包括本文所述的癌症。
对于癌症个体或有患癌症危险的个体可使用组合疗法。癌症个体是带有可检测到的癌细胞的个体。有患癌症危险的个体是患癌机率更高的个体。例如,这些个体包括具有遗传异常的个体、具有癌症家族史的个体、暴露在诸如烟草、石棉或其他有毒化学物质这些诱发癌症物质(即致癌物)下的个体以及以前进行过癌症治疗并且有明显好转的个体;其中遗传异常表现为有更高的患癌可能性。
正如本文所用的,“癌症”是指细胞生长失控,癌症会干扰身体组织和系统的正常功能。像白血病这样的血液性癌症会损害个体的正常造血机能,从而导致造血障碍(表现形式为贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少),并最终造成个体死亡。
癌细胞是由于失去正常生长控制后异常分裂和繁殖的细胞。癌细胞几乎总是由于某种基因突变而产生的。在某些情况下,根据基因和蛋白的表达外形以及它们的表达水平可以区分癌细胞和正常细胞。在癌细胞中通常受到影响的基因包括致癌基因以及肿瘤抑制基因;其中致癌基因比如是类风湿关节炎血清因子、neu/HER2/erbB、myb、myc和abl;肿瘤抑制基因比如是P53、Rb、DCC、RET和WT。某些这样的基因发生与癌症相关的突变会导致这些基因的表达减少或者完全缺失。而对另外的基因而言,突变会引起表达的增加或造成正常基因活化变种的表达。
术语“肿瘤”通常与增生具有相同的意义,从字面上看意味着“新生”,“肿瘤”与“癌症”可以互换使用。“增生疾病”是与细胞增殖相关的疾病,尤其是与新生物相关的疾病。“新生物”是异常的组织部分,即使在去除引发新生物出现的致癌因子后,这种异常的组织部分仍然能继续存生并增殖。新生物有两种类型,一种为良性,另一种为恶性。几乎所有的良性肿瘤都是被其他组织包裹起来的,并且不具有侵害性。与之相反,恶性肿瘤几乎都是未被包裹的,并且通过渗透性、破坏性生长而侵害周围的组织。肿瘤细胞在进入了与原肿瘤不相连连的组织后,这种渗透性生长便随之发生。本发明中的方法可用来治疗人类的增生性疾病,其中包括肉瘤、癌瘤、纤维瘤、白血病、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤以及本文所述的其他肿瘤,但本发明中方法可治疗的增生性疾病并不局限于这些肿瘤。
从原发位置转移并进入生命器官(由此造成转移损害)的癌症通使受影响器官的功能发生衰竭而最终导致个体死亡。转移病灶是不同于肿瘤原发区域的癌细胞区域,转移病灶是由于癌细胞从原发肿瘤向身体其他部分扩散而形成的癌细胞区域。因此,患有转移肿瘤的个体也可根据本发明进行治疗。在某些实施方案中,转移性肿瘤源自于上皮细胞。正如所观察到的,乳腺癌、肝癌可以转移到骨骼中,有时结肠癌也会转移到骨骼中。无论原发肿瘤在哪一位置,也无论肿瘤移到哪里,本发明中的方法都可治疗这些转移性肿瘤。在优选实施方案中,转移病灶源自于上皮细胞。
癌症包括基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈癌、胃癌、生殖细胞癌、上内皮增生、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病(比如急性骨髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病)、肝癌、肺癌(比如小细胞癌和非小细胞癌)、何杰氏淋巴瘤、非何杰氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌(比如唇癌、舌癌、口腔癌以及咽癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌、恶性毒瘤、皮肤癌、胃癌、间质肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、泌尿系统癌以及其他的瘤肿和恶性毒瘤,但癌症并不局限于这些种类。
上皮瘤是发源于上皮的癌症,这类癌症包括腺泡癌、腺泡状腺癌(也被称为囊性腺样癌、腺肌上皮瘤、筛状癌、圆柱瘤)、腺癌、肾上腺皮质癌、蜂窝状癌、肺泡细胞癌(也被称为细支气管癌、肺泡细胞瘤和肺腺瘤)、基底细胞癌(也被称为发母质癌)、类基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、乳腺癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌(也被称为胆管瘤和胆管癌)、绒毛膜癌、黏液癌、粉刺状乳腺癌、子宫体癌、胸廓癌、皮肤癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎性癌、眼球上癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、溃疡性癌、胶样癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、(也被称为肝癌、恶性肝脏肿瘤)、hurthle细胞癌、肾细胞癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤、库尔契茨基细胞癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、癌性乳腺炎、黑色素癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、恶性黑色素瘤、燕麦细胞癌、骨化性癌、卵巢癌、乳头状癌、门脉周癌、前列腺癌、肾细胞癌(也被称为肾癌、肾上腺样癌)、贮备细胞癌、梭形细胞癌、scheinderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、球状细胞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、移行细胞癌、结节性皮癌、疣状癌、vilosum癌,但上皮瘤并不局限于这些种类。在优选实施方案中,本发明中的方法被用来治疗乳腺癌个体、宫颈癌个体、卵巢癌个体、前列腺癌个体、肺癌个体、结肠直肠癌个体、胰腺癌个体、胃癌个体或肾癌个体。
另外一种特别重要的癌症是恶性毒瘤。恶性毒瘤是发生在骨髓和软组织中的罕见间质肿瘤。人们已经识别出了不同类型的恶性毒瘤,这些恶性毒瘤包括:脂肪肉瘤(包括粘液样脂肉瘤和多形脂肪肉瘤)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性末梢神经鞘瘤、(也被称为尤因氏骨瘤、骨外(即非骨骼性)尤因氏肉瘤或原发性神经外胚层瘤)、滑膜肉瘤、硬纤维瘤、(也被称为侵袭性纤维瘤)、隆凸性皮肤纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管外皮细胞瘤、恶性间叶瘤、软组织腺泡状肉瘤、上皮样肉瘤、明细胞肉瘤、促结缔组织增生小细胞肿瘤、胃肠道间质肿瘤(也被称为胃肠道间质瘤)、骨肉瘤(也被称为骨源性肉瘤)以及软骨肉瘤。
所要治疗的癌症可能是顽固性癌症。正如本文所用的,顽固性癌症是对常规标准疗法具有抵抗性的癌症。这些癌症最初可能对疗法产生响应(然后再复发),或者这些癌症对疗法完全没有反应。普通标准的治疗法将根据癌症的类型以及癌症在个体体内的发展程度而不同。这些疗法可以是化学疗法、手术疗法、放射疗法、或这些疗法的组合。本领域的普通技术人员都知道这些标准的疗法。因此,根据本发明进行治疗的顽固性癌症个体可能已经接受过另一种治疗。另一种情况是,如果癌症可能是顽固性癌症(比如通过癌细胞分析和个体的病史而诊断),而个体可能未接受过另一种疗法。具体的顽固性癌症实例包括白血病、非何杰氏淋巴瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及肺癌,但顽固性癌症并不局限于这些癌症。
本发明还可以用来治疗免疫原性癌症。免疫原性癌症是那些在其表面表达免疫原或在细胞死亡中表达免疫原的癌症。这些免疫原是活体内癌症抗原的内生性来源,这些免疫原可被本发明中的方法用来治疗癌症。具体的免疫原性癌症包括表1所列出的癌症,这其中包括恶性黑色素瘤和肾细胞癌。由于本发明在一定程度上基于分子式I所代表的药物能够抑制FAP-α这种活性基质成纤维细胞的细胞表面标记物;所以,在某一方面,本发明涉及治疗与肿瘤有关的病症,其中的肿瘤在生长过程中含有活性基质成纤维细胞或依靠活性基质成纤维细胞的存在。正如本文所用的,活性成纤维细胞是激活的成纤维细胞,这些成纤维细胞表达诸如受体和生长因子这样的蛋白质,在某些情况下,这些蛋白质对成纤维细胞本身的生长和繁殖以及诸如恶性肿瘤或上皮细胞转移灶这些其他类型细胞有正面影响,但在另一些情况下,这些蛋白对成纤维细胞本身的生长和繁殖有负面影响。
本发明的方法还可以直接治疗黑素瘤个体。黑素瘤是皮肤和其他器官的黑素细胞系统所生成的肿瘤。具体的黑素瘤包括斑痣恶性黑色素瘤、浅表扩展性黑素瘤、结节性黑色素瘤以及肢端黑色素瘤。
应该理解的是,在其他实施方案中,个体可以在不用任何其他疗法的情况下使用分子式I所代表的药物进行治疗。在本发明的某些重要实施方案中,本发明方法特别针对癌症高危个体,比如对具有癌症家族史的个体(比如家族性结肠息肉病、与BRCAI或BRCA2相关的乳腺癌、肾母细胞瘤、结肠直肠癌、李弗劳明综合症、卵巢癌以及前列腺癌)或者易受非家族性遗传因素影响的个体。癌症高危个体是那些表现出癌变前症状的个体,比如是具有癌变前息肉(比如出现在结肠癌病例中)或癌变前损伤(比如在人乳头状瘤病毒诱发的宫颈癌病例中)的个体。
虽然在大多数情况下本发明是用来改善现有的疗法的疗效,但在某些情况下,本发明中的组合物和方法可用来代替现有的手术过程或药物疗法。因此,组合疗法可用来治疗正在接受癌症或传感病治疗的个体,或用于治疗将要接受癌症或传染病治疗的个体。举例而言,本发明中的药物可以与其他抗增生(比如抗癌)疗法一同用于个体。合适的抗癌疗法包括手术切除肿瘤、化学疗法或局部放射疗法。其他的抗增生疗法可在使用本发明的药物之前、之后和/或与本发明中的药物同时使用。不同的治疗之间也可间隔几个小时、几天;在某些情况下,这一间隔可为几个星期,本发明中的药物可在其他疗法之前或之后使用。在某些实施方案中,在使用其他抗增生治疗过程之前(比如在手术、放疗或化疗之前),分子式I所代表的药物可与抗原或抗体一同使用,或不与抗原或抗体一同使用,但分子式I所代表的药物并不局限于只在其他抗增生疗法之前使用。
虽然并不为任何特定的机理所限定,但分子式I所代表的药物被认为可以诱导免疫细胞区域内的记忆性,例如分子式I所代表的药物可通过诱导记忆T细胞和记忆B细胞而诱导免疫细胞区域内的记忆性。分子式I所代表的药物通过诱导多种细胞因子,尤其是通过诱导白细胞间介素-1而实现对免疫细胞区域中记忆力的诱导。产生记忆T细胞的能力可增强个体对手术、化疗或放射后残余癌细胞的免疫反应。
为了生成对癌症抗原具有记忆力的免疫细胞,本发明还在手术、放射或化疗之前和之后对癌症个体使用分子式I所代表的药物。在这种方式下,免疫系统的记忆细胞可用抗原进行预处理,从而形成长期的免疫监视。这一点尤其适合于放射疗法,其中用抗原预处理过的免疫细胞可侵入肿瘤区域,并有效地清除残余的肿瘤。这反过来又会促进对癌症的免疫力,尤其是对未经过肿瘤预治疗的抗原的免疫力。
可以与本文所述分子式I所代表的药物一同使用的其他治疗性药物药物包括化疗药物、抗体或抗体片段以及抗原。
分子式I所代表的药物还可用来预防或治疗诸如细菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生虫感染这些传染性疾病。这些药物能够刺激先天免疫力(即中性白细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞以及嗜睹红细胞所介导的免疫力)和/或刺激获得性免疫力(即T细胞和B细胞介导的免疫力)。分子式I所代表的化合物(比如缬氨酸-硼脯氨酸(PT-100)所激发的生长因子、细胞因子和趋化因子可以刺激这些细胞,并由此增强对外部病原体的免疫反应。例如,白细胞间介素-1可以迅速激活先天免疫力。因此,分子式I所代表的化合物可通过诱导白细胞间介素1β来激活先天免疫力,这反过来可形成抵抗传染原的最初防线。
分子式I所代表的药物还可用来在高发期内预防感染,例如在流感高发季节、流行病高发季节以及在前往病原体很普遍的地区期间预防感染。分子式I所代表药物所诱导的许多细胞因子和趋化因子可使个体产生预防能力,从而对被动暴露在病原体下做好准备。在病原体因素存在不确定性的情况下,分子式I所代表的药物激发细胞因子和趋化因子(比如白细胞间介素-1β)的速度尤为有用。
因此,本发明中的方法可用来治疗或预防诸如细菌感染、分支杆菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生虫感染这些传染性疾病。
具体的细菌感染包括大肠杆菌感染、链球菌感染、葡萄球菌感染、假单胞菌感染、艰难梭菌感染、军团杆菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌感染(比如流感嗜血杆菌感染)、克雷白氏杆菌感染、肠道细菌感染、柠檬酸细菌感染、奈瑟菌感染(比如脑膜炎双球菌感染、淋球菌感染)、志贺杆菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德菌感染(比如出血败血性巴斯德杆菌感染)、链杆菌感染、螺菌感染、梅毒螺旋体感染(比如梅毒密螺旋体感染)、放线菌感染、疏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加德纳菌感染(比如阴道加德纳菌感染)、弯曲杆菌感染(比如胎儿弯曲杆菌感染)、螺旋体感染、变形菌感染、类杆菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及炭疽菌感染。
具体的病毒感染包括艾滋病病毒感染、单纯性疱疹病毒1和单纯性疱疹病毒2感染(包括脑炎、新生儿感染和生殖器感染)、人乳头状瘤病毒感染、细胞巨化病毒感染、eb病毒感染、甲、乙、丙型肝炎病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典型性肺炎病毒感染。在某些实施方案中,本发明中的方法并不是要治疗或预防艾滋病病毒感染。
具体的真菌感染包括念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母菌感染、巴西芽生菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑癣菌感染。
具体的寄生虫感染包括原生虫感染和线虫感染,这些寄生虫感染包括变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
本发明方法可治疗的其他感染包括衣原体感染、分支杆菌感染,比如结核病菌染、麻风病和立克次体症。
前面所列出的这些感染并不是全部的感染,这些感染只是一些具有代表性的感染实例。本领域中的普通技术人员将能够识别本发明中方法可预防和治疗的其他类型的感染。
传染病个体是表现出传染病症状(比如发病快、发烧、畏寒、肌痛、畏光、咽炎、急性淋巴结病、脾大、肠胃不适、白细胞增多或白血球减少)的个体以及在其体中检测到传染性病原体或传染病原体副产物的个体。诊断传染病所进行的化验是本领域所知的,普通的执业医生对这些实验室中的化验十分熟悉,这些化验包括显微镜分析、增养化验(比如对培养物进行化验)、核酸检测化验,但化验并不局限于这些种类的化验。化验方法包括湿涂片法、增色显微法、免疫显微法、杂交显微法、颗粒凝集法、酶联免疫吸附测定法、尿筛选法、脱氧核糖核酸探针杂交法、血清测试法等。除了能够进行上面所述的实验室化验之外,执业医生通常还能理解个体的整个病历,并能对个体进行全面的体检。
有患传染病危险的个体是有可能暴露在传染性病原体下的个体。这些个体包括居住在存在传染性病原体地区的个体以及居住在传染病常发地区的个体。这些个体还包括从事高危活动的人群,比如共用针头者、参与没有保护措施的性活动者、经常接触传染病试样的人群(比如医生)、接受手术的个体,其中包括接受腹部手术的个体,但并不只局限于接受腹部手术的个体。
分子式I所代表的药物还可治疗人乳头状瘤病毒感染。目前治疗人乳头状瘤病毒的方法是在感染部位注射干扰素和/或进行手术切除。与目前的临床疗法相比,分子式I所代表药物所达到的系统治疗效果是人们所希望的。在与目前正在开发的人乳头状瘤病毒疫苗一同使用时,分子式I所代表的药物同样是有效的,例如与人乳头状瘤病毒样颗粒疫苗(见《病毒学》,2000年1月20日,266(2),237~245页)一同使用时,分子式I所代表的药物同样是有效的。
另一方面,本发明还包括将分子式I所代表的药物与抗微生物剂(比如抗细菌剂或抗病毒剂)一同使用,从而降低微生物出现抗药性的可能性,或在出现抗药性之后对个体进行治疗。
本发明还包括使分子式I所代表的药物与癌症抗原和微生物抗原一同使用。本发明中方法所用的与传染性病症相关的抗原包括全细菌、全病毒、全真菌、全寄生虫以及这些微生物的片段。具体的抗原包括非传染性人乳头状瘤病毒样颗粒(也可用作癌症抗原,尤其是用作宫劲癌的抗原)以及类似的抗原。
在某些情况下,本发明用于治疗非免疫妥协个体。非免疫妥协个体是血液细胞处于正常范围内的个体。执业医生知道血液细胞数量的正常范围,从血液学的教科书上也可查阅到正常范围的参考值。此外,在PCT/US00/14505号专利申请上也有这些正常范围的参考值。非免疫妥协个体包括那些未接受过使个体呈免疫妥协状态的治疗。举例而言,非免疫妥协个体可能患有癌症,但这些个体未接受过化疗、放疗这些可使他们呈免疫妥协状态的治疗。这些个体也不会因为癌症而成为天生的免疫妥协个体。在某些重要的实施方案中,即将进行手术或前住一种或多种传染病常见地区或出现皮肤外伤的人员有可能患上传染病,比如由于外伤而造成皮肤破裂的人员有可能患上传染病。
因此,在某一实施方案中,本发明中的方法可以治疗没有需要刺激其造血机能症状的个体。因此,在某些实施方案中,本发明中的方法可以在个体没有需要对其造血功能进行刺激的情况下对个体进行治疗;或者对有这种需要的个体进行治疗,但用药量和用药方案与保护正常造血水平或使造血功能恢复到正常水平或保护性水平所用的用药量和用药方案不同。以前需要造血功能刺激但此后造血细胞恢复到正常水平或至少恢复到保护性水平的个体仍然可用本文所述的方法进行治疗。
正如本文所用的,术语“造血”和“生血”是可以互换使用的,其意义涵盖包括骨髓细胞和淋巴细胞在内的所有血液细胞。骨髓细胞包括红血球(即红血液细胞)、巨噬细胞、单核细胞、包括中性白细胞在内的粒性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞、血小板和树突细胞,淋巴细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞、胸腺树突细胞以及自然杀伤细胞。正如本文所用的,刺激造血功能是指增加造血细胞数量或造血活动,使其达到正常水平或保护性水平。
需要刺激造血功能所表现出的一个具体症状是造血细胞数量低于正常水平或保护性水平。正如本文所用的,“正常”水平是对照群体所具有的水平,在优选情况下,对照群体包括具有和被治疗个体相同特征的个体,比如在年龄和性别方面相同的个体。“正常”水平也指某一范围,例如是某一特定群体所具有的基线范围,其中这一特定群体也包括个体。因此,“正常”值取决于所选择的特定群体。在优选情况下,正常水平是那些没有造血细胞疾病史的健康人员所具有的水平。考虑到个体所处的范畴,这样的“正常”水平则可以被定为预定值。本领域中的普通技术人员只通过常规的实验就可选定适当的范围和范畴。在这一范围内的平均值或预选值可被定为正常的预选值1。
一般而言,中性白细胞的正常范围的在1800~7250/μl(平均值为3650),嗜碱性细胞的正常范围约在0~150/μl(平均值为30),嗜曙红细胞的正常范围约在0~700/μl(平均值为150),巨噬细胞和单核细胞的正常范围约在200~950/μl(平均值为430),淋巴细胞的正常范围约在1500~400/μl(平均值为2500),红血球的正常范围约在4.2×106~6.1×106/μl,血小板的正常范围约在112×103~333×103/μl。前面这些范围的置信度为95%。
医疗机构已对某些病症定出了预选值。举例而言,轻度中性白细胞减少症的特征是中性白细胞数量在1000~2000/μl之间,中度中性白细胞减少症的特征是中性白细胞在500~1000/μl之间,重度中性白细胞减少症的特征是中性白细胞的数量低于500/μl。同样,在成人中,淋巴细胞数量低于1500被认为是一种不正常的病态。对于儿童来讲,这一值在低于3000时是一种病态。本领域的普通技术人员对于其他的预选值是十分清楚的。
造血细胞的保护性水平是病人获得临床益处所需的造血细胞数量。这一所需的水平可能与“正常水平”相同或低于“正常水平”。本领域的普通技术人员对这些水平是十分清楚的。举例而言,中性白细胞的保护性水平约为1000,在优选的情况下,中性白细胞的保护性水平至少为1500。
因此,在某些实施方案中,本发明的方法直接应用于具有本文所述的正常造血细胞水平或具有保护性造血细胞水平的个体。具有正常造血细胞水平或保护性造血细胞水平的个体被认为具有正常的造血活动。同样,在某些实施方案中,本发明中的方法直接用于非免疫妥协个体。正如本文所用的,术语“免疫妥协”和“免疫抑制”是可以互换使用的。免疫妥协个体的一个实例是艾滋病病毒感染者,这类感染者表现出了与艾滋病相关的症状,比如CD4+T淋巴细胞数量低。在其他实施方案中,本发明中的方法可应用于艾滋病病毒检验量阳性并且有可能是免疫妥协的个体,其中本发明中的药物按一定剂量、一定方法及一定的用药计划进行给药,从而对异常增生取得治疗效果,比如对卡波西肉瘤取得治疗效果,但这种药物并不能在刺激个体的造血机能方面取得治疗效果。
在其他实施方案中,本发明中的个体是以前接受过抗癌疗法的个体,或是将要接受抗癌疗法的个体,但这些个体在治疗期间并不需要使用包括输血或使用诸如造血生长因子这些造血机能刺激剂在内的措施来对其造血机能进行刺激。
因此,在某些实施方案中,个体并没有骨髓抑制或淋巴抑制症状,也不是某种药物的治疗对象,其中这种药物在使用本发明中的方法进行治疗期间会引起骨髓抑制或淋巴抑制。骨髓抑制可导致红血球、中性白细胞或血小板这些骨髓细胞的数量低于正常水平或低于保护性水平。具体的骨髓抑制病症是包括白血症和淋巴瘤在内的造血机能恶性病变以及诸如慢性原发性中性白细胞减少症、周期性中性白细胞减少症、贫血以及血小板减少这样的疾病。同样,淋巴抑制可导致诸如T淋巴细胞这样淋巴细胞的减少。由于淋巴细胞和骨髓细胞的减少会使个体更易于受到感染,所以淋巴细胞抑制或诸如粒性白细胞这样的骨髓细胞抑制也被称为免疫抑制。使同诸如环胞霉素这样的免疫抑制药物或大剂量使用可影响造血细胞分裂的化疗药物,个体有可能表现出骨髓抑制症状、淋巴抑制症状或综合免疫抑制症状。全身性放疗这种治疗方式或骨髓移植前的调整性治疗也可引起免疫抑制。病毒感染,尤其是艾滋病毒感染可使个体产生免疫抑制。在某些实施方案中,个体还未表现出上述的症状,或被认为不会表现出上述症状。在其他实施方案中,本发明的目的是治疗已经出现骨髓抑制或淋巴抑制的个体(即表现出上述一种多多种症状的个体),在使用本文所述方法进行治疗期间,个体的造血细胞数量处于正常水平或保护性水平。
在其他实施方案中,本发明的目的是治疗某些个体,其中这些个体表现出的症状表明个体的造血机能需要刺激,只不过给药剂量、给药途经和给药时间安排不会对个体的造血机能形成刺激,这一点将在下面进行说明。在某些实施方案中,本发明中的方法并不是用来治疗造血细胞数量低于正常水平或保护性水平的艾滋症毒感染者体内的恶性肿瘤,除非在给药途经、给药剂量或给药时间安排下的给药可以有效地治疗细胞异常增生,但不会有效地刺激个体的造血机能。举例而言,在某些实施方案中,药物可每天1次、每天2次、每天3次或每天多次进行给药,给药时间可多于7天、多于10天、多于14天或多于20天,从而达到所需的持续系统效果。在其他实施方案中,给药之间可间隔一段时间,比如可间隔2天、3天、4天、1星期或2星期。在其他实施方案中,药物可通过静脉方式进行连续给药,比如通过快速灌注这种注射方式进行给药。
分子式I所代表的药物可以与其他治疗性药物共同使用从而对个体进行治疗。举例而言,药物可随其他抗增生(比如抗癌)疗法一同应用于个体。正如本文所用的,抗癌疗法是有效治疗或预防癌症的疗法。适用的抗癌疗法包括手术切除肿瘤、化学疗法或局部放射疗法。其他的抗癌疗法可在本发明中的药物使用之前、之后实施,或与本发明中的药物同时使用。在某些情况下,两次治疗之间可间隔几小时、几天或几星期,本发明中的药物可在再次治疗之前使用,也可在再次治疗之后使用。
举例而言,本发明中的药物可以与切除细胞异常增生部分的手术联合使用。正如本文所用的,“与手术联合使用”是指本发明中的药物可以手术之前、手术之后使用、或在手术过程中使用。手术治疗癌症的方法包括腹内手术,比如左、右结肠部份切除术、乙状结肠切除术、大部分或全部结肠切除术、胃切除术、乳房全切除术、部分乳房切除术、前列腺切除术以及子宫切除术。在这些实施方案中,本发明中的药物可以通过连续输注或快速灌注方式进行给药。在手术过程中进行给药或在手术结束立刻给药包括使用该药物的制剂灌洗、浸泡或灌注肿瘤切除部分,其中该药物的制剂是由该药物和药理上可接受的载体组成的。在某些实施方案中,本发明中的药物在手术过程中以及手术之后使用,从而抑制转移灶的形成和发展。本发明中的药物可在手术过程之后连续使用几小时、几天、几星期,或者在某些情况下连续使用几个月。
本发明中的药物还可以与非手术性抗增生(比如抗癌)药物疗法共同使用。某些抗癌药剂可被归为脱氧核糖核酸破环药物,这类药物包括拓扑异构酶抑制剂(比如依托泊苷、ramptothecin、托泊替康、替尼泊苷、米托蒽醌)、抗微管药物(比如长春新碱、长春碱)、抗代谢药物(比如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、6-硫代鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷)、脱氧核糖核酸烷基化药物(比如顺铂、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、卡莫司汀、洛莫司汀、卡铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼)、脱氧核糖核酸丝条断裂诱导药物(比如博来霉素、多柔比星、柔红霉素、伊达比星、丝裂霉素C)以及放射治疗剂。
本发明所用的适合抗癌化合物包括阿西维辛、盐酸阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉毒、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、双奈法德双磺酸盐、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西紫杉醇、多柔比星、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸甲雄烷酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹派啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌二醇氮芥、磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法罗唑啉、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基尿、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β-1a、干扰素γ-1b、异丙铂、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、氨甲喋呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、溴新斯的明、硫酸培来霉素、培磷酰胺、哌血生、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、光神霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸甲基苄肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、异戊烯腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸螺旋锗、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链唑霉素、磺氯苯脲、他利霉素、泰素、泰索帝、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、硫替派、噻唑呋林、替拉扎明、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、雄性类固醇、磷酸曲西立滨、曲美沙特、三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司丁、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春苷酯、硫酸环氧长春碱、长春瑞滨、硫酸异长春碱、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸柔红霉素苯腙。
其他的抗癌药物包括:20-表-1,2S二羟维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK对抗物、六甲蜜胺、氨莫司汀、磺胺异噁唑、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗dorsalizing形成蛋白-1、抗雄激素物质、抗雌性激素物质、抗癌肽类物质、反义低核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、脱噬作用调节基因、脱噬作用调节剂、无嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatinl、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、浆果赤霉素Щ衍生物、balanol、巴马司他、B细胞受体/ABL对抗物、苯佐利定、苯甲酰基十字孢碱、乙内酰胺衍生物、β-alethine、β-克来霉素b、桦木酸、基本成纤维细胞生长因子抑制剂、比卡鲁胺、比山群、双氮丙定基精胺、双奈法德、双柠檬酸环己噻卓酯A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、buthionine Sulfoximine、卡泊三醇、钙感光蛋白C、喜树碱衍生物、金丝雀痘白细胞间介素-2、卡培他滨、氨甲酰-氨基-三唑、羧酰胺基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨衍生抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂、澳粟精胺、天蚕抗菌肽B、西曲瑞克、二氢卟酚、氯喹噁啉氨苯磺胺、西卡前列素、顺卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、Collismycin A、Collismycin B、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、cryptophycin8(一种缩酚酸肽类抗肿瘤药)、cryptophycin A的衍生物、curacin A、环戊蒽醌、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、细胞溶解因子、磷酸己烷雌酚、达昔单抗、地西他滨、无水代代宁B、地洛瑞林、dexifosfamide、右丙亚胺、右维拉帕米、地吖福、代代宁B、didox、diethylnorspermine、二氢-5-氮胞苷、二氢泰素、9-dioxamycin、联苯螺莫司汀、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄烯、乙嘧替氟、表柔比星、爱普列特、雌莫司汀类似物、雌激素促效剂、雌激素对抗药、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、黄酮类抗肿瘤药、氟卓斯汀、氟羟甲睾酮、氟达拉滨、盐酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、texaphyrin钆、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsfam、heregulin、六甲撑二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、咪唑吖啶酮、咪喹莫特、免疫兴奋肽、胰岛素样生长激素-1、干扰素促效剂、干扰素、白细胞间介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯苦醇、4-伊立替康、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、lamellarin-N三乙酸盐、兰瑞肽、雷那霉素、来格斯亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白血球α干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕激素、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、镥化合物、立索菲林、溶解肽、美坦新、甘露抑制素A、马立马司他、马索罗酚、马斯平、基质溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、莫泊隆、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链核糖核酸、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂质A+分支杆菌细胞壁SK、莫哌达醇、多重抗药性基因抑制剂、基于多瘤抑制基因的药物、芥子抗癌化合物、mycaperoxide B、分支杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰基地那林、N-取代苯酰胺类物质、那法瑞林、那瑞替喷、钠洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托斯亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性内肽酶、尼鲁米特、奈沙霉素、笑气调节剂、笑气抗氧化剂、nitrullyn、O6-苯甲基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、低核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、oracin、口腔细胞诱导因子、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、钯胺、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人参三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、戊聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、perillyl醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤溶酶原激活物抑制剂、铂复合物、铂化合物、铂-三唑啉络合物、卟吩姆钠、泊非霉素、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶抑制剂、基于蛋白质A的免疫调节剂、蛋白激酶C的抑制剂、微藻物质、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物、类风湿性关节炎因子对抗物、雷替曲塞、雷莫司琼、类风湿性关节炎因子法尼基蛋白转化酶抑制剂、类风湿性关节炎血清因子抑制剂、类风湿关节炎血清因子-GAP抑制剂、去甲基瑞替普汀、1-羟基-亚乙基-1,1-二磷酸钯、根霉素、核酶、RII retinamide、罗谷亚胺、rohikine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdil类似物、司莫司汀、衰老衍生抑制因子1、感应低核苷酸、信号转导抑制剂、单链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、spenopentin、spongistatin 1、角鲨胺、干细胞抑抗剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、基质降解酶抑制剂、sulfinosine、强效肠道血管活性肽对抗物、suradista、苏拉明、苦马豆碱、合成葡萄糖胺聚糖、他莫司汀、甲硫氨酸他莫昔芬、牛黄莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端区酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素类似物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、本紫红素乙酯锡、替拉扎明、二氯环戊二烯钛、托泊替康、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰尿定、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖器窦衍生出的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、向量系统、红血球基因疗法、维拉雷琐、藜芦明、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、净司他丁斯酯。
加强抗癌疗效的化合物包括:三轮列抗抑郁药(比如丙米嗪、地昔帕明、amitryptyline、氯米帕明、曲米帕明、多塞平、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平和马普替林)、非三轮列抗抑郁药(比如舍曲林、曲唑酮和西酞普兰)、钙离子拮抗剂(比如维拉帕米、硝苯地平、尼群地平和卡罗维林)、钙调节蛋白抑制剂(比如普尼拉明、三氟拉嗪、氯米帕明)、两性霉素B、曲帕拉醇类似物(比如他莫昔芬)、抗心律失常药(比如奎尼丁)、抗高血压药(比如利舍平)、硫醇衰竭剂(比如buthionine和sulfoximine)以及降低多重抗药性的化合物,比如聚氧乙烯蓖麻油。
其他可以与疗法共同使用从而实现本发明目的的化合物包括抗增生药物、吡曲克辛羟乙基磺酸盐、抗前列腺肥大化合物、西托糖苷、治疗良性前列腺增生的化合物、坦舒洛辛、前列腺生长抑制剂、喷托孟、放射性化合物、比如纤维蛋白原1125、氟[18F]脱氧葡糖、氟[18F]多巴、胰岛素I 125、胰岛素I 131、碘苄胍I 123、胆影钠I 131、碘安替比林I 131、碘化胆固醇I 131、磺马尿酸钠I 123、碘马尿酸钠I 125、碘马尿酸钠I 131、碘奥酮I 125、碘奥酮I 131、盐酸碘非他胺I 123、放射性碘美丁I 125、放射性碘美丁I 131、碘酞钠I 125、碘酞钠I 131、3-131碘酪氨酸、碘塞罗宁I 125、碘塞罗丁I 131、放射性汞丙醇醋酸盐Hg 197、放射性汞丙醇醋酸盐Hg 203、放射性汞丙醇Hg 197、硒蛋氨酸Se 75、三硫化锑锝[99m TC]胶体、比西酸锝[99m TC]、(二异丙苯基氨甲酰甲基)-亚氨基二乙酸锝[99m Tc]、1-羟基-亚乙基-1,1-二磷酸锝[99m Tc]、依沙美肟锝[99m Tc]、锝[99m Tc]呋膦、葡庚糖酸锝[99mTc]、利多苯宁锝[99m Tc]、甲溴菲宁锝[99m Tc]、亚甲膦酸锝[99m Tc]、锝[99m Tc]亚甲膦酸二钠、锝[99m Tc]巯替肽、羟亚甲基二膦酸锝[99mTc]、喷替酸锝[99m Tc]、锝[99m Tc]喷替酸钙钠、司他比锝[99m Tc]、西硼肟锝[99m Tc]、二巯丁二酸锝[99m Tc]、锝[99m Tc]硫胶体、替肟锝[99m Tc]、、替曲膦锝[99m Tc]、锝[99m TC]Tiatide、甲状腺素I 125、甲状腺素I 131、碘苄聚乙烯吡咯烷酮I 131、三油精I 125以及三油精I 131。
特别重要的抗癌药物选自于以下物质:番荔枝己酸配质、阿西米星、番荔枝科植物提取的抑制素、guanacone、aquamocin、bullatacin、squamotacin、紫杉烷类物质、紫杉醇、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、甲氨蝶呤FR-900482、FK-973、FR-66979、FK-317、5-氟脲嘧啶、5-氟脱氧尿苷、5-氟-2’-脱氧尿苷酸盐、羟基脲、多西紫杉醇、discodermolide、大环内酯类抗肿瘤药物、长春新碱、长春城、长春瑞滨、meta-pac、伊立替康、SN-38、10-OH伊立替康、托泊替康、依托泊苷、多柔比星、黄酮类抗肿瘤药物、顺铂、碳铂、博来霉素、丝裂霉素C、普卡霉素、卡培他滨、阿糖胞苷、2-氯-2’脱氯腺苷、磷酸氟达拉滨、米托蒽醌、米托蒽醌、米托唑胺、喷司他丁、雷替曲塞。
一类特别优选的抗癌药物是紫杉烷类物质(比如紫杉醇和多西紫杉醇)。另一类重要的抗癌药物是番荔枝己酸配质。
其他的癌症疗法包括激素疗法,这种疗法尤其对乳腺癌和妇科癌症有效。分子式I所代表的药物还可以与他莫昔芬或芳香酶抑制剂瑞宁得(即阿那曲唑)联合使用,或简单地用于对其中一种药物有反应的病症(比如乳腺癌)。
分子式I所代表的药物还可以与酶抑制剂联合使用,和/或基本上与酶抑制剂同时使用,比如与CDK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂以及表皮生长因子受体抑制剂(比如C225)一同使用。
在某些重要的实施方案中,本发明中的药物是与选自于以下药物的抗癌化合物一同使用的:阿地白介素、门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、碳铂、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、依托泊苷、磷酸依托泊苷、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素α-1b、白细胞间介素、伊立替康、氮芥、美法仑、mercatopurine、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、米托恩醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊昔、盐酸拓扑替康、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春瑞滨。
除分子式I所代表的药物外,本发明的方法和组合物还涉及抗体或抗体片段。本发明包括所有的同种型抗体的使用,这些抗体包括免疫球蛋白M、免疫球蛋白A1、免疫球蛋白A2、分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、免疫球蛋白G3和免疫球蛋白G4,这些抗体具有的轻链或者是k链,或者是λ链。
可以与分子式I所代表药物一同使用的抗体包括那些用于治疗癌症、传染病以及其他疾病的抗体,这些疾病的抗体和抗原是已知的,增强个体的免疫反应有益于这些疾病的治疗。
本发明所用的抗体或抗体片段可以对特定目标靶的任何组分具有特异性。因此抗体可以识别并与蛋白、脂质、碳水化合物、脱氧核糖核酸、核糖核酸以及这些物质以分子结构或超分子结构形式形成的组合(比如像线粒体和核糖体这样的细胞器)相结合。抗体或抗体片段还能够识别肿瘤细胞的变体,比如可以识别肿瘤细胞由于体外或体内脱氧核糖核酸或核糖核酸转染所形成的化学变体或基因变体。正如本文所用的,术语“抗体”和“免疫球蛋白”是可以互换使用的。
本发明也使用双重特异性抗体。双重特异性抗体有两个可变区,其中一个可变区专门识别癌症抗原,另一个可变区专门识别宿主免疫效应细胞的抗原表位,其中宿主免疫效应细胞具有溶解肿瘤或抑制肿瘤生长的能力。通过在肽级别或核酸级别上将两种或多种对癌症抗原具有不同特异性的免疫球蛋白连接起来可以制造出双重特异性抗体和多重特异性抗体复合物。
免疫球蛋白可以在人体内生成,或在人体外的活体内生成,或者在体外通过从脱氧核糖核酸库(比如噬菌体呈现文库)中分离出来的免疫球蛋白编码脱氧核糖核酸或反向转录脱氧核糖核酸而生成。免疫球蛋白还可以发生基因变化或化学变化,从而将人类多肽序列合并到非人类编码序列中(这一过程通常被称为人类化)。因此,免疫球蛋白可以发生化学变化和基因化合,从而合并蛋白、脂质或碳水化合物。免疫球蛋白可能的变体还包括自然存在的分子实体或人工合成的分子实体,这些实体或者可以直接毒杀肿瘤细胞,或者可以作为可抑制肿瘤生成的生物活性分子的配体或受体。举例而言,生长因子、细胞因子、趋化因子以及这些因子各自的受体、具有免疫活性的配体或受体、荷尔蒙、自然存在的毒素或人工合成毒素都是具有生物活性的分子,这些生物活性分子可以与发生过适当变化的免疫球蛋白以及其靶细胞发生相互作用。
正如本文所用的,“抗癌抗体或抗体片段”是能与癌症抗原或肿瘤抗原相结合的抗体或抗体片段。
术语“癌症抗原”或“肿瘤抗原”可以互换使用。本文中所使用的癌症抗原是与肿瘤或癌症有特定关系的化合物,优选的情况是这些抗原位于肿瘤细胞或癌细胞的表面,这些抗原能够引起免疫反应。抗原本质上是肽,但并不局限于是肽。举例而言,正如1997年10月21日授权的5,679,347号美国专利和2001年5月29日授权的6,238,676 B1号美国专利所述的,抗原可以是脂质抗原。如果抗原是肽类物质,则当抗原(以浸渍方式)以主要组织相容性复合物分子式存在于含有抗原的细胞表面时,抗原会引起免疫反应。如果抗原是脂质物质,则抗原以CD1分子形式存在时会引起免疫反应。通过制备癌细胞的原提取物可以制备癌症抗原,举例而言,正如Cohen等人在《癌症研究》(1994,54:1055)上所述的,通过对抗原进行不完全提纯、通过重组技术或通过使用已知抗原进行直接合成可以制备出癌症抗原,癌症抗原包括重组表达的肿瘤或癌症、肿瘤或癌症的免疫原部分或整个肿瘤或癌症,但癌症抗原并不局限于此。通过重组过程或本领域已知的其他方法可以分离或制备出这样的抗原。
癌症抗原包括在癌症和正常细胞之间形成差异表达的抗原。由于这一差异表达,这些抗原可以是某些抗癌疗法的目标。癌症抗原在正常细胞内可以以规则的方式进行表达。举例而言,这些抗原只有在不同的阶段表达出来,或只在组织或细胞的某些生长点才表达出来。某些抗原可暂时表达为胚胎抗原和胎儿抗原。另一些抗原从来不在正常细胞中进行表达,或者在正常细胞中的表达水平很低,以致于察觉不到这一表达。
其他的癌症抗原由突变细胞基因编码,比如由致癌基因(比如激活的类风湿关节炎血清因子致癌基因)、抑制基因(比如突变β53)、由于染色体内部缺失或染色体易位所形成的融合蛋白所编码。其他的癌症基因由病毒基因所编码,比如由核糖核酸和脱氧核糖核酸肿瘤病毒所携带的病毒基因所编码。
具体的癌症抗原包括HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、TAG-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOv18这些与卵巢有关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗体、HMFG-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2以及类似的基因。5,776,427号美国专利对其他癌症抗原进行了说明。表1列出了另一些癌症抗原。
其他的癌症抗原实例包括黑色素瘤抗原基因、T细胞识别的黑色素瘤抗原-1/黑素-A、gp100、双肽基肽酶IV、腺苷脱氧酶结合蛋白、FAP、胞溶质蛋白b、与结肠直肠相关的抗原(CRC)-CO17-1A/GA733、癌胚抗原及其免疫原表位CAP-1和CAP-2、erv6、am11、前列腺特异性抗原及其免疫原表位PSA-1、PSA-2及PSA-3、前列腺特异性膜抗原、T细胞受体/CD3-zeta链、黑色素瘤抗原基因(比如黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A2、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A4、黑色素瘤抗原基因-A5、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A7、黑色素瘤抗原基因A8、黑色素瘤抗原基因-A9、黑色素瘤抗原基因-A10、黑色素瘤抗原基因-A11、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-Xp2(黑色素瘤抗原基因-B2)、黑色素瘤抗原基因-Xp3(黑色素瘤抗原基因-B3)、黑色素瘤抗原基因-Xp4(黑色素瘤抗原基因-B4)、黑色素瘤抗原基因-C1、黑色素瘤抗原基因-C2、黑色素瘤抗原基因-C3、黑色素瘤抗原基因-C4、黑色素瘤抗原基因-C5、GAGE系肿瘤抗原(比如GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC系基因、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α胎儿球蛋白、E钙蛋白、α连环蛋白、β连环蛋白、γ连环蛋白、p120ctn、gp100pmel117、PRAME、NY-ESO-I、CDC27、腺瘤性结肠息肉蛋白、胞影蛋白、连接蛋白37、免疫球蛋白个体基因型、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、诸如人乳头状病毒蛋白这样的病毒产物、Smad系肿瘤抗原、1mp-1、P1A、ed病毒编码的核抗原1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-1及癌睾-7、CD20以及c-erbB-2)。
这些抗原的分类如表1所示
表1.癌症抗原的分类
表1a.由染色体变异基因编码的淋巴瘤蛋白和白血病蛋白
基因 | 疾病 |
休眠基因的激活 | |
BCL-1和免疫球蛋白H | Mantel细胞淋巴瘤 |
BCL-2和免疫球蛋白H | 滤泡性淋巴瘤 |
BCL-6 | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 |
TAL-1和T细胞受体δ或SIL | T细胞急性成淋巴细胞性白血病 |
C-MYC和免疫球蛋白H或免疫球蛋白L | 伯基特淋巴瘤 |
MUN/IRF4和免疫球蛋白H | 骨髓瘤 |
PAX-5(BSAP) | 免疫细胞瘤 |
生成融合基因 | |
RARα、PML、PLZF、NPM或NuMA | 急性前髓细胞性白血病 |
B细胞受体和ABL | 慢性髓细胞样白血病/急性成淋巴细胞性白血病 |
MLL(HRX) | 急性白血病 |
E2A和PBX或HLF | B细胞急性成淋巴细胞白血病 |
NPM、ALK | 退行性大细胞白血病 |
NPM、MLF-1 | 骨髓增生异常综合症/急性髓细胞性白血病 |
表1b.对组织和细胞谱系具有特异性的蛋白
蛋白 | 疾病 |
细胞表面蛋白 | |
CD20、CD22 | 非何杰氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 |
CD52 | B细胞慢性淋巴细胞性白血病 |
CD33 | 急性骨髓性白血病 |
CD10(gp100) | 常见(前B细胞)急性淋巴细胞性白血病和恶性骨髓黑素瘤 |
CD3/T细胞受体 | T细胞淋巴瘤和T细胞白血病 |
CD79/B细胞受体 | B细胞淋巴瘤和B细胞白血病 |
CD26 | 上皮细胞恶性肿瘤和恶性淋巴瘤 |
人类白细胞抗原-DR、人类白细胞抗原-DP和-人类白细胞抗原DQ | 恶性淋巴瘤 |
RCAS1 | 妇科肿瘤、胆腺癌和胰腺癌 |
前列腺特异性膜抗原 | 前列腺癌 |
表皮生长因子受体(高表达) | |
表皮生长因子受体(HER1或erbB1)以及表皮生长因子受体vIII | 脑癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌 |
erbB2(HER2或HER2/neu) | 乳腺癌和胃癌 |
erbB3(HER3) | 腺癌 |
erbB4(HER4) | 乳腺癌 |
与细胞相关的蛋白 | |
酪氨酸酶、黑素-A/T细胞识别的黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白-1/gp75 | 恶性黑素瘤 |
多形上皮细胞粘蛋白 | 乳腺肿瘤 |
人类上皮细胞粘蛋白(MUC1) | 乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和肺癌 |
分泌性蛋白 | |
单克隆免疫球蛋白 | 多发性骨髓瘤和浆细胞瘤 |
免疫球蛋白轻链 | 多发性骨髓瘤 |
A-胎儿蛋白 | 肝癌 |
激肽释放酶6、激肽释放酶10 | 卵巢癌 |
胃泌素释放肽/蛙皮素 | 肺癌 |
前列腺特异性抗原 | 前列腺癌 |
表1C.癌睾抗原*
这些抗原包括黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A12、BAGE、GAGE、HAGE、LAGE-1、NY-ES0-1、RAGE、SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85和PRAME。*这些抗原在某些正常组织中表达,比如在睾丸中表达,但在有些情况下,这些抗原在胎盘中表达。这些抗原通常是以不同谱系的癌症进行表达的,并且是免疫疗法的目标。癌睾抗原的肿瘤表达实例如下。 | |
蛋白 | 疾病 |
SSX-2和SSX-4 | 成神经细胞瘤 |
SSX-2(HOM-MEL-40)、黑色素瘤抗原基因、GAGE、BAGE和PRAME | 恶性黑素瘤 |
HOM-TES-14/SCP-1 | 脑膜瘤 |
SSX-4 | 少突胶质细胞瘤 |
HOM-TES-14/SCP-1、黑色素瘤抗原基因-3和SSX-4 | 星形细胞瘤 |
SSX系成员 | 头颈瘤、卵巢瘤、淋巴瘤、结肠瘤和乳腺瘤 |
HOM-TES-14/SCP-1、SSX-1、PRAME和癌睾-7 | 非何杰氏淋巴瘤 |
PRAME | 急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病 |
表1d.对组织或细胞谱系没有特异性的蛋白*
癌胚抗原系列:CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。*这些抗原可表达为许多不同种类的恶性肿瘤,这些抗原是免疫疗法的目标。 |
表1e.病毒蛋白
人乳头状瘤病毒蛋白(可引发宫颈癌)eb病毒编码的核抗原-1(可引发颈部肿瘤和口腔瘤) |
表1f.突变分子和畸形表达分子
CDK4和黑素瘤中的β-连环蛋白 |
癌症抗原或肿瘤抗原可以根据与抗原相关的癌症或肿瘤进行分类(既按表达的癌症或肿瘤进行分类)。与肿癌抗原相关的癌症或肿瘤包括急性成淋巴细胞性白血病(etv6、amtt、胞溶质蛋白b)、B细胞淋巴瘤(个体遗传型免疫球蛋白)、伯基特(非何杰氏)淋巴瘤(对应CD20)、神经胶质瘤(对应E-钙粘蛋白、α-连环蛋白、β-连环蛋白、γ-连环蛋白、p120ctn)、膀胱癌(对应p12ras)、胆囊癌(对应p121ras)、乳腺癌(对应MUC系列抗原、HER2/neu、c-erbB2)、宫颈癌(对应p53、p21ras)、结肠癌(对应p21ras、HER2/neu、C-erbB2、MUC系列抗原)、结肠直肠癌(对应与结肠直肠相关的抗原-C017-1A/GA733、APC)、绒毛膜癌6(对应癌胚抗原)、上皮细胞癌(对应胞溶质蛋白b)、胃癌(对应HER2/neu、c-erbB2、GA733糖蛋白)、肝细胞癌(对应α-胎儿蛋白)、何杰氏淋巴瘤(对应1mp-1、eb核抗原)、肺癌(对应癌胚抗原、黑色素瘤抗原基因-3、NY-ESO-1)、淋巴细胞性白血病(对应胞溶质蛋白b)、黑素瘤(对应p15蛋白、gp75、癌胚抗原、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷旨)、骨髓瘤(对应MUC系列抗原、p21ras)、非小细胞性肺癌(对应MUC系列抗原、HER2/neu、c-erbB2)、鼻咽癌(1mp-1、eb核抗原)、卵巢癌(对应MUC系列抗原、HER2/neu、c-erbB2)、前列腺癌(对应前列腺特异性抗原及其免疫原表位PSA-1、PSA-2及PSA-3、PSMA、HER2/neu、c-erbB2)、胰腺癌(对应p21ras、MUC系列抗原、HER2/neu、c-erbB2、GA733糖蛋白)、肾癌(对应HER2/neu、c-erbB2)、宫颈扁平细胞癌和食道癌(对应人乳头状瘤病毒蛋白和非传染性颗粒)、睾丸癌(对应NY-ESO-1)、T细胞白血病(对应人T细胞白血病病毒表位)以及黑素瘤(黑素-A/黑色素瘤抗原-1、cdc27、黑色素瘤抗原基因-3、p21ras、gp 100pmel117)。
关于与I级主要组织相容性抗原复合物分了或II级主要组织相容性抗原复合物分子相结合的肿瘤抗原实例,参见以下参考文献:Coulie在《干细胞》上发表的文章,1995年,13:393-403、Traversari等人在《实验药物》上发表的文章,1992年,176:1453-1457、Chaux等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,163:2928-2936、Fujie等人在《国际癌症杂志》发表的文章,1999年,80:169-172、Tanzarella等人在《癌症临床研究》上发表的文章,1999年,59:2668-2674、van de Bruggen等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1994年,24:2134-2140、Chaux等人在《实验药物》上发表的文章,1999年,189:767-778、Kawashima等人在《人类免疫学》上发表的文章,1998年,59:1-14、Tahara等人在《癌症临床研究》上发表的文章,1999年,5:2236-2241、Gaugler等人在《实验药物》上发表的文章,1994年,179:921-930、van de Bruggen等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1994年,24:3038-3043、Tanara等人在《癌症研究》上发表的文章,1997年,57:4465-4468、Oiso等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1999年,189:871-876、Duffour等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1999年,29:3329-3337、Zorn等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1999年,29:602-607、Huang等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,162:6849-6854、Boel等人在《免疫》上发表的文章,1995年,2:167-175、Van den Egnde等人在《实施药物》上发表的文章,1995年:182:689-698、De Bacrer等人在《癌症研究》上发表的文章,1999年,59:3157-3165、Jager等人在《实验药物》上发表的文章,1998得。187:265-270、Wang等人在《免疫学》上发表的文章,1998年,161:3596-3606、Aarnoudsee等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1999年,82:442-448、Guilloux等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1996年,183:1173-1183、Lupetti等人在《实验药物》上发表的文章,1998年,188:1005-1016、Wolfel等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1994年,24:759-764、SRipper等人在《实验药物》上发表的文章,1996年,183:527-534、Kang等人在《免疫学》上发表的文章,1995年,155:1343-1348、Morel等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1999年,83:755-759、Brichand等人在《欧洲免疫学》上发表的文章,1996年,26:224-230、Kittlesen等人在《免疫学》上发表的文章,1998年,160:2099-2106、Kawarami等人在《免疫学》上发表的文章,1998年,161:6985-6992、Topalian等人在《实验药物》上发表的文章,1996年,183:1965-1971、Kobsgashi等人在《癌症研究》上发表的文章,1998年,58:296-301、Kawarami等人在《免疫学》上发表的文章,1995年,154:3961-3968、Tsai等人在《免疫学》上发表的文章,1997年,158:1796-1802、Cox等人在《美国国家科学院论文集》中发表的文章,1994年,91:6458-6462、skipper等人在《免疫学》上发表的文章,1996年,157:5027-5033、Robbins等人在《免疫学》上发表的文章,1997年。159:303-308、Castelli等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,162:1729-1748、Kawakami等人在《实验药物》上发表的文章,1994年,180:347-352、Castelli等人在《实验药物》上发表的文章,1995年,181:363-368、schneider等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1998年,75:451-458、wang等人在《实验药物》上发表的文章,1996年,183:1131-1140、wamg等人在《实验药物》上发表的文章,1996年,184:2207-2216、parkhurst等人在《癌症研究》上发表的文章,1998年,58:4895-4901、Tsang等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1995年,87:982-990、correale等人在《国家癌症学院杂志》上发表的文章,1997年,89:293-300、Coulie等人在《美国国家科学院论文集》中发表的文章,1995年,92:7976-7980、Wolfel等人在《科学》中发表的文章,1995年,269:1281-1284、Robbins等人在《实验药物》上发表的文章,1996年,183:2501-2508、TenBosch等人在《血液》上发表的文章,1996年,88:3522-3527、Mandruzzato等人在《实验药物》上发表的文章,1997年,186:785-793、Gueguen等人在《免疫学》上发表的文章,1998年,160:6188-6194、Gjertsen等人在《国际癌症杂志》上发表的文章,1997年,72:784-790、Gaudin等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,162:1730-1738、Chiari等人在《癌症研究》上发表的文章,1999年59:5785-5792、Hogan等人在《癌症研究》上发表的文章,1998年,58:5144-5150、Pieper等人在《实验药物》上发表的文章,1999年,189:757-765、Wang等人在《科学》上发表的文章,1999年,284:1351-1354、FisR等人在《实验药物》上发表的文章,1995年,181:2109-2117、Brossart等人在《癌症研究》上发表的文章,1998年,58:732-736、Ropke等人在《美国国家科学院论文集》中发表的文章,1996年,93:14704-14707、Irtda等人在《免疫素》上发表的文章,1997年,6:199-208、Ronsin等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,163:483-490、Vonderheide等人在《免疫学》上发表的文章,1999年,10:673-679。在PCT/US98/18601号专利申请中对这些抗原和其他抗原进行了说明。
在某些优选的实施方案中,癌症抗原是血管内皮细胞生长因子、抗个体遗传型单克隆抗体(GD3神经节苷脂类似物)、CD20、CD52、抗个体遗传型单克隆抗体(癌胚抗原类似物)、erbB2、表皮生长因子受体、erbB2XCD65(fcγRI)、EpCam、PEM和CD33。
某些可通过商业渠道购买到的抗癌抗体及其供应源如下:抗CD20单克隆抗体、美罗华(RituxanTM、IDEC-Y2Bf)、B细胞单克隆抗体TM,治疗非何杰氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤(IDEC/Genetech公司);抗CD20单抗、托西莫单抗Bexxar,治疗非何杰氏淋巴瘤(Corixa/Glaxo Smith Kline公司);抗HER2、曲妥单抗、赫塞汀TM,治疗乳腺癌和卵巢癌(Genetech公司);抗HER2、MDX-210,治疗前列腺癌、非小细胞肺癌,乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌和结肠癌(Medarex/novartis公司);抗CA125单抗、oregovomab、B43.13、Ovarex TM,治疗卵巢癌(Altarex公司);Breva-Rex,治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌(Altarex公司);AR54,治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌(Altarex公司);GivaRex,治疗胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌(Altarex公司);ProstaRex,治疗前列腺癌(Altarex公司);抗表皮生长因子受体单抗、IMC-C225、ErbituxTM,治疗乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌(IM Clone系统公司);抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447,治疗头颈癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌(Medarex/Merck公司);吉姆单抗、奥佐米星、Mylotarg、CMA-676、抗CD33(Wgeth制药公司)、抗组织因子蛋白(Sunol公司);ior-C5,治疗结肠直肠癌;ceal,治疗结肠直肠癌;C5,治疗结肠直肠癌;抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447,治疗头颈癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌和卵巢癌(Medarex/Merck公司);抗17-1A单抗、依决洛单抗、Panorex,治疗结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌(Centocor/Glaxo/Ajinomoto公司);抗CD20单抗(Y-90示踪)、替伊莫单抗(IDEC-Y2B8)、Zevalin,治疗非何杰氏淋巴瘤(IDEC);神经节苷脂GD3表位的抗个体遗传型单抗类似物、BEC2,治疗小细胞肺癌、黑素瘤(Peregrine制药公司);人类化抗CD33单抗(SMART M195)、ZamylTM,治疗急性髓细胞样白血病、急性前髓细胞性白血病(蛋白设计实验室);人类化抗CD52单抗(LDP-03)、CAMPATH,治疗慢性淋巴细胞性白血病(Millenium制药公司/Ilex肿瘤技术公司);抗CD1单抗、ior t6,治疗癌症(分子免疫学中心);抗CAR单抗、MDX-11,治疗髓细胞样白血病(Medarex公司);人类化双特异性单性单抗共轭物(补体串联激活因子)、MDX-22,治疗髓细胞样白血病(Medarex公司);OV103(Y-90示踪的抗体)、西洛果瓦、OncoscintTM,治疗卵巢癌和前列腺癌(Cytogen公司);抗17-1A单抗、3622W94,治疗非小细胞肺癌、前列腺癌(Glaxo Wellcome Plc公司);抗血管内皮生长因子(风湿单抗-血管内皮生长因子)、贝伐单抗、AvastinTM,治疗肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结肠直肠癌(Genetech公司);人类化抗TAC(白细胞间介素-2受体)抗体(SMART)、达珠单抗、赛尼哌,治疗白血病、淋巴瘤(蛋白设计实验室);部分人类化抗TAG-72双特异性抗体、MDX-220,治疗肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和胃癌(Medarex公司);高分子量粘蛋白(I-Mel-1)的抗个体遗传型单抗类似物、MELIMMUNE-1,治疗黑瘤(IDEC);高分子量粘蛋白(I-Mel-2)的抗个体遗传型单抗类似物、MELIMMUNE-2,治疗黑素瘤(IDEC);抗癌胚抗原抗体(hMN14)、癌胚抗原杀灭因子TM,治疗结肠直肠癌和其他癌症(Immunomedics公司);Pretarget TM放射性靶向作用剂,治疗癌症(NeoRx公司);人类化抗体H11单链抗体可变区基因片段(NovomAb-G2)、H11单链抗体可变区基因片段,治疗癌症(Viventia生物技术公司);抗脱氧核糖核酸单抗或抗脱氧核糖核酸相关蛋白(组蛋白)单抗以及共轭物、TNT(比如CotaraTM),治疗癌症(Peregrine制药公司);Gliomab-H单抗,治疗脑癌、黑素瘤、成神经细胞瘤(Viventia生物技术公司);GNI-250单抗,治疗结肠直肠癌(Wyeth公司);抗表皮细胞生长因子受体单抗、EMD-72000,治疗癌症(Merck KgaA公司);人类化抗CD22抗体、淋巴性杀伤剂,治疗非何杰化淋巴瘤(Immunomedics公司)抗CD33单抗与刺孢霉素的共轭物(CMA 676)、吉姆单抗奥佐米星、MylotargTM,治疗急性骨髓性白血病(Wyeth公司)Monopharm-C,治疗结肠癌、肺癌和胰腺癌(Viventia生物技术公司);人类化GD2神经节苷脂的抗个体遗传型单抗、4B5,治疗黑素瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤(Viventia生物技术公司);人类化抗表皮细胞生长因子受体抗体、ior egf/r3,治疗上皮细胞性癌症(分子免疫学中心);抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5,治疗结肠直肠癌和卵巢癌(分子免疫学中心);生物合成抗体结合点蛋白,治疗乳腺癌(Chiron公司);抗FLK-2/FLT-3单抗,治疗癌症(与肿瘤相关的血管增生)(Im Clone系统公司);单抗/小分子共轭物、TAP(对肿瘤有活性的药物前体),治疗癌症(Immunogen公司);抗GD2双特异性单抗、MDX-260,治疗黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤(Medarex公司);抗核自身抗体(与核小体相结合)、抗核抗体,治疗癌症(Procyon生物制药公司);抗人类白细胞抗原DR抗体(SMART 1D10抗体)、RemitogenTM,治疗非何杰氏B细胞淋巴瘤(蛋白设计实验室);SMART ABL 364抗体,治疗上皮细胞癌症、乳腺癌、肺癌和结肠癌(蛋白设计实验室/Novartis公司);碘131示踪的抗癌胚抗原单抗、ImmuRAIT-癌胚抗原,治疗结肠直肠癌(Immunomedics公司)。
本文中的抗体或抗体片段还可用来向癌细胞释放毒素。这些抗体和抗体片段可以和植物、真菌或细菌产生的毒素形成共轭(通过共价或其他方式)。毒素可选自于重链毒素、去糖基化重链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、曲霉素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素、假单胞菌外毒素、刺孢霉素、maytansinoids以及蓖麻毒素(比如从蓖麻粒中提取的蓖麻毒素),但毒素并不局限于这些种类。抗体或抗体片段还可以和化疗药剂、生物学应答调节物、诸如碘131和钇90这样的放射性同位素或本文所述的放射性同位素或细胞毒素形成共轭。化疗药剂可选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂、鬼臼乙叉甙,但化疗药物并不局限于这些药物。毒素物质可以在所需的区域(比如肿瘤区域)聚集,从而使毒素对正常细胞的非特异性毒副作用降至最低。癌症抗原的抗体、脉管系统的抗体和微生物抗原的抗体可按这种方式进行改变。脉管系统的抗体尤其重要,因为,一般而言,肿瘤实体是依靠新生血管而存活的。因此,许多癌症疗法的策略是攻击向肿瘤输送血液的血管和/或支持这些血管的结缔组织(或间质)。
本发明包括多种抗体或抗体片段,其中包括作用于癌症抗原的抗体(如前面所述)、作用于细胞表面分子的抗体、作用于基质细胞分子的抗体、作用于细胞外基质分子的抗体以及作用于与肿瘤脉管相关分子的抗体,但抗体并不局限于这些种类的抗体。
细胞表面分子是表达在细胞表面的分子。除细胞外区域外,细胞表面分子还包括跨膜区和胞浆区。具体的实例包括HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞DR抗原这样的人类白细胞抗原标志、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞因子受体以及类似的分子。
基质细胞分子是由基质细胞表达的分子。具体的基质细胞分子包括FAP和CD26,但基质细胞分子并不局限于这两种分子。
细胞外基质分子是存在于细胞外基质中的分子。具体的细胞外基质分子包括胶原、葡萄糖胺聚糖、粘蛋白、弹性硬蛋白、纤维结合蛋白和层粘连蛋白,但细胞外基质分子并不局限于这些分子。
与肿瘤脉管相关的分子是肿瘤(即实体性癌症,而不是像白血病这样的全身性癌症)脉管所表达出的分子。与癌症抗原一样,与肿瘤脉管相关的分子可由正常的脉管表达,然而,肿瘤脉管上存在的分子使它成为了抗癌疗法的攻击目标。在某些情况下,与肿瘤脉管相关的分子在肿瘤脉管上的表达水平要高于其在正常脉管中的表达水平。具体的肿瘤脉管分子包括endoglin(见5,660,827号美国专利)、内皮细胞-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、能与白细胞粘附分子-1反应的配体、II级主要组织相容性复合抗原、诸如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺这样的氨基磷脂(如6,312,694号美国专利所述)、血管内皮细胞生长因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1),但与肿瘤脉管相关的分子并不局限于这些分子,5,776,427号美国专利对其他与肿瘤脉管相关的分子进行了说明。5,660,827号美国专利对endoglin的抗体进行了说明,endoglin的抗体包括TEC-4、TEC-10和识别相同抗原表位的抗体。6,312,694号美国专利对氨基磷脂的抗体进行了说明。抑制血管内皮细胞生长因子抗体在6,342,219号美国专利中有所描述,这类抗体包括2C3(ATCC PTA 1595)。其他对肿瘤脉管具有特异性的抗体包括那些能与生长因子及其受体复合物发生反应的抗体,比如能与成纤维细胞生长因子及其受体复合物发生反应的抗体,或能与β型转化生长因子及其受体复合物发生反应的抗体。5,965,132号美国专利对后面这些类种的抗体进行了说明,这类抗体包括GV39和GV97。
在本发明的优选实施方案中,抗体是Avastin(贝伐单抗)、BEC2(米妥莫单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、Cea Vac、Herceptin(曲妥单抗)、IMCC225(centuximab)、LymphoCide(依帕珠单抗)、MDX-210、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、单抗17-1A(依决洛单抗)、B细胞单克隆抗体(美罗华)、Theragyn(pemtumomab)、Zamyl以及Zevalin(替伊莫单抗)。本发明还包括这些抗体的片段。
本发明可用的其他抗体包括诸如治疗类风湿性关节炎和克隆氏病的莫夫利苷单抗和伊那西普这样的抗肿瘤坏死因子α抗体、呼吸道合胞体病毒单抗、治疗儿科疾病的抗呼吸道合胞体病毒抗体、治疗乳腺癌的贝伐单抗、治疗乳腺癌、肾癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病的阿仑单抗、治疗家族性系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的BLyS单抗、治疗黑素瘤、乳腺癌的抗血管内皮细胞生长因子、抗Trail受体、治疗乳腺癌的B3单抗、m170单抗、BR96单抗、治疗移植物宿主疾病的Abx-Cbl单抗。
应该理解的是,本发明所包括的抗体包括本文明确说明的抗体,还包括本文所述的与相同抗原表位相结合的那些抗体。
以下抗体也是本发明所用的抗体,以下所有抗体都可通过商业渠道购买:
脱噬作用抗体:
BAX抗体:抗人类Bax抗体(单克隆抗体)、抗人类Bax抗体(多克隆抗体)、抗老鼠Bax抗体(单克隆抗体)、抗老鼠Bax抗体(多克隆抗体);
Fas/Fas配体抗体:抗人类Fas/Fas配体抗体、抗老鼠Fas/Fas配体抗体、粒酶A抗体、粒酶B抗体;
B细胞白血病-淋巴瘤抗体:抗细胞色素C抗体、抗人类B细胞白血病-淋巴瘤抗体(单克隆抗体)、抗人类B细胞白血病-淋巴瘤抗体(多克隆抗体)、抗老鼠B细胞白血病-淋巴瘤抗体(单克隆抗体)、抗老鼠B细胞白血病-淋巴瘤抗体(多克隆抗体);
混杂脱噬作用抗体:抗TRADD、TRAIL、TRAFF、DR3抗体、抗人类Fas/Fas配体抗体、抗老鼠Fas/Fas配体抗体;
与混杂脱噬作用相关的抗体:BIM抗体:抗人类BIM抗体(多克隆抗体)、抗老鼠BIM抗体(多克隆抗体)、抗人类BIM抗体(单克隆抗体)、抗老鼠BIM抗体(单克隆抗体);
PARP抗体:抗人类PARP抗体(单克隆抗体)、抗人类PARP抗体(多克隆抗体)、抗老鼠PARP抗体;
半胱天冬酶抗体:抗人类半胱天冬酶抗体(单克隆抗体)、抗老鼠半胱天冬酶抗体;
抗CD抗体:抗CD29、PL18-5Pan Vera、PL4-3Pan Vera、抗CD41a、PT25-2Pan Vera、抗CD42b、PL52-4Pan Vera、GUR20-5PanVera、WGA-3Pan Vera、抗CD43、ID4Pan Vera、抗CD46、单核细胞趋化蛋白75-6Pan Vera、抗CD61、PL11-7Pan Vera、PL8-5Pan Vera、抗CD62/P-Slctn、PL7-6Pan Vera、WGA-1Pan Vera、抗CD154、5F3 Pan Vera以及抗CD1、抗CD2、抗CD3、抗CD4、抗CD5、抗CD6、抗CD7、抗CD8、CD9、抗CD10、抗CD11、抗CD12、抗CD13、抗CD14、抗CD15、抗CD16、抗CD17、抗CD18、CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD23、抗CD24、抗CD25、抗CD26、抗CD27、抗CD28、CD29、抗CD30、抗CD31、抗CD32、抗CD33、抗CD34、抗CD35、抗CD36、抗CD37、抗CD38、CD39、抗CD40、抗CD41、抗CD42、抗CD43、抗CD44、抗CD45、抗CD46、抗CD47、抗CD48、CD49、抗CD50、抗CD51、抗CD52、抗CD53、抗CD54、抗CD55、抗CD56、抗CD57、抗CD58、CD59、抗CD60、抗CD61、抗CD62、抗CD63、抗CD64、抗CD65、抗CD66、抗CD67、抗CD68、CD69、抗CD70、抗CD71、抗CD72、抗CD73、抗CD74、抗CD75、抗CD76、抗CD77、抗CD78、CD79、抗CD80、抗CD81、抗CD82、抗CD83、抗CD84、抗CD85、抗CD86、抗CD87、抗CD88、CD89、抗CD90、抗CD91、抗CD92、抗CD93、抗CD94、抗CD95、抗CD96、抗CD97、抗CD98、CD99、抗CD100、抗CD101、抗CD102、抗CD103、抗CD104、抗CD105、抗CD106、抗CD107、抗CD108、CD109、抗CD110、抗CD111、抗CD112、抗CD113、抗CD114、抗CD115、抗CD116、抗CD117、抗CD118、CD119、抗CD120、抗CD121、抗CD122、抗CD123、抗CD124、抗CD125、抗CD126、抗CD127、抗CD128、CD129、抗CD130、抗CD131、抗CD132、抗CD133、抗CD134、抗CD135、抗CD136、抗CD137、抗CD138、CD139、抗CD140、抗CD141、抗CD142、抗CD143、抗CD144、抗CD145、抗CD146、抗CD147、抗CD148、CD149、抗CD150、抗CD151、抗CD152、抗CD153、抗CD154、抗CD155、抗CD156、抗CD157、抗CD158、CD159、抗CD160、抗CD161、抗CD162、抗CD163、抗CD164、抗CD165、抗CD166、抗CD167、抗CD168、CD169、抗CD170、抗CD171、抗CD172、抗CD173、抗CD174、抗CD175、抗CD176、抗CD177、抗CD178、CD179、抗CD180、抗CD181、抗CD182、抗CD183、抗CD184、抗CD185、抗CD186、抗CD187、抗CD188、CD189、抗CD190、抗CD191、抗CD192、抗CD193、抗CD194、抗CD195、抗CD196、抗CD197、抗CD198、CD199、抗CD200、抗CD201、抗CD202、抗CD203、抗CD204、抗CD205、抗CD206、抗CD207、抗CD208、CD209、抗CD210、抗CD211、抗CD212、抗CD213、抗CD214、抗CD215、抗CD216、抗CD217、抗CD218、CD219、抗CD220、抗CD221、抗CD222、抗CD223、抗CD224、抗CD225、抗CD226、抗CD227、抗CD228、CD229、抗CD230、抗CD231、抗CD232、抗CD233、抗CD234、抗CD235、抗CD236、抗CD237、抗CD238、CD239、抗CD240、抗CD241、抗CD242、抗CD243、抗CD244、抗CD245、抗CD246、抗CD247、抗CD248、CD249、抗CD250以及类似的抗体。
人趋化因子抗体:人体亲胆碱能神经元因子抗体、人体嗜酸细胞活化趋化因子抗体、人体上皮中性白细胞激活肽-78、人体退出抗体、人体GRO抗体、人体肝细胞癌-1抗体、人体I-309抗体、人类IP-10抗体、人体I-TAC抗体、人体LIF抗体、人体肝表达趋化因子抗体、人体淋巴毒素抗体、人体单核细胞趋化蛋白抗体、由干扰素γ诱导的人体单核因子抗体、人体NAP-2抗体、人体NAP-1抗体、人体血小板因子-4抗体、人体RANTES抗体、人体SDF抗体、人体TECK抗体;
鼠类趋化因子抗体:吸引人体B细胞的鼠类趋化因子抗体、趋化因子-1抗体、鼠类嗜酸细胞活化趋化因子抗体、鼠类退出抗体、鼠类粒细胞趋化肽-2抗体、鼠类天然杀伤细胞抗体、鼠类单核细胞趋化蛋白抗体、鼠类单核细胞炎性蛋白抗体、鼠类RANTES抗体、老鼠趋化因子抗体、老鼠亲胆碱能神经元因子抗体、老鼠GRO抗体、老鼠单核细胞趋化蛋白抗体、老鼠单核细胞炎性蛋白抗体、老鼠RANTES抗体;
细胞因子/细胞因子受体抗体:人类生物素化细胞因子/细胞因子受体抗体、人类干扰素抗体、人类白细胞间介素抗体、人类来普汀抗体、人类制瘤素抗体、人类肿瘤坏死因子抗体、人类肿瘤坏死因子受体系列抗体、鼠类生物素化细胞因子/细胞因子受体抗体、鼠类干扰素抗体、鼠类白细胞间介素抗体、鼠类肿瘤坏死因子抗体、鼠类肿瘤坏死因子受体抗体、抗CCR4抗体;
老鼠细胞因子/细胞因子受体抗体:老鼠生物素化细胞因子/细胞因子受体抗体、老鼠干扰素抗体、老鼠白细胞间介素抗体、老鼠肿瘤坏死因子抗体;
ECM抗体:胶原/溶胶原、层粘连蛋白、胶原(人类)、层粘连蛋白(人类)、溶胶原(人类)、玻璃体结合蛋白/玻璃体结合蛋白受体、玻璃体结合蛋白(人类)、玻璃体结合蛋白受体(人类)、纤维结合蛋白/纤维结合蛋白受体、纤维结合蛋白(人类)、纤维结合蛋白受体(人类);
生长因子抗体:人类生长因子抗体、鼠类生长因子抗体、猪生长因子抗体;
杂类抗体:杆状病毒抗体、钙粘蛋白抗体、补体结合抗体、Clg抗体、Von Willebrand因子抗体、Cre抗体、艾滋病病毒抗体、流感抗体、人类来普汀抗体、鼠类来普汀抗体、鼠类CTLA-4抗体、人类CTLA-4抗体、P450抗体、核糖核酸聚合酶抗体;
神经生物抗体:淀粉状蛋白抗体、神经胶质酸性蛋白抗体、人类神经生长因子抗体、人类NT-3抗体、人类NT-4抗体。
本发明还可使用其他的抗体,其中包括参考文献中所列的抗体,比如原发抗体MSRS编目和Linscott目录中所列出的抗体。
本发明包括抗体的应用和抗体片段的应用,这些抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体,并可以通过传统的方法进行制备。这些抗体也可以被分离出来或存在于腹水中。通过控制手段还可使这些抗体生成嵌合抗体或人化抗体,这一点将在下面进行更详细的说明。
正如本领域所知的,重要的一点是,只有一小部分抗体分子,即互补位参与抗体参与其表位的结合过程(见ClarR W.R.所著《现代免疫学实验基础》,Wiley & Sons公司,纽约,1986年,见Roitt I.所著《免疫学基础》,第七版,Blackwell科学出版物公司,牛津)。举例而言,pFc’和Fc区是补体串联的效应因子,但并不参与抗原结合。其pFc’区可通过酶催化过程而将分裂的抗体,或被制备出的没有pFc’区的抗体被标记为F(ab’)2片段,这一抗体保持着原抗体的两个抗体结合点。同样,其pFc’区可通过酶催化过程而将分裂的抗体,或被制备出的没有pFc’区的抗体被标记为Fab片段,这一抗体保留着原抗体分子的一个抗原结合点。Fab片段由共价结合的抗体轻链和部分抗体重链组成,抗体重链用Fd表示。Fd片段是抗体特异性的主要决定因素(在不改变抗体特异性的情况下,单个Fd片段可以与多达10个不同的轻链相联),在分离状态下Fd片段仍有抗原表位结合能力。
正如本领域所共知的,在抗体的抗原结合部位内存在高变区和构架区;高变区直接与抗原的表位相互作用,构架区则维持互补位的三级结构。在免疫球蛋白G的重链Fd片段和轻链中有4个构架区(FR1~FR4),这4个构架区分别被3个高变区(CDR1~CDR3)分隔开。抗体的特异性在很大程度上由高变区决定,尤其由高变区3决定,特别由重链高变区3决定。
本领域众所周知的是,哺乳动物抗体的非高变区可由特异性相同或特异性相异抗体的类似区域所取代,但同时保持原来抗体的抗原表位特异性不变。这一点在开发和使用“人化”抗体的过程中可以得到最明确的验证,在这些抗体中,非人类高变区通过共价方式与人类构架区和/或Fc/pFc’区结合在一起,从而生成功能性抗体。举例而言,WO92/04381号PCT专利申请讲述了人化鼠类RSV抗体的制备和使用,在这一抗体中,鼠类构架区的至少一部分被人类构架区所取代。这类抗体中含有原抗体的片段,而原抗体具有与抗原相结合的能力,这类抗体通常被称为“嵌合”抗体。GenPharm、Xenotech、AbGenix以及CellGenesys公司是人化抗体或嵌合抗体的商业供应商。
因此,正如本领域普通技术人员所知道的,本发明还提供F(ab’)2、Fab、Fv和Fd片段、嵌合抗体、F(ab’)2片段嵌合抗体、Fab片段嵌合抗体、Fd片段嵌合抗体;其中嵌合抗体中原有的Fc和/或构架区和/或高变区1和/或高变区2和/或轻链高变区3被同系的人类或非人类序列所取代,F(ab’)2片段嵌合抗体中的原有构架区和/或高变区1和/或高变区2和/或轻链高变区3被同系的人类或非人类序列所取代,Fab片段嵌合抗体中的原有构架区和/或高变区1和/或高变区2和/或轻链高变区3被同系人类或非人类的序列所取代,Fd片段嵌合抗体中原有的构架区和/或高变区1和/或高变区2被同系的人类或非人类序列所取代。本发明还包括所谓的单链抗体。
分子式I代表的药物可以与目前正使用的各种疫苗或正在研发中的各种疫苗一同使用,不管这些疫苗是人类用疫苗还是非人类用疫苗。具体用于人体的传染病疫苗包括白喉破伤风复合疫苗、百日咳疫苗、流感灭活疫苗、23价肺炎球菌疫苗、麻疹活疫苗、腮腺炎活疫苗、风疹活疫苗、卡介苗结核疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、丙肝疫苗、狂犬病疫苗(比如人类二倍体细胞疫苗)、小儿麻痹灭活疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗、四价脑膜炎球菌疫苗、黄热病病毒活疫苗、伤寒灭活全细胞疫苗、霍乱疫苗、日本乙型脑炎病毒灭活疫苗、腺病毒疫苗、细胞巨化病毒疫苗、轮状病毒疫苗、水痘疫苗、炭疽疫苗、无花疫苗。
除了使用基于肽类物质的疫苗外,本文所述的疫苗接种方法和组合物同样还包括使用基于核酸的疫苗。
本发明谋求加强其他免疫疗法的疗效,包括增强树突细胞疫苗免疫疗法的疗效。这些疫苗通常含有树突细胞,比如含有与肿瘤相关抗原加载在一起的树突细胞,其中树突细胞在体外与抗原加载在一起。这些树突细胞可接种抗原,从而允许抗原在细胞的表面进行加工和表达,或者在注射到体内前树突细胞只是与抗原进行简单的结合。另外一种情况是,树突细胞可在体外进行激活,然后再注入到活体肉。在所有这样的实施方案中,分子式I所代表的药物都可以与树突细胞一起使用。基于树突细胞的具体疫苗含有以下树突细胞:与自体癌症抗原相结合的树突细胞(对应重症妇科恶性肿瘤)、在体外与前列腺癌抗原加载在一起的血液衍生树突细胞(Dendreon公司生产)、在体外与多发性黑素瘤及其他B细胞恶性肿瘤抗原加载在一起的血液衍生树突细胞(Dendreon公司生产)、在体外与表达HER-2/neu原致癌物的癌症抗原加载在一起的血液衍生树突细胞(Dendreon公司生产)、加载有异种抗原(比如PAP)的树突细胞以类似的细胞。
分子式I所代表的药物还可以与标准免疫球蛋白疗法和超免疫球蛋白疗法一同使用。标准免疫球蛋白疗法使用从正常献血者的血清所得到的抗体。这种混合的抗体产物含有较低效价的抗体,这种抗体可作用于多种抗原,比如作用于传染性病原体(比如细菌、诸如甲肝病毒这样的病毒、细小病毒、肠道病毒、真菌以及寄生虫)抗原。趋免疫球蛋白疗法使用的是从个体血清制备出的抗体,其中的个体体内存在有对特定抗原具有高效价的抗体。这类抗体可以是目前用来治疗传染病的那些抗体,或是为治疗传染病而处于研究阶段的抗体。具体的抗体包括带状疱疹免疫球蛋白(用于预防免疫妥协儿童和新生儿出现水痘-带状疱疹)、人类狂犬病免疫球蛋白(用于被狂犬病动物咬伤后的预防)、甲肝、乙肝免疫球蛋白(用于预防甲肝、乙肝病毒、尤其用于暴露在这些病毒下的人员)、呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白(用于治疗呼吸道合胞体病毒感染)、破伤风免疫球蛋白、麻疹免疫球蛋白(用于预防免疫妥协人群或成人感染麻疹)、风疹免疫球蛋白(用于预防孕妇感染风疹病毒)。
其他的传染病抗体包括抗志贺毒素抗体、抗葡萄球菌抗体以及类似的抗体。
在某些实施方案中,当治疗传染病时,本文所提供的组合物还包括诸如抗微生物药物这样的其他治疗药物。具体的抗微生物药物包括抗细菌药物、抗分支杆菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物和抗寄生虫药物。
具体的抗细菌药物包括β内酰胺抗生素、青霉素(比如天然青霉素、氨基青霉素、耐青霉素酶青霉素、羟基青霉素、脲基青霉素)、头孢菌素(第一代、第二代、第三代头孢菌素)、其他β内酰胺药物(比如亚胺培南、单酰胺菌素)、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、氨基葡糖苷及壮观霉素、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素、得福平、甲硝唑、多粘菌素、氨苯磺胺和甲氧苄啶以及喹啉。
抗细胞药物包括:醋氨苯砜、醋胺磺氨苯砜钠、阿来霉素、阿来西定、氮卓脒青霉素、氮卓脒青霉素匹脂、阿米环素、氨氟沙星、氨氟沙星甲磺酸盐、阿米卡星、硫酸阿米卡星、氨基水杨酸、氨基水杨酸钠、阿莫西林、安福霉素、氨苄西林、氨苄青霉素钠、阿帕西林钠、安普霉素、门冬托星、硫酸阿司霉素、阿维霉素、阿伏帕星、阿奇霉素、阿洛西林、苯咪唑青霉素钠、盐酸卡巴西林、杆菌肽、亚甲基双水杨酸杆菌肽、杆菌肽锌、班贝霉素、苯酰胺水杨酸钙、红霉素B、硫酸倍他霉素、比阿培南、比尼霉素、盐酸苯柳胺酯、硫酸镁双巯氧吡啶、布替卡星、硫酸丁酰苷菌素、硫酸卷曲霉素、卡巴多司、羧苄基青霉素双钠盐、卡茚西林钠、羧苄苯青霉素钠、羧苄基青霉素钾、卡鲁莫南钠、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢孟多钠、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢氟唑钠、头孢唑啉、头孢唑啉钠、头孢拉宗、头孢地尼、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢替考、头孢克肟、盐酸头孢甲肟、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢尼西、头孢哌酮钠、头孢雷特、头孢噻肟钠、头孢替坦、头孢替坦二钠、盐酸头孢替安、头孢西丁、头孢西丁钠、头孢咪唑、头孢咪唑钠、硫酸头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋肟酯、头孢呋辛匹赛酯、头孢呋肟钠、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢氨苄盐酸盐、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢噻吩钠、头孢匹林钠、头孢雷定、盐酸西托环素、乙酰霉素、氯霉素、无味氯霉素、氯霉素泛酸盐络合物、丁二酸钠氯霉素、氨基苯磷酸氯己定、氯二甲酚、金霉素硫酸氢盐、盐酸金霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、西罗霉素、克拉霉素、盐酸克林沙星、克林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯林可霉素棕榈酸酯、氯林可霉素磷酸酯、氯法齐明、苄星邻氯青霉素、氯唑西林钠、氯羟喹、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E、香豆霉素、香豆霉素钠、环青霉素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、地美环素、地美环素盐酸盐、去甲环素、地奴真菌素、二氨藜芦啶、双氯西林、双氯西林钠、硫酸双氢链霉素、双吡硫翁、地红霉素、多西环素、强力霉素钙、多西环素磷酸复合物、盐酸多西环素、屈克沙星钠、依诺沙星、依匹西林、盐酸表四环素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸盐、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟罗沙星、氟氯西林、氟氘丙氨酸、氟甲喹、磷霉素、磷霉素氨丁三醇、呋莫西林、呋唑氯铵、酒石酸呋噻咪唑、夫西地酸钠、夫西地酸、硫酸双生霉素、格洛莫南、短杆菌肽、卤普罗近、海他西林、海他西林钾、海克西定、依巴沙星、亚胺培南、异康唑、异帕米星、利福平、交沙霉素、硫酸卡那霉素、吉他霉素、左呋喃他酮、苯氧丙基青霉素钾、来红霉素、林可霉素、盐酸林可霉素、洛美沙星、盐酸洛美沙星、洛美沙星甲磺酸盐、氯碳头孢、磺胺米隆、甲氯环素、磺基水杨酸氯甲烯土霉素、巨霉素磷酸二氢钾、美喹多司、美罗培南、美他环素、盐酸甲烯土霉素、乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立胺、甲氧苯青霉素钠、美替普林、甲硝唑盐酸盐、甲硝唑磷酸盐、美洛西林、美洛西林钠、米诺环素、盐酸二甲胺四环素、盐酸米林霉素、莫能星、莫能星钠、萘夫西林钠、萘啶酮酸钠、萘啶酸、那他霉素、尼拉霉素、棕榈酸新霉素、硫酸新霉素、十一烯酸新霉素、硫酸萘替米星、中性霉素、硝呋噻唑、哨呋太尔、硝呋隆、硝呋达齐、硝呋米特、硝呋吡醇、硝呋喹唑、硝呋噻唑、硝环素、呋喃妥因、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、氧氟沙星、奥美普林、苯唑西林钠、肟莫南、肟莫南钠、奥索利酸、土霉素、土霉素钙、盐酸土霉素、帕地霉素、对氯酚、保洛霉素、培氟沙星、培氟沙星甲磺酸盐、培那西林、苄星青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青霉素V钾、戊胺唑酮钠、对氨水杨酸苯酯、哌拉西林钠、吡苄西林钠、吡地西林钠、盐酸吡利霉素、盐酸匹氨青霉素、双羟萘酸匹氨西林、丙苯酸匹氨青霉素、硫酸多粘菌素B、甲基丝裂霉素、普匹卡星、吡嗪酰胺、巯氧吡啶、吡硫翁锌、醋酸喹癸胺、奎奴普丁、消旋甲砜霉素、雷莫拉宁、雷尼霉素、瑞洛霉素、瑞普米星、利福美坦、利福克苷、利福米特、利福平、利福喷汀、利福昔明、罗利环素、硝酸罗利环素、罗沙米星、罗沙米星丁酸盐、罗沙米星丙酸盐、罗沙米星磷酸钠、罗沙米星硬脂酸盐、罗索沙星、罗沙胂、罗红霉素、山环素、山费培南钠、沙莫西林、沙匹西林、司可芬净、西索米星、西索霉素、司帕沙星、盐酸壮观霉素、螺旋霉素、盐酸偏端菌素、司替霉素、硫酸链霉素、链霉素异烟肼、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶钠、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲恶唑、磺胺甲噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲噁唑、磺胺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺吡唑、磺胺异噁唑、磺胺乙酰异噁唑、磺胺异噁唑二乙醇胺盐、硫粘蛋白、硫培南、舒他西林、磺氨苄青霉素钠、氨苄青霉素酞酯盐酸盐、注射用替考拉宁、盐酸替马沙星、替莫西林、四环素、盐酸四环素、四环素磷酸复盐、四氧普林、甲砜霉素、苯硫甲青霉素钾、羧噻酚青霉素甲苯酯钠、羧噻酚青霉素钠、替卡西林钠、替克拉酮、氯化氯苯噻碘、妥布霉素、硫酸妥布霉素、托氟沙星、甲氧苄啶、硫酸甲氧苄啶、三磺嘧啶、醋竹桃霉素、硫酸丙大观霉素、短杆菌素、万古霉素、盐酸万古霉素、维吉霉素以及拉来霉素。
抗分支杆菌药物包括乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、氨苯砜(4,4’-二氨基二苯砜)、对氨水杨酸颗粒剂、Priftin(利福喷汀)、氟齐胺、雷米封、利福平、利福平IV、利福平和异烟肼合剂、卫非特(利福平、异烟肼和氟齐胺合剂)、硫酸链霉素以及乙硫异烟烷。
抗病毒药物包括金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、阿昔洛维、阿糖腺苷、三氟胸昔、更昔洛韦、齐多夫定和干扰素。
抗病毒药物还包括:乙酰吗喃、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、阿德福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、阿替韦啶甲磺酸盐、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、地拉韦定甲磺酸、地昔洛韦、去羟肌苷、二噁沙利、依度尿苷、恩韦拉登、思韦肟、泛昔洛韦、盐酸氯苯氢异喹、非西他滨、非阿尿苷、氟腺甙、磷利酯、膦甲酸钠、膦乙醇钠、更昔洛韦、更昔洛韦钠、碘苷、乙氧丁酮醛、拉米夫定、洛布卡韦、盐酸异喹啉、甲红硫脲、奈韦拉平、喷昔洛韦、吡罗达韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、甲磺酸噻喹努佛、盐酸索金刚胺、索立夫定、匍枝青霉素菌、司他夫定、盐酸双二乙氨乙基芴酮、曲氟尿苷、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗肟、扎西他滨、齐多夫定以及净韦肟以及整合酶抑制剂。
抗真菌药物包括咪唑、三唑、聚烯大环内酯抗生素、灰黄霉素、两性霉素B以及氟胞嘧啶。抗寄生虫药物包括重金属、抗疟喹啉、叶酸盐拮抗物、硝基咪唑、苯并咪唑、阿弗菌素、praxiquantel、鸟氨酸脱羧酶抑制剂、酚(比如硫氯酚、氯硝柳胺)、合成生物碱(比如去氢依米丁)、哌嗪(比如乙胺嗪)、乙酰苯胺(比如diloxanide furonate)、卤代喹啉(比如双碘喹啉)、硝基呋喃(比如硝呋替莫)、二脒(比如喷他脒)、四氢嘧啶(比如噻嘧啶)、硫酸萘胺(比如苏拉明)。
其他的抗传染病药物包括盐酸二氟沙星、溴化十二烷基异喹啉、拉塔头孢霉素二钠、奥硝唑、喷替米星、盐酸沙氟沙星、艾滋病病毒蛋白酶抑制剂及其他逆转录病毒、艾滋病病毒整合酶抑制剂及其他逆转录病毒、头孢洛克(希克劳)、阿昔洛维(舒维疗)、氟哌酸(诺氟沙星)、头孢西丁(美福仙)、头孢呋肟酯(头孢呋辛)、环丙沙星(盐酸环丙沙星制剂)、盐酸氨基吖啶、氯化苄乙氧铵、硫双二氯酚钠、溴氯唑酮、过氧化氢脲、西他氯铵、西吡氯铵、盐酸洗必太、氯碘羟喹、溴化度米芬、芬替克洛、氯氟哒唑、品红、次水杨酸铋、呋喃唑酮、龙胆紫、哈喹诺、六氯酚、双氧水、鱼石脂、咪癸碘、碘、异丙醇、磺胺米隆、汞林钠、氯酚汞、氨化汞、甲苄索氯铵、呋喃西林、硝甲酚汞、盐酸奥替尼啶、奥昔氯生、羟氯生钠、对氯酚樟脑酊、高锰酸钾、聚维酮碘、氯化三苯唑、硝酸银、磺胺嘧啶、银、氯氧三嗪、硫汞苯磺钠、硫柳汞、曲氯新钾。
本发明还包括使用辅剂。微生物衍生出的辅剂可以增强动物的免疫反应,并加强动物对癌症的抵抗能力,比如卡介苗所衍生出的辅剂就可增强动物的免疫反应,并增强动物对癌症的抵抗能力。可以与分子式I所代表的药物结合在一起的辅剂包括明矾、诸如CpG低核苷酸这样刺激免疫的低核苷酸、QS-21以及类似的物质。本文将更具体地列出这些辅剂。其他的治疗性药物包括核酸辅剂、非核酸辅剂、细胞因子、非免疫疗法抗体、抗原等,但其他的治疗性药物并不局限于这些物质。
“核酸辅剂”是核酸类辅剂。具体的核酸辅剂包括刺激免疫的核酸分子,比如含有CpG双核肽的分子,2001年2月27日授权的6,194,388 B1号美国专利、2001年3月27日授权的6,207,646B1号美国专利以及2001年3月29日授权的6,239,116 B1号美国专利对这些核酸辅剂进行了说明。
“非核酸辅剂”是本文所述刺激免疫的核酸类物质之外并能刺激体液和/或细胞免疫反应的分子或化合物。例如,非核酸辅剂包括建立depo效应的辅剂、刺激免疫的辅剂、建立depo效应并能刺激免疫系统的辅剂以及粘膜辅剂。
正如本文所使用的,“建立depo效应的辅剂”可使抗原;比如癌症疫苗中存在的癌症抗原在体内慢慢释放,从而延长免疫细胞暴露在抗原下的时间。这类辅剂包括明矾(比如氢氧化铝、磷酸铝)、基于乳液的制剂,其中基于乳液的制剂包括矿物油、非矿物油、油包水乳液、油-水-油乳液、诸如Montanide辅剂(比如Montani de ISA 720,法国巴黎AirLguide公司制造)Seppic ISA系列这样的水包油乳液、MF-59(使用去水山梨糖醇三油酸酯和聚山梨醇酯80作稳定剂的角鲨烯-水乳液,加州Chiron公司生产)、PROVAX(一种含有起稳定作用的清洁剂和胶束形成剂的水包油乳液,加州IDEC制药公司生产),但这类辅剂并不局限于这些辅剂。
“刺激免疫的辅剂”是激活免疫系统细胞的辅剂。例如,免疫刺激辅剂可以诱导免疫细胞产生和分泌细胞因子。这类辅剂包括从Q.saponaria树皮中提炼出的皂苷,比如QS21(一种糖脂,在使用高压液相色谱仪进行检测时,该糖脂的峰是第21个峰,马萨诸塞州Antigenics公司生产)、聚[二(carboxylatophenoxy)phosphazene](PCPP聚合物,美国病毒研究所生产)、诸如单磷酰脂质A(MPL,Ribi免疫化学研究公司生产)和胞壁酰二肽以及苏氨酰-胞壁酰二肽(t-MDP,Riti免疫化学研究公司生产)这样的脂多糖类衍生物、OM-174(与脂质A相关的氨基葡萄糖双糖,瑞士OM pharma SA公司生产)以及利什曼原虫延伸因子(提纯的利什曼原虫蛋白,西雅图Corixa公司生产),但这类辅剂并不局限于这些药物。
“可产生Depo效应并刺激免疫系统的辅剂”是具有上面提到的两种功能的辅剂。这类辅剂包括ISCOMS(含有皂苷、脂质混合物的免疫刺激复合物,该复合物形成病毒大小的颗粒,颗粒上带有可容纳抗原的微孔;澳大利亚CSL公司生产)、SB-AS2(Smithkline Beecham公司辅剂系统第2号产品,该产品是含有MPL和QS21的水包油乳液,比利时Smithkline Beecham生物公司生产)、SB-AS4(SmithKline Beecham辅剂系统4号,该辅剂含有明矾和MPL,比利时Smithkline Beecham公司生产)、形成诸如CRL1005这样胶束的非离子嵌段聚合物(这些聚合物含有直链的疏水聚氧丙烯,该聚合物的两侧被聚氧乙烯链所包裹,乔治亚州Vaxcel公司生产)以及兴泰克辅剂(SAF,一种含有聚山梨醇酯80和非离子嵌段聚合物的水包油浮液,科罗拉多州Syntex化学公司生产),但这类辅剂并不局限于这些物质。
正如本文所用的,“非核酸粘膜辅剂”是不同于核酸类免疫刺激辅剂的辅剂,当非核酸粘膜辅剂与抗原一同作用于粘膜表面时,非核酸粘膜辅剂能够引起粘膜的免疫反应。粘膜辅剂包括细胞毒素,比如霍乱毒素、霍乱毒素衍生衍,其中霍乱毒素衍生物包括霍乱毒素B子群、霍乱毒素D53(缬氨酸~天冬氨酸)、霍乱毒素K97、霍乱毒素K104(酪氨酸~天冬氨酸)、霍乱毒素D53/K63(缬氨酸~天冬氨酸,丝氨酸~赖氨酸)、霍乱毒素H54(精氨酸~组氨酸)、霍乱毒素N107(组氨酸~天门冬酰胺)、霍乱毒素E114(丝氨酸~谷氨酸)、霍乱毒素E112K(谷氨酸~组氨酸)、霍乱毒素E112K(谷氨酸~组氨酸)、霍乱毒素S61F(丝氨酸~苯丙氨酸)、霍乱毒素S106(脯按酸~赖氨酸)以及霍乱毒素K63(丝氨酸~赖氨酸),但霍乱毒素衍生物并不局限于这些种类;粘膜辅剂还包括密闭小带毒素、大肠杆菌不耐热肠毒素、不耐热肠毒素、不耐热肠毒素衍生物,其中不耐热肠毒素包括不耐热肠毒素B子群、不耐热肠毒素7K(精氨酸~赖氨酸)、不耐热肠毒素61F(丝氨酸~苯丙氨酸)、不耐热肠毒素112K(谷氨酸~赖氨酸)、不耐热肠毒素118E(甘氨酸~谷氨酸)、不耐热肠毒素146E(精氨酸~谷氨酸)、不耐热肠毒素192G(精氨酸~谷氨酸)、不耐热肠毒素K63(丝氨酸~赖氨酸)、不耐热肠毒素R72(丙氨酸~精氨酸)、但不耐热肠毒素并不局限于这些种类;粘膜辅剂还包括百日咳毒素,其中包括百日咳毒素-9K/129G、毒素衍生物;粘膜辅剂还包括脂质A衍生物(比如单磷酰脂质A)、胞壁酰二肽衍生物、细胞外膜蛋白(比如博氏疏螺旋体外表面蛋白A脂蛋白、脑膜炎双球菌外膜蛋白)、油包水乳液(比如MF59)、铝盐、皂苷(比如QS21)、ISCOMS、MF-59(一种使用去水山梨糖醇三油酸酯和聚山梨醇酯80作稳定剂的角鲨烯水合乳液)、Seppic ISA系列Montanide辅剂(比如Mintanide ISA 720)、PROVAX(一种含有稳定性清洁剂和胶束生成剂的水包油乳液)、兴泰克辅剂、聚[二(carboxylatophenoxy)(phosphazene)](PCPP聚合物)以及利什曼原虫延伸因子;但粘膜辅剂并不局限于这些物质。细胞因子和趋化因子可以被分开,并被脯氨酸分裂后的酶灭活。将分子式I所代表的药物与细胞因子和/或趋化因子一同使用可保护细胞因子和/或趋化因子不会发生降解,从而增强这两种因子的功效。
通过将细胞因子或趋化因子或B-7共同刺激分子与分子式I所代表的药物以及抗癌抗体共同使用或通过这几种物质的共同线性表达也可以引导或增强免疫反应。细胞因子和/或趋化因子可以直接使用或以核酸带菌体的形式使用,从而使细胞因子在体内进行表达,其中核酸带菌体编码细胞因子。在某一实施方案中,细胞因子或趋化因子是以质体表达带菌体的形式使用的。术语“细胞因子”是不同种类的可溶性蛋白和肽类物质的统称,细胞因子是体液调节物质,其浓度在十亿分之一克分子至兆分之一克分子之间,无论在正常状态下还是在发病状况下,细胞因子都能够对个体细胞和组织的功能活性进行调节。这些蛋白还能直接调节细胞间的相互作用,并对细胞外发生的过程进行管理。细胞因子在引导T细胞的反应中发挥着中心作用。
具体的细胞因子包括白细胞间介素-1、白细胞间介素-2、白细胞间介素-4、白细胞间介素-5、白细胞间介素-6、白细胞间介素-7、白细胞间介素-10、白细胞间介素-12、白细胞间介素-15、白细胞间介素-18、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、干扰素γ、干扰素α、肿瘤坏死因子、β型转化生长因子、FLT-3配体以及CD40配体,但细胞因子并不局限于这些物质。在某些实施方案中,细胞因子是Th1细胞因子。在另一些实施方案中,细胞因子是Th2细胞因子。术语“趋化因子”是肽类物质和多肽类物质的统称,这些物质主要作用是对先天免疫效应细胞和获得免疫效应细胞进行化学吸引。趋化因子被认为能够通过在癌症或传染原存在的生理部位提高中性白细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞、T淋巴细胞以及B淋巴细胞的浓度来协调抗癌和抗传染原的免疫抵抗力。此外,许多趋化因子可激活效应细胞,从而在细胞水平上增强效应细胞的免疫功能(比如溶解癌细胞的功能)。趋化因子分两组,这两组趋化因子根据趋化因子中头两个半胱氨酸残基的位置而区分;其中半胱氨酸残基保留在多肽的氨基终端部分。这些残基或者相邻,或者被一个氨基酸隔开,这样便分别形成了CC趋化因子和CXC趋化因子。每一组趋化因子的活性只限于特定的效应细胞,这种特异性是由趋化因子与效应细胞所表达的特定细胞膜受体之间的同种相互作用所导致的。举例而言,CXC趋化因子白细胞间介素-8、Groα、Groβ和ENA78专门作用于中性白细胞,而CC趋化因子RANTES、单核细胞炎性蛋白-12和单核细胞趋化蛋白-3作用于单核细胞和活化T细胞。此外,CXC趋化因子似乎还具有抗癌症血管生长活性,并且是活化T细胞的化学吸引物。据报道,单核细胞炎性蛋白-1α还对造血前驱细胞有作用。
分子式I所代表的药物和其他治疗药物可以同时使用或顺序使用。当同其他治疗药物同时使用时,分子式I所代表药物的剂型与其他治疗药物的剂型可以相同,也可以不同,但至少要在同一时间使用(比如分子式I所代表药物与其他治疗药物的使用间隔在几分钟之内)。分子式I所代表的药物与其他治疗药物在使用时间上也是可以分开的,这就是说分子式I所代表药物和其他治疗药物可在不同的时间使用,其他治疗药物或者在使用分子式I所代表药物之前使用或者在使用分子式I所代表药物之后使用。这些药物使用之间的时间间隔可以为几分钟,或者更长。分子式I所代表的药物、辅剂以及其他治疗药物也可以一起使用。
在某些实施方案中,分子式I所代表的药物可每天给药,用药时间可在7天以上、10天以上、14天以上或20天以上。在另一些实施方案中,用药时间可以是数星期或数月。在其他实施方案中,药物隔天使用。举例而言,药物可每2天、3天、4天、5天、6天、每周或每个月使用一次。
根据本发明中的方法,分子式I所代表的药物可在其他治疗过程(比如使用抗癌药物进行治疗、手术治疗或放疗)之前、之后使用,也可以在这些治疗过程中使用。用药方案包括用药种类和用药方式。在其他实施方案中,分子式I所代表的药物可以其他治疗过程之前及治疗过程中使用,或者在其他治疗过程之中及之后使用,或者在其他治疗过程之前及之后使用。在某些情况下,分子式I所代表的药物可在进行其他治疗过程之前的24小时以上使用。在其他实施方案中,对个体可使用1种以上的治疗。举例而言,个体可接受本发明中药物的治疗,并接受手术和至少另外一种抗癌药物的治疗。在另一实施方案中,本发明的药物可以与1种以上的抗癌药物结合使用。
在专门用于治疗有可能患某种疾病个体的方法中,分子式I所代表药物的用药时间安排是特别重要的。例如,对有癌症遗传史的个体而言,个体应根据定期的计划使用本发明中的药物。
正如本文所用的,“定期的计划”是指预先设计好的时间安排。定期的计划所涉及的时间期限可以相同,也可以不同,但时间期间是预先设定好的。举例而言,在定期计划中,药物可每天使用一次,或每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每星期、每任意预定的天数或数星期使用一次,或者每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月、每12个月使用一次等。另外,预定的定期计划可在第一星期内每天用药,在此后的几个月中每月用药一次,再后面是每3个月用药一次。定期计划中还可包括特定的组合用药方式,但组合用药方式应在相应的用药计划之前确定下来。
在某些重要的实施方案中,分子式I所代表药物和抗原的使用时间安排是十分重要的。因此,本发明包括在使用其他常规疗法进行治疗之前使用分子式I所代表的药物与抗原为首选的药物一起对个体进行治疗。举例而言,如果个体是癌症个体,则常规的治疗包括手术疗法、放射疗法或化学疗法。在某些情况下,优选的方案是在这些常规疗法之前使用分子式I所代表的药物与抗原一起对个体进行治疗,更优选的方案是在常规疗法之后也使用分子式I所代表的药物与抗原一起对个体进行治疗。因此,本发明中的方法包括抗原的首次使用和巩固性使用(与分子式I所代表的药物一起使用)。在某些实施方案中,抗原可单抗使用,尤其在巩固性治疗中可单独使用抗原。
在某些使用分子式I所代表药物和使用诸如抗HER2抗体曲妥单抗的实施方案中,抗体的初次给药剂量为4毫克/公斤(单位体重),给药方式为90分钟注射,其后的用药为每星期一次,剂量为2毫升/公斤。在某些使用分子式I所代表药物和使用诸如抗CD20抗体美罗华的实施方案中,抗体可每星期使用4次或8次,每次的剂量为375毫克/平方米(剂量/单位体表面积)。在初次使用抗体之前可每天二次使用分子式I所代表的药物。由于分子式I所代表的药物能够增加免疫效应细胞(比如中性白细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞和T淋巴细胞)的数量,并将这些免疫效应细胞引导到癌症的微环境中,所以使用这些药物进行预治疗可以提高此后抗体所介导的细胞毒性。因此,分子式I所代表的药物在预治疗期间(即在使用抗体治疗之前)可单独使用或者与预治疗措施和后治疗措施联合使用。作为后一类实施方案的非限制性实例,使用分子式I所代表的药物进行预治疗后可接着进行一定时期的疗程(比如7天),用药可以同时进行,也可以有一段的时间间隔(比如进行7天的预治疗,中间隔7天,然后再进行7天的治疗)。正如制造者目前所建议的,抗体治疗过程应持续数星期。
在多天的治疗周期中,抗体和抗体片段可以与分子式I所代表的药物一同使用。这一多天周期可以是2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天或更多天。抗体或抗体片段可在治疗周期的第一天使用,随后用分子式I所代表的药物治疗数天,使用分子式I所代表药物进行治疗的过程可以是连续的,也可以是间断的。举例而言,分子式I所代表的药物可在多天治疗周期的余下时间内使用。同样,分子式I所代表的药物可每天使用一次、二次、三次或多次。这一多天治疗周期可重复进行一次、二次、三次或多次。另外一种情况是,治疗过程可在一个时期内重复进行,比如在一星期、一个月、二个月、或更长时期内重复进行,具体情况可视个体的病情和所观察到的治疗效果而定。作为非限制性实例,抗体和抗体片段可在7天治疗周期的第一天使用,分子式I所代表的药物可在余下的6天中每天使用二次。这一7天的治疗周期重复进行4次,从而进行一个28天的治疗过程。
如果分子式I所代表的药物与化学疗法共同使用,则在某些实施方案中,分子式I所代表的药物的使用频率要高于其他治疗药物的使用频率。举例而言,分子式I所代表的药物可每天使用一次或每天使用二次,其他治疗药物可每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天使用一次或每1星期、每2星期、每3星期或每4星期使用一次。分子式I所代表药物的使用频率可低于每天一次。
本发明中的药物是以有效剂量使用的。有效剂量是足以达到所需治疗效果的药物用量。有效剂量随所治疗病症的种类、所治疗个体的年龄、身体条件、病症的严重程度、治疗的持续时间、是否与治疗方法同时或共同使用、具体的用药途径(比如正如本发明中的方法,药物可通过口服途径或注射途径进行给药)以及医师的知识和经验等因素而不同。医生和兽医可以对用药剂量进行调节,尤其在存在并发症的情况下可以调节用药剂量。在优选情况下,通常使用的是最大剂量,这就是说用药剂量是基于正确的治疗诊断下最大的安全剂量。一般而言,有效治疗剂量是指延缓病症的发作、抑制疾病的发展或完全阻止疾病发展所需的用药剂量。
在发病后进行治疗的目的是缓解或完全消除疾病和/或相关的症状,或者防止疾病出现恶化。在发病前进行治疗(即预防性治疗)的目的是为了降低患上某种疾病的可能性。正如本文所用的,术语“防止”是指对有可能患上某种疾病的个体进行预防性治疗(降低个体患上疾病的可能性),并抑制已发病症的进一步发展。
举例而言,在治疗其特征为哺乳动物细胞异常增殖的疾病过程中,抑制增殖的有效剂量是降低或完全阻止哺乳动物细胞异常增殖从而减缓或阻止诸如肿瘤这样的细胞实体发展或增长所需的药物剂量。正如这些实施方案中所用的,“抑制”包括所有前面所述的方面。在其他实施方案中,有效用药剂量是延长微转移灶休眠期或使手术或药物疗法后原发肿瘤残余细胞保持稳定所需的用药剂量。
在另一些实施方案中,本发明中的药物按一定的剂量和一定的方案进行给药,在这种情况下,本发明的药物可以有效地抑制细胞的增殖,但不会对个体的造血机能造成刺激。在对个体使用本发明中的药物时,可以对用药剂量、用药方案和给药途径进行选择,从而影响这些药物其他已知的活性。举例而言,正如本文以下所描述的,可以对给药剂量、给药方案和给药途径进行选择,从而使药物能够有效地抑制增殖,但不能有效地恢复个体的造血缺陷。另外一个实例是,进行局给药或对诸如脑部这些被保护机体部分进行给药可使药物达到有效抑制增殖的水平,但不会达到有效刺激造血细胞的水平。
此外,可从分子式I所代表的药物中选出可以有效抑制增殖但相对不会有效刺激或激活造血细胞的药物。因此,即需要刺激其造血机能和/或激活造血机能又需要对其细胞增殖进行抑制的个体或者可同时使用分子式I所代表的不同药物进行治疗,每种药物可达到所需的疗效;或者可使用单一一种药物进行治疗,但在使用一种药物进行治疗时,用药剂量、给药方案和/或给药途径与使用多种药物进行治疗的不同,从而有效地刺激造血机能和有效地抑制增殖。
一般而言,有效剂量通常在0.01毫克/公斤~1000毫克/公斤左右,优选的有效剂量在0.1毫克/公斤~200毫克/公斤左右,最适宜的有效剂量在0.2毫克/公斤~20毫克/公斤左右,每天可一次或多次用药,用药天数可为1天或多天。
在特别重要的实施方案中,分子式I所代表的药物的每天用药量小于或等于1.0毫克/公斤。其中每天的用药量包括小于或等于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1毫克/公斤。分子式I所代表药物的每天用药量也可对小于或等于1.0毫克/公斤(比如小于或等于0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01毫克/公斤)。在某些重要的实施方案中,分子式I所代表药物的每天给药量约在0.005毫克/公斤~1.0毫克公斤左右,或约在0.005毫克/公斤~0.1毫克/公斤左右。
一次性使用分子式I所代表药物及其他治疗药物(比如抗体或抗体片段)或循环使用这些药物比单独使用其中任何一种药物会取得意想不到的疗效。在某些情况下,这种治疗效果是累加性的,在其他情况下,这种治疗效果是协同性的。本发明在一定程度上基于这一发现。
因此,在本发明的某一方面,分子式I所代表的药物与其他治疗药物以有效剂量发挥协同作用,从而治疗癌症或减小患癌症的可能性。正如本文所用的,术语“协同作用”是指至少两种药物联合使用所达到疗效,这种疗效好于单独使用一种药物所取得的疗效。当共同使用时,其中任何一种药物的用药剂量或两种药物的用药剂量可小于这些药物单独使用时的用药剂量。在这些实施方案中,其中任何一种药物或两种药物都可以以单独使用情况下取得“亚治疗效果”的剂量进行给药,但在联合给药的情况下,可以达到正常的疗效。
正如本文所用的,“亚治疗效果剂量”是指低于正常剂量的用药剂量,其中正常剂量是在不使用其他药物的情况下单独使用某一药物而达到治疗效果所需的用药剂量。举例而言,抗癌抗体的次治疗效果剂量是在不使用分子式I所代表药物的情况下不能达到所需疗效的用药剂量。抗癌抗体的治疗剂量在癌症药物治疗领域是众所周知的。这些用药剂量在《雷明顿药物科学》或《医用参考手册》以及许多其他医学参考文献中有详尽的说明。
对于本文中所说明的化合物而言,最初可通过细胞培养分析来确定有效用量。具体而言,分子式I所代表药物的有效剂量可通过体外刺激分析而加以确定。免疫细胞的刺激指数可用来确定具体个体使用具体药物的有效剂量,用药剂量可以上调或下调,从而取得所需的疗效。
有效剂量也可通过动物试验加以确定。举例而言,通过对癌症在动物活体内的消退情况进行分析和/或对动物活体内预防癌症形成进行分析可以确定在达到协同疗效的情况下分子式I所代表药物和抗癌抗体的有效剂量。对动物进行相关的分析过程包括将恶性肿瘤细胞注入到特定的部位。一般而言,对动物使用各种剂量的分子式I所代表的药物以及各种剂量的抗体。在植入恶性肿瘤细胞后药物抑制肿瘤生长的程度表明了药物降低癌症发展的能力。抑制已存在肿瘤进一步生长(或减小肿瘤大小)的程度表明了药物治疗癌症的能力。经过改变后具有人类免疫系统要素的老鼠可以作用人类癌症细胞的受体,从而确定有效的协同用药剂量。
然而,分子式I所代表药物也可以通过注射或肠溶包衣剂的形式进行给药。如果分子式I所代表的药物是通过口服方式进行给药,则这一药物是肠溶包衣剂形式的药物。这种肠溶包衣剂是本领域所共知的,下面将对其进行简要说明。
在某些实施方案中,分子式I所代表的药物只是在肠道中才释放出来,这样是为了避开上肠胃道中存在的氨基肽酶。通过采用常规的肠溶胶囊或在服用后一定时间后才能溶化的胶囊可以实现只在肠道释放出药物这一目标,比如采用在肠道(但不是胃)PH环境下溶解的PH敏感胶囊可实现只在肠道释放出药物这一目标。
胃肠道特异性释放系统大致被分成三类:第一类是延迟释放系统,这类系统根据PH值的变化而释放药物;第二类是定时释放系统,这类系统在某一预定时间后释放药物;第三类是微生物群酶系统,这类系统利用胃肠道下部大量存在的肠道细菌(比如在结肠部位释放药物)。
具体的延迟释放系统是使用丙烯酸类包衣材料或纤维质包衣材料并根据PH值的变化而溶解的释药系统。由于这类释药系统制备简单,所以有关这类“肠溶胶囊”的报道有很多。一般而言,肠溶胶囊是不在胃中释放出大量药物(即在胃中的释药量小于10%,小于5%甚至小于1%)而在肠道中发生充分分散(通过与基本上中性或碱性肠道液相接触)的胶囊,这类肠溶胶囊可使活性药物成分在穿过肠道时被肠道内壁所吸收。
在各国的药典上都公布有各种体外试验方法,这些方法可确定某种胶囊是否是肠溶胶囊。一种具体的肠溶胶囊在36℃~38℃且PH值为1的人造胃液中至少可保持2小时不发生变化。这一胶囊随后在PH为6.8的磷酸二氢钾缓冲液这种人造肠道液中于30分钟内解体。一种众所周知的肠溶释药系统使用的是丙烯酸树脂材料,通过商业渠道可购买到这种材料。以下将对肠溶胶囊做进一步的说明。Fujisawa制药公司生产的定时分解系统和P.R.Scherer公司生产的脉冲胶囊是定时释药系统的具体实例。在这些释药系统中,药物释放的位置是由药剂在胃肠道内通过的时间决定的。由于药剂在胃肠中的通过时间主要是由胃排空的时间决定的,所以某些定时分解系统也是肠溶胶囊。
利用肠道细菌的释药系统被归类为利用偶氮芳香聚合物降解的系统,正如俄亥俄大学研究小组所公布的(M.Saffran等人在《科学》上发表的文章,1986年,233期,1081页)以及犹他大学研究小组所公布的(J.Kopecek等人在《药物研究》上发表的文章,1992年,9(12),1540-1545),偶氮聚合物由肠道细菌产生的偶氮还原酶所降解;利用肠道细菌的释药系统也被归类为利用多糖降解的系统,正如Hebrew大学研究小组所公布的(5-50863号已公布但未经审查的日本专利申请)以及Freiberg大学研究小组所公布的(K.H.Bauer等人在《药物研究》上发表的文章,1993年,10(10),S218),多糖由肠道细菌的β-半乳糖苷酶所降解。此外,利用壳聚糖降解的释药系统也包括在内,正如Teikoku Seiyaku k.k.所公布的(已公布但未经审查的4-217924号日本专利申请以及已公布但未经审查的4-225922号日本专利申请),壳聚糖由壳聚糖酶所降解。
虽然肠溶包衣通常不必是聚合材料构成的,但优选的肠溶包衣材料包括可生物蚀解的并可逐渐水解和/或逐渐溶于水的聚合物。“包衣重量”或每个胶囊中包衣的相对重量决定着胶囊服用后与释放药物之间的时间间隔。包衣应该具有足够的厚度,从而保证胶囊在PH值大约低于5胃肠液中不会溶解,但在PH约为5或5以上时可以溶解。其溶解度取决于PH值的阴离子聚合物可周作本发明中的肠溶包衣。具体肠溶包衣材料的选择取决于以下特性:不能在胃中溶解或解体;在胃中时不能透过胃液、药物、载体和酶;在肠道目的地能迅速溶解或解体;在存储期内具有物理稳定性和化学稳定性;没有毒性;使用方便;不会造成环境污染。
适用的肠溶包衣材料包括诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸-1,2,4苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素钠这样的纤维素聚合物、丙烯酸聚合物和共聚物、诸如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酯这样的乙烯聚合物和共聚物、醋酸乙烯巴豆酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及虫胶(提纯的虫漆);在优选情况下,丙烯酸聚合物和共聚物是由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、氨溶甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯(比如商标为EUDRAGIT的共聚物)构成;但肠溶包衣材料并不局限于这些物质。不同包衣材料也可以组合使用。本发明所用的知名包衣材料是罗姆制药公司(德国)生产的EUDRAGIT牌丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT E、L、S、RL、RS和NE系列共聚物有可溶于有机溶剂的产品种类,有水合分散剂型产品,有干粉型产品。EUDRAGIT RL、NE和RS系列共聚物在胃肠道中不会溶解,但是可以渗透的,因此主要用于延迟释药系统。EUDRAGITE系列共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT L、L-30D和S系列共聚物在胃中不溶,但在肠道中溶解,因此是本发明中最适宜的包衣材料。
具体的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L系列产品,特别是L-30D系列产品和EDURAGIT 100-55。在EUDKAGIT L-30D系列产品中,自由羧基基因与酯基之比约为1∶1。此外,上胃肠道液的PH通常低于5.5,一般在1.5~5.5之间,EUDRAGIT L-30D在胃肠液中不溶解,但在胃肠道下部存在的PH高于5.5的液体中可部分溶解。另一种特别的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGITS系列产品,这类产品与L-30D系列产品的不同之处在于前者的自由羧基与酯基之比约为1∶2。EUDRAGIT S系列产品在PH值低于5.5的情况下不溶解,但与EUDRAGIT L-30D系列产品不同,S系列产品在PH值在5.5~7.0的胃肠液中也很难溶,比如S系列产品在小肠中很难溶解。这种聚合物在PH为7或高于7时可以溶解,结肠中的PH值通常为7或7以上。EUDRAGIT S系列产品可以单独作为包衣材料,从而使肠溶胶囊在大肠中释放药物。另外一种情况是,在PH低于7的肠道液中很难溶解的EUDRAGIT S系列产品可以与在PH高于5.5的肠道液溶解的EUDRAGIT L-30D联合使用,从而生成可在不同肠道部位释放活性药物的延迟释药组合物。包衣材料中EUDRAGIT L-30D系列产品所占的比例越大,药物开始释放的时间越早,EUDRAGIT S系列产品使用得越多,药物开始释放的时间越晚。本领域技术人员应该理解的是,EUDRAGIT L-30D系列产品和EUDRAGIT S系列产品均可以被具有相同PH溶解特性且在药理上可接受的聚合物所替代。
肠溶包衣可以控制有效药物成分的释放过程,这样可使药物释放到某些预定的部位。肠溶包衣还可以防止治疗药物暴露在口腔、咽部、食道和胃部的上皮组织和粘膜组织下,从而防止治疗药物接触到与这些组织有关的酶。因此,肠溶包衣有助于在药物释放到所需的部位之前防止活性药物、载体和个体的内部组织受到不利影响。此外,本发明中的包衣材料可使药物的吸收达到优化程度,同时保护活性药物成分和个体的安全。复合肠溶包衣的目的是在胃肠道不同的部位释放活性药物成分,使用复合肠溶包衣可以更有效并且持续地改善药物在胃肠道中的释放过程。
包衣可含有并通常含有增塑剂,这样可防止胶囊出现孔洞和裂缝,从而避免胃液渗入到胶囊中。适宜的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油醋酸酯(甘油三醋酸酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、丙三醇、脂肪酸酯、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯,但增塑剂并不局限于这些物质。尤其是由非离子羧酸丙烯聚合物构成的包衣通常含有重量比约在10%~25%之间的增塑剂,其中的增塑剂特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油醋酸酯。包衣还含有诸如detackifier、消泡剂、润滑剂(比如硬酯酸镁)以及稳定剂(比如羟丙纤维素、酸类物质和碱类物质)这些包衣赋形剂,从而使包衣材料发生溶解和分散,并改善包衣和包衣产品的性能。
使用常规的包衣方法和包衣设备可将包衣用于颗粒型药物、片剂、内含治疗药物的胶囊以及类似的剂型。举例而言,使用包衣锅、无气喷射技术和液化床包衣设备可将肠溶包衣就用于胶囊上。有关制造包衣剂型药物所用材料、设备和工艺过程的详细信息可在《药物剂型及释药系统》一书中找到。正如前面所述的,包衣的厚度必须足以保证口服剂型的药物在到达胃肠道下部所需位置之前保持原样。
治疗药物可以是包衣胶囊、丸剂、锭剂等剂型。胶囊材料可以是硬性材料或软性材料,正如本领域技术人员将理解的,胶囊材料通常由无味、易于使用和水溶性化合物组成,比如由凝胶、淀粉或纤维素材料构成。在优选情况下,胶囊用凝胶带或类似物质封闭起来。请参见《药物科学和惯例》(第19版,Mack出版公司,1995年),该书对制造胶囊剂型药物的材料和方法进行了说明。
给药也可以通过口服之外的方式进行,这样可以避免药物接触胃肠道。口服方式之外的给药方式包括注射方式,比如皮下注射方式、静脉注射方式、肌肉注射方式、腹膜外注射方式、癌肿内注射和灌注方式。在这些给药方式的实施方案中,分子式I所代表的药物盛放在玻璃瓶或安瓿瓶中,瓶中最好是带有隔膜。分子式I所代表的药物可以是干燥型药物,因此需要用适当的稀释剂或载体进行重新配制。
其他的治疗药物可以通过以下所述的途径进行给药。当然,所选用的具体给药方式将根据所选的药物、病症的种类、病情、治疗的性质(是治疗性治疗还是预防性治疗)以及达到疗效所需的剂量而定。一般而言,本发明中的方法可以使用任何一种医学上可接受的给药方式,即在临床上不会造成不可接受的副作用前提下达到活性药物成分疗效的给药方式。
分子式所代表药物的给药途径并不限于本文所述的其他治疗药物的给药途径。分子式I所代表药物的给药途径和用药剂型可以和其他治疗药物的给药途径和用药剂型相同,也可以不同,甚至可按不同的方案进行给药。在对异常增殖原发部位已经明确界定,且原发部位容易接近的个体使用本发明的药物时,如果肿瘤还未发生转移,则直接对原发部位直接用药是比较适合的治疗方式。举例而言,对于肺部肿瘤个体而言,吸入给药是更适合的给药方式,而对于宫颈肿瘤、卵巢肿瘤或直肠肿瘤个体而言,栓剂是更适合的给药方式。同样,对于黑素瘤个体而言,可采取病变部位局部用药或病变变部位周边区域用药而进行治疗。在另外一些治疗乳腺癌个体或前列腺癌个体的实施方案中,本发明的药物可通过直接对病变组织进行注射的方式进行给药,例如通过活组织检查针头和注射器将本发明的药物直接注射到病变组织中。如果已确认或怀疑病灶出现转移,则进行全身给药是更适宜的治疗方法。在全身给药方式下,所有存在的肿瘤,不论是原发肿瘤还是二次肿瘤都会接受到这种药物的治疗。通过口服肠溶胶囊或注射方式可以实现全身给药。
正如前面所述的,本发明中的药物可在手术切除肿瘤过程中或手术后立即通过灌洗切除部位或通过使用含有药物的溶液对病变组织进行浸泡而应用于肿瘤部位,其中含有药物的溶液是生理上可接受的溶液。另外一种情况是,在手术过程之前或手术过程之后通过连续注入方式对个体使用本发明中的药物。在另一些实施方案中,正如下面所述的,在手术过程中可以在切除部位的周围放置可持续释放药物的装置,比如放置聚合物植入体,从而使本发明中的药物在局部达到很高的浓度。后面提到的这些实施方案可阻止癌症的复发。
本发明中的药物可以单独使用或者作为治疗组合物的一部分随上述的化学疗法一起使用。这样的治疗组合物包括本发明中的药物,这种药物与本领域已知的标准载体结合在一起,其中的标准载体在生理上和/或药理上是可以接受的。这些治疗组合物应该是无菌药物,并含有适于个体使用的有效剂量的药物,这些剂量的药物可有效地达到预防和治疗效果。正如本文所使用的,术语“药理上可接受的载体”是指一种或多种兼容的固体或液体充填剂、稀释剂或包衣物质,这些载体适于对本发明中的个体进行给药。“载体”可以是有机或无机组分、天然或合成组分,药物活性成分与载体结合在一起,从而方便药物的使用。治疗组合物的成分还可与本发明中的分子共同混合在一起,但彼此之间的混合不会从根本上产生影响所需治疗效果的相互作用。“在药理上可接受的”还意味着材料没有毒性,并且材料是与生物系统相兼容的,比如与细胞、细胞培养物、组织或生命体相兼容。载体的特性将视给药的途径而定。生理上及药理上可接受的载体包括稀释剂、充填剂、盐类、缓冲剂、稳定剂、助溶剂以及本领域所共知的其他材料。
适合的缓冲剂包括:醋酸和盐(1~2%重量/体积),柠檬酸和盐(1~3%重量/体积)、硼酸和盐(0.5~2.5%重量/体积)、磷酸和盐(0.8~2%重量/体积)。适合的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003~0.03重量/体积)、三氯叔丁醇(0.3~0.9%重量/体积)、对羟苯甲酸酯(0.01~0.25%重量/体积)以及硫柳汞(0.004~0.02%重量/体积)。
适于进行流向给药的组合物由药物的无菌水合制成剂构成,在优选情况下,该组合物与接受药物个体的血液具有相同的张力。这种水合制剂是根据已知的方法使用适当的分散化合物或潮湿化合物和悬浮化合物制成的。适于注射的无菌制剂可以是适于注射的无菌溶液或含有无毒稀释剂的可注射悬浮液,例如是含有1.3一丁二醇的溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格溶剂以及等张氯化钠溶液。此外,无菌的脂肪油也是传统使用的溶剂或悬浮介质。包括合成的单甘油脂或双甘油脂在内的无刺激性脂肪油也可被用作溶剂或悬浮介质。此外,诸如油酸这样的脂肪酸可用来制备注射制剂。《雷明顿医药学》(Mack出版公司)列出了适用于口服、皮下注射、静脉注射、肌肉注射等给药方式的载体成分。
适合注射给药的制剂包括无菌水合溶剂或非水合溶液、悬浮溶液和乳液。具体的非水合溶剂是丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油这样的植物油以及诸如油酸乙酯这样的可注射有机酸类物质。水合载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液,其中包括盐水和缓冲介质。注射载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、林格氏乳酸化油或脂肪油。静脉注射载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(比如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)以及类似的物质。注射制剂中还可含有防腐剂和其他添加剂,比如注射制剂中可含有抗微生物剂、抗氧化剂、螯合化合物、惰性气体以及类似的物质。治疗药物可以以任意的单位形式存在,并通过制药技术领域众所周知的方法加以制备。
适于口服的组合物可以以任意的单位形式存在,比如可以是胶囊、片剂、锭剂,每种剂型中都含有预定数量的药物。其他的治疗组合物包括水合液体悬浮液或诸如糖浆这样的非水合液体、配剂或乳液。
当口服给药时,本发明中的药物通过其活性化合物与本领域众所周知的及药理上可接受的载体相结合可以很容易地制成成剂。这些载体可使本发明中的药物制成个体口服的片剂、丸剂、胶囊、液体剂型、凝胶剂型、糖浆、膏剂、悬浮液等剂型。口服药剂可以制成固体赋形剂。另外一种情况是对制成的混合物进行研磨,在加入必要的适合辅剂后将颗粒混合物加工成片剂或糖衣片的内核。适合的赋形剂是诸如糖类物质、甘露醇、山梨醇这样的充填剂、诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉这样的纤维素制剂、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯哟咯烷酮;其中糖类物质包括乳糖和蔗糖。如果需要,还可以加入分解剂,比如加入交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或诸如海藻酸钠这样的海藻酸盐。可以选择的是,为了中和体内的酸性条件,口服药剂还可制成或缓冲剂制剂,或者在没有载体的情况下服用。
糖衣片内核外表覆盖有适当的包衣。为了达到这一目的,可使用浓缩的蔗糖溶液,可以选择的是,蔗糖溶液中还可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液、适合的有机溶剂或溶剂混合物。在片剂或糖衣片包衣中可加入染料或颜料,从而对活性药物的不同组合进行标记。
可以口服的药剂包括由凝胶制成的推入配合式胶囊以及由凝胶和增塑剂制成的软性密封胶囊,其中的增塑剂比如是丙三醇和山梨醇。推入配合式胶囊可含有活性药物成分,其中活性药物成分与诸如乳糖这样的充填剂、诸如淀粉这样的粘合剂、和/或诸如漆质物质或硬脂酸镁这样的润滑剂相混合,可以选择的是,混合物中还可含有稳定剂。在软胶囊中,活性化合物可溶于或悬浮于适当的液体中,比如溶于或悬浮于脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,还可以加入稳定剂。口服药剂还可以是微球制剂。本领域对这些微球制剂有明确的定义。所有口服药剂应该是适于口服的剂型。
对于口服给药而言,药物可以是以常规方式制成的片剂或糖衣片。对于吸入给药而言,本发明所用的化合物可以方便地以气溶胶喷雾的形式给药,气溶胶喷雾由加压装置或喷雾器产生,加压装置或喷雾器使用适当的喷射剂,比如使用二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适用的气体。对于使用加压气溶胶的情况而言,通过使用一个阀门释放出经过计量的药物量可以给出单位剂量的药物。吸入器或吹入器所用的凝胶胶囊或装药器中可含有本发明中化合物和适用粉末基料的粉末混合物,其中的粉末基料比如是乳糖或淀粉。制备气溶胶释药系统的技术是本领域技术人员所共知的。一般而言,这类释药系统所使用的物质组成不会对药物的生物性质产生重大的影响(见《雷明顿医药科学》一书中的“气溶胶”,第18版,1990年,1694~1712,该文献在此通过引证被并入本文)。在不必进行过多实验的基础上,本领域的技术人员可以很容易地确定产生气溶胶所需的各项参数和条件。
当需要进行全身性给药时,本发明中的化合物可制成适于注射的剂型,注射方式比如是快速注射或连续输液。注射型药剂可以以单位剂量药物的形式存在,例如是针剂或多倍剂量剂,其中药剂中添加有防腐剂。药物组合物可以是悬浮液、溶液或乳液形式的药剂;其中载体可为油性载体或水性载体,药剂可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂这样的配伍剂。
本发明中的化合物还可以制成直肠合剂或阴道合剂,比如制成栓剂或保留灌肠剂,这些合剂比如含有诸如可可脂和甘油酯这样的传统栓剂基料。
在某些重要的实施方案中,抗原或抗体是通过粘膜进行使用的。在这些或其他实施方案中,个体或被动或主动暴露在抗原下。当个体在不知情的情况下处于存在病原体的环境中并与诸如传染性病原体这样的抗原相接触时,个体便被动地暴露在了抗原下。另一方面,在出于接种疫苗的情况下,个体会特意使用抗原,从而主动暴露在病原体下。诸如口腔粘膜、鼻粘膜、阴道粘膜、阴茎粘膜和直肠表面这些粘膜表面经常会被动地暴露在传染性病原体下。因此,本发明包括在使用分子式I所代表化合物之前、之后或基本上与使用分子式I所代表化合物的同时使这些粘膜暴露在抗原之下。
在某些实施方案中,优选的情况是,抗原和抗体用于个体的途径与抗原或致癌原进入个体体内的途径相似。举例而言,如果抗原是呼吸道病毒,则在某些实施方案中,通过吸入法使用抗原是更适宜的方式。同样,如果抗原是通常通过性交而传染的微生物,则在某些实施方案中,更适宜的方式是将抗原或抗体施用到阴道、阴茎或直肠表面。
在另一些实施方案中,分子式I所代表的化合物可局部进行给药,可以选择的是,抗原和抗体也可进行局部使用。
除了前面所说的药物剂型外,本发明中的化合物还可制成长效剂型的药物。使用适当的聚合材料或疏水材料(比如可接受的油乳液)或离子交换树脂或诸如可溶性缓释盐这样的可溶性缓释衍生物可以制备出这类长效制剂。
适用的固体或液体药物制剂例如是适于吸入给药法的水合溶液或盐水溶液、微胶囊、encochleted、微金颗粒包衣剂、脂质合剂、喷雾剂、气溶胶、适于植入皮肤的片剂或附着在锋利物体上,其中锋利物体刺入皮肤,从而进行给药。药物合剂还包括颗粒、粉末、片剂、包衣片、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、膏剂、滴剂或缓释剂,其中诸如分解剂、结合剂、包衣材料、膨胀剂、润滑剂、调味剂、增甜剂或稳定剂这些赋形剂、添加剂和/或辅剂可根据本文前面所述而进行具体应用。药物合剂适用于各种释药系统。有关释药方法,请参见《科学》(1990年,249:1527~1533),该文献在此通过引证被并入本文。
在另一些实施方案中,优选的药物载体是生物兼容微颗粒或适于植入哺乳动物体内的植入体。PCT/US/03307号PCT国际专利申请(出版号为WO 95/24929,其标题为“聚合基因释放系统”,该专利申请要求213,668号美国专利申请的优先权,其中该美国专利申请于1994年3月15日提交)对本文所述方法中所用的可生物降解植入体实例进行了说明。PCT/US/0307对生物兼容聚合物基质进行了说明,在优选情况下,生物兼容聚合物基质含有生物大分子。这种聚合物基质可用来在个体体内持续释放药物。根据本发明的某一方面,本文所述的药物可以制成胶囊或分散在生物兼容的聚合物基质中,优选的是分散在PCT/US/0307所述的生物兼容聚合物基质中。优选的聚合物基质是微颗粒形式的聚合物基质。比如是微球体(其中药物分散在固体聚合物基质中)或微胶囊(其中药物存储在聚合聚外壳之内)。
可包含药物的其他形式的聚合物基质包括薄膜、包衣、凝胶、植入体和移植片固定模。此外,还可以对聚合物基质器件的大小和组成进行选择,从而使聚合物基质在其所植入的组织中达到所需的释药动力学性质。聚合物基质器件的大小还可以根据所用的释药方法而选定,通常的给药方式是对组织进行注射或通过使悬浮液生成气溶胶而对鼻腔和/或肺部区域进行给药。聚合物基质的组成应具有所需的降解速率,并由生物粘着性材料构成,从而在聚合物基质送入血管或肺部表面时增强聚合物基质的传递效率。所选择的基质组分也可以是不降解的,但聚合物基质在较长的时间内通过扩散作用而释放药物。
非生物降解聚合物基质和生物降解聚合物基质都可用来将本发明中的药物释放到个体的体内,但生物降解聚合物基质更适用。这些聚合物可以是天然的或合成的聚合物,更适用的是人工合成聚合物。聚合物根据所需的药物释放时间长短而选定,药物释放时间通常在几小时至一年或更长。一般而言,最常见的释药时间在几小至三个月或几小时至十二个月之间。可以选择的是,聚合物可以以水凝胶的形式存在,其中水凝胶所吸收的水量可高达其自身重量的90%。另外可以选择的是,聚合物可以与多价离子或其他聚合物形成交联结构。
一般而言,本发明中的药物可使用生物降解植入体通过扩散方式或更适宜的是通过聚合物基质降解方式而进行释放。可用来形成生物降解释药系统的人工合成聚合物包括:聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、聚亚烷基二醇、聚烷撑氧、聚亚烷基对苯二酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯及其共聚物、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、丙烯酸类聚合物及甲基丙烯酸酯聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸亚乙酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。
具体的非生物降解聚合物包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺以及这些物质的共聚物和混合物。
具体的生物降解聚合物包括诸如乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、聚酐、聚(正)酯类物质、聚氨基甲基酸酯、聚丁酸、聚戊酸和聚(交酯-共己内酯)这样的人工合成聚合物、诸如藻酸盐和多糖这样的天然聚合物、明矾及其他亲水性蛋白、玉米蛋白及其他醇溶谷蛋白、疏水性蛋白以及这些物质的共聚物和混合物,其中天然聚合物包括葡聚糖、纤维素、胶原以及这些天然聚合物的化学衍生物(例如由烷基、亚烷基取代原天然聚合物某些基团所生成的衍生物或原天然聚合物中加入烷基、亚烷基后所生成的衍生物,原天然聚合物发生羟基化反应、氧化反应所生成的衍生物以及本领域技术人员使用常规技术改变天然聚合物所生成的衍生物)。一般而言,这些材料或者由酶的水解作用所降解或在活体内暴露在水中而降解,这些材料的降解或是表面降解或是发生整体蚀解。
特别有用的生物粘性聚合物包括H.S.Sawhney等人在《大分子》(1993年,26,581~328)中所述的可生物降解的水凝胶,该文献的内容在此通过引证被并入本文;特别有用的生物粘性聚合物还包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八酯。因此,本发明提供上面所述分子式I所代表的药物;本发明还提供制备这种药物的方法以及在活体内持续释放这种药物的方法。
其他的释药系统包括定时释药系统、延迟释药系统或持续释药系统。这些系统可避免本发明中药物的重复给药,并会给个体和医生都带来便利。许多类型的释药系统可为本技术人员所用,并为这些技术人员所知。这些释药系统包括前面所述的聚合物释药系统以及聚合物基料系统,其中的聚合物基料比如是聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己酸内酯、聚酰胺酯、多正酯类、聚羟基丁酸和聚酐。5,075,109号美国专利对含有药物的聚合物微胶囊进行了说明。释药系统还包括非聚合物系统,这些非聚合物释药系统是含有诸如胆固醇这样的固醇、胆固醇酯及脂肪酸或诸如单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯这些中性脂肪的脂质类释药系统、水凝胶释药系统、硅橡胶释药系统、肽基质释药系统、蜡包衣释药系统、使用常规粘合剂和赋形剂制成的压片释药系统、植入体部分熔化的释药系统等。具体的实例包括蚀解释药系列和扩散释药系统;但释药系列并不局限于这两种系统。其中在蚀解释药系统中,本发明中的药物存在于4,452,775号、4,675,189号以及5,736,152中美国专利所述的基质中;在扩散释药系统中,活性药物成分从3,845,480号、5,133,947号和5,407,686号美国专利所述的聚合体中以受控的速度渗透到个体体内。此外,还可以使用含有泵的释药系统,其中某些释药系统适于植入到个体体内。
使用长效释药植入体特别适用于治疗慢性疾病,比如治疗可能存在的休眠转移病灶。正如本文所用的,长效释药是指在个体体内植入释药系统,该释药系统至少在30天、至少在60天以及更理想的是在几个月内可以释放出具有治疗效果的活性药物成分。本领域技术人员对长效释药植入体十分了解,这些长效释药植入体包括本文前面所述的某些释药系统。
根据本发明的另一方面,本发明提供一种药剂盒。该药剂盒含有容器,该容器中盛有本发明的药物,该药剂盒还带有对其病征为哺乳动物细胞异常增殖的个体使用本发明药物的说明。可以选择的是,该药剂盒还可包括一种或多种其他抗增殖化合物或一种或多种抗血管生长化合物,这些化合物与本文所述的疗法结合使用。
在药剂盒的一个容器中含有抗体或抗体片段,优选的情况是这些抗体或抗体片段被制成可通过注射进行给药的剂型,在药剂盒的另一个容器中盛有分子式I所代表的药物,分子式I所代表的药物或制成适于注射给药的剂型,或制成适于口服给药的肠溶包衣剂型。在另一实施方案中,这一药剂盒中的某一容器中含有分子式I所代表的药物和抗原或抗原混合物。另外,在同一药剂盒中可同时含有分子式I所代表的药物和抗原,但分子式I所代表的药物和抗原在不同的容器中,且剂型不同,给药途径也不相同。在某些实施方案中,优选的做法是所有的活性药物成分都以粉末形式存在,比如以冷冻脱水粉末的形式存在,这些活性药物成分在用于个体之前再重新进行配制。可以选择的是,本发明中的所有药剂盒带有药物的存储、配制(如果需要)以及给药说明。
在某些特殊的实施方案中,分子式I所代表的药物是以药物合剂和药剂盒的形式存在的,药物通过注射(比如皮下注射)或诸如丸剂、胶囊等肠溶包衣剂进行给药。药剂盒所含的分子式I所代表的药物是与药理上可接受的载体分开的。分子式I所代表的药物可以以干燥形式存在于带有隔膜的玻璃瓶或安瓿瓶中,在用药时将干燥药物与稀释剂、酸性溶液或药理上可接受的载体进行配制。优选的载体是等张溶液。在某些实施方案中,分子式I所代表的药物与酸性溶液进行配制,然后在用药前使用PH更高的稀释剂进行中和。稀释剂可以是中性溶液或碱性溶液。优选的情况是,分子式I所代表的药物在临近用药之前进行配制和中和(比如在用药前3小时、2小时、1小时或30分钟前进行配制和中和)。如果药物是溶于酸性溶液中,则在用药之前药物应无限期保持这种状态。药剂盒还可带有多个容器,容器的数量与用药次数相对应。如果药剂盒含有第一、第二容器,则药剂盒可包括多组第一、第二容器。药剂盒应带有药物配制、存储和使用说明。
参考下面的实例可以更全面地理解本发明。
实例
例1:与口服给药相比,皮下注射给药可使异亮氨酸-硼脯氨酸在活体内产生更高的活性
通过皮下注射或口服给药方式时老鼠使用0.2、2.0、20和200微克的异亮氨酸-硼脯氨酸。两小时后采集血清试样,使用荧光底物丙氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-三氟甲基香豆素测定DPP-IV活性,并通过酶联免疫吸附试验确定趋化因子KC的水平。对各种剂量的异亮氨酸-硼脯氨酸在两种不同给药方式下血清DPP--IV抑制数据进行比较,并对KC的水平增长数据进行比较(图1)。因为在活体内异亮氨酸-硼脯氨酸会抑制丙氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-三氟甲基香豆素的DPP-IV分裂(IC50值为0.2~0.8nM),所以血清DPP-IV活性是生物药效率的指标。由于在异亮氨酸-硼脯氨酸给药后2小时在血清中观察到了最大增加值,所以KC作为细胞因子和趋化因子响应的指标。DPP-IV和KC分析使用同一血清试样。通过对口服给药及皮下注射给药的响应曲线进行比较可以得出,当通过皮下注射进行给药时,异亮氨酸-硼脯氨酸具有更高的生物药效率,并能诱导更强的KC响应。
例2:与口服给药方式相比,皮下注射给药可使异亮氨酸在活体内产生更强的抗肿瘤效果
通过皮下接种方式在老鼠体内植入4×106WEHI164肿瘤细胞,并在植入肿瘤细胞后的第2天~第9天每天2次对植入肿瘤细胞的老鼠使用2微克、5微克或10微克的异亮氨酸-硼脯氨酸,给药方式为口服给药或皮下注射给药。对比试验老鼠使用盐水。对植入肿瘤细胞后第20天的肿瘤大小进行比较。结果表明,在抑制肿瘤生长方面皮下注射给药比口服给药的效果好(图2)。在给药剂量为2微克和5微克的条件下,皮下注射异亮氨酸-硼脯氨酸的老鼠体内的肿瘤明显小于口服给药的老鼠体内的肿瘤(2微克:p<0.0005,5微克:p<0.005)。皮下注射给药所具有的高效性还反应在接受各种剂量异亮氨酸-硼脯氨酸治疗的老鼠对肿瘤的排斥程度上(表2)。当进行口服给药时,只有10微克异亮氨酸-硼脯氨酸的老鼠中出现了对肿瘤细胞的排斥反应,而在皮下注射2微克和5微克异亮氨酸-硼脯氨酸的老鼠中,出现排斥反应的老鼠分别为60%和70%。应该注意到的是,在植入WEHI164肿瘤细胞并使用盐水进行治疗的对比老鼠中根本没有出现对肿瘤细胞的排斥反应。
表2:口服和皮下注射异亮氨酸-硼脯氨酸的老鼠对WEHI164肿瘤排斥的比较
剂量(微克)1 | 对肿瘤有排斥反应的百分比(%)2 | |
口服异亮氨酸-硼脯氨酸 | 皮下注射异亮氨酸-硼脯氨酸 | |
2510 | 0/18(0)1/18(0)11/18(61) | 6/10(60)7/10(70)7/10(70) |
1:在接种肿瘤细胞后的第2天~第19天中每天二次进行口服给药。
2:在接种肿瘤后的第20天记录肿瘤排斥率,口服给药的数据由2个不同的实验产生,皮下注射给药的数据由一个实验产生。
等同物
应该理解的是,本文前面所述的内容只是本发明某些实施方案的详细说明。然而,这些实施方案只是为了表明本发明的实施方案,这些实施方案不对本发明的范围构成限制。因此本领域的技术人员应十分清楚,在不脱离本发明范围和原理的前提下,可对本进行各种修改或达到与本发明相等同的结果。这些修改均在本文所附权利要求的范围之内。
本文所述的所有参考文献、专利和专利出版物在此通过引证被并入本文。
Claims (484)
1.一种治疗某种病症的方法,该病症的特征是哺乳动物细胞出现异常增殖,该方法包括:
对需要分子式I所代表药物的个体使用有效剂量的该药物,从而抑制病症,其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
2.如权利要求1中的方法,其中的病症是癌症。
3.如权利要求1中的方法,其中的病症是发生恶性病变之前的病症。
4.如权利要求1中的方法,其中的病症是良性肿瘤。
5.如权利要求1中的方法,其中的细胞异常增殖是血管异常增生。
6.权利要求1中的方法还包括对个体使用分子式I所代表药物之外的抗癌疗法。
7.如权利要求6中的方法,其中的抗癌疗法是手术疗法、放射疗法或化学疗法。
8.如权利要求7中的方法,其中的化疗药物选自于:阿地白介素、门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、顺羧酸铂、苯丁酸氮芥、顺铂、2-氯脱氧腺苷、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸正定霉素、多西紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酸胺、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素α-1b、白细胞间介素、伊立替康、盐酸双氯乙基甲胺、美法仑、mercatopurine、氨甲喋呤、甲氨喋呤钠、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、泼尼松、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、长春花碱、硫酸长春新碱或长春瑞滨。
9.如权利要求6中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗癌疗法之前或之后使用。
10.如权利要求6中的方法,其中分子式I所代表的药物基本上与抗癌疗法同时使用。
11.如权利要求7中的方法,其中分子式I所代表的药物每天都使用,但化学疗法每星期、每两星期或每三星期进行一次。
12.如权利要求1中的方法,其中分子式I所代表的药物每天使用二次。
13.一种治疗传染性疾病的方法,该方法包括:
对需要分子式I所代表药物的个体使用有效剂量的该药物,从而抑制传染病;
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
14.权利要求13中的方法还包括对个体使用抗微生物药剂。
15.如权利要求14中的方法,其中抗微生物药剂是抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂或抗分支杆菌剂。
16.如权利要求15中的方法,其中抗微生物剂是抗细菌剂。
17.如权利要求16中的方法,其中抗细菌剂是抗生素。
18.如权利要求17中的方法,其中的抗生素是广谱抗生素、窄谱抗生素或限定谱抗生素。
19.如权利要求16中的方法,其中抗细菌剂选自于细胞壁合成抑制因子、细胞膜抑制因子、蛋白合成抑制因子、核酸合成抑制因子、核酸功能抑制因子以及竞争性抑制因子。
20.如权利要求16中的方法,其中抗细菌剂选自于天然青霉素、天然青霉素、半合成青霉素、克拉维酸、头孢菌素、杆菌肽、安比西林、羧苄西林、苯唑西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、甲氧西林、双氯西林、萘夫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢孟多、头孢克洛、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢西丁、头孢噻肪、头孢磺啶、头孢他美、头孢克肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、碳(杂)青霉烯、亚胺培南、monobactems、euztreonam、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素、咪唑、克霉唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、利福平、乙胺丁醇、四环素、氯霉素、大环内酯、氨基葡糖苷、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素、四环素、米诺环素、多西环素、金霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、竹桃霉素、阿奇霉素、氯霉素、喹诺酮、复方新诺明、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、萘啶酸、替马沙星、氨苯磺胺、磺胺异噁唑以及甲氧苄啶
21.如权利要求16中的方法,其中抗细菌剂选自于醋氨苯砜、醋胺磺氨砜钠、阿来霉素、阿来西定、氮卓脒青霉素、氮卓脒青霉素匹脂、阿米环素、氨氟沙星、氨氟沙星甲磺酸盐、阿米卡星、硫酸阿米卡星、氨基水杨酸、氨基水杨酸钠、阿莫西林、安福霉素、氨苄西林、氨苄青霉素钠、阿帕西林钠、安普霉素、门冬托星、硫酸阿司霉素、阿维霉素、阿伏帕星、阿奇霉素、阿洛西林、苯咪唑青霉素钠、盐酸卡巴西林、杆菌肽、亚甲基双水杨酸杆菌肽、杆菌肽锌、班贝霉素、苯酰胺水杨酸钙、红霉素B、硫酸倍他霉素、比阿培南、比尼霉素、盐酸苯柳胺酯、硫酸镁双巯氧吡啶、布替卡星、硫酸丁酰苷菌素、硫酸卷曲霉素、卡巴多司、羧苄基青霉素双钠盐、卡茚西林钠、羧苄苯青霉素钠、羧苄基青霉素钾、卡鲁莫南钠、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢孟多钠、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢氟唑钠、头孢唑啉、头孢唑啉钠、头孢拉宗、头孢地尼、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢替考、头孢克肟、盐酸头孢甲肟、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢尼西、头孢哌酮钠、头孢雷特、头孢噻肟钠、头孢替坦、头孢替坦二钠、盐酸头孢替安、头孢西丁、头孢西丁钠、头孢咪唑、头孢咪唑钠、硫酸头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋肟酯、头孢呋辛匹赛酯、头孢呋肟钠、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢氨苄盐酸盐、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢噻吩钠、头孢匹林钠、头孢雷定、盐酸西托环素、乙酰霉素、氯霉素、无味氯霉素、氯霉素泛酸盐络合物、丁二酸钠氯霉素、氨基苯磷酸氯己定、氯二甲酚、金霉素硫酸氢盐、盐酸金霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、西罗霉素、克拉霉素、盐酸克林沙星、克林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯林可霉素棕榈酸酯、氯林可霉素磷酸酯、氯法齐明、苄星邻氯青霉素、氯唑西林钠、氯羟喹、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E、香豆霉素、香豆霉素钠、环青霉素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、地美环素、地美环素盐酸盐、去甲环素、地奴真菌素、二氨藜芦啶、双氯西林、双氯西林钠、硫酸双氢链霉素、双吡硫翁、地红霉素、多西环素、强力霉素钙、多西环素磷酸复合物、盐酸多西环素、屈克沙星钠、依诺沙星、依匹西林、盐酸表四环素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸盐、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟罗沙星、氟氯西林、氟氘丙氨酸、氟甲喹、磷霉素、磷霉素氨丁三醇、呋莫西林、呋唑氯铵、酒石酸呋噻咪唑、夫西地酸钠、夫西地酸、硫酸双生霉素、格洛莫南、短杆菌肽、卤普罗近、海他西林、海他西林钾、海克西定、依巴沙星、亚胺培南、异康唑、异帕米星、利福平、交沙霉素、硫酸卡那霉素、吉他霉素、左呋喃他酮、苯氧丙基青霉素钾、来红霉素、林可霉素、盐酸林可霉素、洛美沙星、盐酸洛美沙星、洛美沙星甲磺酸盐、氯碳头孢、磺胺米隆、甲氯环素、磺基水杨酸氯甲烯土霉素、巨霉素磷酸二氢钾、美喹多司、美罗培南、美他环素、盐酸甲烯土霉素、乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立胺、甲氧苯青霉素钠、美替普林、甲硝唑盐酸盐、甲硝唑磷酸盐、美洛西林、美洛西林钠、米诺环素、盐酸二甲胺四环素、盐酸米林霉素、莫能星、莫能星钠、萘夫西林钠、萘啶酮酸钠、萘啶酸、那他霉素、尼拉霉素、棕榈酸新霉素、硫酸新霉素、十一烯酸新霉素、硫酸萘替米星、中性霉素、硝呋噻唑、哨呋太尔、硝呋隆、硝呋达齐、硝呋米特、硝呋吡醇、硝呋喹唑、硝呋噻唑、硝环素、呋喃妥因、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、氧氟沙星、奥美普林、苯唑西林钠、肟莫南、肟莫南钠、奥索利酸、土霉素、土霉素钙、盐酸土霉素、帕地霉素、对氯酚、保洛霉素、培氟沙星、培氟沙星甲磺酸盐、培那西林、苄星青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青霉素V钾、戊胺唑酮钠、对氨水杨酸苯酯、哌拉西林钠、吡苄西林钠、吡地西林钠、盐酸吡利霉素、盐酸匹氨青霉素、双羟萘酸匹氨西林、丙苯酸匹氨青霉素、硫酸多粘菌素B、甲基丝裂霉素、普匹卡星、吡嗪酰胺、巯氧吡啶、吡硫翁锌、醋酸喹癸胺、奎奴普丁、消旋甲砜霉素、雷莫拉宁、雷尼霉素、瑞洛霉素、瑞普米星、利福美坦、利福克苷、利福米特、利福平、利福喷汀、利福昔明、罗利环素、硝酸罗利环素、罗沙米星、罗沙米星丁酸盐、罗沙米星丙酸盐、罗沙米星磷酸钠、罗沙米星硬脂酸盐、罗索沙星、罗沙胂、罗红霉素、山环素、山费培南钠、沙莫西林、沙匹西林、司可芬净、西索米星、西索霉素、司帕沙星、盐酸壮观霉素、螺旋霉素、盐酸偏端菌素、司替霉素、硫酸链霉素、链霉素异烟肼、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶钠、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲恶唑、磺胺甲噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲噁唑、磺胺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺吡唑、磺胺异噁唑、磺胺乙酰异噁唑、磺胺异噁唑二乙醇胺盐、硫粘蛋白、硫培南、舒他西林、磺氨苄青霉素钠、氨苄青霉素酞酯盐酸盐、注射用替考拉宁、盐酸替马沙星、替莫西林、四环素、盐酸四环素、四环素磷酸复盐、四氧普林、甲砜霉素、苯硫甲青霉素钾、羧噻酚青霉素甲苯酯钠、羧噻酚青霉素钠、替卡西林钠、替克拉酮、氯化氯苯噻碘、妥布霉素、硫酸妥布霉素、托氟沙星、甲氧苄啶、硫酸甲氧苄啶、三磺嘧啶、醋竹桃霉素、硫酸丙大观霉素、短杆菌素、万古霉素、盐酸万古霉素、维吉霉素以及拉来霉素。
22.如权利要求15中的方法,其中抗微物剂是抗病毒剂。
23.如权利要求22中的方法,其中抗病毒剂选自于免疫球蛋白、金刚烷胺、干扰素、核苷类似物、非核苷似物、非核心苷类拟物、双黄酮类抑制剂和蛋白酶抑制剂。
24.如权利要求23中的方法,其中蛋白酶抑制制是茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦和那非那韦。
25.如权利要求23中的方法,其中双黄酮类化合物是robustaflavone、穗花双黄酮或这些双黄酮的衍生物或这些双黄酮的盐。
26.如权利要求22中的方法,其中抗病毒剂选自于叠氮胸苷、ddc、2,′3′-双脱氧肌苷、双脱氢胸苷、3-硫胞苷、乙酰吗喃、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、阿德福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、阿替韦啶甲磺酸盐、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、地拉韦定甲磺酸、地昔洛韦、去羟肌苷、二噁沙利、依度尿苷、恩韦拉登、思韦肟、泛昔洛韦、盐酸氯苯氢异喹、非西他滨、非阿尿苷、氟腺甙、磷利酯、膦甲酸钠、膦乙醇钠、更昔洛韦、更昔洛韦钠、碘苷、乙氧丁酮醛、拉米夫定、洛布卡韦、盐酸异喹啉、甲红硫脲、奈韦拉平、喷昔洛韦、吡罗达韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、甲磺酸噻喹努佛、盐酸索金刚胺、索立夫定、匍枝青霉素菌、司他夫定、盐酸双二乙氨乙基芴酮、曲氟尿苷、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗肟、扎西他滨、齐多夫定以及净韦肟。
27.如权利要求23中的方法,其中非核苷类似物选自于地拉韦啶、奈韦拉平、依法韦仑、α干扰素、重组体CD4、金刚烷胺、金刚吖丁酸、利巴韦林和阿糖腺苷。
28.如权利要求15中的方法,其中抗微生物剂是抗真菌剂。
29.如权利要求28中的方法,其中抗真菌剂选自于咪唑、FK463、两性霉素B、BAY 38-9502、MK991、普拉米星、UK292、布替那非、壳多糖酶和501膏剂。
30.如权利要求28中的方法,其中抗真菌剂选自于吖啶琐辛、安布替星、阿莫罗芬、两性霉素B、阿扎康唑、偶氮丝氨酸、巴西芬净、联苯苄唑、盐酸苯柳胺酯、硫酸镁双巯氧吡啶、硝酸布康唑、十一烯酸钙、克念菌素、卡宝品红、氯登妥因、环吡酮、环吡酮胺、西咯芬净、顺康唑、克霉唑、铜迈星、地奴真菌素、双吡硫翁、多康唑、益康唑、硝酸益康唑、硝酸芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、真菌霉素、灰黄霉素、哈霉素、异康唑、伊曲康唑、卡拉芬净、酮康唑、洛蒙霉素、利迪霉素、美帕曲星、咪康唑、咪康唑硝酸盐、莫能星钠、盐酸萘替芬、十一烯酸新霉素、硝呋太尔、硝呋美隆、盐酸硝拉明、制霉菌素、辛酸、硝酸奥康唑、硝酸肟康唑、盐酸苯氧吡三嗪、盐酸帕康唑、帕曲星、碘化钾、丙氯诺、吡硫翁锌、吡咯尼群、芦他霉素、血根氯铵、沙康唑、司可芬净、二硫化硒、西奈芬净、硝酯硫康唑、特比萘芬、特康唑、塞仑、替克拉酮、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、三醋汀、三嗪芬净、十一烯酸、绿黄霉素、十一烯酸锌以及盐酸齐诺康唑。
31.如权利要求28中的方法,其中抗微生物剂选自于抗寄生虫剂。
32.如权利要求15中的方法,其中抗寄生虫剂选自于阿苯达唑、两性霉素B、苄硝唑、硫氯酚、盐酸氯喹、磷酸氯喹、克林霉素、去氢依米丁、乙胺嗪、呋喃二氯散、依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、糖皮质激素、氯氟菲醇、双碘喹啉、伊维菌素、甲苯达唑、甲氟喹、葡氨酸锑酸盐、美拉胂醇、美曲磷酯、甲硝唑、氯硝柳胺、硝呋替莫、奥沙尼喹、巴龙霉素、羟乙磺酸戊氧苯脒、哌嗪、吡喹酮、佰氨喹、氯胍、双羟萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶-磺胺、乙胺嘧啶-磺胺邻二甲氧嘧啶、盐酸米帕林、硫酸奎宁、奎尼丁葡萄糖酸盐、螺旋霉素、葡萄糖酸锑钠、苏拉明、四环素、多西环素、噻苯达唑、替硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑以及锥虫胂胺。
33.如权利要求15中的方法,其中抗微生物剂是抗分支杆菌剂。
34.如权利要求33中的方法,其中抗分子杆菌剂是抗结核心剂。
35.如权利要求34中的方法,其中抗结核剂选自于雷米封、利福平、利福布汀、利福喷汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、(+)红厚壳属植物提取物、(-)红厚壳属植物提取物、(-)soulattrolide、(-)costatolide或7,8-dihydrosoulattrolide。
36.如权利要求33中的方法,其中抗分支杆菌剂是链霉素、氨苯砜、克拉霉素、环丙沙星、氯法齐明、阿奇霉素、乙硫异烟胺、阿米卡星或resorcinomycin A。
37.如权利要求14中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗微生物药剂量之前或之后使用。
38.如权利要求14中的方法,其中分子式I所代表的药物基本上与抗微生物药剂同时使用。
39.如权利要求1或13中的方法,其中分子式I所代表的药物在给药前30分钟内被制成药物制剂。
40.一种药物制剂,该药物制剂包括:
剂量约为0.005毫克/公斤·天的分子式I所代表的药物和药理上可接受的载体,其中药物制剂被制成注射剂型或肠溶包衣剂型。
41.如权利要求40中的药物制剂,其中的药物制剂存放于带有隔膜的玻璃瓶或安瓿瓶中。
42.一种药剂盒,该药剂盒包括:
壳体和权利要求40中的药物制剂。
43.权利要求42中的药剂盒还带有药剂的使用说明。
44.一种药物制剂,该药物制剂包括剂量为小于1.0毫克/公斤·天的分子式I所代表的药物,其中药物制剂放于带有隔膜的安瓿瓶中。
45.如权利要求40或44中的药物制剂,其中的剂量约在0.005至0.1毫克/公斤·天左右。
46.如权利要求40或44中的药物制剂,其中的药物制剂是无菌和不含发热物质的制剂。
47.权利要求44中的药物制剂还含有药理上可接受的载体。
48.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体包括助溶剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂或辅剂。
49.如权利要求48中的药物制剂,其中的抗氧化剂为硫酸氢钠。
50.如权利要求40或44中的药物制剂,其中的药物制剂含有蒸馏水或逆向渗透法生产出的水。
51.如权利要求50中的药物制剂,其中抗菌防腐剂是硝酸苯汞、硫柳汞、氯化苄乙氧铵、氯化苯甲烃铵、苯酚、甲酚或三氯叔丁醇。
52.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值小于5。
53.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在2.0~5.0之间。
54.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~5.5之间。
55.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.5之间。
56.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.25之间。
57.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.0之间。
58.如权利要求40或47中的药物制剂,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~3.5之间。
59.一种制备权利要求44中药物制剂的方法,该方法包括使分子式I所代表的药物与药理上可接受的载体结合在一起。
60.如权利要求59中的方法,其中的结合过程在用药前30分钟进行。
61.一种药剂盒,该药剂盒包括:
壳体,壳体内的第一容器含有分子式I所代表的药物,壳体内的第二容器含有药理上可接受的载体;
其中分子式I所代表的药物以干燥形式存在。
62.如权利要求61中的药剂盒,其中的药物和载体是无菌的,并且不含有发热物质。
63.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体包括助溶剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂或辅剂。
64.如权利要求63中的药剂盒,其中的抗氧化剂为硫酸氢钠。
65.如权利要求61中的药剂盒,其中的药物制剂含有蒸馏水或逆向渗透法生产出的水。
66.如权利要求63中的药剂盒,其中抗菌防腐剂是硝酸苯汞、硫柳汞、氯化苄乙氧铵、氯化苯甲烃铵、苯酚、甲酚或三氯叔丁醇。
67.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值小于5。
68.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在2.0~5.0之间。
69.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~5.0之间。
70.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.5之间。
71.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.25之间。
72.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~4.0之间。
73.如权利要求61中的药剂盒,其中药理上可接受的载体的PH值在3.0~3.5之间。
74.如权利要求61中的药剂盒,其中药剂盒含有多个第一和第二容器,第一容器和第二容器的数量与给药的次数是相对应的。
75.如权利要求61中的药剂盒,其中第一容器是带有隔膜的玻璃瓶或安瓿瓶。
76.如权利要求61或75中的药剂盒,其中第一容器是带有隔膜的玻璃瓶或安瓿瓶。
77.一种药剂盒,该药剂盒包括:
壳体,壳体内的第一容器中含有溶于酸性溶液中的分子式I所代表的药物;壳体内第二容器中含有中性或碱性的等张稀释剂。
78.权利要求61或77中的药剂盒还带有对需要这种药物的个体使用该药物的说明。
79.如权利要求77中的药剂盒,其中的药物、溶液以及稀释剂是无菌的,并且不含发热物质。
80.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值小于5。
81.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在2.0~5.0之间。
82.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在3.0~5.0之间。
83.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在3.0~4.5之间。
84.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在3.0~4.25之间。
85.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在3.0~4.0之间。
86.如权利要求77中的药剂盒,其中酸性溶液的PH值在3.0~3.5之间。
87.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值大于5。
88.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~8.0之间。
89.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~7.5之间。
90.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~7.0之间。
91.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~6.5之间。
92.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~6.0之间。
93.如权利要求77中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在5.0~5.5之间。
94.一种药剂盒,该药剂盒包括:
存放于第一容器中的分子式I所代表的药物以及用中性或酸性注射稀释剂对该药物进行稀释的说明。
95.权利要求94中的药剂盒还包括壳体,壳体内含有第一容器和说明。
96.如权利要求61、77或94中的药剂盒,其中的药物被制成剂量约在0.005毫克/公斤·天到少于1.0毫克/公斤·天的药剂。
97.如权利要求61、77或94中的药剂盒,其中的药物被制成剂量约在0.005毫克/公斤·天到少于或等于1.0毫克/公斤·天的药剂。
98.如权利要求94中的药剂盒,其中的药剂和是无菌的,并且不含发热物质。
99.如权利要求77或94中的药剂盒,其中药理上可接受的载体包括助溶剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂或辅剂。
100.如权利要求99中的药剂盒,其中的抗氧化剂为硫酸氢钠。
101.如权利要求77或94中的药剂盒,其中的稀释剂含有蒸馏水或逆向渗透法生产出的水。
102.如权利要求99中的药剂盒,其中抗菌防腐剂是硝酸苯汞、硫柳汞、氯化苄乙氧铵、氯化苯甲烃铵、苯酚、甲酚或三氯叔丁醇。
103.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值小于7。
104.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在2.0~7.0之间。
105.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在3.0~6.0之间。
106.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在3.0~5.0之间。
107.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在3.0~4.25之间。
108.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在3.0~4.0之间。
109.如权利要求94中的药剂盒,其中稀释剂的PH值在3.0~3.5之间。
110.如权利要求61、77或94中的药剂盒,其中药剂盒含有多个第一容器,第一容器的数量与给药次数是相对应的。
111.如权利要求94中的药剂盒,其中第一容器是带有隔膜的玻璃瓶或安瓿瓶。
112.一种对个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物以及抗体或抗体片段,从而刺激个体的免疫反应;
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣形式进行给药。
113.如权利要求112中的方法,其中的免疫反应是抗体依赖细胞介导的细胞毒性。
114.如权利要求112中的方法,其中抗体和抗体片段是某种抗体。
115.如权利要求112中的方法,其中抗体和抗体片段选自于曲妥单抗、阿伦单抗(慢性B细胞淋巴细胞性白血病)、吉姆单抗奥佐米星(CD33+急性髓细胞样白血病)、hP67.6(CD33+急性髓细胞样白血病)、英夫利昔单抗(感染性肠道疾病和类风湿性关节炎)、伊那西普(风湿性关节炎)、CD20人鼠嵌合性单克隆抗体、托西莫单抗、MDX-210、oregovomab、抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白、ior-C5、C5、依决洛单抗、替伊莫单抗、神经节苷脂GD3抗原决定部位的抗个体基因型假性单抗、抗人类白细胞抗原Dr10单抗、抗CD33人类单抗、抗CD52人类单抗、抗C01单抗(ior t6)、MDX-22、西洛果瓦、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-1)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-2)、抗癌胚抗原抗体、人类单克隆抗体H11、抗脱氧核糖核酸单抗、抗脱氧核糖核酸相关蛋白(组蛋白)单抗、Gliomab-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA-676、GD2神经节苷脂抗个体基因型人类单抗、ior表皮生长因子/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK2/FLT3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自身抗体、抗人类白细胞抗原DR抗体、抗癌胚抗原单抗、呼吸道合胞体病毒单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、BLYS单抗、抗血管内皮细胞生长因子2、抗追踪受体、B3单抗、BR96单抗、乳腺癌和Abx-Cbl单抗。
116.如权利要求112中的方法,其中的抗体是抗HER2抗体。
117.如权利要求116中的方法,其中的抗HER2抗体是曲妥单抗。
118.如权利要求112中的方法,其中的抗体和抗体片段是抗CD20抗体。
119.如权利要求118中的方法,其中的抗CD20抗体是美罗华。
120.如权利要求112中的方法,其中的抗体或抗体片段以少于治疗量进行使用。
121.如权利要求112中的方法,其中分子式I所代表的药物以不同抗体或抗体片段的使用途径进行给药。
122.如权利要求112中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段之前进行给药。
123.如权利要求122中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段使用之前30分钟~8小时进行给药。
124.如权利要求122中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段使用之前1~7天进行给药。
125.如权利要求112中的方法,其中分子式I所代表的药物基本上与抗体或抗体片段同时使用。
126.如权利要求112中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段之后进行给药。
127.如权利要求126中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段使用之后30分钟~8小时进行给药。
128.如权利要求126中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗体和抗体片段使用之后1~7天进行给药。
129.一种刺激个体免疫反应的方法该,方法包括:
对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物以及抗原,从而刺激抗原特异性免疫反应,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
130.如权利要求112或129中的方法,其中需要免疫刺激的个体是癌症个体或有患癌危险的个体。
131.如权利要求130中的方法,其中癌症选自于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈癌、胃癌、内上皮细胞增生、肾癌、喉癌、非白血性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴系白血病、慢性淋巴系白血病、慢性髓细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌症、恶性毒瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌以及泌尿系统癌症。
132.如权利要求130中的方法,其中癌症是转移病灶。
133.如权利要求112或129中的方法,其中需要免疫刺激的个体是传染病个体或有患传染病危险的个体。
134.如权利要求133中的方法,其中的传染性疾病选自于细菌感染、分支杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
135.如权利要求134中的方法,其中细菌感染选自于大肠杆菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞细菌感染、艰难梭状芽胞杆菌感染、军团杆菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌感染、克雷白氏杆菌感染、肠道细菌感染、柠檬酸细菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德氏菌感染、链杆菌感染、螺菌感染、梅毒螺旋体感染、放线菌感染、疏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加德纳菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、变形细菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及炭疽菌感染。
136.如权利要求134中的方法,其中的分支杆菌感染选自于结核病和麻风病。
137.如权利要求134中的方法,其中病毒感染选自于艾滋病毒感染、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
138.如权利要求134中的方法,其中真菌感染选自于念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
139.如权利要求134中的方法,其中寄生虫感染选自于变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
140.如权利要求112或129中的方法,其中分子式I所代表的药物以不同于抗原使用的途径进行给药。
141.权利要求129中的方法还包括对个体使用辅剂。
142.如权利要求141中的方法,其中辅剂选自于明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
143.如权利要求129中的方法,其中抗原的靶目标是组织或细胞。
144.如权利要求129中的方法,其中的抗原是癌症抗原。
145.权利要求144中的方法还包括使用手术疗法、放射疗法和化学疗法中的治疗方法对个体进行治疗。
146.如权利要求145中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之前进行给药。
147.如权利要求145中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之后进行给药。
148.如权利要求145中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之前和之后进行给药。
149.如权利要求144中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗原之前对个体进行给药。
150.如权利要求145中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之前30分钟~8小时进行给药。
151.如权利要求144中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之前1~7天进行给药。
152.如权利要求144中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗原之后对个体进行给药。
153.如权利要求152中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之后30分钟~8小时进行给药。
154.如权利要求152中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之后1~7天进行给药。
155.如权利要求129中的方法,其中的免疫反应是抗原特异性免疫反应。
156.如权利要求129中的方法,其中的免疫反应是先天性免疫反应或获得性免疫反应。
157.如权利要求129中的方法,其中的抗原是微生物抗原。
158.如权利要求157中的方法,其中的微生物抗原选自于细菌抗原、分支杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
159.如权利要求158中的方法,其中的细菌抗原是选自于以下种类的细菌所衍生出来的抗原:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌、艰难梭状芽胞杆菌、军团杆菌、肺炎菌、嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、肠道细菌、柠檬酸细菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、李斯特氏菌、巴斯德氏菌、链杆菌、螺旋菌、梅毒螺旋体、放射菌、疏螺旋体、棒状杆菌、卡氏菌、加德纳菌、弯曲杆菌、螺旋体、变形菌、类杆菌、幽门螺旋杆菌和炭疽菌。
160.如权利要求158中的方法,其中的病毒抗原是由选自于以下种类的病毒所衍生出来的病毒抗原:艾滋病病毒、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
161.如权利要求158中的方法,其中的真菌抗原是由引起以下感染的真菌所衍生出来的真菌抗原:念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
162.如权利要求158中的方法,其中的寄生虫抗原是由引发以下种类感染的寄生虫所衍生出来的抗原:阿米变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
163.如权利要求158中的方法,其中的分支杆菌抗原是M.结核菌和M.麻风病菌所衍生出来的抗原。
164.一种防止有患传染病危险的个体患传染病的方法,该方法包括:
识别出有患传染病危险的个体;
对该个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导白细胞间介素-1,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
165.权利要求164中的方法还包括对个体使用微生物抗原。
166.如权利要求165中的方法,其中的微生物抗原选自于细菌抗原、分支杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
167.如权利要求166中的方法,其中的细菌抗原是选自于以下种类的细菌所衍生出来的抗原:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌、艰难梭状芽胞杆菌、军团杆菌、肺炎菌、嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、肠道细菌、柠檬酸细菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、李斯特氏菌、巴斯德氏菌、链杆菌、螺旋菌、梅毒螺旋体、放射菌、疏螺旋体、棒状杆菌、卡氏菌、加德纳菌、弯曲杆菌、螺旋体、变形菌、类杆菌、幽门螺旋杆菌和炭疽菌。
168.如权利要求166中的方法,其中的病毒抗原是由选自于以下种类的病毒所衍生出来的病毒抗原:艾滋病病毒、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
169.如权利要求166中的方法,其中的真菌抗原是由引起以下感染的真菌所衍生出来的真菌抗原:念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
170.如权利要求166中的方法,其中的寄生虫抗原是由引发以下种类感染的寄生虫所衍生出来的抗原:阿米变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
171.如权利要求166中的方法,其中的分支杆菌抗原是M.结核菌和M.麻风病菌所衍生出来的抗原。
172.一种对癌症个体或有患癌症危险的个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括:
对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物以及抗原,从而刺激个体的抗原特异性免疫反应,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
173.如权利要求172中的方法,其中的个体是患有癌症个体。
174.如权利要求172中的方法,其中的个体是传染病个体或有患传染病危险的个体。
175.如权利要求172中的方法,其中分子式I所代表的药物以不同于抗原使用的途径进行给药。
176.权利要求172中的方法还包括对个体使用辅剂。
177.如权利要求176中的方法,其中辅剂选自于明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
178.如权利要求172中的方法,其中的抗原是癌症抗原。
179.权利要求144中的方法还包括使用手术疗法、放射疗法和化学疗法中的治疗方法对个体进行治疗。
180.如权利要求179中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之前进行给药。
181.如权利要求179中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之后进行给药。
182.如权利要求179中的方法,其中分子式I所代表的药物和抗原在对个体进行手术、放射疗法或化学疗法之前和之后进行给药。
183.如权利要求172中的方法,其中的个体未经过手术疗法、放射疗法或化学疗法的治疗。
184.如权利要求172中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗原之前对个体进行给药。
185.如权利要求184中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之前30分钟~8小时进行给药。
186.如权利要求184中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之前1~7天进行给药。
187.如权利要求172中的方法,其中分子式I所代表的药物在抗原之后对个体进行给药。
188.如权利要求187中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之后30分钟~8小时进行给药。
189.如权利要求187中的方法,其中分子式I所代表的药物在使用抗原之后1~7天进行给药。
190.如权利要求172中的方法,其中的免疫反应是抗原特异性免疫反应。
191.如权利要求172中的方法,其中的免疫反应是先天性免疫反应或获得性免疫反应。
192.一种对非免疫妥协个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括:
对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导白细胞间介素-1,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
193.如权利要求192中的方法,其中的个体是癌症个体或有患癌症危险的个体。
194.权利要求192中的方法还包括对个体使用抗体或抗体片段。
195.如权利要求192中的方法,其中的个体是年长者。
196.如权利要求192中的方法,其中的个体有患流感的危险。
197.如权利要求192中的方法,其中的个体有心绞痛的危险。
198.一种对免疫妥协个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括:
对需要免疫刺激的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导白细胞间介素-1,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
199.如权利要求198中的方法,其中免疫妥协个体是遗传性免疫妥协个体。
200.如权利要求199中的方法,其中个体患有的遗传性免疫缺陷选自于重度联合免疫缺陷症、血中丙种球蛋白缺乏症和CDG。
201.如权利要求198中的方法,其中个体患有的免疫球蛋白缺乏症是常见变异型免疫缺陷症。
202.如权利要求198中的方法,其中的个体是癌症个体或有患癌症危险的个体。
203.权利要求198中的方法还包括对个体使用抗体和抗体片段。
204.如权利要求194或203中的方法,其中抗体和抗体片段选自于曲妥单抗、阿伦单抗(慢性B细胞淋巴细胞性白血病)、吉姆单抗奥佐米星(CD33+急性髓细胞样白血病)、hP67.6(CD33+急性髓细胞样白血病)、英夫利昔单抗(感染性肠道疾病和类风湿性关节炎)、伊那西普(风湿性关节炎)、CD20人鼠嵌合性单克隆抗体、托西莫单抗、MDX-210、oregovomab、抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白、ior-C5、C5、依决洛单抗、替伊莫单抗、神经节苷脂GD3抗原决定部位的抗个体基因型假性单抗、抗人类白细胞抗原Dr10单抗、抗CD33人类单抗、抗CD52人类单抗、抗C01单抗(ior t6)、MDX-22、西洛果瓦、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-1)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-2)、抗癌胚抗原抗体、人类单克隆抗体H11、抗脱氧核糖核酸单抗、抗脱氧核糖核酸相关蛋白(组蛋白)单抗、Gliomab-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA-676、GD2神经节苷脂抗个体基因型人类单抗、ior表皮生长因子/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK2/FLT3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自身抗体、抗人类白细胞抗原DR抗体、抗癌胚抗原单抗、呼吸道合胞体病毒单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、BLYS单抗、抗血管内皮细胞生长因子2、抗追踪受体、B3单抗、BR96单抗、乳腺癌和Abx-Cbl单抗。
205.权利要求192或198中的方法还包括对个体使用抗原。
206.如权利要求205中的方法,其中的抗原是癌症抗原或微生物抗原。
207.如权利要求206中的方法,其中的微生物抗原选自于细菌抗原、分支杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
208.如权利要求207中的方法,其中的细菌抗原是选自于以下种类的细菌所衍生出来的抗原:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌、艰难梭状芽胞杆菌、军团杆菌、肺炎菌、嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、肠道细菌、柠檬酸细菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、李斯特氏菌、巴斯德氏菌、链杆菌、螺旋菌、梅毒螺旋体、放射菌、疏螺旋体、棒状杆菌、卡氏菌、加德纳菌、弯曲杆菌、螺旋体、变形菌、类杆菌、幽门螺旋杆菌和炭疽菌。
209.如权利要求207中的方法,其中的病毒抗原是由选自于以下种类的病毒所衍生出来的病毒抗原:艾滋病病毒、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
210.如权利要求207中的方法,其中的真菌抗原是由引起以下感染的真菌所衍生出来的真菌抗原:念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
211.如权利要求207中的方法,其中的寄生虫抗原是由引发以下种类感染的寄生虫所衍生出来的抗原:阿米变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
212.如权利要求206中的方法,其中的癌症抗原选自于:T细胞识别的黑色素瘤抗原-1/黑素-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白、FAP、胞溶质蛋白b、与结肠直肠癌相关的抗原(CRC)-CO17-1A/GA33、癌胚抗原、细胞粘附蛋白1、细胞粘附蛋白2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原1、前列腺特异性抗原2、前列腺特异性抗原3、前列腺特异性膜抗原、T细胞受体/CD3-S链、HER2、CD33、表皮细胞生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原标志物、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮生长因子受体以及CD20。
213.如权利要求206中的方法,其中的癌症抗原选自于:黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A2、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A4、黑色素瘤抗原基因-A5、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A7、黑色素瘤抗原基因A8、黑色素瘤抗原基因-A9、黑色素瘤抗原基因-A10、黑色素瘤抗原基因-A11、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-Xp2(黑色素瘤抗原基因-B2)、黑色素瘤抗原基因-Xp3(黑色素瘤抗原基因-B3)、黑色素瘤抗原基因-Xp4(黑色素瘤抗原基因-B4)、黑色素瘤抗原基因-C1、黑色素瘤抗原基因-C2、黑色素瘤抗原基因-C3、黑色素瘤抗原基因-C4、黑色素瘤抗原基因-C5。
214.如权利要求206中的方法,其中的癌症抗原选自于:GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
215.如权利要求206中的方法,其中的癌症抗原选自于BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC系抗原、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎儿球蛋白、上皮细胞钙粘蛋白、α连环蛋白、β连环蛋白、γ连环蛋白、P120Ctn、gp100Pmel17、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉蛋白、胞影蛋白、连接蛋白37、个体基因型免疫球蛋白、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人乳头状瘤病毒蛋白、斯麦德系肿瘤抗原、lmp-1、P1A、eb病毒编码的核抗原-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-1和癌睾-7以及C-erbB-2。
216.如权利要求192或198中的方法,其中的个体将接受手术治疗。
217.如权利要求192或198中的方法,其中的个体因外伤而造成皮肤破损。
218.如权利要求192或198中的方法,其中的个体将前往微生物感染常见地区。
219.如权利要求205中的方法,其中分子式I所代表的药物与抗原制成合剂。
220.如权利要求205中的方法,其中的抗原通过粘膜进行给药。
221.如权利要求198中的方法,其中的个体已接受过环氧化酶-1抑制剂、环氧化酶-2抑制剂或类固醇的治疗。
222.如权利要求221中的方法,其中的药物是塞来考昔、罗非考昔、萘普生或阿司匹林。
223.如权利要求221中的方法,其中的个体是滥用某种物质的个体。
224.如权利要求223中的方法,其中的物质选自于酒类物质或静脉注射药物。
225.如权利要求198中的方法,其中的个体患有龈炎、骨髓炎、I型糖尿病、II型糖尿病、慢性肉芽肿、肝炎和慢性eb病毒感染。
226.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞表面分子具有特异性的抗体或抗体片段。
227.如权利要求226中的方法,其中的细胞表面分子选自于HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原标志物、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮生长因子受体。
228.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段是对癌症抗原具有特异性的抗体或抗体片段。
229.如权利要求203中的方法,其中的癌症抗原体选自于HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、TAG-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOv18这些与卵巢有关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗体、HMFG-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2。
230.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段是对基质细胞分子具有特异性的抗体或抗体片。
231.如权利要求230中的方法,其中的基质细胞选自于FAP和CD26。
232.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞外基质分子具有特异性的抗体或抗体片。
233.如权利要求230中的方法,其中的细胞外基质分子选自于胶原、葡萄糖胺聚糖、粘蛋白、弹性硬蛋白、纤维结合素和层粘蛋白。
234.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段是对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗原体或抗体片。
235.如权利要求234中的方法,其中与肿瘤脉管相关的抗原选自于endoglin、内皮-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、可以与白细胞粘附分子发生反应的配体、II级主要组织相容性复合物抗原、诸如丝氨酸磷脂这样的氨基磷脂质和磷脂酰乙醇胺、血管内皮细胞生成因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1)、成纤维细胞生长因子及其受体所形成的复合物或β型转化生长因子及其受体复合物这样的生长因子及其受体复合物。
236.如权利要求234中的方法,其中对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗原体或抗体片选自于TEC-4及TEC-11.2C3(ATCC PTA 1595)、GV39及GV97。
237.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段在为期7天的疗程的第一天进行给药,分子式I所代表的药物在第2天至第7天每天二次进行给药。
238.如权利要求237中的方法,其中7天的疗程可重复进行一次、两次、三次或四次。
239.如权利要求237中的方法,其中7天的疗程可重复进行一个月、两个月或三个月。
240.如权利要求237中的方法,其中的分支杆菌抗原是选自于M、结核病菌和M.麻风病菌的分支杆菌种类所衍生出的抗原。
241.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段与植物、真菌或细菌所衍生出的毒素形成共轭。
242.如权利要求241中的方法,其中的毒素选自于重链毒素、去糖基化重链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、曲霉素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素、假单胞菌外毒素。
243.如权利要求203中的方法,其中的抗体或抗体片段与化疗药物或放射性同位素形成共轭。
244.如权利要求243中的方法,其中的化疗药物选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂以及鬼臼乙叉甙。
245.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症抗原是基因或染色体发生变化的基因产物。
246.如权利要求245中的方法,其中的基因产物是核糖核酸或蛋白基因产物。
247.如权利要求245中的方法,其中染色体发生改变的基因产物或基因选自于与休眠基因激活相关的基因或基因产物以及与新融合基因和蛋白相关的基因产物。
248.如权利要求247中的方法,其中与休眠基因激活相关的基因或基因产物选自于BCL-1及免疫球蛋白H、BCL-2及免疫球蛋白H、BCL-6.TAL-1及T细胞受体δ或SIL、c-MYC及免疫球蛋白H或免疫球蛋白L、MUN/IRF4及免疫球蛋白H、PAX-5(BSAP)。
249.如权利要求247中的方法,其中基因和与新融合基因及蛋白相关的基因产物选自于RARα、PML、NPM或NuMA、B细胞受体和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK、NPM、MLF-1。
250.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症基因是组织或谱系特异性抗原。
251.如权利要求250中的方法,其中的组织或谱系特异性蛋白是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞相关蛋白或分泌性蛋白。
252.如权利要求250中的方法,其中的细胞表面蛋白选自于CD20、CD22、CD33、CD10、(gp100)、CD3/T细胞受体、CD79/B细胞受体、CD26、人类白细胞抗原DQ、RCAS1/以及前列腺特异性膜抗原。
253.如权利要求250中的方法,其中表皮生长因子受体选自于表皮生长因子受体(HER1或erbB1)及表皮生长因子受体Vm、erbB2(HER2或HER2/neu)、erbB3(HER3)以及erbB4(HER4)。
254.如权利要求250中的方法,其中与细胞相关的蛋白选自于酪氨酸酶、黑素-A/T细胞识别的黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白1/gp75、多形上皮粘蛋白、人类上皮粘蛋白(MUCI)。
255.如权利要求250中的方法,其中分泌性蛋白选自于单克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白轻链、α胎儿球蛋白、激肽释放放酶6和激肽释放酶10、胃泌素释放肽/蛙皮素以及前列腺特异性抗原。
256.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症抗原是癌睾抗原。
257.如权利要求256中的方法,其中癌睾抗原选自于黑色素瘤抗原基因、黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-3、BAGE、GAGE、GAGE-1、GAGE-2、、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、HAGE、LAGE-1、NY-ESO-1、RAGE、RAGE-1、RAGE-2、RAGE-4、SSX、SSX-1、SSX-2、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SSX-6、SSX-7、SSX-8、SSX-9、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85以及PRAME。
258.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中癌症抗原是非组织特异性抗原或非谱系特异性抗原。
259.如权利要求258中的方法,其中非组织或非谱系特异抗原是癌胚抗原系成员。
260.如权利要求259中的方法,其中癌胚抗原系成员选自于CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
261.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症抗原是病毒蛋白。
262.如权利要求261中的方法,其中的病毒蛋白选自于人乳头状瘤病毒蛋白以及eb病毒编码核抗原1。
263.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症抗原是突变抗原或在癌症中表达的抗原。
264.如权利要求263中的方法,其中突变抗原或在癌症中表达的抗原是CDK4或β连环蛋白。
265.如权利要求194或203中的方法,其中的抗体或抗体片段选自于Avastin(贝伐单抗)、BEC2(阿妥莫单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、Campath(阿仑单抗)、Cea Vac、Herceptin(曲妥单抗)、IMCC225(centuximab)、LymphoCide(依帕珠单抗)、MDX-210、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、单抗17-1A(依决洛单抗)、B细胞单克隆抗体(美罗华)、Theragyn(pemtumomab)、Zamyl以及Zevalin(替伊莫单抗)。
266.如权利要求192、194、198或203中的方法,其中的癌症抗原选自于血管内皮细胞生长因子、抗个体遗传型单克隆抗体(GD3神经节苷脂类似物)、CD20、CD25、抗个体遗传型单克隆抗体(癌胚抗原类似物)、erbB2、表皮生长因子受体、CD22、erbB2xCD65(fcγRI)、CD33、EpCam以及PEM。
267.一种对对患干扰素反应病症个体或有患干扰素反应病症危险的个体进行治疗的方法,该方法包括:
对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而在个体体内诱导有效治疗量或有效预防量的白细胞间介素-1;
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
268.如权利要求267中的方法,其中的干扰素反应病症选自于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性eb病毒感染以及结核病。
269.权利要求268中的方法还包括对个体使用第二种活性药物,该活性药物选自于干扰素α、pegylated干扰素、干扰素、干扰素α-2b、阿昔洛维、洛布卡韦、更昔洛韦、左型脱氧胸昔、克来夫定、治疗性疫苗、磷酰基甲酸酯、利巴韦林、胸腺素α-1,2,3-双脱氧-3-氟铪酸盐、泛西洛维、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、恩曲他滨乙型肝炎特异性免疫球蛋白。
270.如权利要求268中的方法,其中的个体是艾滋病病毒携带者。
271.如权利要求267中的方法,其中的疾病具有抗药性。
272.如权利要求267中的方法,其中的疾病是多发性硬化症。
273.如权利要求267中的方法,其中的干扰素选自于干扰素α、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ。
274.如权利要求267中的方法,其中的干扰素反应病症是干扰素γ反应病症。
275.如权利要求267中的方法,其中的干扰素γ反应病症选自于病毒感染及相关的疾病以及癌症。
276.一种对癌症个体或有患癌症危险的个体进行治疗的方法,该方法包括:
对需要这种治疗的个体使用有效剂量的酶抑制因子以及分子式I所代表的药物,从而抑制癌症;其中的酶抑制因子选自于酪氨酸激酶抑制因子、CDK抑制因子、MAP激酶抑制因子以及表皮细胞生长因子受体抑制因子;
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
277.如权利要求276中的方法,其中的有效剂量是协同作用剂量。
278.如权利要求276中的方法,其中的CDK抑制因子选自于p21、p27、p57、p15、p16、p18、和p19。
279.如权利要求276中的方法,其中的MAP激酶抑制因子选自于KY12420(C23H24O8)、CNI-1493、PD98059、4-(4-氟苯基)-2-(4-)咪唑。
280.如权利要求276中的方法,其中表皮生长因子选自于TarcevaTM(OSI-774)、Iressa(ZDI1839)、WHI-P97(喹唑啉衍生物)、LFM-A12(来氟米特代谢物类似物)、AG1458。
281.一种对心血管疾病个体或有患心血管疾病危险的个体进行治疗的方法,该方法包括:
对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而诱导有效数量的白细胞间介素-1。
282.权利要求280中的方法还包括对需要这种治疗的个体进行诊断。
283.一种防止传染病个体产生抗药性的方法,该方法包括:
对接受抗微生物药剂的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而降低个体对抗微生物药剂产生抗药性的可能性,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
284.如权利要求283中的方法,其中的传染性疾病选自于细菌感染、分支杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
285.如权利要求283中的方法,其中的细菌感染是假单胞菌属感染。
286.如权利要求283中的方法,其中的微生物抗原选自于抗细菌抗原、抗分支杆菌抗原、抗病毒抗原、抗真菌抗原和抗寄生虫抗原。
287.一种缩短疫苗接种进程的方法,该方法包括:
对需要免疫接种的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而使个体对接种疫苗过程中的疫苗产生抗原特异性免疫反应,
其中疫苗接种过程至少在一次免疫接种后得到了缩短,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
288.如权利要求287中的方法,其中的疫苗是肝炎病毒疫苗。
289.如权利要求288中的方法,其中的肝炎病毒是乙型肝炎病毒。
290.一种缩短接种过程的方法,该方法包括:
对需要免疫接种的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而使个体对接种疫苗过程中的疫苗产生抗原特异性免疫反应,
其中疫苗接种过程至少缩短一天,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
291.如权利要求287或290中的方法,其中分子式I所代表的药物基本上疫苗同时使用。
292.如权利要求290中的方法,其中的疫苗是肝炎病毒疫苗。
293.如权利要求292中的方法,其中的肝炎病毒是乙型肝炎病毒。
294.一种对癌症个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括:
在对个体进行放疗、手术或化疗之前和之后对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而刺激个体的抗原特异性免疫反应,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
295.权利要求294中的方法还包括对个体使用辅剂。
296.如权利要求295中的方法,其中的辅剂选自于明矾、霍乱毒素、CPG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
297.如权利要求294中的方法,其中分子式I所代表的药物在进行治疗之前和之后30分钟~8小时进行给药。
298.如权利要求294中的方法,其中分子式I所代表药物的给药量大于10-8M。
299.一种对有患癌症危险的个体的免疫反应进行刺激的方法,该方法包括:
对需要这种治疗的个体使用有效剂量的分子式I所代表的药物,从而刺激个体的抗原特异性免疫反应,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
300.权利要求299中的方法还包括对需要这种治疗的个体进行诊断。
301.如权利要求299中的方法,其中有患癌症危险的个体具有患癌家族性病史。
302.如权利要求301中的方法,其中的家族性病史是家族性结肠息肉病史。
303.如权利要求299中的方法,其中的个体患有未发生癌变的息肉。
304.如权利要求299中的方法,其中的个体患有未发生癌变的人乳头状瘤病毒感染。
305.如权利要求299中的方法,其中的个体有患癌症的危险,其中癌症是转移性病灶。
306.如权利要求299中的方法,还包括对个体使用辅剂。
307.如权利要求306中的方法,其中的辅剂选自于明矾、霍乱毒素、CPG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
308.如权利要求299中的方法,其中分子式I所代表药物的给药量大于10-8M。
309.一种对免疫反应进行调节的方法,该方法包括:
对需要调节免疫反应的个体在7天一疗程的第1天使用抗体或抗体片段,并在7天疗程的第2天至第7天使用分子式I所代表的药物,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂方式进行给药。
310.如权利要求309中的方法,其中分子式I所代表的药物在第2天至第7天中每天两次用药。
311.如权利要求309中的方法,其中7天的疗程可重复进行两次、三次或四次。
312.如权利要求309中的方法,其中7天疗程可在1个月或2个月内重复进行。
313.如权利要求309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞表面分子具有特异性的抗体或抗体片段。
314.如权利要求313中的方法,其中细胞表面分子选自于HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原、CD52.CD1.癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子受体。
315.如权利要求309中的方法,其中抗体或抗体片段是对癌症抗原具有异性的抗体或抗体片段。
316.如权利要求309中的方法,其中有癌症抗原选自于HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、TAG-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOv18这些与卵巢有关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗体、HMFG-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2。
317.如权利要求309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对基质细胞分子具有特异性的抗体或抗体片段。
318.如权利要求317中的方法,其中的基质细胞分子选自于FAP和CD26。
319.如权利要求309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞外基质分子具有特异性的抗体或抗体片段。
320.如权利要求578中的方法,其中细胞外基质分子选自于胶原、葡萄糖氨聚糖、蛋白聚糖、弹性硬蛋白、纤维结合素以层粘连蛋白。
321.如权利要求315中的方法,其中的抗体或抗体片段是对与肿瘤脉管相关的抗原有特异性的抗体或抗体片段。
322.如权利要求321中的方法,其中与肿瘤脉管相关的抗原选自于endoglin、内皮-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、可以与白细胞粘附分子发生反应的配体、II级主要组织相容性复合物抗原、诸如丝氨酸磷脂这样的氨基磷脂质和磷脂酰乙醇胺、血管内皮细胞生成因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1)、成纤维细胞生长因子及其受体所形成的复合物或β型转化生长因子及其受体复合物这样的生长因子及其受体复合物。
323.如权利要求321中的方法,其中对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗体或抗体片段选自于TEC-4、TEC-11、2C3(ATCC PTA 1595)、GV39和GV97。
324.如权利要求315中的方法,其中的抗体或抗体片段与植物、真菌或细菌所衍生出的毒素形成共轭。
325.如权利要求324中的方法,其中的毒素选自于重链毒素、去糖基化重链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、曲霉素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素、假单胞菌外毒素。
326.如权利要求315中的方法,其中的抗体或抗体片段与化疗药物或放射性同位素或细胞毒素形成共轭。
327.如权利要求326中的方法,其中的化疗药物选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂以及鬼臼乙叉甙。
328.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症抗原是基因或染色体发生变化的基因产物。
329.如权利要求328中的方法,其中的基因产物是核糖核酸或蛋白基因产物。
330.如权利要求328中的方法,其中染色体发生改变的基因产物或基因选自于与休眠基因激活相关的基因或基因产物以及与新融合基因和蛋白相关的基因产物。
331.如权利要求330中的方法,其中与休眠基因激活相关的基因或基因产物选自于BCL-1及免疫球蛋白H、BCL-2及免疫球蛋白H、BCL-6.TAL-1及T细胞受体δ或SIL、c-MYC及免疫球蛋白H或免疫球蛋白L、MUN/IRF4及免疫球蛋白H、PAX-5(BSAP)。
332.如权利要求330中的方法,其中基因和与新融合基因及蛋白相关的基因产物选自于RARα、PML、NPM或NuMA、B细胞受体和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK、NPM、MLF-1。
333.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症基因是组织或谱系特异性抗原。
334.如权利要求333中的方法,其中的组织或谱系特异性蛋白是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞相关蛋白或分泌性蛋白。
335.如权利要求334中的方法,其中的细胞表面蛋白选自于CD20、CD22、CD33、CD10、(gp100)、CD3/T细胞受体、CD79/B细胞受体、CD26、人类白细胞抗原DQ、RCAS1/以及前列腺特异性膜抗原。
336.如权利要求334中的方法,其中表皮生长因子受体选自于表皮生长因子受体(HER1或erbB1)及表皮生长因子受体VIII、erbB2(HER2或HER2/neu)、erbB3(HER3)以及erbB4(HER4)。
337.如权利要求334中的方法,其中与细胞相关的蛋白选自于酪氨酸酶、黑素-A/T细胞识别的黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白1/gp75、多形上皮粘蛋白、人类上皮粘蛋白(MUCI)。
338.如权利要求334中的方法,其中分泌性蛋白选自于单克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白轻链、α胎儿球蛋白、激肽释放放酶6和激肽释放酶10、胃泌素释放肽/蛙皮素以及前列腺特异性抗原。
339.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症抗原是癌睾抗原。
340.如权利要求339中的方法,其中癌睾抗原选自于黑色素瘤抗原基因、黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-3、BAGE、GAGE、GAGE-1、GAGE-2、、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、HAGE、LAGE-1、NY-ESO-1、RAGE、RAGE-1、RAGE-2、RAGE-4、SSX、SSX-1、SSX-2、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SSX-6、SSX-7、SSX-8、SSX-9、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85以及PRAME。
341.如权利要求206或315中的方法,其中癌症抗原是非组织特异性抗原或非谱系特异性抗原。
342.如权利要求341中的方法,其中的非组织特异性抗原或非谱系特异性抗原是癌胚抗原系成员。
343.如权利要求342中的方法,其的癌胚抗原系成员选自于CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
344.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症抗原是病毒蛋白。
345.如权利要求344中的方法,其中的病毒蛋白选自于人乳头状瘤病毒蛋白以及eb病毒编码核抗原1。
346.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症抗原是突变抗原或在癌症中表达的抗原。
347.如权利要求346中的方法,其中突变抗原或在癌症中表达的抗原是CDK4或β连环蛋白。
348.如权利要求206或315中的方法,其中的癌症抗原选自于血管内皮细胞生长因子、抗个体遗传型单克隆抗体(GD3神经节苷脂类似物)、CD20、CD25、抗个体遗传型单克隆抗体(癌胚抗原类似物)、erbB2、表皮生长因子受体、CD22、erbB2xCD65(fcγRI)、CD33、EpCam以及PEM。
349.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中癌症选自于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、中枢神经系统癌、结肠直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈癌、胃癌、内上皮细胞增生、肾癌、喉癌、非白血性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴系白血病、慢性淋巴系白血病、慢性髓细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌症、恶性毒瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌以及泌尿系统癌症。
350.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中的癌症选自于淋巴癌或白血病。
351.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中的癌症选自于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、非白血性白血病、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌。
352.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中的癌症是顽固性癌症。
353.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中的顽固性癌症是黑素瘤、肾癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、非何杰士淋巴瘤或白血病。
354.如权利要求2、172、294或299中的方法,其中的癌症是转移性癌症。
355.如权利要求13、164或174中的方法,其中的传染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生虫感染或分支杆菌感染。
356.如权利要求14中的方法,其中细菌感染选自于大肠杆菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞细菌感染、艰难梭状芽胞杆菌感染、军团杆菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌感染、克雷白氏杆菌感染、肠道细菌感染、柠檬酸细菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德氏菌感染、链杆菌感染、螺菌感染、梅毒螺旋体感染、放线菌感染、疏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加德纳菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、变形细菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及炭疽菌感染。
357.如权利要求14中的方法,其中病毒感染选自于艾滋病毒感染、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
358.如权利要求14中的方法,其中真菌感染选自于念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
359.如权利要求14中的方法,其中寄生虫感染选自于变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
360.如权利要求14中的方法,其中病毒感染选自于1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
361.如权利要求14中的方法,其中的分支杆菌感染选自于结核病和麻风病。
362.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中分式工所代表的药物是分子式II所代表的药物。
363.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中分式工所代表的药物是分子式III所代表的药物。
364.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中分子式I所代表的药物是异亮氨酸-硼脯氨酸。
365.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的注射是皮下注射。
366.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的注射是静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或肿瘤内注射。
367.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的肠溶包衣剂是丸剂、胶囊或片剂。
368.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的有效剂量约在每天0.005毫克/公斤体重至1.0毫克/公斤体重以下。
369.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中分子式I所代表的药物中至少有96%是左旋异构体。
370.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的个体有恶心症状。
371.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的对象不能接受缬氨酸-硼脯氨酸。
372.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的个体没有需要对其造血机能进行刺激的症状。
373.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的个体具有正常的造血活动。
374.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的个体不携带艾滋病病毒。
375.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中分子式I所代表的药物按定期计划给药。
376.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299、309、或568中的方法,其中的个体首先使用脯氨酸-硼脯氨酸。
377.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299或309中的方法,其中分子式I所代表药物的给药剂量可增加淋巴组织中白细胞间介素-1、粒细胞集落刺激因子或白细胞间介素-8的水平。
378.如权利要求1、13、112、129、164、172、192、198、267、276、281、283、287、290、294、299或309中的方法,其中分子式I所代表药物的给药剂量不会增加血清中白细胞间介素-1的水平。
379.如权利要求377中的方法,其中的白细胞间介素-1是白细胞间介素-1α或白细胞间介素-1β。
380.如权利要求378中的方法,其中的白细胞间介素-1是白细胞间介素-1α或白细胞间介素-1β。
381.如权利要求164、192、203、或309中的方法,其中的白细胞间介素-1是白细胞间介素-1α或白细胞间介素-1β。
382.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞表面分子具有特异性的抗体或抗体片段。
383.如权利要求382中的方法,其中细胞表面分子选自于HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原、CD52.CD1.癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子受体。
384.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中抗体或抗体片段是对癌症抗原具有异性的抗体或抗体片段。
385.如权利要求384中的方法,其中有癌症抗原选自于HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、TAG-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOv18这些与卵巢有关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗体、HMFG-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2。
386.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对基质细胞分子具有特异性的抗体或抗体片段。
387.如权利要求386中的方法,其中的基质细胞分子选自于FAP和CD26。
388.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对细胞外基质分子具有特异性的抗体或抗体片段。
389.如权利要求388中的方法,其中细胞外基质分子选自于胶原、葡萄糖氨聚糖、蛋白聚糖、弹性硬蛋白、纤维结合素以层粘连蛋白。
390.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段是对与肿瘤脉管相关的抗原有特异性的抗体或抗体片段。
391.如权利要求390中的方法,其中与肿瘤脉管相关的抗原选自于endoglin、内皮-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、可以与白细胞粘附分子发生反应的配体、II级主要组织相容性复合物抗原、诸如丝氨酸磷脂这样的氨基磷脂质和磷脂酰乙醇胺、血管内皮细胞生成因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1)、成纤维细胞生长因子及其受体所形成的复合物或β型转化生长因子及其受体复合物这样的生长因子及其受体复合物。
392.如权利要求390中的方法,其中对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗体或抗体片段选自于TEC-4、TEC-11、2C3(ATCC PTA 1595)、GV39和GV97。
393.如权利要求112、194、203、或309中的方法,其中抗体或抗体片段在7天疗程的第1天使用,分子式I所代表药物在第2天至第7天中每天两次用药。
394.如权利要求393中的方法,其中7天的疗程可重复进行两次、三次或四次。
395.如权利要求393中的方法,其中7天疗程可在1个月、2个月或3个月内重复进行。
396.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段与植物、真菌或细菌所衍生出的毒素形成共轭。
397.如权利要求396中的方法,其中的毒素选自于重链毒素、去糖基化重链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、曲霉素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素、假单胞菌外毒素。
398.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段与化疗药物或放射性同位素形成共轭。
399.如权利要求398中的方法,其中的化疗药物选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂以及鬼臼乙叉甙。
400.如权利要求112、194、203或309中的方法,其中的抗体或抗体片段选自于Avastin(贝伐单抗)、BEC2(阿妥莫单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、Campath(阿仑单抗)、Cea Vac、Herceptin(曲妥单抗)、IMCC225(centuximab)、LymphoCide(依帕珠单抗)、MDX-210、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、单抗17-1A(依决洛单抗)、B细胞单克隆抗体(美罗华)、Theragyn(pemtumomab)、Zamyl以及Zevalin(替伊莫单抗)。
401.如权利要求144、178、206或315中的方法,其中的癌症抗原选自于:T细胞识别的黑色素瘤抗原-1/黑素-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白、FAP、胞溶质蛋白b、与结肠直肠癌相关的抗原(CRC)-CO17-1A/GA33、癌胚抗原、细胞粘附蛋白1、细胞粘附蛋白2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原1、前列腺特异性抗原2、前列腺特异性抗原3、前列腺特异性膜抗原、T细胞受体/CD3-S链以及CD20。
402.如权利要求144、178、206或315中的方法,其中的癌症抗原选自于:黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A2、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A4、黑色素瘤抗原基因-A5、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A7、黑色素瘤抗原基因A8、黑色素瘤抗原基因-A9、黑色素瘤抗原基因-A10、黑色素瘤抗原基因-A11、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-Xp2(黑色素瘤抗原基因-B2)、黑色素瘤抗原基因-Xp3(黑色素瘤抗原基因-B3)、黑色素瘤抗原基因-Xp4(黑色素瘤抗原基因-B4)、黑色素瘤抗原基因-C1、黑色素瘤抗原基因-C2、黑色素瘤抗原基因-C3、黑色素瘤抗原基因-C4、黑色素瘤抗原基因-C5。
403.如权利要求144、178、206或315中的方法,其中的癌症抗原选自于:GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
404.如权利要求144、178、206或315中的方法,其中的癌症抗原选自于BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC系抗原、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎儿球蛋白、上皮细胞钙粘蛋白、α连环蛋白、β连环蛋白、γ连环蛋白、P120Ctn、gp100Pmel117、PRAME、NY-ES0-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉蛋白、胞影蛋白、连接蛋白37、个体基因型免疫球蛋白、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人乳头状瘤病毒蛋白、斯麦德系肿瘤抗原、lmp-1、P1A、eb病毒编码的核抗原-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-1和癌睾-7以及C-erbB-2。
405.一种组合物,该组合物包括:
有效剂量的分子式I所代表的药物以及抗体或抗体片段,其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
406.权利要求405中的组合物还包括药理上可接受的载体。
407.如权利要求405中的组合物,其中的有效剂量是能够刺激抗体信赖细胞介导细胞毒性的剂量。
408.如权利要求405中的组合物,其中的有效剂量是治疗或预防癌症的剂量。
409.如权利要求405中的组合物,其中的有效剂量是治疗或预防传染性疾病的剂量。
410.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是某种抗体。
411.如权利要求405中的组合物,其中抗体和抗体片段选自于曲妥单抗、阿伦单抗(慢性B细胞淋巴细胞性白血病)、吉姆单抗奥佐米星(CD33+急性髓细胞样白血病)、hP67.6(CD33+急性髓细胞样白血病)、英夫利昔单抗(感染性肠道疾病和类风湿性关节炎)、伊那西普(风湿性关节炎)、CD20人鼠嵌合性单克隆抗体、托西莫单抗、MDX-210、oregovomab、抗表皮生长因子受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白、ior-C5、C5、依决洛单抗、替伊莫单抗、神经节苷脂GD3抗原决定部位的抗个体基因型假性单抗、抗人类白细胞抗原Dr10单抗、抗CD33人类单抗、抗CD52人类单抗、抗C01单抗(ior t6)、MDX-22、西洛果瓦、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-1)、大分子量粘蛋白抗个体基因型假性单抗(I-Mel-2)、抗癌胚抗原抗体、人类单克隆抗体H11、抗脱氧核糖核酸单抗、抗脱氧核糖核酸相关蛋白(组蛋白)单抗、Gliomab-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA-676、GD2神经节苷脂抗个体基因型人类单抗、ior表皮生长因子/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK2/FLT3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自身抗体、抗人类白细胞抗原DR抗体、抗癌胚抗原单抗、呼吸道合胞体病毒单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、BLYS单抗、抗血管内皮细胞生长因子2、抗追踪受体、B3单抗、BR96单抗、乳腺癌和Abx-Cbl单抗。
412.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是抗HER2抗体。
413.如权利要求412中的组合物,其中的抗HER2抗体是曲妥单抗。
414.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是抗CD20抗体。
415.如权利要求414中的组合物,其中的抗HER2抗体是美罗华。
416.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是对细胞表面分子具有特异性的抗体或抗体片段。
417.如权利要求416中的组合物,其中的细胞表面分子选自于HER2、CD20、CD33、表皮生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原标志物、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮生长因子受体。
418.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是对癌症抗原具有特异性的抗体或抗体片段。
419.如权利要求418中的组合物,其中的癌症抗原体选自于HER2(p185)、CD20、CD33、GD3神经节苷脂、GD2神经节苷脂、癌胚抗原、CD22、奶粘蛋白核蛋白、TAG-72、路易氏A抗原、诸如OV-TL3和MOv18这些与卵巢有关的抗原、由抗体9.2.27所识别的高Mr黑素瘤抗体、HMFG-2、SM-3、B72.3、PR5C5、PR4D2。
420.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是对基质细胞分子具有特异性的抗体或抗体片。
421.如权利要求420中的组合物,其中的基质细胞选自于FAP和CD26。
422.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是对细胞外基质分子具有特异性的抗体或抗体片。
423.如权利要求422中的组合物,其中的细胞外基质分子选自于胶原、葡萄糖胺聚糖、粘蛋白、弹性硬蛋白、纤维结合素和层粘蛋白。
424.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段是对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗原体或抗体片。
425.如权利要求424中的组合物,其中与肿瘤脉管相关的抗原选自于endoglin、内皮-白细胞粘着因子-1、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、可以与白细胞粘附分子发生反应的配体、II级主要组织相容性复合物抗原、诸如丝氨酸磷脂这样的氨基磷脂质和磷脂酰乙醇胺、血管内皮细胞生成因子受体1(Flt-1)和血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1)、成纤维细胞生长因子及其受体所形成的复合物或β型转化生长因子及其受体复合物这样的生长因子及其受体复合物。
426.如权利要求424中的组合物,其中对与肿瘤脉管相关的抗原具有特异性的抗原体或抗体片选自于TEC-4及TEC-11.2C3(ATCC PTA 1595)、GV39及GV97。
427.权利要求405中的组合物还包括壳体和使用说明。
428.如权利要求427中的组合物,其中的抗体或抗体片段在为期7天的疗程的第1天进行给药,分子式I所代表的药物在第2天至第7天每天两次进行给药。
429.如权利要求428中的组合物,其中7天的疗程可重复进行一次、两次、三次或四次。
430.如权利要求428中的组合物,其中7天的疗程可重复进行一个月、二个月或三个月。
431.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段与植物、真菌或细菌所衍生出的毒素形成共轭。
432.如权利要求431中的组合物,其中的毒素选自于重链毒素、去糖基化重链毒素、核糖体灭活蛋白、α-帚曲菌素、曲霉素、局限曲霉素、核糖核酸酶、白喉毒素、假单胞菌外毒素。
433.如权利要求405中的组合物,其中的抗体或抗体片段与化疗药物或放射性同位素形成共轭。
434.如权利要求433中的组合物,其中的化疗药物选自于抗代谢药物、蒽环类抗生素、长春花生物碱、抗生素、烷化剂以及鬼臼乙叉甙。
435.如权利要求405中的方法,其中的抗体或抗体片段选自于Avastin(贝伐单抗)、BEC2(阿妥莫单抗)、Bexxar(托西莫单抗)、Campath(阿仑单抗)、Cea Vac、Herceptin(曲妥单抗)、IMCC225(centuximab)、LymphoCide(依帕珠单抗)、MDX-210、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、单抗17-1A(依决洛单抗)、B细胞单克隆抗体(美罗华)、Theragyn(pemtumomab)、Zamyl以及Zevalin(替伊莫单抗)。
436.如权利要求418中的组合物,其中的癌症抗原选自于血管内皮细胞生长因子、抗个体遗传型单克隆抗体(GD3神经节苷脂类似物)、CD20、CD25、抗个体遗传型单克隆抗体(癌胚抗原类似物)、erbB2、表皮生长因子受体、CD22、erbB2xCD65(fcγRI)、CD33、EpCam以及PEM。
437.一种组合物,该组合物包括:
有效剂量的分子式I所代表的药物以及癌症抗原,其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
438.如权利要求437中的组合物,其中的有效剂量是治疗或预防癌症的剂量。
439.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原是肽抗原。
440.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原是脂类抗原。
441.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原选自于:T细胞识别的黑色素瘤抗原-1/黑素-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白、FAP、胞溶质蛋白b、与结肠直肠癌相关的抗原(CRC)-CO17-1A/GA33、癌胚抗原、细胞粘附蛋白1、细胞粘附蛋白2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原1、前列腺特异性抗原2、前列腺特异性抗原3、前列腺特异性膜抗原、T细胞受体/CD3-S链、HER2、CD33、表皮细胞生长因子受体、诸如人类白细胞抗原DR这样的人类白细胞抗原标志物、CD52、CD1、癌胚抗原、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、血管内皮细胞生长因子、血管内皮生长因子受体以及CD20。
442.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原选自于:黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A2、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A4、黑色素瘤抗原基因-A5、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A7、黑色素瘤抗原基因A8、黑色素瘤抗原基因-A9、黑色素瘤抗原基因-A10、黑色素瘤抗原基因-A11、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-Xp2(黑色素瘤抗原基因-B2)、黑色素瘤抗原基因-Xp3(黑色素瘤抗原基因-B3)、黑色素瘤抗原基因-Xp4(黑色素瘤抗原基因-B4)、黑色素瘤抗原基因-C1、黑色素瘤抗原基因-C2、黑色素瘤抗原基因-C3、黑色素瘤抗原基因-C4、黑色素瘤抗原基因-C5。
443.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原选自于:GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
444.如权利要求437中的组合物,其中的癌症抗原选自于BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC系抗原、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎儿球蛋白、上皮细胞钙粘蛋白、α连环蛋白、β连环蛋白、γ连环蛋白、P120Ctn、gP100Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉蛋白、胞影蛋白、连接蛋白37、个体基因型免疫球蛋白、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人乳头状瘤病毒蛋白、斯麦德系肿瘤抗原、lmp-1、P1A、eb病毒编码的核抗原-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-1和癌睾-7以及C-erbB-2。
445.如权利要求437中的组合物,其中分子式I所代表药物的给药量大于10-8M。
446.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症抗原是基因或染色体发生变化的基因产物。
447.如权利要求446中的组合物,其中的基因产物是核糖核酸或蛋白基因产物。
448.如权利要求446中的组合物,其中染色体发生改变的基因产物或基因选自于与休眠基因激活相关的基因或基因产物以及与新融合基因和蛋白相关的基因产物。
449.如权利要求448中的组合物,其中与休眠基因激活相关的基因或基因产物选自于BCL-1及免疫球蛋白H、BCL-2及免疫球蛋白H、BCL-6.TAL-1及T细胞受体δ或SIL、c-MYC及免疫球蛋白H或免疫球蛋白L、MUN/IRF4及免疫球蛋白H、PAX-5(BSAP)。
450.如权利要求448中的组合物,其中基因和与新融合基因及蛋白相关的基因产物选自于RARα、PML、NPM或NuMA、B细胞受体和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK、NPM、MLF-1。
451.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症基因是组织或谱系特异性抗原。
452.如权利要求451中的组合物,其中的组织或谱系特异性蛋白是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞相关蛋白或分泌性蛋白。
453.如权利要求452中的组合物,其中的细胞表面蛋白选自于CD20、CD22、CD33、CD10、(gp100)、CD3/T细胞受体、CD79/B细胞受体、CD26、人类白细胞抗原DQ、RCAS1/以及前列腺特异性膜抗原。
454.如权利要求452中的组合物,其中表皮生长因子受体选自于表皮生长因子受体(HER1或erbB1)及表皮生长因子受体VIII、erbB2(HER2或HER2/neu)、erbB3(HER3)以及erbB4(HER4)。
455.如权利要求452中的组合物,其中与细胞相关的蛋白选自于酪氨酸酶、黑素-A/T细胞识别的黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白1/gp75、多形上皮粘蛋白、人类上皮粘蛋白(MUCI)。
456.如权利要求452中的组合物,其中分泌性蛋白选自于单克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白轻链、α胎儿球蛋白、激肽释放放酶6和激肽释放酶10、胃泌素释放肽/蛙皮素以及前列腺特异性抗原。
457.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症抗原是癌睾抗原。
458.如权利要求298中的组合物,其中癌睾抗原选自于黑色素瘤抗原基因、黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3、黑色素瘤抗原基因-A6、黑色素瘤抗原基因-A12、黑色素瘤抗原基因-3、BAGE、GAGE、GAGE-1、GAGE-2、、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、HAGE、LAGE-1、NY-ESO-1、RAGE、RAGE-1、RAGE-2、RAGE-4、SSX、SSX-1、SSX-2、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SSX-6、SSX-7、SSX-8、SSX-9、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85以及PRAME。
459.如权利要求418或437中的组合物,其中癌症抗原是非组织特异性抗原或非谱系特异性抗原。
460.如权利要求459中的组合物,其中的非组织特异性抗原或非谱系特异性抗原是癌胚抗原系成员。
461.如权利要求460中的组合物,其的癌胚抗原系成员选自于CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
462.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症抗原是病毒蛋白。
463.如权利要求462中的组合物,其中的病毒蛋白选自于人乳头状瘤病毒蛋白以及eb病毒编码核抗原-1。
464.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症抗原是突变抗原或在癌症中表达的抗原。
465.如权利要求464中的组合物,其中突变抗原或在癌症中表达的抗原是CDK4或β连环蛋白。
466.如权利要求418或437中的组合物,其中的癌症抗原选自于血管内皮细胞生长因子、抗个体遗传型单克隆抗体(GD3神经节苷脂类似物)、CD20、CD25、抗个体遗传型单克隆抗体(癌胚抗原类似物)、erbB2、表皮生长因子受体、CD22、erbB2xCD65(fcγRI)、CD33、EpCam以及PEM。
467.一种组合物,该组合物包括:
有效剂量的分子式I所代表的药物以及微生物抗原,
其中分子式I所代表的药物通过注射方式或肠溶包衣剂形式进行给药。
468.如权利要求467中的组合物,其中的有效剂量是治疗或预防传染性疾病的剂量。
469.如权利要求467中的组合物,其中的癌症抗原是微生物抗原。
470.如权利要求467中的组合物,其中的癌症抗原是脂类抗原。
471.如权利要求467中的组合物,其中的微生物抗原选自于细菌抗原、分支杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
472.如权利要求471中的组合物,其中的细菌抗原是选自于以下种类的细菌所衍生出来的抗原:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌、艰难梭状芽胞杆菌、军团杆菌、肺炎菌、嗜血杆菌、克雷白氏杆菌、肠道细菌、柠檬酸细菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌、李斯特氏菌、巴斯德氏菌、链杆菌、螺旋菌、梅毒螺旋体、放射菌、疏螺旋体、棒状杆菌、卡氏菌、加德纳菌、弯曲杆菌、螺旋体、变形菌、类杆菌、幽门螺旋杆菌和炭疽菌。
473.如权利要求471中的组合物,其中的病毒抗原是由选自于以下种类的病毒所衍生出来的病毒抗原:艾滋病病毒、1-型单纯疱疹病毒感染、2-型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、人乳头状瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、天花病毒感染、猴痘病毒感染以及非典病毒感染。
474.如权利要求471中的组合物,其中的真菌抗原是由引起以下感染的真菌所衍生出来的真菌抗原:念珠菌感染、癣菌感染、组织胞浆菌感染、酵母感染、类球孢子菌感染、隐球菌感染、曲菌感染、着色真菌感染、足菌感染、假性阿利什利菌感染以及花斑菌感染。
475.如权利要求471中的组合物,其中的寄生虫抗原是由引发以下种类感染的寄生虫所衍生出来的抗原:阿米变形虫感染、锥虫感染、片吸虫感染、利什曼原虫感染、原形体感染、盘尾丝虫感染、肺吸虫感染、布氏锥虫感染、肺囊虫感染、阴道毛滴虫感染、绦虫感染、Hymenolepsis感染、奴卡氏放射菌感染、复吸虫感染、神经型囊尾蚴感染、美洲钩虫感染以及鞭虫感染。
476.如权利要求471中的组合物,其中的分支杆菌抗原是M.结核菌和M.麻风病菌所衍生出来的抗原。
477.如权利要求405、437或467中的组合物,其中分子式I所代表的药物是分子式II所代表的药物。
478.如权利要求405、437或467中的组合物,其中分子式I所代表的药物是分子式III所代表的药物。
479.如权利要求405、437或467中的组合物,其中分子式I所代表的药物是异亮氨酸-硼脯氨酸。
480.如权利要求405、437或467中的组合物,其中的注射是皮下注射。
481.如权利要求405、437或467中的组合物,其中的注射是静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或肿瘤内注射。
482.如权利要求405、437或467中的组合物,其中的肠溶包衣剂是丸剂、胶囊或片剂。
483.如权利要求405、437或467中的组合物,其中的有效剂量约在每天0.005毫克/公斤体重至1.0毫克/公斤体重以下。
484.如权利要求405、437或467中的组合物,其中分子式I所代表的药物中至少有96%是左旋异构体。
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