CN1802090A - 硼脯氨酸化合物组合治疗 - Google Patents
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Abstract
提供了治疗个体的方法,包括用式I的化合物组合治疗。令人惊讶地发现,组合治疗能提高两试剂的效果,且用式I的化合物给药诱导体内产生细胞因子和趋化因子。该组合治疗可用于提高ADCC,刺激免疫反应和/或患者和治疗某些疾病。本发明还涉及与该组合相关的试剂盒和组合物。
Description
发明领域
本发明涉及通过使用DPIV抑制剂来提高免疫刺激而治疗或预防疾病的方法。
背景技术
癌症是死亡的第二大原因,每四个死者中就有一个死于癌症。在美国,1997年新诊断患有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠直肠癌、卵巢癌的总人数估计约为二百万。由于美国的人群不断老龄化,因此癌症的发生率可能会继续升高。
通常用各种治疗方法来治疗癌症,如外科、放射疗法和化学疗法,治疗方法的选择根据癌症的类型、位置和扩散情况来进行。外科和放射疗法的优点之一是能将治疗的影响控制在一定的程度内,因而能限制对机体正常组织的毒性。化学疗法无疑是扩散肿瘤,如白血病、淋巴瘤和继发性癌肿的最合适的治疗方法。一般地,化学疗法是系统性地给予,因此对正常组织的毒性是其要考虑的主要问题。虽然最初肿瘤对化学治疗试剂有反应,但是并不是所有的肿瘤都对治疗试剂有反应,其可能会产生抗性。因此,迫切需要寻找有效的抗癌药物以找到具有更小非特异性毒性的更有效的试剂。
最近,利用免疫疗法来治疗和预防癌症和其它疾病,如传染病成为许多人的重点,免疫疗法具有其它治疗方法所不具有的细胞特异性。提高基于免疫的治疗方法的效果的方法应该是有益的。
发明的简要说明
本发明提供了用于治疗和预防疾病的组合物和方法,该治疗和预防得益于提高了的免疫刺激。本发明部分地是基于如下惊人发现:线状或环状的式I的化合物各自能刺激免疫细胞的细胞因子和趋化因子的产生。根据本发明,发现式I的化合物刺激IL-1α、IL-10、MCP-2、MARC/MCP-3、MCP-5、JE、G-CSF、MIP-2、IL-8(鼠中的KC)、ENA78、LIX、淋巴细胞趋化因子、嗜酸性细胞活化趋化因子、IL-6、MIG、IP-10、MDC、TARC和血小板凝集素等的产生。这些细胞中的一些因子激活巨嗜细胞和其它抗原呈递细胞,因此有利于增强细胞中与抗体依赖型细胞介导的细胞毒性和抗原呈递等有关的免疫反应。
这些化合物刺激细胞因子和趋化因子内源性产生的能力是有益的,因为内源性地给予这些因子,如IL-1与毒性有关联。IL-1的内源性产生表明了式I的试剂可以用于以可控方式诱导细胞因子,特别是血清中检测不到的脾或淋巴节中的诱导方面,因而克服了毒性难题。虽然没有给出任何与之相关的具体机制,但是可以进一步预见,细胞内这些细胞因子的诱导也证明了体内正常运行的反馈回路可能是可操作的,且可以控制细胞因子的水平。
因此,本发明部分地是基于如下发现:式I的化合物可以与疾病特异性抗体一起给药来提高该抗体的效果。另外,虽然没有给出任何与之相关的具体机制,但是可以预见在式I化合物给药后,产生的细胞因子会刺激免疫细胞,于是增强外源给药的抗体介导的反应。
本发明涉及用于在治疗和预防意义上提高许多病症免疫疗法效果的方法和组合物。免疫疗法包括但不限于消极免疫疗法,如给药免疫球蛋白和积极免疫疗法,如单独用抗原或抗原与树突状细胞结合免疫。上述方法专用于治疗或预防各种病症,其得益于增强了的免疫反应。
在本发明的重要方面中,式I的试剂与抗体或抗体片断,与抗原和任选的辅剂一起给药,或作为单独成分的组合物给药。在一些具体实施方案中,被刺激的免疫反应是细胞介导的与T细胞、NK细胞、巨嗜细胞等有关的免疫反应。在另一些具体实施方案中,该被刺激的免疫反应是与B细胞和抗体产生有关的体液免疫反应。在另一些具体实施方案中,这两种类型的反应可以共存。在又一些具体实施方案中,该免疫反应是先天性免疫反应,而在其它具体实施方案中,其是适应性免疫反应。
一般地,本发明涉及式I的化合物(或试剂,可交换使用):
PR
其中:P是靶基团,其与Post脯氨酸剪切酶(postproline-cleaving enzyme)的反应位点结合;R是反应基团,其能与Post脯氨酸剪切酶的功能基反应,优选地与Post脯氨酸剪切酶反应位点的功能基反应。P可以是肽或肽模拟物。该反应化合物可以选自:有机金属硼酸盐、有机金属磷酸盐、氟烷基酮、α-酮、N-肽氧(peptiolyl)-酰基羟氨、氮肽(azapeptides)、吖丁啶、氟石蜡二肽异酯、肽基(α-氨基烷基)磷酸酯,氨酰基吡咯烷-2-腈和4-腈基噻唑啉(cyanothiazolidides)。在一些具体实施方案中,本发明的化合物是硼-脯氨酸(boro-proline)化合物。
用于本发明的一组式I的化合物可以进一步地限定为式II:
其中,m是0-10的整数,包括0和10;A和A1是L-或D-氨基酸残基,Am(如,在m>1时)中的各个A可以是与Am中的其它A不同的氨基酸残基;与B连接的C是L-构象的;在一些具体实施方案中,A1与N间和A1与Am间的键是肽键;各个X1和X2独立地是羟基或在水溶液中生理pH值下能被水解为羟基的基团。“与B连接的C是L-构象的”意思是指C的绝对构象与L-氨基酸的构象相似。因此,当L-氨基酸的-COOH基团具有α碳时,基团
与C具有同样的关系。在一些具体实施方案中,A和A1独立地是脯氨酸或丙氨酸残基。在一些具体实施方案中,m是0。在一些具体实施方案中,X和X2是羟基。
除了式II的试剂外,用于本发明的其它试剂包括用其它的氨基酸残基,如赖氨酸、丙氨酸或甘氨酸代替式II中的脯氨酸残基。另外,硼酸(bornonat)基被如上所述的反应基团所取代的式II的衍生物也可用于本发明。
用于本发明的一组式I的化合物可以进一步地限定为式III:
其中m是0-10的整数,包括0和10;A和A1是L-或D-氨基酸残基;每个括号中的重复单元中的A可以是不同的氨基酸残基;与B连接的C是L-构象的;A与N,A1与C及A1与N间的键是肽键;X1和X2独立地是羟基或在水溶液中生理pH值下能被水解为羟基的基团。
在一重要具体实施方案中,这些结构式的氨基酸是天然发生的氨基酸。因此,在一些具体实施方案中,该试剂是L-Ala-L-boroPro、L-Asp-L-boroPro、L-Glu-L-boroPro、L-Asn-L-boroPro、L-Gln-L-boroPro、L-Lys-L-boroPro、L-Arg-L-boroPro、L-His-L-boroPro、L-Pro-L-boroPro、L-Thr-L-boroPro、L-Ser-L-boroPro、L-Cys-L-boroPro、L-Gly-L-boroPro、L-Tyr-L-boroPro、L-Trp-L-boroPro、L-Phe-L-boroPro、L-Leu-L-boroPro、L-ILE-L-boroPro、L-Met-L-boroPro或L-Val-L-boroPro。在一些具体实施方案中,该试剂是L-Ile-L-boroPro、L-Met-L-boroPro或L-Val-L-boroPro。在一些优选实施方案中,该试剂是L-Val-L-boroPro。在其它具体实施方案中,这些结构式的氨基酸是非天然发生的氨基酸或其混合物。
因此,在一方面,本发明提供了刺激个体免疫反应的方法,该方法包括向需要免疫刺激的个体给予有效量的式I的试剂和抗体或抗体片断以刺激免疫反应。
因此,上述方面包括了许多具体实施方案,显然,所述的这些具体实施方案能等同地用于本发明的各种相关方面。
在一具体实施方案中,式I的试剂是式II的试剂。在另一具体实施方案中,式I的试剂是式III的试剂。在一重要的具体实施方案中,式I的试剂选自L-Val-L-boroPro、L-Met-L-boroPro和L-Ile-L-boroPro。在另一具体实施方案中,该试剂任选地是纯的。
根据本发明的上述方面,上述个体可以是患有或有可能患癌症、需要免疫刺激的个体。所述癌症选自但不限于癌瘤和肉瘤。在一些重要的具体实施方案中,所述癌既不是癌瘤,也不是肉瘤。在相关具体实施方案中,所述癌是白血病或淋巴瘤。
在一具体实施方案中,上述癌症选自基底细胞癌、胆管癌(biliary tract cancer)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、中央神经系统肿瘤(CNS cancer)、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统的肿瘤、子宫内膜癌、食道癌、眼肿瘤、头和颈的肿瘤、胃癌、上皮内肿瘤、肾癌、喉癌、急性骨髓细胞白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、眼癌、横纹肌肉癌、直肠肿瘤、肾肿瘤、呼吸系统肿瘤、肉瘤、皮肤癌、胃部肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和泌尿系统肿瘤癌。
在另一具体实施方案中,所述癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头和颈肿瘤、白血病、肺癌,淋巴瘤,黑素瘤,卵巢癌,前列腺癌和直肠肿瘤。
在另一具体实施方案中,所述癌是抗性癌(refractory cancer)。抗性癌的例子包括但不限于白血病、黑素瘤、肾细胞肿瘤(renalcell carcinoma)、结肠癌、肝癌、胰脏癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。在另一具体实施方案中,所述癌是免疫原性肿瘤。
在另一具体实施方案中,所述癌是转移癌。
根据本发明的方面,所述个体是患有或有可能患传染病、需要免疫刺激的个体。所述传染病可以选自细菌感染、分枝杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染,但不限于这些。
在一具体实施方案中,所述点细菌感染选自大肠杆菌(E.coli)感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞菌感染、困难肠梭菌感染、退伍军人病菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌属感染、克雷伯菌感染、肠产气杆菌感染、柠檬杆菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德菌感染、链杆菌感染、螺旋状菌感染、密螺旋体感染、放线菌感染、包柔氏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加特纳细菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、类杆菌感染、幽门螺杆菌感染和炭疽菌感染。
上述分枝杆菌感染可以分别由结核分枝杆菌(M.turberculosis)和麻风分枝杆菌(M.leprae)种导致,但不限于这些种。
在一具体实施方案中,所述的病毒感染选自HIV感染、I型单纯疱疹病毒感染、II型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、A型肝炎病毒感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、人刺瘤病毒感染、EB(Epstein Barr)病毒感染、轮状感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道融合瘤病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、天花感染,猴痘感染和SARS感染。
在一些重要的具体实施方案中,所述的病毒感染不是HIV感染。
在另一些重要的具体实施方案中,所述的真菌感染选自念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、隐球菌病(Crytococcosis)、曲霉病、光色霉菌病,足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
在另一具体实施方案中,所述的寄生虫感染选自阿米巴病、枯氏锥虫感染、肝片吸虫、利氏曼病、疟原虫感染、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫感染、卡氏肺孢子虫感染、阴道毛滴虫感染、带绦虫感染、膜壳绦虫(Hymenolepsis)感染、棘球绦虫感染、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫感染和鞭虫感染。
在本发明的不同方面,所述的方法专用于刺激个体中的免疫反应。在一具体实施方案中,所述免疫反应是抗体依赖型细胞介导的细胞毒性。在另一具体实施方案中,所述免疫反应是细胞介导的免疫反应和/或体液(如抗体介导的)免疫反应。在另一具体实施方案中,所述免疫反应可以是内生免疫反应或适应性免疫反应。在一具体实施方案中,所述免疫反应是抗原特异性免疫反应。
在一些具体实施方案中,式I的试剂与抗体或抗体片断一起给药或与抗体或抗体片断组合。在一具体实施方案中,该抗体或抗体片断是抗体。
所述抗体或抗体片断可以是细胞表面分子特异性的,可以作为抗体或抗体片断靶的细胞表面分子包括但不限于HER 2,CD20,CD33,EGF受体,HLA标记,如HLA-DR,CD52,CD1,CEA,CD22,GD2神经节苷脂,FLK2/FLT3,VEGF,VEGFR等。
上述抗体或抗体片断可以是癌抗原特异性的,可以是抗体或抗体片断靶的癌抗原通过本说明书得到描述,其包括但不限于HER 2(p185),CD20,CD33,GD3神经节苷脂,GD2神经节苷脂,癌胚抗原(CEA),CD22,牛奶粘液素核心蛋白,TAG-72,路易斯A抗原(Lewis A antigen),卵巢相关抗原,如OV-TL3和MOVL8,由抗体9.2.27识别的高Mr黑素瘤抗原,HMFG-2,SM-3,B72.3,PR5C5,PR4D2等。其它的癌抗原在美国专利US 5,776,427中有描述,另一些癌抗原见本说明书表1的描述。
可以以不同方式将癌抗原分类。癌抗原包括由经过了染色体改造的基因编码的抗原,在淋巴瘤和白血病中发现了许多这种抗原。在该类型中,抗原可以定义为那些与沉默基因的活性有关的抗原。这些抗原包括BCL-1和1gH(壁炉细胞淋巴瘤(mantel celllymphoma)),BCL-2和IgH(滤泡型淋巴瘤),BCL-6(扩散的大B细胞淋巴瘤)、TAL-1和TCRδ或SIL(T细胞急性淋巴细胞白血病),c-MYC和IgH或IgL(伯奇氏淋巴瘤),MUN/IRF4和IgH(骨髓瘤),PAX-5(BSAP)(免疫细胞瘤)。
其它与染色体改变有关,因而产生新的融合基因和/或蛋白的癌抗原包括RARα、PML、PLZF、NPM或NμMA(急性前骨髓性白血病)、BCR和ABL(慢性脊髓性/急性淋巴细胞白血病)、MLL(HRX)(急性白血病)、E2A和PBX或HLF(B细胞急性淋巴细胞白血病)、NPM、ALK(退行性大细胞白血病)和NPM、MLF-1(骨髓发育不良症候群/急性骨髓细胞白血病)。
其它的癌抗原是组织或细胞系特异性的。这些抗原包括细胞表面蛋白,如CD20、CD22(非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL))、CD52(B细胞CLL)、CD33(急性骨髓性白血病(AML))、CD10(GP100)(普通(前B)急性淋巴细胞白血病和恶性黑素瘤)、CD3/T细胞受体(TCR)(T细胞淋巴瘤和白血病)、CD79/B细胞受体(BCR)(B细胞淋巴瘤和白血病)、CD26(上皮和淋巴恶性肿瘤)、人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ(淋巴恶性肿瘤)、RCAS1(妇科癌(Gynecologicalcarcinomas)、胰腺的胆管腺癌和腺管腺癌)和前列腺特异性膜抗原(前列腺癌)。
组织或细胞系特异性癌抗原还包括表皮生长因子受体(高度表达),如EGFR(HER1或erbBL)和EGFRvIII(脑、肺、乳、前列腺和胃部肿瘤),erbB2(HER2或HER2/neu)(乳腺癌和胃癌),erbB3(HER3)(腺癌)和erbB4(HER4)(乳腺癌)。
组织或细胞系特异性癌抗原还包括细胞关联蛋白,如酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75(恶性黑素瘤)、多态性上皮粘蛋白(PEM)(胸部肿瘤)和人上皮粘蛋白(MUC 1)(乳房、卵巢、结肠和肺癌)。
组织或细胞系特异性癌抗原还包括分泌蛋白,如单克隆免疫球蛋白(多发性骨髓瘤和骨髓瘤样肿瘤),免疫球蛋白轻链(多发性骨髓瘤),α-胎蛋白(肝癌),血管舒张素6和10(卵巢癌),胃分泌肽-释放肽/蛙皮素(肺癌)和前列腺特异性抗原(前列腺癌)。
又一些癌抗原是在正常组织,如睾丸中和有时在胎盘中表达的睾丸癌(CT)抗原。它们一般在不同细胞系的肿瘤中表达,且形成一组用作免疫治疗靶的抗原。肿瘤表达的该CT抗原例子包括MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。CT抗原及在其中表达该抗原的肿瘤的其它例子包括SSX-2和-4(成神经细胞瘤),SSX-2(HOM-MEL-40),MAGE,GAGE,BAGE和PRAME(恶性黑素瘤),HOM-TES-14/SCP-1(脑膜瘤),SSX-4(寡树状神经胶质瘤(oligodendrioglioma)),HOM-TES-14/SCP-1,MAGE-3和SSX-4(星细胞瘤),SSX成员(头和颈肿瘤、卵巢癌、淋巴肿瘤、结肠直肠肿瘤和乳腺癌),RAGE-1、-2、-4、-5、-6、-7和-8(头和颈鳞状细胞瘤(HNSCC)),HOM-TES14/SCP-1,PRAME,SSX-1和CT-7(非霍奇金淋巴瘤)和PRAME(急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)和慢性淋巴白血病(CLL))。
其它的癌抗原并不是特定的组织或细胞系特异性的。这些抗原包括癌胚抗原(CEA)家族的成员:CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。这些抗原可以在许多不同的恶性肿瘤中表达,并可作为免疫治疗的靶。
其它癌抗原是病毒蛋白,这些抗原包括人刺瘤病毒蛋白(子宫颈癌)和EBV编码的核抗原(EBNA)-I(颈淋巴瘤核口腔癌)。
其它的癌抗原是变异的或异常表达的分子,例如但不限于CDK4和β-连锁蛋白(黑素瘤)。
本发明包括使用任何前述癌抗原的特异性抗体或抗体片断。
上述抗体或抗体片断可以是基质细胞分子特异性的,可以作为该抗体或抗体片断靶的基质细胞分子包括但不限于FAP和CD26。
上述抗体或抗体片断可以是细胞外基质分子特异性的,可以作为该抗体或抗体片断靶的细胞外基质分子包括但不限于胶原蛋白、粘多糖(GAG)、蛋白多糖、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘蛋白。
上述抗体或抗体片断可以是肿瘤脉管系统分子特异性的,肿瘤脉管系统分子包括但不限于内皮因子,ELAM-I,VCAM-I,ICAM-L,与LAM-1反应的配体,MHC II型抗原,氨基磷脂,如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺,VEGFRI(FLT-1)和VEGFR2(KDR/FLK-1)。
内皮因子的抗体包括TEC-4和TEC-11。抑制VEGF的抗体包括2C3(ATCC PTA 1595)。其它的肿瘤脉管系统特异性抗体包括与生长因子及其受体复合体,如FGF与FGFR复合体和TGFβ与TGFβR的复合体反应的抗体。后一种抗体包括GV39和GV97。
在相关具体实施方案中,所述抗体或抗原片断选自曲妥珠单抗、阿来组单抗(alemtuzumab)(B细胞慢性淋巴白血病)、吉妥单抗(CD33+急性骨髓细胞白血病)、hP67.6(CD33+急性骨髓细胞白血病)、因福利美(炎症性肠疾病和风湿性关节炎)、依那西普(风湿性关节炎)、美罗华(rituximab)、tositumomab、MDX-210、oregovomab、抗EGF受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白(TF)、(SUNOL);ior-C5、c5、依决洛单抗、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、神经节苷脂GD3抗原决定基的抗独特型单抗模拟物、抗HLA-Dr10单抗、抗CD33人源化单抗、抗CD52 HumAB、抗CD1单抗(ior t6)、MDX-22、celogovab、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达利珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-1)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-2)、抗CEA抗体、hmAbH11、抗DNA或DNA关联蛋白(组蛋白)单抗、神经胶质瘤b-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA676、GD2神经节苷脂的抗独特型人单抗、ioregf/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK-2/FLT-3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自抗体、抗HLA-DR抗体、抗CEA单抗、帕利珠单抗、贝伐单抗、阿来组单抗、BLyS单抗、抗VEGF2、抗-Trail受体;B3单抗、单抗BR96、乳腺癌和ABX-CBL单抗。
在一具体实施方案中,所述抗体或抗体片断是抗HER2抗体,优选地是曲妥珠单抗。在另一重要具体实施方案中,所述抗体或抗体片断是抗CD20抗体,优选为美罗华。
所述的抗体或抗体片断可以与来自植物、真菌或细菌的毒素结合(共价或其它),所述毒素选自链状毒素、脱糖基化的链状毒素、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restrictocin、核糖核酸酶、白喉毒素和假单胞菌外毒素,但不限于此。
所述抗体或抗体片断还可以与化学治疗试剂、放射性同位素或细胞毒素结合,所述的化学治疗试剂选自抗代谢物、蒽环霉素、长春花属生物碱、抗生物素、烷化试剂和表鬼臼毒,但不限于此。
在一具体实施方案中,所述的抗体或抗体片断以不足药物剂量给药。
在其它具体实施方案中,式I的试剂按照常规方案给药。
在一具体实施方案中,式I的试剂以不同于上述抗体或抗体片断的给药路径给药。
在其它具体实施方案中,所述个体可以是不具有需要造血刺激症状的其它个体。所述个体可以是非免疫缺失的,但不限于此。在一些具体实施方案中,所述个体一般是免疫缺失的,可以是基因突变体,如血中丙球蛋白贫乏或SCID。在另一具体实施方案中,所述个体可以是免疫缺陷型的,包括Bruton′s球蛋白缺乏症、先天性低丙球蛋白血病、共同易变的免疫缺陷和选择性免疫球蛋白A缺陷。在另一具体实施方案中,所述的个体是老年个体(如最小为50岁)。在又一具体实施方案中,所述的个体是非免疫缺失的,其没有进行过任何免疫抑制性治疗,如化学疗法或放射疗法治疗。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂通过口服给药,所述的抗体或抗体片断通过注射给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂先于所述抗体或抗体片断给药。在又一具体实施方案中,式I的所述试剂以增加淋巴组织的IL-1、G-CSF或IL-8(鼠中的KC)水平的量给药。在本说明书所描述的不同具体实施方案中,能够理解本发明涵盖了IL-1α和IL-1β的诱导,因此IL-1的一般性描述即意味着α和β两种形式。在其它具体实施方案中,式I的所述试剂以不增加血清IL-1水平的量给药。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂先于所述抗体或抗体片断30分钟至8小时给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂先于所述抗体或抗体片断1至7天给药。在又一具体实施方案中,式I的所述试剂与所述抗体或抗体片断基本上同时给药。与本说明书所述,术语“基本上同时”意思是指所述化合物在各自给药的几分钟内给药(如在各自给药的10分钟内),包括同时给药和相继给药。但如果是相继给药,给药的间隔时间很短(如医生分别给予两种化合物所需要的时间)。在本发明中,同时给药和相继给药交叉使用。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂是在所述抗体或抗体片断之后给药。
所述抗体或抗体片断可以在多天循环的第一天给药,而式I的所述试剂在该循环的其它天里给药。该循环可以是2、3、4、5、6、7更多天的循环。式I的所述试剂可以每天给予一次、两次或多次。在一具体实施方案中,所述抗体或抗体片断在7天循环中的第一天给药,接着在循环剩下的天数里用式I的所述试剂给药,每天两次。
上述多天循环可以重复两次、三次、四次或多次,其可以重复不同长的时间,包括但不限于一星期、一月、两月或更长时间。
本发明的所述组合物可以以包装的形式提供,如箱子、盒子或包裹。该包装还可以包含使用上述或下述组合物的说明书。使用说明书说明怎样使用该包装内的内容物,包括给药的时间和剂量。在后面的具体实施方案中,可以将该组合物包含在试剂盒中。
在另一方面,本发明提供了刺激个体免疫反应的方法,该方法包括用有效量的式I的试剂和抗原向需要刺激的个体给药以刺激抗原特异性免疫反应,其中所述的式I的试剂以高于10-8M的浓度给药。
在一具体实施方案中,所述个体式HIV阴性的。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂以常规方案给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂以不同于所述抗原的路径给药。
在另一具体实施方案中,所述方法还包括将辅剂向个体给药。在一具体实施方案中,该辅剂选自明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
在一具体实施方案中,所述抗原是癌抗原。该癌抗原选自MART-I/MELAN-A、GPLO0、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、FAP、亲环蛋白b、结肠直肠相关抗原(CRC)--C017-LA/GA733、癌胚抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链和CD20。该癌抗原可以选自MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5。在又一具体实施方案中,该癌抗原选自GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。在更进一步的具体实施方案中,该癌抗原选自BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GNT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC家族、HER2/neu、P21RAS、RCASI、A-胎蛋白、E-钙粘素、a-连锁蛋白、β-连锁蛋白、γ-连锁蛋白、p120ctn、gp100PpmeIII7、PRAME、NY-ESO-I、cdc27、结肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、胞衬蛋白、连接蛋白37、Ig个体基因型、PL5、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人刺瘤病毒蛋白、肿瘤抗原的Smad家族、IMP-1、PIA、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、大脑肝糖磷酸酶、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1、CT-7和c-erbB-2。
根据本发明的其它方面,所述癌还包括下文提到的任何癌抗原,如表1中列出的抗原。
在本发明前述方面的某些具体实施方案中,所述方法还可以包括用治疗方法治疗个体,这些治疗方法选自外科、放射和化学疗法。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂和抗原(或抗体)在用治疗方法对个体进行治疗之前给药,所述治疗方法选自外科、放射疗法和化学疗法。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂和抗原(或抗体)在用治疗方法对个体进行治疗之后给药,所述治疗方法选自外科、放射疗法和化学疗法。在又一具体实施方案中,式I的所述试剂和抗原(或抗体)在用治疗方法对个体进行治疗之前和之后给药,所述治疗方法选自外科、放射疗法和化学疗法。
在一具体实施方案中,式I的所述试剂先于抗原(或抗体)向所述个体给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂先于抗原(或抗体)30分钟至8小时向所述个体给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂先于抗原(或抗体)1至7天向所述个体给药。
在另一具体实施方案中,式I的所述试剂后于抗原(或抗体)向所述个体给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂后于抗原(或抗体)30分钟至8小时向所述个体给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂后于抗原(或抗体)1至7天向所述个体给药。
在一具体实施方案中,所述抗原是微生物抗原。如本说明书所述,微生物抗原是来源于传染性病原体的抗原,可以是整个病原体。该抗原可以是肽、脂或天然的糖类,但并不限于此。
在一具体实施方案中,所述的微生物抗原选自细菌抗原、分枝杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
在一具体实施方案中,所述细菌抗原来源于下列细菌种:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌,假单胞菌、困难肠梭菌、Legionelia、肺炎球菌、嗜血杆菌属,克雷伯菌,肠产气杆菌,柠檬杆菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌,李斯特菌、巴斯德菌、Streptobactllus、螺旋状菌,密螺旋体、放线菌、包柔氏螺旋体、棒状杆菌、诺卡氏菌、GARDNERELIA、弯曲杆菌,螺旋体、变形杆菌、类杆菌、幽门螺杆菌和炭疽菌。
所述分枝杆菌抗原可以来源于分枝杆菌种,如结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌,但不限于这些。
在另一具体实施方案中,所述的病毒抗原来来源于病毒种,这些病毒种选自:HIV、I型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、细胞巨化病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人刺瘤病毒、EB病毒、轮状病毒、腺病毒、A型流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、水痘带状疱疹病毒、天花、猴痘和SARS。
在另一具体实施方案种,所述的真菌抗原来源于导致感染的真菌种,这些感染包括念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、南美牙生菌病、曲霉病、光色霉菌病、足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
在另一具体实施方案中,所述的寄生虫抗原来源于寄生虫,这些寄生虫选自变形虫、枯氏锥虫、肝片吸虫、利氏曼虫、疟原虫、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、带绦虫、膜壳绦虫、棘球绦虫、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫和鞭虫。
本发明倾向于包括来源于本发明所述传染性病原体的各种抗原。
本发明的又一方面提供了一种组合物,其含有有效量的式I的试剂和抗体或抗体片断。在一具体实施方案中,该组合物还包括药物学上可接受的载体。
在一具体实施方案中,所述有效量是刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的量。在另一具体实施方案中,该有效量是治疗或预防癌症的量。在又一具体实施方案中,该有效量是治疗或预防感染疾病的量。
在一具体实施方案中,所述抗体或抗体片断是抗体,其可以从上文所述中选择。
在另一方面,本发明提供了含有有效量的式I的试剂和癌抗原的组合物。在一具体实施方案中,该有效量是治疗和预防癌症的量。
在本发明的该方面和其它方面,所述的癌抗原可以是多肽抗原或脂类抗原,但不限于此。该癌抗原可从上文所述中选择。在一具体实施方案中,式I的所述试剂以高于10-8M的剂量配方给药。
在又一方面,本发明提供了预防可能患传染病的个体患传染病的方法,该方法包括:鉴别可能患传染病的个体,以诱导IL-1的有效量向所述个体用式I的试剂给药。
在一具体实施方案中,所述方法还包括向个体用微生物抗原给药,该微生物抗原选自上文所述。在一具体实施方案中,所述的传染病选自细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染,这些感染可以从上文所述中选择。
在一具体实施方案中,所述的个体是HIV阴性的。在一具体实施方案中,所述的病毒感染选自1型单纯疱疹病毒感染、2型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、A型肝炎病毒感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、人刺瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道融合瘤病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、天花感染、猴痘感染和SARS感染。
在又一方面,本发提供了含有有效量的式I的试剂和微生物抗原的组合物,其中所述式I的试剂以高于10-8M的剂量配方给药。在一具体实施方案中,所述有效量是治疗和预防传染病的量。
所述的微生物抗原选自上文所述。
在又一具体实施方案中,本发明提供了刺激患有或可能会患癌症的个体的免疫反应的方法,其包括向需要刺激的个体用有效量的式I的试剂给药以刺激抗原特异性免疫反应。
在一具体实施方案中,所述个体是HIV阴性的。在另一具体实施方案中,所述个体是癌症患者。在另一具体实施方案中,所述癌症选自淋巴瘤或白血病。在又一具体实施方案中,所述癌症选自上文所述。在一具体实施方案中,所述癌症是转移瘤。在又一具体实施方案中,所述个体患有或可能会患传染病,这些传染病选自上文所述。在一具体实施方案中,所述个体还用抗原给药,如癌抗原或微生物抗原,其任一种选自上文所述。
在一具体实施方案中,所述方法还包括用治疗方法治疗所述个体,该治疗方法选自外科手术、放射或化学疗法。
在一具体实施方案中,所述式I的试剂和抗原在用治疗方法治疗个体之前给药,所述治疗方法选自外科手术、放射或化学疗法。在另一具体实施方案中,所述式I的试剂和抗原在用治疗方法治疗个体之后给药,所述治疗方法选自外科手术、放射或化学疗法。在另一具体实施方案中,所述式I的试剂和抗原在用治疗方法治疗个体之前和之后给药,所述治疗方法选自外科手术、放射或化学疗法。
在又一具体实施方案中,所述式I的试剂先于所述抗原给药。在相关具体实施方案中,式I的所述试剂先于所述抗原30分钟至8小时给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂先于所述抗原1至7天给药。
在一具体实施方案中,所述式I的试剂以增加淋巴组织(如脾)的IL-1、G-CSF或IL-8(鼠中的KC)水平的量给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂以不增加血清IL-1水平的量给药。在一具体实施方案中,所述式I的试剂以高于10-8M的剂量配方给药。
在一具体实施方案中,所述个体还用辅剂给药,该辅剂任选地选自明矾,霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
在另一具体实施方案中,所述个体没有经受过抗癌治疗,该治疗选自外科手术、放射和化学疗法。
在又一方面,本发明提供了刺激非免疫缺失国体中的免疫反应的方法,该方法包括向需要刺激的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导IL-1。该IL-1可以是IL-1α或IL-1β。
在一具体实施方案中,所述方法还可以包括向个体用抗原或抗体或其片断给药。所述抗原可以是癌抗原或微生物抗原,如本发明所述,但并不限于此。
在一具体实施方案中,将所述个体进行外科治疗。在另一具体实施方案中,所述个体具有由于外伤所导致的皮肤损伤。在另一具体实施方案中,所述个体处于微生物感染盛行的地区。在一具体实施方案中,所述个体是老年人。
在一具体实施方案中,所述式I的试剂和抗原是配合在一起的。
在另一具体实施方案中,所述抗原通过粘膜给药。在一具体实施方案中,所述式I的试剂通过口服给药。在另一具体实施方案中,所述抗原和式I的试剂都通过粘膜给药。
在本发明的另一方面,提供了刺激遗传免疫缺失个体的免疫反应的方法,该方法包括向需要刺激的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导IL-1。
在一具体实施方案中,所述个体具有遗传缺陷,该遗传缺陷选自SCID,球蛋白缺乏症,如Bruton′s球蛋白缺乏症和先天性低丙球蛋白血病,共同易变的免疫缺陷(CDG)和选择性A型免疫球蛋白缺乏。
在本发明的又一方面,提供了治疗患有或可能会患干扰素(IFN)反应性疾病的个体的方法。该方法包括向需要这种治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以在该个体中诱导产生治疗学上或预防学上有效量的IL-1。该方法还可以包括鉴别患有或可能会患IFN反应性疾病的个体。该IFN可以是IFNα、IFNa-2b、IFNβ或LFNγ,但并不限于此。在一具体实施方案中,所述疾病是IFNγ反应性疾病,其可选自病毒感染及相关疾病、癌症。在一具体实施方案中,所述个体是HIV阳性的。在一具体实施方案中,该IFN反应性疾病是慢性感染,其选自B型肝炎感染、慢性C型肝炎感染、慢性EB病毒感染和肺结核。其它的疾病包括肝细胞癌,卡波西氏肉瘤(AIDS相关的),密集型初级黑素瘤(thick primarymelanomas)和区域性淋巴结转移瘤。在一具体实施方案中,该疾病在治疗(如药物治疗)前发生反复(如抗性),因此,在一具体实施方案中,该疾病是药物抗性的。在另一具体实施方案中,该疾病是多发性硬化症。然而,IFN反应性疾病并不仅限于此。
在一具体实施方案中,IL-1是IL-1α或IL-1β。在另一具体实施方案中,所述方法还包括向所述个体用另一种活性试剂给药,该试剂选自IFNα、聚乙二醇化IFN、IFNα-2b、阿昔洛韦、lobucavir、苷昔洛韦、L-脱氧胸苷、克拉夫定、治疗性疫苗、磷甲酸盐(PFA)、三唑核酸(RBV)、胸腺素α-1、2,3-双脱氧-3-氟鸟苷(FLG)、泛昔洛韦、拉米呋啶、阿德福韦二吡呋酯、恩替卡韦、依曲西他平和B型肝炎特异性免疫球蛋白。
在另一方面,本发明提供了治疗患有或可能会患癌症的个体的方法,该方法包括向需要这种治疗的个体用有效量的酶抑制剂和式I的试剂给药以抑制所述癌症,该酶抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、CDK抑制剂、MAP激酶抑制剂EGFR抑制剂。在一具体实施方案中,所述的酪氨酸激酶抑制剂选自染料木黄酮(4′,5,7-三羟基异黄酮)、Tyrphostin 25(3,4,5-三羟基苯基)、亚甲基]-丙二腈、除莠霉素A、木质素异黄酮(4′,7-二羟异黄酮)、AG-126、反式-1-(3′-羧基-4′-羟苯基)-2-(2″,5″-二羟基-苯基)乙烷和HDBA(2-羟基-5-(2,5-二羟基苄氨基)-2-羟基安息香酸。在另一具体实施方案中,所述的CDK抑制剂选自p21、p27、p57、p15、PL6、PL8和P19。在另一具体实施方案中,所述的MAP激酶抑制剂选自KY12420(C23H24O8)、CNI-1493、PD98059、4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰苯基)-5-(4-吡咯)-1H-咪唑。在另一具体实施方案中,所述EGFR抑制剂选自它赛瓦(OSI-774)、易瑞沙(Iressa)(ZDI 839)、WHI-P97(间二氮杂萘衍生物)、LFM-A12(来氟米特(leflunomide)代谢物类似物)、AG1458。在其它具体实施方案中,所述有效量是指增效作用量(synergistic amount)。
在本发明的另一方面,提供了治疗患有或可能会患心血管疾病的个体的方法,该方法包括向需要这种治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导产生有效量的IL-1。该方法还包括鉴别需要这种治疗的个体。
在另一方面,本发明提供了预防个体中的药物抗性的方法。该方法包括向接受了抗微生物试剂的个体用有效量的式I的试剂给药来降低该抗微生物抗性的可能性。在一具体实施方案中,所述个体是患有或可能会患传染病的个体。在本发明中,术语“传染病”和“微生物感染”可以交换使用,都是指通过任何微生物传播的感染,该微生物包括但不限于细菌、分枝杆菌、病毒、真菌、寄生虫等。因此,在一具体实施方案中,所述传染疾病选自细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。在一具体实施方案中,所述细菌感染是假单胞菌感染。其它的抗药性微生物和药物对其有抗性的微生物包括金黄色葡萄球菌(青霉素)、肺炎链球菌(青霉素)、淋球菌(青霉素)和粪肠球菌(Enterococcus Faecium)(青霉素)。在一具体实施方案中,所述的抗微生物试剂选自抗细菌试剂、抗病毒细菌、抗真菌试剂和抗寄生虫试剂。
在又一方面,本发明提供了缩短免疫期的方法。在本发明中,“缩短免疫期”是指减少疫苗给药(如通过注射)的数量或缩短疫苗给药的时间间隔。这需要刺激所述个体产生更强烈的免疫反应。在一具体实施方案中,该方法可以包括向需要免疫的个体用有效量式I的试剂给药以诱导在免疫过程中产生针对给药疫苗的抗原特异性免疫反应,其中所述免疫期缩短至少一个免疫。在另一具体实施方案中,该免疫期缩短一个免疫、两个免疫、三个免疫或更多。在另一具体实施方案中,该方法可以包括向需要免疫的个体用有效量式I的试剂给药以诱导在免疫过程中产生对给药疫苗的抗原特异性的免疫反应,其中所述免疫期缩短至少一天。在另一具体实施方案中,该免疫期缩短一天、两天、三天、四天、五天、六天、一星期、两星期、三星期、四星期、一月、两月或更长时间。在一具体实施方案中,所述式I的化合物与该疫苗基本上同时给药。能用改进的这种方式进行的免疫包括但不限于新生儿的HBV免疫,例如两月龄是进行的小儿麻痹症、DTaP、Hib、HBV、肺炎球菌免疫,四月龄进行的小儿麻痹症、DTaP、Hib、肺炎球菌免疫,六月龄进行的小儿麻痹症、DTaP、Hib、HBV、肺炎球菌免疫,12-15月龄进行的Hib、肺炎球菌、MMR、水痘免疫,15-18月龄进行的DtaP免疫,4-6岁进行的小儿麻痹症、DPT、MMR免疫,11-12岁进行的MMR免疫,14-16岁进行的破伤风-白喉(例如Td)免疫(每10年进行一次强化重复)。例如,对于破伤风/白喉,如果在孩童时期没有接受过免疫,那么建议的免疫期包括初级免疫,然后每10年进行常规的破伤风-白喉(Td)强化剂量免疫。本发明的方法可以在第一时间点缩短免疫级数,有时可以消除在后的强化免疫的需要。又例如,为了实现完全免疫,肝炎疫苗通常需要三次给药间隔,每次至少两星期,有时是1个月。使用本发明的方法,有可能将注射的次数从3次减少到2次或1次,或者将注射的间隔时间从几星期或几月缩短到几天或几星期。利用本发明的方法可以缩短的免疫期包括但不限于HBV,即B型肝炎疫苗(Hepatitis B vaccine)(通常推荐3次全剂量(total dose));小儿麻痹症,即失活的小儿麻痹症疫苗(Inactivated小儿麻痹症vaccine)(通常推荐4次全剂量);DTAP,即白喉/破伤风/无细胞百日咳(Diphtheria/tetanus/acellular百日咳)(三合一疫苗,通常推荐5次全剂量);Hib,即嗜血杆菌属B型流感结合疫苗(通常推荐4次全剂量);肺炎球菌(Prevnar),即保护以对抗某种形式的链锁状球菌;Pneumoniae(推荐3次全剂量);MMR:即麻疹/腮腺炎/风疹(三合一疫苗,推荐2次全剂量);Td:即成人破伤风/白喉(二合一疫苗,用于大于7岁的人)。在另一具体实施方案中,式I的化合物与口服小儿麻痹症疫苗一起使用。
本发明的另一方面提供了刺激癌症患者免疫反应的方法,该方法包括向需要治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以刺激抗原特异性免疫反应,该步骤在进行选自放射、外科或化学疗法的治疗之前或之后进行。与式I的试剂相关的前述具体实施方案可等同地应用于本发明的该方面,与癌相关的前述具体实施方案同样地可等同地用于本发明的该方面。
在一具体实施方案中,所述个体可以是不具有需要造血刺激症状的其它个体。在一具体实施方案中,所述方法还包括向个体用辅剂给药。在另一具体实施方案中,所述辅剂选自明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD合QS-21。
在一具体实施方案中,所述式I的试剂在治疗之前30分钟至8小时和治疗后30分钟至8小室向个体给药。
在另一具体实施方案中,式I的所述试剂以增加淋巴组织(如脾)中的IL-1、G-CSF或IL-8(鼠中的KC)的水平的量给药。在另一具体实施方案中,式I的所述试剂以不增加血清IL-1水平的量给药。
在一具体实施方案中,所述式I的试剂以高于10-8M的剂量给药。
在另一方面,提供了可能会患癌症的个体的免疫反应的方法,该方法包括向需要治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以刺激抗原特异性免疫反应。在一具体实施方式中,该方法还包括鉴别需要这种治疗的个体。在另一具体实施方案中,所述可能会患癌症的个体具有患癌症的家族特质。在一具体实施方案中,所述的家族特质是家族结肠息肉病。在相关具体实施方案中,该个体具有癌前期息肉。在另一具体实施方案中,该个体具有癌前期HPV损伤。在其它具有实施方案中,该家族特质包括BRCA 1-和BRCA 2-相关乳腺癌、肾母细胞瘤(Wilms tumor)、结肠直肠瘤、利弗劳梅尼综合症(Li-Fraumeni Syndrome)、卵巢癌和前列腺癌。在另一具体实施方案中,所述个体可能会患癌,该癌是转移瘤。
在下文中将对本发明的这些和其它方面进行更详细的描述。在该公开中,本发明所用的所有的科技术语具有本领域的普通即使人员所通常理解的意义,除非不同说明。
本发明的各个限定包含了本发明的不同具体实施方案,因此,能够理解本发明的各个限定包括包含在本发明各个方面中的任何要素或要素的组合。
附图的简要说明
图1是正常淋巴节和WEHI 164肿瘤样品在暴露于PT-100(如Val-boroPro)后,其中的细胞因子和趋化因子基因表达的柱状图;
图2是在BALB/c+/+(左图)和BALB/c nu/nu鼠(右图)中接种后,PT-100接种(5μg)的肿瘤体积与时间函数的效果曲线图;
图3是在患有伯奇氏非霍奇金淋巴瘤的NOD/SCID鼠模型中接种后,对照IgG、PT-100和对照IgG、抗CD20抗体美罗华(rituximab)(RituxanTM)单独和PT-100与抗CD20抗体美罗华(RituxanTM)一起接种的肿瘤体积与时间函数的效果曲线图;
图4是用PT-100给药后第30分钟和2小时在鼠中细胞因子诱导的柱状图;
图5是一系列柱状图,显示了用PT-100给药后在野生型鼠和IL-1受体-1突变-/-)鼠血清和脾中IL-1β、G-CSF和KC的诱导;
图6是一系列柱状图,显示了给药20μg PT-100后,鼠血清和脾中IL-1β、G-CSF和KC的诱导;
能够理解上述附图并不是实施本发明所必需的。
本发明的详细描述
本发明部分地是基于如下发现:式I的试剂刺激能刺激免疫系统的各种细胞因子和趋化因子的产生。因而,所产生的免疫刺激可以用来增强免疫疗法的效果,如消极(如免疫球蛋白)免疫疗法或使用抗原的积极免疫疗法。所以,在一方面,本发明提供了利用式I的化合物与抗体或抗体片断一起使用时产生增效效应的方法。在另一方面,本发明提供了通过用式I的化合物和抗原一起给药来刺激抗原特异性免疫反应的方法。该抗原可以是特定细胞型或组织靶向的(参见,如Corixa靶向抗原)。能用于本发明的这些抗体和抗原并不限于癌特异性抗原,因为本发明更详细的描述可适用于更宽的保护范围。
因此,在一方面,本发明部分地提供了利用式I的试剂与癌特异性抗体组合来更有效地治疗癌症的方法和产品。在一具体实施方案中,上述组合具有增效作用,产生比单独使用上述试剂更好的加成效果。在其它具体实施方案中,该组合是加成的。
肿瘤或癌抗原特异性抗体在体内可以通过不同机制抑制肿瘤生长,抗体依赖型细胞介导毒性、补体介导的细胞裂解、化学连接毒素的定位、肿瘤细胞分化的抑制和肿瘤细胞死亡的诱导作为癌症治疗中肿瘤抗原特异性免疫球蛋白抑制肿瘤生长的机制,都有描述。虽然基于抗体的癌治疗是有效的,但是它们并不能完全地抑制所有个体内的肿瘤的发生和发展。
式I的化合物可以抑制鼠中的大量不同鼠肿瘤。如今,已经证实向患有肿瘤的鼠给予这些化合物后,这些化合物会迅速地刺激生长因子、细胞因子和趋化因子产生。这些介导因子共同刺激效应细胞的增生、活化和对肿瘤微环境的化学作用,包括肿瘤细胞的非适应性(先天的)和免疫裂解或生长抑制。这些被式I的化合物诱导和/或激活的免疫或非免疫效应细胞群增强抗癌抗体的肿瘤抑制效果。
与式I化合物的抗肿瘤效果有关的效应细胞的例子在下文有描述。虽然本说明书没有给出与之相关的特定机制,但给出了各种细胞型与肿瘤特异性抗体如何合作来裂解肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的简要说明。
裂解或抑制肿瘤生长的肿瘤浸润T细胞,包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)将会通过抗原识别机制抑制肿瘤,该机制不同于抗体的机制,因此,肿瘤特异性T细胞能扩大基于抗体的治疗所产生的肿瘤细胞裂解或生长抑制。
式I的化合物还可激活区嗜细胞/单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、自然杀手细胞和淋巴因子激活杀死细胞。单独或共同地,这些效应细胞型能以缺乏免疫学特异性的配体-受体介导的相互作用的方式来裂解肿瘤细胞或抑制它们的生长,这些细胞的该活性能解释由式I的化合物刺激产生的先天或非适应性抗肿瘤免疫反应。另外,所有的这些细胞型拥有与免疫球蛋白的Fc部分结合的受体,该受体称之为Fc受体。Fc受体能结合通过其抗原结合区与肿瘤细胞特异性结合的抗体。于是,由于各个效应细胞对肿瘤细胞都具有细胞毒性或生长抑制活性,因此该抗体介导的相互作用特异性地使这种活性作用于上述肿瘤。所以该机制能增强这些其它的非特异性效应细胞抑制肿瘤生长的效果。该过程通常地称之为抗体依赖型细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
因此,在一方面,本发明提供了刺激个体中的ADCC的方法,该方法包括向患有或可能会患癌症的个体用有效量的抗癌抗体或抗体片断和式I的化合物给药以刺激个体中产生抗体依赖型细胞介导的细胞毒性。在一些具体实施方案中,所述的刺激抗体依赖型细胞介导的细胞毒性的有效量是指增效作用量。
在另一方面,本发明提供了诱导粘膜免疫的方法。所述的粘膜表面与传染性病原体,如细菌、病毒和真菌经常接触,因此增强该表面的免疫反应对于个体会非常有益。如下文所述,还可使用本发明所述的组合物来治疗各种粘膜癌。一般地,粘膜免疫涉及到分泌型IgA(S-IgA)同型的免疫球蛋白,因此这种同型的抗体可以与式I的试剂一起使用,虽然这种抗体并没有如此限制。式I的试剂在刺激粘膜表面细胞介导的免疫反应和抗体介导的免疫反应方面具有作用。粘膜表面包括口部、直肠的、阴道、胃肠的表面。
式I化合物诱导产生IL-I的所述新发现表明此种化合物可以用来治疗许多完全或部分由IL-I或下游IL-I信号事件介导的疾病,本发明将这些疾病作为联合治疗的目标。根据本发明可以看出,这些疾病对于式I化合物的单独给药也可发生反应。
式I的化合物可以单独使用或与其它的活性试剂组合使用来治疗病毒感染,特别是慢性感染,更特别地是慢性C型肝炎感染。C型肝炎患者通常用IFNA给药,但是并不是所有的个体都用这种疗法治疗。而且,用这种方法治疗HIV阳性患者甚至会使病情恶化。
根据本发明发现对C型肝炎患者,特别是对哪些对IFNA治疗具有抗性或无反应的患者,可以使用式I的化合物来治疗。在一些实施例中,式I的化合物可以与IFNA(可以依次是聚乙烯二醇化形式),任选地还可以三唑核酸一起给药。在这些个体中,式I的化合物可以与其它通常测试来治疗C型肝炎感染的小分子药一起使用。
本发明的化合物也适于治疗B型肝炎感染。对于该疾病,式I的化合物可以单独使用或与IFN及已知的不同小分子药物,如IFNα-2b,阿昔洛韦,lobucavir,苷昔洛韦,L-脱氧胸苷,克拉夫定,治疗性疫苗,磷甲酸盐(PFA),三唑核酸(RBV),胸腺素α-1,核苷和核苷类似物,如2,3-双脱氧-3-氟鸟苷(FLG),泛昔洛韦,拉米呋啶,阿德福韦二吡呋酯,恩替卡韦和依曲西他平一起使用。式I的化合物也可以与B型肝炎特异性免疫球蛋白一起使用。
由于有报道称拉米呋啶与药物抗性有关,因此将式I的化合物与拉米呋啶一起使用是有益的。式I化合物与拉米呋啶的此种组合使用可以减小或消除药物抗性的危险。可选择地,式I的化合物可以用于已经证实具有药物抗性并用拉米呋啶治疗过的个体。本发明的这些在后方面可以等同地应用于已发现或怀疑有药物抗性的其它疾病。在其它实施例中,如果标准的药物疗法不是特别适合于个体或产生病人特异性形式的不可耐受的副作用,那么使用式I的化合物来代替该药物疗法是理想的。与药物抗性有关的其它细菌包括金黄色葡萄球菌(对青霉素有抗性)、肺炎链球菌(对青霉素有抗性)、淋球菌(对青霉素有抗性)和粪肠球菌(青霉素)。
式I的化合物也可以用于肺结核的治疗,单独(如,作为常用药物治疗,如抗生素治疗的替代物)或与其它抗生素组合物使用。
式I化合物诱导细胞因子,特别是IL-1的能力也表明这些化合物可以用在诱导免疫性的疫苗中,该免疫性包括体液和细胞介导的免疫性。该增强细胞介导的免疫性是有用的,如在治疗和预防病毒感染,特别是HIV感染方面。如下文的所进行的更详细的描述,式I的化合物可以与疫苗一起使用,如针对天花病毒(如BVL)的疫苗。
IL-1的诱导表明式I的化合物可用于激活巨噬细胞,可将其依次地用于心血管疾病中以减少血小板形成,在用式I的化合物给药后,可以激活血小板吞入巨噬细胞(Plaque engulfingmacrophages)。
与免疫缺陷有关的疾病也可以用式I的化合物来治疗,这些疾病包括先天性缺陷,其在下文将作更详细的描述,其例子包括通常称之为糖基化先天性疾病(CDG)的综合症。另一种先天性疾病是免疫球蛋白缺陷的共同易变的免疫缺陷(CVID),其特征是底IgG和IgA,有时低IgM。患有CVID的个体会出现其它的临床症状,如胃肠问题、肉芽肿性炎症、皮肤特征化、不时出现肠病毒群和霉浆菌感染、自体免疫事件增加和易患淋巴瘤和胃部肿瘤。其它的先天性疾病包括球蛋白缺乏症,如Bruton′s球蛋白缺乏症和先天性低丙球蛋白血病、选择性免疫球蛋白缺乏和严重的组合性免疫缺陷(如SCID、T细胞缺乏)。可以单独使用是I的化合物,在一些实施例中优选与本发明所描述的抗体一起来治疗含有低的或不含有免疫球蛋白产物的免疫缺陷。其它的免疫缺陷包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、系统性红斑狼疮症、风湿性关节炎、桥本病(Hashimoto′s disease)、慢性免疫血小板减少紫斑症(慢性ITP)等。
如上所述,式I的化合物对于治疗对IFN治疗有反应的疾病具有治疗学上或免疫学上的用处。该IFN治疗可以是IFNα、IFNβ、IFNγ治疗,但不限于此。其更进一步的粒子是多发性硬化症。其它的例子包括肺结核、慢性EB病毒(EBV)感染和慢性肝炎(如慢性C型肝炎)、病毒性肝炎(如C型肝炎)、肝细胞癌、卡波西氏肉瘤(AIDS相关的)、密集型初级黑素瘤和区域性淋巴节转移瘤。对IFNγ治疗有反应的疾病的例子包括但不限于病毒感染和相关疾病及癌。
式I的化合物代替IFN治疗的一个优点是式I的化合物比IFN便宜且更容易给药。这些或其它疾病可以被免疫抑制,因此式I的化合物可以用来增强在上述个体的免疫性。其它慢性免疫抑制疾病可以是由于药物的使用,如精心准备的抗炎性药物,如cox-1或cox-2抑制剂塞来考昔(Celecoxib)(Celebrex)、罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx)、纳普罗森(Naprosyn),非类固醇抗炎性药物(NSAIDS),如异丁苯丙酸(Motrin,Advil)、非诺洛芬、消炎痛、伐地考昔(valdecoxib)(Bextra)和阿司匹林的使用;物质的滥用,如酒精中毒、静脉药物的使用、吗啡的使用;慢性感染疾病状态,如龈炎、骨髓炎、I型和II型糖尿病、慢性肉芽瘤、间质性浆细胞肺炎(PCP)感染、再发性真菌/酵母菌感染、非霍奇金淋巴瘤和卡波西氏肉瘤。
作为预防措施,式I的化合物可以用于提高可能会患疾病的个体的免疫性,该疾病是免疫学上可反应的。例如,当可能会患流感时可以用式I的化合物给药。再例如,可以向患有或可能患有心绞痛的个体用式I的化合物给药。
因此,本发明提供了治疗和预防的方法,该方法包括用线性的或还状的式I的化合物给药。在一些实施例中,根据需要治疗或预防的疾病,式I的化合物可以,优选地以药物的形式与抗体或抗体片断或抗原组合。式I的化合物具有如下结构:
结构式I
PR
其中:P是靶基团,其与Post脯氨酸剪切酶的反应位点结合;R是反应基团,其能与Post脯氨酸剪切酶反应位点中的功能基反应。Post脯氨酸剪切酶是对从多肽的氨基末端移除Xaa-Pro或Xaa-Ala肽(其中Xaa代表任何氨基酸)具有特异性的酶。Post脯氨酸剪切酶的例子包括但不限于CD26、二肽基肽酶IV(DP IV)和纤维原细胞激活蛋白(FAP)。
所述P靶基团可以由肽或天然模拟肽的单个或多个残基组成,只要这些残基不会发生有意义的相互作用。在某些具体实施方案中,这些残基优选地提高Post脯氨酸剪切酶对式I试剂的位点特异性识别,P靶基团与Post脯氨酸剪切酶的反应位点结合的部分由氨基酸形成,P的其它部分由非氨基酸成分形成。在特定的具体实施方案中,P可以全部是由氨基酸残基,全部由非氨基酸物质或两者的组合组成。
一般地,所述靶基团(如P)与所述反应基团共价结合。在一些具体实施方案中,该共价结合通过P基团羰基末端的羰基产生。在某些具体实施方案中,P的长度可以是30、20、10或比10更少的残基。
利用噬菌体展示文库和化合物组合文库可以挑选哪些合成的化合物是蛋白酶底物的模拟物,该噬菌体展示文库和化合物组合文库的发展使鉴定其它能与R基团共价结合形成结合基的靶基团成为可能,其中的结合基与所述蛋白酶的反应位点结合或连接,并与蛋白酶反应位点中的功能基形成复合体。通过在存在或不存在推定的噬菌体展示文库分子或组合文库分子的情况下测定蛋白酶剪切活性并测定该分子是否抑制已知底物或底物类似物(如在分光光度检测中可以容易检测到的着色底物类似物)的蛋白酶的剪切,监测所述文库以鉴定非天然发生的推定靶基团。然后将哪些展示Post脯氨酸剪切酶抑制的噬菌体文库和/或组合文库分子与本发明的反应基团共价连接,再次检测以测定这些新分子是否与Post脯氨酸剪切酶选择性结合。利用这种方式,提供了一种简单的、高通量的监测检测法来检测非天然发生的本发明的靶基团。
P靶基团可以用肽或其它生物分子合成,这些肽或生物分子包括但不限于糖类、脂肪酸、固醇、异戊烯、嘌呤、嘧啶及其衍生物或结构类似物或其组合等。另外,本发明预计使用由甘氨酸氨基取代的阳离子寡聚合物(peptoid),任意的生物低聚体(美国专利No.5,650,489)、苯二氮,diversomeres,如dydantoins、苯二氮和二肽,含有β-D-葡萄糖骨架的非肽基拟肽、寡聚氨基甲酸盐或肽基磷酸盐组成的靶基团。许多这些化合物可以用重组或化学文库方法来合成,即使不是所有的。从合成或天然化合物的文库中可以产生大量候选靶基团。本发明的方法使用文库技术来鉴定与蛋白酶活性位点结合的小分子肽。使用文库来鉴定抑制剂的一个优点在于便于在小反应体积中(如在合成或检测反应中)操作上百万中不同推定的小候选物,文库的另一个优点是合成使用天然发生的原料不可能获得的靶基团,特别是在非肽部分的情况下。
用于本发明的反应基团的例子包括有机金属硼酸盐、有机金属磷酸盐、氟烷基酮、α-酮、N-肽氧(peptiolyl)-酰基羟氨、氮肽(azapeptides)、吖丁啶、氟石蜡二肽异酯、肽基(α-氨基烷基)磷酸酯,氨酰基吡咯烷-2-腈和4-腈基噻唑啉(cyanothiazolidides)。
式I的一些典型性试剂可以进一步限定为结构式II,如下所示:
结构式II
其中:m是0-10的整数,包括0和10;A和A1可以是L-或D-氨基酸残基(在相同时是丙氨酸),Am中的各个A可以是与Am中的其它A不同的氨基酸残基;与B连接的C是L-构象的;在一些具体实施方案中,A1与N间和A1与Am间的键是肽键;各个X1和X2独立地是羟基或在水溶液中生理pH值下能被水解为羟基的基团。“与B连接的C是L-构象的”意思是指C的绝对构象与L-氨基酸的构象相似。因此,当L-氨基酸的-COOH基团具有α碳时,基团
与C具有同样的关系。在其它具体实施方案中,A和A1独立地是脯氨酸或丙氨酸残基,m是0,X和X2是羟基。
用于本发明的一组式I的化合物可以进一步限定为式III:
其中:m是0-10的整数,包括0和10;A和A1是L-或D-氨基酸残基(天然或非天然发生的);每个括号中的重复单元中的A可以是不同的氨基酸残基;与B连接的C是L-构象的;A与N,A1与C及A1与N间的键是肽键;X1和X2独立地是羟基或在水溶液中生理pH值下能被水解为羟基的基团。
因此,在一些具体实施方案中,该化合物是L-Ala-L-boroPro,该化合物是L-Pro-L-boroPro。在重要的实施方案中,该化合物是Val-boroPro。
这些化合物可以以线性的或环状的形式提供或使用,如于2002年3月12日授权的美国专利No.6,355,614所述。
可用于本发明的上述方法和组合物的其它试剂是式II的衍生物,其中,Am中的各个或每个A可以独立地是非氨基酸参见。因此,该多个A(如Am,其中m>1)可以是肽或模拟肽,该模拟肽全部或部分地含有非氨基酸参见,如糖类、脂肪酸、固醇、异戊烯、嘌呤、嘧啶及其衍生物或结构类似物或其组合等。所述Am中的多个A还可以由氨基酸或非氨基酸残基的组合构成,还可以取代非天然发生的氨基酸,如将2-吖丁啶羧酸或哌可啉酸(其分别有6元和4元环结构)取代为脯氨酸残基。式II基于转化状态类似物的抑制剂的典型性结构Xaa-boroPro包括Lys-boroPro、Pro-boroPro和Ala-boroPro,其中,“boroPro”是指脯氨酸的羧基(COOH)被硼基[B(OH)2]取代的脯氨酸类似物。本发明可选择的化合物具有类似的结构,例如,其中的硼基被磷酸盐、氟烷基酮、α-酮、N--肽氧(peptiolyl)-酰基羟氨、氮肽(azapeptides)、吖丁啶、氟石蜡二肽异酯、肽基(α-氨基烷基)磷酸酯,氨酰基吡咯烷-2-腈和4-腈基噻唑啉(cyanothiazolidides)取代。可以理解,本发明所描述的各个反应基团都可以取代称式II的反应基团(如硼基)。如果合适,这些限定等同地应用于式II的化合物。
除了甘氨酸外,所有的氨基酸都含有不对称的或手性的碳原子,且可以含有多个手性碳原子。所述氨基酸的该不对称碳原子称为手性中心,可以产生两种不同的构型。除了使平面偏振光偏转的方向不同外,这些构型在所有的化学和物理属性方面都是一样的。这些氨基酸称之为是有“旋光活性的”,例如,该氨基酸可以将平面偏振光旋转到一个方向或其它方向。
与α碳相连的四个不同取代基可以有两种不同的空间排列,这些排列不是可重叠的彼此的镜像,称之为旋光异构体、对映异构体或立体异构体。如果所给氨基酸的一立体异构体溶液将平面偏转光向左旋,则该立体异构体称作左旋异构体[命名为(-)],该氨基酸的另一种将异构体将平面偏振光旋转到同样程度,但是向右边,则称为右旋异构体[命名为(+)]。
分类和命名立体异构体更系统的方法是所述四种不同取代基在不对称碳原子(如所述碳原子)四面的绝对构象。为了建立这种系统,选择一参考化合物(甘油醛),是具有不对称碳原子的最小糖。根据通用技术,将甘油醛的两立体异构体命名为L和D,通过X射线分析建立它们的绝对构象,参考甘油醛的绝对构象命名L和D氨基酸。于是,将具有与L-甘油醛相关构象的手性化合物的立体异构体命名为L,将具有与D-甘油醛相关构象的手性化合物的立体异构体命名为D,不考虑它们旋转平面偏振光的方向。因此,L和D是指手性碳原子周围的所述四种取代基的绝对构象。
一般来说,天然发生的含有手性中心的化合物只有一种立体异构体形式,是D或L。这种天然发生的氨基酸是L立体异构体,但是本发明涵盖的氨基酸也可以是D异构体构象。
在蛋白中出现的大多数氨基酸都可以用D L系统来清楚地命名,但是,具有两个或多个手性中心的化合物可能具有2n种立体构象,其中n为手性中心的个数。有时用R S系统来命名这些异构体以更清楚地描述这些含有两个或多个手性中心的氨基酸构象。例如,化合物苏氨酸异亮氨酸含有两个不对称碳原子,因此它们具有四个立体异构体构象。具有两个手性中心的化合物的所述异构体已知为非对称异构体。有关用于命名氨基酸旋光异构体的RS系统的详细描述参见Principles in Biochemistry,A.L.Lehninger编,99-100页,见上文。该系统的简要描述如下。
创建RS系统是为了避免在化合物含有两个或多个手性中心时不清楚。一般地,该系统设计来以原子序数减少的顺序或在最小或最低等级的基团正好位于视野反面时以价密度减少的顺序来对不对称碳原子周围的四种不同取代原子进行排序。该不同序列是本领域公知的,在Lehninger(见上文)第99页中有描述。如果降序序列是顺时针的,那么该手性中心周围的构象为R,如果该降序序列是逆时针的,那么该构象为S。因此,可以用这个系统命名每个手性中心。采用该系统命名苏氨酸,本领域的普通技术人员能够确定L-苏氨酸是指RS系统中的(2S,3R)-苏氨酸。对于苏氨酸,L-、D-、L-同分异构和D-同分异构这些更传统的命名已公用了一段时间,且本领域的普通技术人员仍在继续使用,而该RS系统越来越多地使用来命名氨基酸,特别是含有多个手性中心的氨基酸。
在一些情况下,本发明的试剂基本上是光学上纯的。在一些具体实施方案中,至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%带有硼的碳原子是L-构象的碳原子。合成光学上纯的式I试剂的异构体在公开了的PCT申请WO 93/08259中有描述。
本发明的许多试剂和它们的制备方法曾经在美国专利No.4,935,493中公开,在此其内容引为参考。
如上所述,含有各自的靶和反应基团的所述试剂可以用重组或化学文库合成方法来合成。在本发明中,有益的文库包括肽文库、合成有机物组合文库等。普通技术人员熟知文库和组合化学合成及筛选用作本发明的方法中有用试剂的化合物的方法学。在合成和筛选蛋白酶抑制剂方面,使用文库技术,如噬菌体展示和组合化学,如化合物阵列方法在1999年4月12日公开的题为“Multivalent Compounds for Crosslinking 受体s and UsesThereof”的美国专利申请U.S.S.N.09/290,376中有描述,其内容在此引为参考。相应合成的混合物和相应的合成方法的实施例见1994年1月5日申请的U.S.S.N.08/177,497和其相对应的公开于1995年7月13日的PCT专利申请W095/18972及于1998年1月27日授权的美国专利No.5,712,171和其相对应的公开的PCT专利申请W096/22529,在此,这些公开全部引为参考。
除了含有式I的化合物外,某些方法和组合物还含有抗体或抗体片断。本发明包括使用所有同型的如下抗体:IgM、IgA1、IgA2、sIgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,这些抗体具有α或γ轻链。
用于本发明的所述抗体或抗体片断可以特异于特定靶的任何部分,因此,该抗体能识别或结合蛋白、脂、糖类、DNA、RNA及这些分子或上述分子结构的组合(如细胞器,如线粒体或核糖体)。这些抗体或抗体片断还可以识别所述肿瘤细胞的修饰,如化学修饰或通过DNA或RNA体内或体外转染所产生的基因修饰。在本说明书中,术语“抗体”和“免疫球蛋白”可以交叉使用。
双特异性抗体也可用于本发明。双特异性抗体是具有一个特异性识别肿瘤抗原的可变区和一个特异性识别宿主免疫效应细胞的抗原决定基的可变区的抗体,所述的效应细胞具有针对肿瘤的裂解或生长抑制剂活性。通过连接两个或多个具有不同肿瘤抗原和/或效应细胞抗原特异性的免疫球蛋白可以在肽水平或核酸水平构建双特异性或多特异性抗体复合体。
免疫球蛋白可以在人或非人物种的体内产生,或由从DNA文库(如噬菌体展示文库)中分离的编码免疫球蛋白的DNA或cDNA在体外编码产生。也可以基因修饰或化学修饰免疫球蛋白以使人多肽序列与非人编码序列连接(通常称为人源化)。另外,还可以化学或基因修改免疫球蛋白以结合蛋白、脂或糖基。可能的修饰还可以包括天然发生的或合成的分子,其对肿瘤细胞有直接的毒性或作为能抑制肿瘤生长的生物活性分子的配体或受体,例如,能与合适修饰的免疫球蛋白或其靶相互作用的生物学活性分子典型地包括:生长因子,细胞因子,趋化因子及它们的受体,免疫学活性配体或受体,急速或天然发生的或合成的毒素。
上述抗体或其片断可以与来自植物、真菌或细菌的毒素结合(共价的或其它方式),该毒素选自A链状毒素、脱糖基化A链状毒素、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restrictocin、核糖核酸酶、白喉毒素和假单胞菌外毒素,但不限于此。
所述抗体或其片断也可以与化学治疗试剂,本发明所述的放射性同位素或细胞毒素结合。该化学治疗试剂选自抗代谢物、蒽环霉素、长春花属生物碱抗生素、烷化试剂和表鬼臼毒,但不限于此。
在本发明中,“抗癌抗体或其片断”是与癌或肿瘤抗原结合的抗体或抗体片断。术语“癌抗原”和“肿瘤抗原”可交换使用。本发明所使用的癌抗原是与肿瘤或癌,优选在肿瘤或癌的细胞表面差异性结合的化合物,其能引起免疫反应。该癌抗原可以是天然的肽,但并不限于此。例如,该抗原可以是脂抗原,如1997年10月21日公布的美国专利US 5,679,347和2001年5月29日公布的美国专利US 6,238,676 B1中所述。如果该抗原是肽,那么在与MHC分子结合而呈递到抗原呈递细胞表面(以消化后的形式)时其就会引起免疫反应。如果该抗原时脂,那么在与CD1分子结合而呈递时其就会引起免疫反应。可以用癌细胞制备癌抗原,如Cohen等,1994,Cancer Research,54:1055描述的通过制备癌细胞的粗提取物的方法,通过抗原的部分纯化方法,通过重组技术或对已知抗原进行全程合成方法。癌抗原包括但不限于重组表达的抗原、肿瘤或癌的免疫原部分或整个肿瘤或癌。该抗原可以通过重组或本领域公知的其它方法分离或制备。
癌抗原包括哪些在癌和肿瘤之间差异性表达的抗原。由于其差异性表达,因此这些抗原可以作为抗肿瘤治疗中的靶。癌抗原可以以正常的方式在正常细胞中表达,如它们可以在分化的某些阶段表达,或在器官或细胞发育的某部分表达。一些是作为胚胎和胎儿抗原短时间表达,而其它的抗原在正常细胞中不表达,或者在这种细胞中它们的表达很低以至于检测不到。
其它的癌抗原由突变的细胞基因,如致癌基因(如激活的ras致癌基因)、抑制基因(如突变的p53)编码或是内部删除或染色体迁移产生的融合蛋白。再其它的癌抗原可以由病毒基因,如在RNA和DNA肿瘤病毒中携带的基因编码。
癌抗原的例子包括HER 2(p185),CD20,CD33,GD3神经节苷脂,GD2神经节苷脂,癌胚抗原(CEA),CD22,牛奶粘液素核心蛋白,TAG-72,路易斯A抗原,卵巢相关抗原,如OV-TL3和MOvL8,由抗体9.2.27识别的高Mr黑素瘤抗原,HMFG-2,SM-3,B72.3,PR5C5,PR4D2等。其它的癌抗原在美国专利US5,776,427中有描述,另一些癌抗原见本说明书表1的描述。
更进一步的例子包括MAGE,MART-L/MELAN-A,GP100,二肽基肽酶IV(DPPIV),腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp),FAP,亲环蛋白b,结肠直肠相关抗原(CRC)--CO17-1A/GA733,癌胚抗原(CEA)和其免疫原抗原决定基CAP-1和CAP-2,etv6,aml1,前列腺特异性抗原(PSA)和其免疫原抗原决定基PSA-1、PSA-2和PSA-3,前列腺特异性膜抗原(PSMA),T细胞受体/CD3-ζ链,肿瘤抗原的MAGE家族(如MAGE-A1,MAGE-A2,MAGE-A3,MAGE-A4,MAGE-A5,MAGE-A6,MAGE-A7,MAGE-A8,MAGE-A9,MAGE-A10,MAGE-A11,MAGE-A12,MAGE-Xp2(MAGE-B2),MAGE-Xp3(MAGE-B3),MAGE-Xp4(MAGE-B4),MAGE-C1,MAGE-C2,MAGE-C3,MAGE-C4,MAGE-C5),肿瘤抗原的GAGE家族(如GAGE-1,GAGE-2,GAGE-3,GAGE-4,GAGE-5,GAGE-6,GAGE-7,GAGE-8,GAGE-9),BAGE,RAGE,LAGE-1,NAG,GNT-V,MUM-1,CDK4,酪氨酸酶,p53,MUC家族,HER2/neu,P21ras,RCAS1,α-胎蛋白,E-钙粘素,α-连锁蛋白,β-连锁蛋白和γ-连锁蛋白,p120ctn,gp100pmeII17,PRAME,NY-ESO-1,cdc27,结肠腺瘤性息肉蛋白(APC),胞衬蛋白,连接蛋白37,Ig个体基因型,p15,gp75,GM2和GD2神经节苷脂,病毒产物,如人刺瘤病毒蛋白,肿瘤抗原的Smad家族,IMP-L,PIA,EBV编码的核抗原(EBNA)-1,大脑肝糖磷酸酶,SSX-1,SSX-2(HOM-MEL-40),SSX-1,SSX-4,SSX-5,SCP-1和CT-7,CD20和c-erbB-2。
可以对这些抗原进行分类,如表1所示。
表1癌抗原的分类
表1a.在淋巴瘤或白血病中经过了染色体改变的基因编码的蛋白
基因 | 疾病 |
沉默基因的活性 | |
BCL-1和IgH | 壁炉细胞淋巴瘤 |
BCL-2和IgH | 滤泡型淋巴瘤 |
BCL-6 | 扩散的大B细胞淋巴瘤 |
TAL-1和TCRδ或SIL | T细胞急性淋巴细胞白血病 |
c-MYC和IgH或IgL | 伯奇氏淋巴瘤 |
MUN/IRF4和IgH | 骨髓瘤 |
PAX-5 | 免疫细胞瘤 |
融合基因的构建 | |
RARα、PML、PLZF、NPM或NuMA | 急性前骨髓性白血病 |
BCR和ABL | 慢性脊髓性/急性淋巴细胞白血病 |
MLL(HRX) | 急性白血病 |
E2A和PBX或HLF | B细胞急性淋巴细胞白血病 |
NPM、ALK | 退行性大细胞白血病 |
NPM、MLF-1 | 骨髓发育不良症候群/急性骨髓细胞白血病 |
依据Falini B.和Mason,D.Y.(2002)Blood 99:409-426进行调整
表1b组织或细胞系特异性蛋白
蛋白 | 疾病 |
细胞表面蛋白 | |
CD20、CD22 | 伯奇氏非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 |
CD52 | B细胞CLL |
CD33 | 急性骨髓性白血病(AML) |
CD10(gp100) | 普通(前B)急性淋巴细胞白血病和恶性黑素瘤 |
CD3/T细胞受体(TCR) | T细胞淋巴瘤和白血病 |
CD79/B细胞受体(BCR) | B细胞淋巴瘤和白血病 |
CD26 | 上皮和淋巴恶性肿瘤 |
人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ | 淋巴恶性肿瘤 |
RCAS1 | 妇科癌、胰腺的胆管腺癌和腺管腺癌 |
前列腺特异性膜抗原 | 前列腺癌 |
上皮生长因子受体(高度表达) |
EGFR(HER1或erbB1)和EGFRvIII | 脑、肺、乳、前列腺和胃部肿瘤 |
erbB2(HER2或HER2/neu) | HER2或HER2/neu |
erbB3(HER3) | 腺癌 |
erbB4(HER4) | 乳腺癌 |
细胞相关蛋白 | |
酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75 | 恶性黑素瘤 |
多态性上皮粘蛋白(PEM) | 胸部肿瘤 |
人上皮粘蛋白(MUC1) | 乳房、卵巢、结肠和肺癌 |
分泌蛋白 | |
单克隆免疫球蛋白 | 多发性骨髓瘤和骨髓瘤样肿瘤 |
免疫球蛋白轻链 | 多发性骨髓瘤 |
α-胎蛋白 | 肝癌 |
血管舒张素6和10 | 卵巢癌 |
胃分泌肽-释放肽/蛙皮素 | 肺癌 |
前列腺特异性抗原 | 前列腺癌 |
表1c睾丸癌(CT)抗原*
这些抗原包括MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。*这些抗原在一些正常组织中表达,如睾丸,有时在胎盘中。它们在不同细胞系的肿瘤中普遍表达,并形成一组用作免疫治疗的靶的抗原。CT抗原的肿瘤表达的例子如下。 | |
SSX-2和-4 | 成神经细胞瘤 |
SSX-2(HOM-MEL-40),MAGE,GAGE,BAGE和PRAME | 恶性黑素瘤 |
HOM-TES-14/SCP-1 | 脑膜瘤 |
SSX-4 | 寡树状神经胶质瘤 |
HOM-TES-14/SCP-1,MAGE-3和SSX-4 | 星细胞瘤 |
SSX成员 | 头和颈肿瘤、卵巢癌、淋巴肿瘤、结肠直肠肿瘤和乳腺癌 |
RAGE-1、-2、-4、-5、-6、-7和-8 | 头和颈鳞状细胞瘤(HNSCC) |
HOM-TES14/SCP-1,PRAME,SSX-1和CT-7 | 非霍奇金淋巴瘤 |
PRAME | 急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)和慢性淋巴白血病(CLL) |
表1d组织或细胞系非特异性蛋白*
癌胚抗原(CEA)家族:CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。*这些抗原在许多不同恶性肿瘤中表达,能作为免疫治疗靶 |
表1e病毒蛋白
人刺瘤病毒蛋白(子宫癌)EBV编码的核抗原(EBNA)-1(颈的淋巴瘤和口腔癌) |
表1f
黑素瘤中的CDK4和β-连锁蛋白 |
也可以根据其相关的(如表达其的)癌或肿瘤来对癌或肿瘤抗原进行分类。与肿瘤抗原相关的癌或肿瘤包括急性淋巴细胞白血病(etv6、aml1、亲环蛋白b),B细胞淋巴瘤(Ig个体基因型),伯奇氏(非霍奇金)淋巴瘤(CD20),神经胶质瘤(E-钙粘素、α-连锁蛋白、β-连锁蛋白、γ-连锁蛋白、p120ctn),膀胱癌(P2LRAS),胆道癌(biliary cancer)(P21 RAS),乳腺癌(MUC家族、HER2/neu、c-erbB-2),子宫颈癌(p53、P21ras),结肠癌(P21ras、HER2/neu、c-erbB-2、MUC家族),结肠直肠肿瘤(结肠直肠相关抗原(CRC)--C017-1A/GA733、APC),绒毛膜癌(CEA),上皮细胞癌(亲环蛋白b),胃癌(HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖蛋白),肝细胞癌(a-胎蛋白),霍奇金淋巴瘤(lmp-1、EBNA-1),肺癌(CEA、MAGE-3、NY-ESO-1),淋巴细胞样源白血病(亲环蛋白b),黑素瘤(PL5蛋白、gp75、癌胚抗原、GM2和GD2神经节苷脂),骨髓瘤(MUC家族、P21ras),非小细胞肺癌(HER2/neu、c-erbB-2),鼻咽癌(lmp-1、EBNA-1),卵巢癌(MUC家族、HER2/neu、c-erbB-2),前列腺癌(前列腺特异性抗原(PSA)和其免疫原性抗原决定基PSA-1、PSA-2和PSA-3,PSMA,HER2/neu,c-erbB-2),胰癌(P21ras、MUC家族、HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖蛋白),肾的(HER2/neu、c-erbB-2),子宫颈和食道的扁平细胞癌(病毒产物,如人刺瘤病毒蛋白和非传染性粒子),睾丸癌(NY-ESO-1),T细胞白血病(HTLV-1抗原决定基)和黑素瘤(Melan-A/MART-1、cdc27、MAGE-3、p2lras、gp100pmeII17)。
与I型MHC或II型MHC集合的肿瘤抗原的例子参见如下参考文献:Coulie,Stem Cells 13:393-403,1995;Traversari等,J.Exp.Med.176:1453-1457,1992;Chaux等,J.Immunol.163:2928-2936,1999;Fujie等,Int.J.Cancer 80:169-172,1999;Tanzarella等,Cancer Res.59:2668-2674,1999;van der Bruggen等,Eur.J.Immunol.24:2134-2140,1994;Chaux等,J.Exp.Med.189:767-778,1999;Kawashima et AL,Hum.Immunol.59:1-14,1998;TAHARA等,CLIN.CANCER RES.5:2236-2241,1999;GAUGLER等,J.Exp.Med.179:921-930,1994;van der Bruggen等,Eur.J.Immunol.24:3038-3043,1994;Tanaka等,Cancer Res.57:4465-4468,1997;Oiso等,Int.J.Cancer 81:387-394,1999;Herman等,Immunogenetics 43:377-383,1996;Manici等,J.Exp.Med.189:871-876,1999;Duffour等,Eur.J.Immunol.29:3329-3337,1999;Zorn等,Eur.J.Immunol.29:602-607,1999;Huang等,J.Immunol.162:6849-6854,1999;BOEL等,IMMUNITY 2:167-175,1995;Van den EYNDE等,J.Exp.Med.182:689-698,1995;De Backer等,Cancer Res.59:3157-3165,1999;Jauger等,J.EXP.MED.187:265-270,1998;Wang等,JIMMUNOL.161:3596-3606,1998;Aarnoudse等,Int.J.Cancer82:442-448,1999;GUILLOUX等,J Exp.Med.183:1173-1183,1996;Lupetti等,J.EXP.MED.188:1005-1016,1998;WLFEL等,Eur.J.Immunol.24:759-764,1994;Skipper等,J.Exp.Med.183:527-534,1996;Kang等,J.Immunol.155:1343-1348,1995;Morel等,Int.J.Cancer 83:755-759,1999;Brichard等,Eur.J.Immunol.26:224-230,1996;KITTLESEN等,J.Immunol.160:2099-2106,1998;Kawakami等,J.Immunol.161:6985-6992,1998;TOPALIAN等,J.Exp.Med.183:1965-1971,1996;Kobayashi等,Cancer Research 58:296-301,1998;Kawakami等,J.Immunol.154:3961-3968,1995;TSAI等,J.IMMUNOL.158:1796-1802,1997;Cox等,Science 264:716-719,1994;Kawakami等,Proc.NATL.ACAD.SCI.USA91:6458-6462,1994;Skipper等,J.Immunol.157:5027-5033,1996;Robbins等,J.Immunol.159:303-308,1997;CASTELLI等,J.Immunol.162:1739-1748,1999;Kawakami等,J.Exp.Med.180:347-352,1994;CASTELLI等,J.Exp.Med.181:363-368,1995;Schneider等,Int.J.Cancer 75:451-458,1998;Wang等,J.Exp.Med 183:1131-1140,1996;Wang等,J.Exp.Med.184:2207-2216,1996;Parkhurst等,Cancer Research 58:4895-4901,1998;Tsang等,J.NATL CANCER INST 87:982-990,1995;Correale等,J NATL CANCER INST 89:293-300,1997;Coulie等,Proc.Natl.Acad SCI.USA.92:7976-7980,1995;WOLFEL等,SCIENCE 269:1281-1284,1995;Robbins等,J.Exp.Med.183:1185-1192,1996;Brindle等,J.Exp.Med 183:2501-2508,1996;ten Bosch等,Blood 88:3522-3527,1996;MANDRUZZATO等,J EXP.MED.186:785-793,1997;GUEGUEN等,J.IMMUNOL.160:6188-6194,1998;Gjertsen等,Int.J.Cancer 72:784-790,1997;Gaudin等,J.Immunol.162:1730-1738,1999;Chiari等,Cancers.59:5785-5792,1999;Hogan等,Cancers.58:5144-5150,1998;PIEPER等,J.EXP.MED.189:757-765,1999;Wang等,Science 284:1351-1354,1999;Fisk等,J Exp.Med.181:2109-2117,1995;Brossart等,Cancer Res.58:732-736,1998;RPKE等,Proc.NATL.Acad.Sci.USA 93:14704-14707,1996;IKEDA等,IMMUNITY6:199-208,1997;RONSIN等,J.Immunol.163:483-490,1999;Vonderheide等,Immunity 10:673-679,1999。这些及其它抗原在PCT申请PCT/US98/18601有描述。
在一些具体实施方案中,所述抗原以基本上纯的形式给药。本发明所用的术语“基本上纯的”是指与与其天然结合的其它化合物,如蛋白、脂、糖类或其它物质完全分离的化合物。本领域的普通技术人员能纯化病毒或细菌化合物,如利用标准技术,如蛋白质纯化技术纯化多肽。该基本上纯化的多肽在非还原型聚丙烯酰胺凝胶上通常会产生单一的主带。对于部分糖基化的多肽或具有多个起始密码子的多肽,在非还原性聚丙烯酰胺凝胶上可能会有几个带,但是这些带形成明显不同的多肽图案。病毒或细菌多肽的纯度也可以通过氨基末端氨基酸序列分析来测定。
式I的化合物可以与现有的或正在研制的不同疫苗组合使用而用于人或非人个体。用于人且针对传染病的疫苗的例子包括组合的白喉和破伤风类毒素疫苗、百日咳全细胞疫苗、失活的流感疫苗、23价肺炎疫苗、活麻疹疫苗、活的腮腺炎疫苗、活风疹疫苗、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)(BCG)肺结核疫苗、A型肝炎疫苗、B型肝炎疫苗、C型肝炎疫苗、狂犬病疫苗(如人二倍体细胞疫苗)、失活的小儿麻痹症疫苗、脑膜炎多糖疫苗、四价脑膜炎疫苗、黄热病活病毒疫苗、伤寒杀死全细胞疫苗、霍乱疫苗、日本B型脑炎杀死病毒疫苗、腺病毒疫苗、细胞巨化病毒疫苗、轮病毒疫苗、水痘疫苗、炭疽菌疫苗、天花疫苗。
式I的化合物可以在病毒、细菌性分枝杆菌、真菌活寄生虫感染之后给药来刺激先天性免疫性(如由嗜中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和嗜曙红细胞介导的免疫性)和/或适应性免疫性(如T细胞和B细胞介导的免疫性)。由式I的化合物(如Val-boroPro(PT-100))刺激产生的生长因子、细胞因子和趋化因子可以刺激这些细胞,因而提高对外源性病原体的免疫反应。例如,IL-1β迅速激活先天性免疫性。所以,可以使用式I的化合物通过IL-1β诱导来激活先天性免疫性,这能依次地提供对任何传染性试剂的初级防御。
式I的化合物还可以预防地使用以预防高危期间的感染,如流感季节、疾病流行期和在病原体暴露高危地区停留的感染。式I化合物诱导的上述细胞因子和趋化因子能激发个体并使个体为被动暴露于病原体做好准备。在病原体暴露不能预期的情况下,式I的化合物刺激这些细胞因子和趋化因子(如IL-1β)的效率是特别有用的。
因此,本发明的方法可以用于治疗或预防传染病,如细菌感染,分枝杆菌感染,病毒感染,真菌感染和寄生虫感染。
细菌感染的例子包括大肠杆菌、链球菌感染、葡萄球菌感染、假单胞菌感染,困难肠梭菌、退伍军人病菌感染,肺炎球菌感染,嗜血杆菌属感染(如嗜血杆菌属流感感染),克雷伯菌感染,肠产气杆菌感染,柠檬杆菌感染,奈瑟氏菌感染(如脑膜炎双球菌感染、淋病双球菌感染),志贺氏菌感染,沙门氏菌感染,李斯特菌感染(如单核增生李斯特菌感染),巴斯德菌感染(如多杀性巴氏杆菌感染),链杆菌感染,螺旋状菌感染,密螺旋体感染(梅毒螺旋体(Treponema pallidum)感染),放线菌感染(如以色列放线菌(Actinomyces israelli)感染),包柔氏螺旋体感染,棒状杆菌感染,诺卡氏菌感染,加特纳细菌感染(如阴道加特纳菌感染),弯曲杆菌感染(如胚胎弯曲杆菌感染),螺旋体感染,变形杆菌感染,类杆菌感染,幽门螺杆菌和炭疽菌感染。
病毒感染的例子包括HIV感染,I型和II型单纯疱疹病毒感染(包括脑炎,初生的和生殖的形式),人刺瘤病毒感染,细胞巨化病毒感染,EB病毒感染,A、B和C型肝炎病毒感染,轮病毒感染,腺病毒感染,A型流感病毒感染,呼吸道融合瘤病毒感染,水痘带状疱疹病毒感染,天花感染,猴痘感染和SARS感染。
真菌感染的例子包括念珠菌病感染,癣菌病,组织胞菌病感染,牙生菌病感染,南美牙生菌病感染,南美牙生菌病感染,曲霉病感染,光色霉菌病感染,足菌肿感染,假霉样真菌病感染和汗斑感染。
寄生虫感染的例子包括原生动物感染和线虫感染,这些感染包括阿米巴病,枯氏锥虫感染(如南美锥虫病(Chagas’s disease)),肝片吸虫(如肝蛭(Facioloa hepatica)感染),利氏曼病,疟原虫感染(如导致疟疾的疟原虫种感染,如恶性疟原虫(P.Falciparum)、P.knowlesi、三日疟原虫(P.malariae)),盘尾丝虫病,肺吸虫病,甘比亚锥虫感染(如昏睡病),卡氏肺孢子虫感染(如卡式肺囊虫感染),阴道毛滴虫感染,带绦虫感染,膜壳绦虫感染(如微小膜壳绦虫感染),棘球绦虫感染,血吸虫病(如曼氏血吸虫感染),神经猪囊虫病,美洲板口线虫感染和鞭虫感染。
用本发明的方法可以治疗的其它感染包括衣原体感染,分枝杆菌感染,如肺结核和麻疯病和立克次氏体。
上述感染的列举只是举例,并不排他。本发明普通技术人员可以鉴别其它的可以用本发明的方法预防和治疗的感染。
能用于本发明的与传染病有关的抗原包括全细胞、全病毒、全真菌、全寄生虫和其部分。例如非感染性人刺瘤病毒类粒子(VLP)(其也可用作癌抗原,特别是子宫颈癌的抗原)等。
患传染病的个体是那些显示出传染病症状(如迅速起效、发烧、寒冷、肌痛、畏光、咽炎、急性淋巴结病、脾肿大、胃肠疾病、白血球增多或减少症)且在其中能检测出传染病原菌或其副产品的个体。诊断传染病的检测方式是本领域公知的,普通的医生都熟知这些实验室检测方式。这些方式包括但不限于:显微分析、依赖培养的检测(如培养)和核酸检测分析,包括湿固定、着色增强的显微观察、免疫显微观察(如FISH)、杂交免疫观察、粒子凝聚法、酶联免疫吸附测试、尿液筛检、DNA探针杂交、血清学测定等。除了上述实验室测试外,所述医生一般还可以检查整个病史并进行全身体检。
可能会患传染病的个体是指有暴露于传染性病原体危险的个体,这些个体包括生活在所述病原体已经存在的,且这种感染经常发生的区域的个体,这些个体还包括进行过高危活动的个体,如共用注射针、进行未保护的性获得、与受感染的个体样本进行常规接触(如医生),经历过外科手术的人,包括但不限于腹部手术等。
式I的化合物还显示可以用来治疗人刺瘤病毒(HPV)感染。HPV的现有治疗方法式将IFN注射到受伤部位和/或手术切除部位,与现有的临床治疗方法相比系统性治疗,如使用式I的化合物治疗,特别式通过口服给药是理想的。同样,式I的化合物可以与现有的HPV疫苗,如基于HPV病毒样颗粒(VLP)的疫苗(参见,如Virology 2000 Jan 20;266(2):237-45)组合使用。
在另一方面,本发明式I的化合物与抗微生物试剂(如抗细菌试剂或抗真菌试剂)一起使用来降低微生物种的抗药性危险,或者在发生药物抗性以后使用来进行治疗。
在有些情况下,本发明还用于治疗免疫缺失的个体。非免疫缺失的(如“非immunocompromised”)个体是指那些血细胞数位于正常范围的个体。正常范围的血细胞数对于医生来说是公知的,还可以参考标准血液学教科书。另外,还可参考公开的PCT申请PCT/US00/14505。非免疫缺失的个体包括不需要进行任何针对免疫缺失所进行的治疗的个体。例如,这种个体可能患有癌,但不需要进行任何针对免疫缺失所进行的化学疗法或放射疗法治疗。这种个体也可以是由于癌症而后天地免疫缺失。在一些具体实施方案中,由于正在进行的外科手术、在一种或多种感染盛行的地方停留或经历过皮肤损伤,如由于外伤所产生的皮肤损伤,该个体可能会患感染。
在另一个具体实施方案中,所述个体可以是遗传免疫缺失,即他们具有使其免疫缺失的基因突变,即使是在不具有感染或外源刺激的情况下。例如,该个体可以具有基因突变,如在球蛋白缺乏症或SCID中的基因突变。在常规情况下或在患传染病的高危情况下,如在感染盛行区停留、经历过外科收入、具有皮肤损伤等的情况下,这些个体可以根据本发明来进行治疗。
在另一具体实施方案中,将本发明所述的方法用于老年个体是理想的。在本发明中,老年个体是至少50岁、优选至少60岁、更优选至少70岁、更优选至少75岁的个体。
在一些具体实施方案中,本发明所提供的组合物还可以含有其它的治疗性试剂,如在疾病是传染病时的抗微生物试剂,疾病是癌时的抗癌试剂。抗微生物试剂的例子包括抗细菌、抗分枝杆菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫试剂。
抗细菌试剂的例子包括β-内酰胺抗生素、青霉素(如天然青霉素、氨基青霉素、青霉素酶抗性青霉素、羧基青霉素、ureidopenicillin)、头孢菌素(第一代、第二代和第三代头孢菌素)和其它的β-内酰胺(如亚胺培南,单内酰环类),β-内酰胺酶抑制剂,万古霉素,氨基糖和奇放线菌素,四环素,氯霉素,红霉素,林肯霉素,氯林可霉素,利福平,灭滴灵,多粘菌素,磺酰胺,甲氧苄氨嘧啶和苯醌。
抗细菌试剂包括醋氨苯砜、磺胺苯砜钠、Alamecin、阿来西定、美西林、美西林平酯、阿米环素、氨氟沙星、甲蟥酸氨氟沙星、氨基羟丁基卡那霉素A、硫酸氨基羟丁基卡那霉素A、对氨基水杨酸、对氨柳酸钠、阿莫西林、安福霉素、氨卡青霉素、氨卡青霉素钠、阿帕西林钠、阿泊拉霉素、天冬菌素、硫酸阿司米星、卑霉素、阿伏霉素、阿奇霉素、阿洛西林、Aziocillin钠、盐酸巴氨西林、枯草杆菌素、亚甲基二水杨酸枯草杆菌素、枯草杆菌素锌、黄霉素、苯沙酸钙、红霉素B、硫酸倍他米星、比阿培南、比尼霉素、盐酸珍尼柳酯、Bispyrithione Magsulfex、布替卡星、硫酸丁酰苷菌毒、硫酸卷曲霉素、卡巴多、羧苄青霉素二钠、羧苄青霉素茚满基钠、羧苄青霉素苯基钠、羧苄青霉素钾、卡芦莫南钠、头孢克、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢孟多钠、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢三氟唑钠、头孢唑林、头孢唑林钠、头孢拉宗、头孢地尼、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢替考、世伏素、盐酸Cefinenoxime、头孢美他唑、头孢美他唑钠、头孢尼西单钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢雷特、头孢噻肟钠、头孢替坦、头孢替坦二钠、盐酸头孢替安、头孢西丁、头孢西丁钠、头孢咪唑、头孢咪唑钠、头孢匹胺、头孢匹胺钠、硫酸头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋新酯、头孢呋辛匹伏替(Cefuroxime Pivoxetil)、头孢呋辛钠、氰乙酰头孢菌素钠、苯甘头孢菌素、盐酸苯甘头孢菌素、氨基苯乙酰头孢菌素、头孢菌素II、头孢霉菌素钠、头孢匹林钠、头孢拉丁、盐酸西托环素、乙酰氯霉素、氯霉素、棕榈氯霉素、氯霉素泛酸盐复合物、氯霉素琥珀酸钠、洗必太苯膦酯(ChlorhexidinePhosphanilate)、氯二甲酚、氯四环素硫酸钡、盐酸氯四环素、西诺沙星、环丙沙星、盐酸环丙沙星、西罗霉素、克拉霉素、盐酸克林沙星、氯林可霉素、盐酸氯林可霉素、盐酸棕榈氯林可霉素、磷酸克林霉素、氯法齐明、氯洒西林苄星、氯洒西林钠、Cloxyquin、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸黏菌素、香豆霉素、香豆霉素钠、环己西林、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、地美环素、盐酸地美环素、去甲环素、Denofungin、二甲氧苄啶、二氯洒西林、二氯洒西林钠、硫酸二双氢链霉素、双吡硫翁、地红霉素、多西霉素、多西霉素钙、doxycycline fosfatex、盐酸多西霉素、屈克沙星钠、依诺沙星、依匹西林、盐酸向四环素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟罗沙星、氟氯西林、氟氘丙氨酸、氟甲喹、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、呋莫西林、呋唑氯铵、酒石酸呋唑、夫西地酸钠、夫西地酸、硫酸庆大霉素、格洛莫南、短杆菌肽、卤普罗近、海他西林、海他西林钾、海克西定、依巴沙星、亚胺培南、异康唑、异帕米星、异烟肼、交沙霉素、硫酸卡那霉素、北里霉素、左呋喃他酮、左普匹西林、钾来红霉素、林肯霉素、盐酸林肯霉素、洛美沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸洛美沙星、罗拉碳头孢、磺胺米隆、甲氯环素、磺基水杨酸甲氯环素、Megalomicin磷酸钾、美喹多司、美洛培南、甲烯土霉素、盐酸甲烯土霉素、乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、甲氧苯青霉素钠、美替普林、盐酸灭滴灵、磷酸灭滴灵、美洛西林、美洛西林钠、二甲胺四环素、盐酸二甲胺四环素、盐酸米林霉素、莫能菌素、莫能菌素钠、萘夫西林钠、奈啶酸钠、奈啶酸、游霉素、暗霉素、棕桐新霉素、硫酸新霉素、十一碳烯酸新霉素、硫酸奈替米星、中性霉素、硝呋拉定、硝呋地腙、硝呋太尔、硝呋隆、硝呋达齐、硝呋米特、硝呋吡醇、硝呋奎唑、硝呋噻唑、硝环素、呋喃妥英、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、氧氟沙星、奥美普林、苯唑西林钠、肟莫南、肟莫南钠、欧索林酸、土霉素、土霉素钙、盐酸土霉素、帕地霉素、对氯酚、保洛霉素、培氟沙星、甲磺酸培氟沙星、培那西林、青霉素G苄星、青霉素G钾、青霉素G普鲁卡因、青霉素G钠、青霉素V、青霉素V苄星、海巴青霉素、青霉素V钾、戊齐酮钠、苯基对氨水杨酸、哌拉西林钠、吡苄西林钠、吡地西林钠、盐酸吡利霉素、盐酸匹氨西林、双羟萘酸匹氨西林、Probenate匹氨西林、硫酸多粘菌素B、泊非霉素、普匹卡星、吡嗪酰胺、吡硫翁锌、乙酸喹地卡明、奎奴普丁、Racephenicol、雷莫拉宁、雷尼霉素、雷洛霉素、瑞普米星、利福布汀、利福美坦、利福克昔、利福米特、利福平、利福喷汀、利福昔明、罗利环素、硝酸罗利环素、罗沙米星、丁酸罗沙米星、丙酸罗沙米星、磷酸罗沙米星、硬脂酸罗沙米星、罗索沙星、洛克沙生、罗红霉素、山环素、山费培南.钠、沙莫西林、沙匹西林、吸水真菌素、紫苏霉素、硫酸紫苏霉素、司帕沙星、盐酸奇放线菌素、螺旋霉素、盐酸司他霉素、司替霉素、硫酸链霉素、Streptonicozid、磺胺苯、磺胺苯酰、乙酰磺胺、乙酰磺胺钠、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶钠、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺噁唑、磺胺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺塞唑、磺胺吡唑、硫代异唑、乙酰基硫代异唑、Sulfisoxazole Diolamine、磺粘菌素、硫培南、舒它西林、森西林钠、盐酸酞氨西林、替考拉宁、盐酸替马沙星、替莫西林、四环素、盐酸四环素、磷酸四环素复合体、四氧普林、甲砜氯霉素、Thiphencillin钾、酞氨西林甲苯基钠、酞氨西林二钠、酞氨西林单钠、替克拉酮、氯化Tiodonium、托普霉素、硫酸托普霉素、妥舒沙星、甲氧苄氨嘧啶、硫酸甲氧苄氨嘧啶、三重磺胺嘧啶、竹桃霉素、硫酸丙大观霉素、短杆菌素、万古霉素、盐酸万古霉素、维及霉素、Zorbamycin。
抗分枝杆菌试剂包括Myambutol(盐酸乙胺丁醇)、氨苯砜(4,4′-二氨基二苯基砜)、Paser Granules(对氨基水杨酸颗粒)、Priftin(利福喷丁)、吡嗪酰胺、异烟肼、Rifadin(利福平)、RifadinTV、Rifamate(利福平和异烟肼)、Rifater(利福平、异烟肼和吡嗪酰胺)、硫酸链霉素和Trecator-SC(乙硫异烟胺)。
抗病毒试剂包括金刚烷胺(amantidine)和金刚乙胺(rimantadine),ribivarin、阿昔洛韦、阿糖腺苷、三氟胸苷、苷昔洛韦、齐多夫定、retinovir和干扰素。
抗病毒试剂还包括:醋孟南、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、阿的福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、甲磺酸阿替韦啶、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、甲磺酸地拉韦啶、地昔洛韦、去羟肌苷、二噁沙利、依度尿苷、恩韦拉登、恩韦肟、泛昔洛韦、盐酸法莫汀、非西他滨、非阿尿苷、磷利酯、膦甲酸钠、膦乙酸钠、苷昔洛韦、苷昔洛韦钠、碘甙、Kethoxal、拉米呋啶、洛布卡韦、盐酸美莫汀、美替沙腙、奈韦拉平、喷昔洛韦、吡罗达韦、三唑核酸、盐酸金刚乙胺、甲磺酸沙奎那维、盐酸索金刚胺、索立夫、维司托隆、司他夫定、盐酸替洛隆、三氟胸腺嘧啶核苷、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸钠、韦罗肟、扎西他滨、叠氮胸苷、净韦肟和整合酶抑制剂。
抗真菌试剂包括咪唑和三唑、多烯INACROLIDE抗生素、灰黄霉素、两性霉素B和氟胞嘧啶。抗寄生虫试剂包括重金属、抗疟疾喹啉类、叶酸拮抗剂、硝基咪唑、苯咪唑、阿维菌素、praxiquantel、鸟氨酸脱羧酶抑制剂、苯酚类(如硫氯酚,耐克螺)、合成的生物碱(如去氢吐根碱)、哌嗪类(如乙胺嗪)、乙醚苯胺(如二氯尼特呋酯)、卤化苯醌(如双碘喹啉(二碘羟基喹啉))、硝基呋喃类(如硝呋替莫)、二脒(如喷他脒)、四氢嘧啶(如双羟萘酸噻嘧啶)、硫酸奈胺(如苏拉明)。
其它的抗感染试剂包括盐酸二氟沙星、溴化十二烷醇异喹啉、拉氧头孢二钠、奥硝唑、喷替米星、盐酸沙拉沙星、HIV和其它逆转录病毒的蛋白酶抑制剂、HIV和其它逆转录病毒的整合酶抑制剂、头孢克(CECLOR)、阿昔洛韦(Zovirax)、诺氟沙星(Noroxin)、头霉噻吩(Mefoxin)、头孢呋新酯(Ceftin)、环丙沙星(Cipro)、盐酸氨吖啶、苄索氯铵、硫氯酚钠、溴氯唑酮、过氧化碳醯二胺、西他氯铵、氯化十六烷基吡啶、盐酸洗必太、氯碘羟喹、杜美芬、芬替克洛、氯化Fludazonium、碱性品红、呋氮唑酮、甲紫、哈喹诺、六氯酚、过氧化氢、鱼石脂、咪癸碘、碘、异丙醇、醋酸磺胺米隆、汞林钠、氯化Mercufenol、氨基汞、甲苄索氯铵、呋喃西林、硝甲酚汞、盐酸奥替尼啶、奥昔氯生、奥昔氯生钠、含樟脑的对氯酚、高锰酸钾、聚维酮碘、Sepazonium氯化物、硝酸银、磺胺嘧啶,银、氯氧三嗪、Thimerfonate钠、水杨乙汞、曲氯新钾。
能与式I的化合物一起使用的所述抗体包括那些对癌和传染病及其它疾病有用的抗体,已经证实抗体和抗原对上述疾病有作用且对提高免疫反应有益处。
所述式I的化合物还可以与正常的和高活性免疫球蛋白(hyper-immune globulin)治疗一起使用。通常的免疫球蛋白治疗是使用正常血液供体的血清中的抗体产物,这种收集的产物含有低滴度的各种抗原的抗体,如传染性病原体(如细菌、病毒,如A型肝炎病毒、细小病毒、肠道病毒,真菌和寄生虫)的抗体。高活性免疫球蛋白治疗使用用个体血清制备的抗体,其含有高滴度的特定抗原的抗体。所述抗体可以是用来治疗传染病的常用或正在研制的抗体,其例子包括带状疱疹免疫球蛋白(用于预防免疫缺失的儿童和婴儿产生水痘带状疱疹)、人狂犬病免疫球蛋白(用于受过犬类动物咬过的个体的事后预防)、A型或B型肝炎免疫球蛋白(用于预防A型或B型肝炎病毒,特别是对暴露于病毒的个体)、RSV免疫球蛋白(用于治疗呼吸道综合病毒感染)、破伤风免疫球蛋白、麻疹免疫球蛋白(用于预防免疫缺失个体或成年个体的感染)、风疹免疫球蛋白(用于预防孕妇个体感染)。
用于传染病的其它抗体包括抗志贺氏毒素抗体、抗葡萄球菌抗体(病毒体系统)等。
CD20特异性抗体包括RituxanTM、IDEC-Y2B8。HER2/neu特异性抗体包括贺赛汀。
一些商业可获得的抗癌抗体及其商业来源如下:抗CD20mAb(单克隆抗体),美罗华,RituxanTM,非霍奇金淋巴瘤,B细胞淋巴瘤(IDEC/Genentech);抗CD20mAb,tositumomabBexxar,非霍奇金淋巴瘤(Corixa/Glaxosmithkline);抗HER2,曲妥珠单抗,Herceptin,乳腺和卵巢癌(Genentech);抗HER2,MDX-210,前列腺,非小细胞肺癌,乳腺、胰腺、卵巢、直肠和结肠癌(MEDAREX/NOVARTIS);抗CA125mAb,oregovomab,B43.13,OvarexTM,卵巢癌(Altarex);Breva-Rex,多发性骨髓瘤,乳腺、肺、卵巢(Altarex);AR54,卵巢、乳腺、肺(Altarex);GivaRex,胰腺、胃、结肠直肠(Altarex);ProstaRex,前列腺(Altarex);抗EGF受体单抗,IMC-C225,ErbitumTM,乳腺、头和颈、非小细胞肺、肾、前列腺、结肠直肠和胰脏癌(ImClone Systems);抗EGF受体单抗,MDX-447,头和颈、前列腺、肺、膀胱、子宫颈、卵巢癌(MEDAREX/MERCK);吉妥单抗,Mylotarg,CMA-676,抗CD33(Wyeth Pharmaceuticals);抗组织因子蛋白(TF),(Sunol);Ior-c5,结肠直肠肿瘤;ceal,结肠直肠肿瘤;c5,结肠直肠肿瘤;抗EGF受体单抗,MDX-447,头和颈、前列腺、肺、膀胱、子宫颈和卵巢癌(Medarex/Merck);抗17-1A mAb,依决洛单抗,Panorex,结肠直肠、胰腺、肺、乳腺和卵巢癌(Centocor/Glaxo/Ajinomoto);抗CD20mAb(Y-90标记的),替坦异贝莫单抗(IDEC-Y2B8),Zevalin,非霍奇金淋巴瘤(IDEC);神经节苷脂GD3抗原决定基的抗独特型单抗模拟物,BEC2,小细胞肺癌,黑素瘤(LmClone Systems);抗HLA-Dr10 mAb(131 ILYM-1),OncolymTM,非霍奇金淋巴瘤(PeregrinePharmaceuticals);抗CD33人源化单抗(SMART M195),ZamylTM,急性骨髓细胞白血病,急性早幼粒细胞(Protein Design Lab);抗CD52人源化单抗(LDP-03),CAMPATH,慢性淋巴细胞白血病(Millenium Pharmaceuticals/llex Oncology);抗CD1单抗,ior t6,癌(分子免疫学中心(Center of Molecular Immunology));抗CAR(补体激活的受体)单抗,MDX-11,脊髓性白血病(Medarex);人源化双特异性单抗配合体(补体级联激活剂),MDX-22,脊髓性白血病(Medarex);OV 103(Y-90标记的抗体),celogovab,OncoScintTM,卵巢和前列腺癌(Cytogen);抗17-1 A单抗,3622W94,非小细胞肺癌,前列腺癌(Glaxo Wellcome pic);抗VEGF(重组人抗VEGF单抗),贝伐单抗,AastinTM,肺、乳腺、前列腺、肾和结肠直肠肿瘤(Genentech);抗TAC(IL-2受体)人源化抗体(SMART),达利珠单抗,Zenapax,白血病,淋巴瘤(ProteinDesign Labs);抗TAG-72部分人源化双特异性抗体,MDX-220,肺、结肠、前列腺、卵巢、子宫内膜、胰腺和胃癌(Medarex);高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-1),MELIMMUNE-1,黑素瘤(IDEC);高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-2),MELIMMUNE-2,黑素瘤(IDEC);抗CEA单抗(hMN 14),CEACideTM,结肠直肠肿瘤和其它癌(Immunomedics);PretargetTM放射性靶试剂,癌(NEORX);hmAbH11 scFv片断(NovomAb-G2),H11 scFv,癌(ViventiaBiotech);抗DNA或DNA关联蛋白(组蛋白)单抗和配合体,TNT(如CotaraTM),癌(Peregrine Pharmaceuticals);神经胶质瘤B-H单抗,脑瘤,黑素瘤,成神经细胞瘤(Viventia Biotech);GNI-250单抗,结肠直肠肿瘤(Wyeth);抗EGF受体单抗,EMD-72000,癌(Merck KgaA);抗CD22人源化单抗,LymphoCide,非霍奇金淋巴瘤(Immunomedics);抗CD33单抗与卡奇霉素的配合体(CMA676),吉妥单抗,MylotargTM,急性骨髓白血病(Wyeth);Monopharm-C,结肠、肺和胰脏癌(Viventia Biotech);GD2神经节苷脂的抗独特型人单抗,4B5,黑素瘤,小细胞肺癌,成神经细胞瘤(Viventia Biotech);抗EGF受体人源化抗体,ior egf/r3,上皮起源癌(Center of Molecular Immunology);抗ior c2糖蛋白单抗,ior c5,结肠直肠和卵巢癌(Center of Molecular Immunology);BABS(biosynthetic抗体binding site,生物合成抗体的结合位点)蛋白,乳腺癌(Chiron);抗FLK-2/FLT-3单抗,癌(肿瘤相关的血管生成)(ImClone Systems);单抗/小分子配合物,TAP(肿瘤激活的前药),癌(ImmunoGen);抗GD-2双特异性单抗,MDX-260,黑素瘤,神经胶质瘤,成神经细胞瘤(Medarex);抗核自抗体(结合核小体),ANA Ab,癌(Procyon Biopharma);抗HLA-DRAb(SMART 1D10抗体),RemitogenTM,非霍奇金B细胞淋巴瘤(Protein Design Labs);SMART ABL 364 Ab,上皮细胞肿瘤,乳腺、肺和结肠癌(Protein Design Labs/Novartis);抗CEA 1131标记的单抗,ImmuRAIT-CEA,结肠直肠肿瘤(Immunomedics)。
根据本发明可以使用的其它抗体包括抗TNFa抗体,如用于治疗风湿性关节炎的因福利美(Remicade)和依那西普(Enbrel)及克隆氏症帕利珠单抗;治疗小儿患者的抗RSv单抗;贝伐单抗,乳腺癌;阿来组单抗,Campath-1H,乳腺和肾肿瘤,黑素瘤,B细胞慢性淋巴白血病(Millennium和ILEX);BLyS单抗,fSLE和风湿性关节炎;抗VEGF2,黑素瘤,乳腺癌;抗Trail受体;B3单抗,乳腺癌;m 170单抗,乳腺癌;mAB BR96,乳腺癌;Abx-Cbl单抗,移植物抗宿主病。
本发明涵盖了许多类别的抗体和其片断,包括但不限于针对癌抗原的抗体(如上所述)、细胞表面分子、基质细胞分子、细胞外基质分子和肿瘤脉管系统相关分子。
细胞表面分子是在细胞表面表达的分子,除了细胞外区域外,它还包括跨膜区和细胞内区域。其例子包括HER 2,CD20,CD33,EGF受体,HLA标记分子,如HLA-DR,CD52,CD1,CEA,CD22,GD2神经节苷脂,FLK2/FLT3,VEGF,VEGFR等。
基质细胞分子是由基质细胞表达的分子,其例子包括但不限于FAP和CD26。
细胞外基质分子是在细胞外基质中发现的分子,其例子包括但不限于胶原蛋白,粘多糖(GAGs),蛋白多糖,弹性蛋白,纤连蛋白和层粘蛋白。
肿瘤脉管系统相关分子是由肿瘤的脉管系统表达的分子(如非系统性癌的实体癌,如白血病)。由于具有癌抗原,所以肿瘤脉管系统相关分子可由正常脉管系统来表达,但是其在肿瘤脉管系统上的存在使其适于作为抗癌治疗的靶。在有些情况下,该肿瘤脉管系统相关分子在肿瘤脉管系统中比在正常脉管系统中以更高的水平表达。该分子的例子包括但不限于内皮因子(参见美国专利No.5,660,827),ELAM-1,VCAM-1,ICAM-1,与LAM-1反应的配体,II型MHC抗原,氨基磷脂,如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺(如美国专利No.6,312,694中所述),VEGFR1(Flt-1)和VEGFR2(KDR/Flk-1)和在美国专利No.5,776,427中所述的其它的肿瘤脉管系统相关抗原。内皮因子的抗体在美国专利No.5,660,827中有描述,包括TEC-4和TEC-11及识别这些抗体相同抗原决定基的抗体。氨基磷脂的抗体在美国专利No.6,312,694中有描述。抑制VEGF的抗体在美国专利No.6,342,219中有描述,包括2C3(ATCC PTA 1595)。其它的肿瘤脉管系统特异性抗体包括能与生长因子和其受体的复合体,如FGF和FGFR复合体或TGFβ和TGFR复合体反应的抗体。这后一种抗体在美国专利No.5,965,132中有描述,包括GV39和GV97。
能够理解本发明所包括的抗体包括本说明书所清楚描述的抗体及其它能与本说明书所清楚描述抗体的相同抗原决定基结合的抗体。
本发明还可以使用如下抗体,所有的这些抗体都可以从商业途径中获得:
细胞程序性死亡抗体:
BAX抗体:抗人Bax抗体(单克隆的),抗人Bax抗体(多克隆的),抗鼠Bax抗体(单克隆的),抗鼠Bax抗体(多克隆的);
Fas/Fas配体抗体:抗人Fas/Fas配体抗体,抗鼠Fas/Fas配体抗体,颗粒酶抗体,颗粒酶B抗体;
BCL抗体:抗细胞色素C抗体,抗人BCL抗体(单克隆的),抗人BCL抗体(多克隆的),抗鼠BCL抗体(单克隆的),抗鼠BCL抗体(多克隆的);
其它细胞程序性死亡抗体:抗TRADD,TRAIL,TRAFF,DR3抗体,抗人Fas/Fas配体抗体,抗鼠Fas/Fas配体抗体;
其它细胞程序性死亡相关抗体:BIM抗体:抗人、鼠bim抗体(多克隆的),抗人、鼠bim抗体(单克隆的);
PARP抗体:抗人PARP抗体(单克隆的),抗人PARP抗体(多克隆的),抗鼠PARP抗体;
Caspase抗体:抗人Caspase抗体(单克隆的),抗鼠Caspase抗体;
抗CD抗体:抗CD29,PL18-5 PanVera,抗CD29,PL4-3PanVera,抗CD41a,PT25-2 PanVera,抗CD42b,PL52-4 PanVera,抗CD42b,GUR20-5 PanVera,抗CD42b,WGA-3 PanVera抗CD43,1D4 PanVera,抗CD46,MCP75-6 PanVera,抗CD61,PL11-7 PanVera,抗CD61,PL8-5 PanVera,抗CD62/P-slctn,PL7-6PanVera,抗CD62/P-slctn,WGA-1 PanVera,抗CD 154,SF3PanVera和抗CD1,抗CD2,抗CD3,抗CD4,抗CD5,抗CD6,抗CD7,抗CD8,抗CD9,抗CD10,抗CD1L,抗CD12,抗CD13,抗CD14,抗CD5,抗CD16,抗CD17,抗CD18,抗CD9,抗CD20,抗CD21,抗CD22,抗CD23,抗CD24,抗CD25,抗CD26,抗CD27,抗CD28,抗CD29,抗CD30,抗CD31,抗CD32,抗CD33,抗CD34,抗CD35,抗CD36,抗CD37,抗CD38,抗CD39,抗CD40抗CD41,抗CD42,抗CD43,抗CD44,抗CD45,抗CD46,抗CD47,抗CD48,抗CD49,抗CD50,抗CD51,抗CD52,抗CD53,抗CD54,抗CD55,抗CD56,抗CD57,抗CD58,抗CD59,抗CD60,抗CD61,抗CD62,抗CD63,抗CD64,抗CD65,抗CD66,抗CD67,抗CD68,抗CD69,抗CD70,抗CD71,抗CD72,抗CD73,抗CD74,抗CD75,抗CD76,抗CD77,抗CD78,抗CD79,抗CD80,抗CD81,抗CD82,抗CD83,抗CD84,抗CD85,抗CD86,抗CD87,抗CD88,抗CD89,抗CD90,抗CD91,抗CD92,抗CD93,抗CD94,抗CD95,抗CD96,抗CD97,抗CD98,抗CD99,抗CD100,抗CD101,抗CD102,抗CD103,抗CD104,抗CDL05,抗CD 106,抗CD 107,抗CD 108,抗CD109,抗CD110,抗CD111,抗CD112,抗CD113,抗CD114,抗CD115,抗CD116,抗CD117,抗CD118,抗CD119,抗CD120,抗CD121,抗CD122,抗CD123,抗CD124,抗CD125,抗CD126,抗CD127,抗CD128,抗CD129,抗CD130,抗CD131,抗CD132,抗CD133,抗CD134,抗CD135,抗CD136,抗CD137,抗CD138,抗CD139,抗CD140,抗CD141,抗CD142,抗CD143,抗CD144,抗CD145,抗CD146,抗CD147,抗CD148,抗CD149,抗CD150,抗CD151,抗CD152,抗CD153,抗CD154,抗CD155,抗CD156,抗CD157,抗CD158,抗CD159,抗CD160,抗CD161,抗CD162,抗CD163,抗CD164,抗CD165,抗CD166,抗CD167,抗CD168,抗CD169,抗CD170,抗CD171,抗CD172,抗CD173,抗CD174,抗CD175,抗CD176,抗CD177,抗CD178,抗CD179,抗CD180,抗CD181,抗CD182,抗CD183,抗CD184,抗CD185,抗CD186,抗CD187,抗CD188,抗CD189,抗CD190,抗CD191,抗CD192,抗CD193,抗CD194,抗CD195,抗CD196,抗CD197,抗CD198,抗CD199,抗CD200,抗CD201,抗CD202,抗CD203,抗CD204,抗CD205,抗CD206,抗CD207,抗CD208,抗CD209,抗CD210,抗CD211,抗CD212,抗CD213,抗CD214,抗CD215,抗CD216,抗CD217,抗CD218,抗CD219,抗CD220,抗CD221,抗CD222,抗CD223,抗CD224,抗CD225,抗CD226,抗CD227,抗CD228,抗CD229,抗CD230,抗CD231,抗CD232,抗CD233,抗CD234,抗CD235,抗CD236,抗CD237,抗CD238,抗CD239,抗CD240,抗CD241,抗CD242,抗CD243,抗CD244,抗CD245,抗CD246,抗CD247,抗CD248,抗CD249,抗CD250等。
人趋化因子抗体:人CNTF抗体,人嗜酸性细胞活化趋化因子抗体,人上皮中性粒细胞激活肽-78,人Exodus抗体,人GRO抗体,人HCC-1抗体,人I-309抗体,人IP-10抗体,人I-TAC抗体,人LIF抗体,人肝表达趋化因子抗体,人淋巴毒素抗体,人MCP抗体,人MIP抗体,IFNγ抗体诱导的人单核因子,人NAP-2抗体,人NP-1抗体,人血小板因子4抗体,人RANTES抗体,人SDF抗体,人TECK抗体;
鼠趋化因子抗体:人B细胞诱导的鼠趋化因子抗体,趋化因子-1抗体,鼠嗜酸性细胞活化趋化因子抗体,鼠Exodus抗体,鼠GCP-2抗体,鼠KC抗体,鼠MCP抗体,鼠MIP抗体,鼠RANTES抗体,兔趋化因子抗体,兔趋化因子抗体,兔CNTF抗体,兔GRO抗体,兔MCP抗体,兔MIP抗体,兔RANTES抗体;
细胞因子/细胞因子受体抗体:人生物素细胞因子/细胞因子受体抗体,人IFN抗体,人1L抗体,人瘦素抗体,人抑瘤素抗体,人TNF抗体,人TNF受体家族抗体,鼠生物素细胞因子/细胞因子受体抗体,鼠1FN抗体,鼠IL抗体,鼠TNF抗体,鼠TNF受体抗体;抗CCR4抗体;
兔细胞因子/细胞因子受体抗体:兔生物素细胞因子/细胞因子受体抗体,兔IFN抗体,兔IL抗体,兔TNF抗体;
ECM抗体:胶原蛋白/前胶原蛋白,层粘蛋白,胶原蛋白(人),层粘蛋白(人),前胶原蛋白(人),玻璃连接蛋白/玻璃连接蛋白受体,玻璃连接蛋白(人),玻璃连接蛋白受体(人),纤连蛋白/纤连蛋白受体,纤连蛋白(人),纤连蛋白受体(人);
生长因子抗体:人生长因子抗体,鼠生长因子抗体,猪生长因子抗体;
其它抗体:杆状病毒抗体,钙粘素抗体,补体抗体,Clq抗体,vonWillebrand因子抗体,Cre抗体,HIV抗体,流感抗体,人瘦素抗体,鼠瘦素抗体,鼠CTLA-4抗体,人CTLA-4抗体,P450抗体,RNA聚合酶抗体;
神经生物学抗体:淀粉体抗体,GFAP抗体,人NGF抗体,人NT-3抗体,人NT-4抗体。
其它的抗体也可用于本发明,这些抗体包括在参考文献中所列出的抗体,如初级抗体的MSRS目录和Linscott′s词典中。
在本发明的一些优选的具体实施方案中,所述抗体是Avastin(贝伐单抗),BEC2(mitumomab),Bexxar(tositumomab),Campath(阿来组单抗),CeaVac,Herceptin(曲妥珠单抗),IMC-C225(centuximab),LymphoCide(epratuzumab),MDX-210,Mylotarg(吉妥单抗),Panorex(依决洛单抗),Rituxan(美罗华),Theragyn(pemtumomab),Zamyl和Zevalin(ibritumomab tituxetan)。本发明也包括其抗体片断。
在一些优选的具体实施方案中,所述癌抗原是VEGF,抗独特型单抗(GD3神经节苷脂模拟物),CD20,CD52,抗独特型单抗(CEA模拟物),ERBB2,EGFR,CD22,ERBB2 X CD65(fcγRI),EpCam,PEM和CD33。
本发明包括使用抗体和抗体片断,该抗体可以是单克隆的或多克隆的,可以用常规方法制备。它们还可以从腹水中分离或存在于腹水中。这种抗体还可以经过操作制成嵌合体或人源化抗体,如同下文的详细描述。
本领域公知,抗体分子只有小部分,即抗原决定基参于抗体与其抗原决定基的有意义结合(一般地可参见Clark,W.R.(1986)The Experimental Foundations of Modern Immunology Wiley &Sons,Inc.,New York;Roitt,I.(1991)Essential Immunology,第7版,Blackwell Scientific Publications,Oxford)。例如,pFc′和Fc区是补体级联的效应器,不参予抗原的结合。pFc′区被酶切的抗体或没有pFc′区的抗体命名为F(ab′)2片断,其保留有完整抗体的两个抗原结合位点。同样地,Fc区被酶切的抗体或没有Fc区的抗体命名为Fab片断,其保留有一个完整抗体分子的抗原结合位点。更进一步地,Fab片断包括共价结合的抗体轻链和表示为Fd的部分抗体重链。该Fd片断是抗体特异性的主要决定基(单链Fd片断可以与多至10条不同的轻链结合而不改变抗体的特异性),其保留有分离状态的抗原决定基结合能力。
本领域公知,在抗体的抗原结合部分,具有互补的决定区(CDR),其指导与抗原的抗原决定基及保留有抗原决定基的三级结构的框架区域(FR)的相互反应,(一般地,参见Clark,1986;Roitt,1991)。在IgG免疫球蛋白的重链Fd片断和轻链中,有被三个互补的决定区(CDR1至CDR3)分别间隔开的四个框架区域(FR1至FR4)。所述的CDR,特别是CDR3区,更特别地是重链CDR3负责抗体的特异性。
在本领域已经证实哺乳动物抗体的非CDR区可以用共特异性或多特异性抗体的相似区域来替换而保留该原始抗体抗原决定基的特异性。这在制备和使用“人源化”抗体时会显得更加清楚,其中将非人CDR共价连接到人FR和/或Fc/pFc′区域中以产生功能抗体。因此,例如,PCT国际申请公开WO 92/04381教导了人源化鼠RSV抗体的制备和使用,其中鼠FR区域的至少一部分被人来源的FR区域取代。经常称这种抗体,包括具有抗原结合能力的完整抗体的片断为“嵌合”抗体。人源化或嵌合抗体的商业来源包括GenPharm,Xenotech,AbGenix和CellGeneSys。
因此,对于本领域的普通技术人员来说很明显,本发明还提供了F(ab′)2,Fab,Fv和Fd片断;其中的Fc和/或嵌合抗体;其中的FR和/或CDR1和/或CDR2和/或轻链CDR3区域用同源的人或非人序列替换的嵌合F(ab′)2片断抗体;其中的FR和/或CDR1和/或CDR2和/或轻链CDR3区域用同源的人或非人序列替换的嵌合Fab片断抗体和其中的FR和/或CDR1和/或CDR2和/或轻链CDR3区域用同源的人或非人序列替换的嵌合Fd片断抗体。本发明还包括所谓的单链抗体。
部分地,本发明是基于如下惊人发现:将线性或环状的式I化合物与抗体或抗体片断,如抗癌抗体或抗体片断,或抗微生物抗体或抗体片断一起给药相对于所述试剂单独给药具有令人意想不到的效果。在有些情况下,该效果是加成的,在另一些情况下,该效果是增效的。
因此,在本发明的一方面,将式I的化合物与抗癌抗体或其片断以有效量增效组合给药来治疗癌症或降低癌症的发病可能。在本发明中,术语“增效(的)”描述了两种试剂组合所产生的效果,该效果大于每种试剂单独使用时的效果。当一起使用时,两种试剂的一种或两种使用的剂量可以低于每种试剂单独使用的剂量。在这些具体实施方案中,将试剂的一种或两种以“不足药物”剂量单独、组合给药,但是是作为治疗剂。
疾病后治疗的目的是减少、缓解或最终消除疾病和/或其相关症状或防止其恶化。疾病前治疗(如预防性处理)的目的是降低患病的危险。在本发明中,术语“预防”是指对可能患病的病人进行预防性处理(以减小该个体患病的可能性)和抑制已经患疾病的进一步恶化。
本发明的所述抗体可以额外地使用来运输对癌细胞有毒的物质。抗体一般与毒素结合,如蓖麻毒素(如来源于蓖麻籽的)、卡奇霉素和美登素类,与放射性同位素结合,如碘-131和钇-90,与化学治疗性试剂或生物学反应改良剂结合。除了使用癌抗原特异性抗体外,与脉管系统结合的抗体,如与内皮细胞结合的抗体也可用于本发明。这是因为实体肿瘤通常是依赖新形成的血管生存,因此大多数肿瘤能修复病刺激新血管的生长。所以,癌治疗的策略之一是攻击饲养肿瘤的血管和/或支持这种血管的相关组织(或基质)。
本发明的组合物还含有治疗性试剂,例如但不限于通常与本发明所述的抗体一起使用的试剂。可以将DNA伤害性试剂分类成几种治疗性试剂,包括拓朴异构酶抑制剂(如依托泊苷、ramptothecin、拓朴替康、替尼泊甙、米托蒽醌),抗微管试剂(如长春新碱、长春碱),抗代谢试剂(如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基尿、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、6-硫鸟嘌呤、6-硫嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、氯脱氧酰苷),DNA烷化试剂(如顺铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、chorambucil、百消安、噻替派、卡氯芥、罗莫司丁、卡铂、达卡巴嗪、甲苄肼),DNA链裂解诱导剂(如博来霉素、阿霉素、道诺霉素、伊达比星、丝裂霉素C)和放射性治疗试剂。
重要的抗癌试剂选自:阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿霉素、阿地白介素、Alitertinoin、别嘌醇钠、六甲蜜胺、二霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、番荔枝内酯、安曲霉素、Asimicin、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、倍克洛汀、白卡罗他迈、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、博来霉素硫酸盐、布喹那钠、溴匹立明、Bullatacin、百消安、卡麦角林、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡氯芥、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来考昔、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸Crisnatol、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、DACA(N-[2-(二甲基-氨基)乙基]吖啶-4-甲酰胺)、放线菌素D、盐酸道诺霉素、道诺霉素、地西他滨、白喉毒素-IL 2融合蛋白(Denileukin Diftiox)、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多烯紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表阿霉素、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、乙碘油I 131、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Etoprine、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟脱氧尿苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、5-FdUMP、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、FK-317、FK-973、FR-66979、FR-900482、扎西它宾、盐酸扎西它宾、吉妥单抗、金Au 198、乙酸戈舍瑞林、Guanacone、羟基尿、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-1a、干扰素γ-1b、异丙铂、盐酸伊立替康、乙酸兰瑞肽、来曲唑、乙酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、罗莫司丁、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸二氯甲基二乙胺、醋酸甲地孕酮、醋酸甲烯雌醇、美法仑、美诺立尔、硫嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲氧沙林、Metoprine、美妥替哌、米丁度胺、Mitocarcin、Mitocromin、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、丝裂霉素C、米托司培、米托坦、米托蒽醌盐酸盐、霉酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、重组人白介素-11、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、帕屈磷酸二钠、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸派来霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼氮芥、盐酸甲苄肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、美罗华、罗谷亚胺、Rolliniastatin、沙芬戈、盐酸沙芬戈、钐/来昔决南钐、司莫司汀、辛曲秦、Sparfosate钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、沙尔威辛、Squamotacin、链黑霉素、链脲霉素、氯化锶Sr 89、磺氯苯脲、他利霉素、紫杉烷、Taxoid、Tecogalan钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替罗昔隆、睾内脂、Thiamiprine、硫鸟嘌呤、噻替派、Thymitaq、噻唑呋啉、替拉扎明、托穆戴克斯、TOP-53、盐酸拓朴替康、枸橼酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、乙酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡萄醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、Valrubicin、伐普肽、维替泊芬、长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱、长春酰胺、硫酸长春酰胺、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞宾碱、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星、2-氯脱氧酰苷、2′-脱氧型霉素、9-氨基喜树碱、雷替曲塞、N-丙炔基-5,8-Dideazafolic acid、2-氯-2′-阿拉伯-氟-2′-脱氧腺苷酸、2-氯-2’-脱氧腺苷酸、茴香霉素、曲古柳菌素A、hPRL-G129R、CEP-751、三羧氨基喹啉、硫芥、氮芥气(mechlor ethamine)、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、百消安、N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)、N,N′-二(2-氯乙基)-N-亚硝基脲(BCNU)、N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基脲(CCNU)、N-(2-氯乙基)-N′-(反式-4-甲基环己基-N-亚硝基脲(MECCNU)、N-(2-氯乙基)-N′-(二乙基)乙基磷酸盐-N-亚硝基脲(福莫司汀)、链脲霉素、diacarbazine(DTIC)、米托唑胺、蒂清、噻替派、丝裂霉素C、AZQ、阿多来新、顺铂、卡铂、奥马铂、奥沙利铂、C1-973、DWA 2114R、JM216、JM335、二(铂)、托穆戴克斯、阿扎胞苷、阿糖胞苷、扎西它宾、6-硫嘌呤、6-硫鸟嘌呤、次黄嘌呤、替尼泊甙、9-氨基喜树碱、拓朴替康、CPT-11、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、darubicin、米托蒽醌、洛索蒽醌、放线菌素D(放线菌素D)、安吖啶、吡唑吖啶、全反式视网醛、14-羟基-逆-视黄醇、全反式视黄酸、N-(4-羟苯基)维甲胺、13-顺式视黄酸、3-甲基TTNEB、9-顺式视黄酸、氟达拉滨(2-F-ara-AMP)、2-氯脱氧酰苷(2-Cda)。
其它的抗肿瘤化合物包括:20-epi-1、25二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、Adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基果糖酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管新生抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、Antarelix、抗背部形成蛋白-1、抗雄性素类物质,前列腺癌、抗雌激素、抗肿瘤物质、反义寡核苷酸、苷氨酸阿非迪霉素、细胞死亡基因调节子、细胞死亡调节子、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、Asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、重氮毒素(azatoxin)、重氮酪氨酸、细菌素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并氯(benzochlorins)、benzoylstaurosporine、β内酰胺衍生物、β-alethine、β-clamycin B、华木酸、bFGF抑制剂、白卡罗他迈、比生群、Bisaziridinylspermine、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、博来霉素A2、博来霉素B2、溴匹立明、布度钛、丁硫氨酸亚砜胺、卡泊三醇、钙磷酸蛋白C、喜树碱衍生物(如0-羟基-喜树碱)、金丝雀痘IL-2、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三氮唑、羧基氨基咪唑、CaRest M3、CARN 700、软骨来源的抑制剂、卡折来新、干酪素激酶抑制剂(ICOS)、粟精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、绿素类、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺式-波菲林、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、康普瑞丁A4、康普瑞汀类似物、conagenin、crambescidin 816、Crisnatol、念珠藻环肽8、念珠藻环肽A衍生物、curacin A、cyclopentanthraquinone、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、细胞裂解因子、cytostatin、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、2′脱氧肋间型霉素(DCF)、地洛瑞林、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、didemnin B、djdox、Diethylnorspermine、二氢-5-氮胞苷、二氢紫杉醇(dihydrotaxol)、二草霉素、二苯基螺莫司汀、Discodermolide、多可沙诺、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、Duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新;依决洛单抗、盐酸依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表阿霉素、埃坡霉素(A,R=H、B,R=Me)、epithilones、爱普列特、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、estrogen拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷、依托泊苷4′-磷酸盐(etopofos)、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、flezelastine、fluasterone、氟达拉滨、盐酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美司坦、福司曲星、福莫司汀、德卟啉(texaphyrin)钆、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、白明胶酶抑制剂、扎西它宾、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六亚甲基二乙酰胺、高三尖杉酯碱(HHT)、HYPE蓖麻毒素、依班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、咪唑吖啶酮、咪喹莫特、免役刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白细胞介素、碘苄胍、碘阿霉素、4-蕃薯宁、伊立替康、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、Isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、三乙酸层状素-N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、Leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋噻咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、Lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、texaphyrin镥、lysofylline、细胞裂解肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、maspin、基质裂解蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、麦尔巴隆、meterelin、蛋氨酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、美服培酮、米替福新、米立司亭、误配双链RNA、米拉霉素、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin纤维原细胞生长因子-肥皂草毒素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体,类绒毛膜性腺激素、单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk、莫哌达醇、多重抗药性基因抑制剂、基于多种肿瘤抑制剂-1的治疗试剂、芥子气抗癌试剂、印度洋海绵B、分枝杆菌细胞壁抽提物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代的苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽链内切酶、尼鲁米特、nisamycin、氧化一氮调节子、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮.、奥丹西龙、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、金钯胺、棕榈酰利索新、帕米磷酸、人参炔三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、peldesine、多硫酸戊聚糖钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、芥子醇、phenazinomycin、苯基乙酸、磷酸酶抑制剂、picibanil、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、血浆酶原激活剂抑制剂、铂复合物、铂化合物、铂三铵复合物、鬼臼毒素、卟吩姆钠、泊非霉素、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白解体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节子、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂,微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸酶抑制剂、红紫素、吡唑啉酮吖啶、吡啶甲酰血色素聚氧乙烯配合物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢酯蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基retelliptine、依替膦酸铼Re 186、根瘤菌素、核酶、RII维甲胺、罗谷亚胺、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、Ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi 1模拟物、司莫司汀、衰老源抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节子、单链抗原结合蛋白、西佐糖、索布瑞醇、硼卡钠、苯基乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、斯帕福斯酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、海绵素1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分化抑制剂、stipiamide、基质裂解素抑制剂、sulfinosine、血管活性亢奋型肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆素、合成的粘多糖、他莫司汀、甲碘它莫西芬、泰莫西芬、他扎罗汀、tecogalan钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒脢抑制剂、替莫泊芬、蒂清、替尼泊甙、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙立度胺、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、促胸腺生成素受体激活剂、胸腺曲南、甲状腺刺激激素、乙基初卟啉锡、替拉扎明、二氯二茂钛、拓朴替康、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维A酸、triacetyluridine、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、尿生殖窦源的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、载体系统,红血球基因治疗剂、维拉雷琐、veramine、verdins、维替泊芬、长春瑞宾碱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维、净司他丁斯酯。
其它的抗癌试剂包括:抗增生性试剂(如PiritreximIsothionate),抗前列腺肥大试剂(如Sitogluside),良性前列腺肥大治疗试剂(如盐酸Tamsulosin),前列腺生长抑制剂试剂(如Pentomone)和放射性试剂:纤维蛋白原I 125;氟脱氧葡糖F 18;氟多巴F 18;胰岛素I 125;胰岛素I 131;碘苄胍I 123;碘胆酸钠I 131;碘安比林I 131;碘胆甾醇I 131;碘马尿酸钠I 123;碘马尿酸钠I 125;碘马尿酸钠1131;碘奥酮I 125;碘奥酮I131;盐酸碘非他胺I 123;iomethin I 125;iomethin I 131;碘他拉钠I 125;碘他拉钠I 131;碘酪氨酸I 131;碘赛罗宁I 125;碘赛罗宁I 131;乙酸汞丙醇Hg 197;乙酸汞丙醇Hg 203;汞丙醇Hg 197;硒蛋氨酸Se 75;三硫化锑胶体锝Tc 99m;比西酸锝Tc 99m;地索苯宁锝Tc 99m;依替膦酸锝Tc 99m;依沙美肟锝Tc 99m;锝Tc 99m呋膦;葡庚糖酸锝Tc 99M;利多苯宁锝Tc 99m;甲溴菲宁锝Tc 99M;亚甲基二膦酸锝Tc 99M;锝Tc 99m亚甲基二膦酸二钠;锝Tc 99m巯替肽;锝Tc 99mOxidronate;喷替酸锝Tc 99m;锝Tc 99m喷替酸钙三钠;司他比锝Tc 99m;西硼肟锝Tc 99m;二巯丁二酸锝Tc 99m;锝Tc99m硫胶体;替肟锝Tc 99m;锝Tc 99m替曲膦;锝Tc 99mTiatide;甲状腺素I 125;甲状腺素I 131;碘托泊酮I 131;三油精I 125;Triolen I 131。
抗癌试剂的其它类别是抗癌辅助性增效试剂,包括:三环类抗镇静剂药(如丙咪嗪,地昔帕明,amitryptyline,氯米帕明,三甲丙咪嗪,多虑平,去甲替林,普罗替林,阿莫沙平和马普替林);非三环类抗镇静剂药(如舍曲林,曲唑酮和西酞普兰);CA拮抗剂(如戊脉安,硝苯地平,尼群地平和卡罗维林);钙调素抑制剂(如普尼拉明,三氟甲哌丙嗪和氯米帕明);两性霉素B;曲帕拉醇类似物(如泰莫西芬);抗心率不齐药(如奎纳定);抗高血压药(如力血平);硫醇depleters(如丁硫氨酸和亚砜胺)和多重抗药性还原剂,如Cremaphor EL。
特别重要的抗癌试剂选自:番荔枝内酯;asimicin;rolliniastatin;guanacone,沙尔威辛,bullatacin;squamotacin;紫杉烷;紫杉醇;扎西它宾;甲氨蝶呤FR-900482;FK-973;FR-66979;FK-317;5-FU;FUDR;FdUMP;羟基脲;多烯紫杉醇;discodermolide;埃博霉素;长春新碱;长春碱;长春瑞宾碱;meta-pac;伊立替康;SN-38;10-OH开普拓;拓朴替康;依托泊苷;阿霉素;flavopiridol;顺式-Pt;carbo-Pt;博来霉素;丝裂霉素C;光神霉素;截瘤达;阿糖胞苷;2-CL-2′脱氧腺苷;氟达拉滨-P04;米托蒽醌;米托唑胺;喷司他丁;托穆戴克斯。
一类特别优选的抗癌试剂是taxanes(如紫杉醇和多烯紫杉醇)。另一类特别重要的抗癌试剂是番荔枝科乙醯生合成物。
在重要的具体实施方案种,与抗癌化合物一起给药的所述试剂选自:阿地白介素,门冬酰胺酶,硫酸博来霉素,卡铂,苯丁酸氮芥,顺铂,克拉屈滨,环磷酰胺,阿糖胞苷,达卡巴嗪,放线菌素D,道诺霉素盐酸盐,多烯紫杉醇,阿霉素,盐酸阿霉素,盐酸表阿霉素,依托泊苷,磷酸依托泊苷,氟脱氧尿苷,氟达拉滨,氟尿嘧啶,扎西它宾,盐酸扎西它宾,羟基脲,盐酸伊达比星,异环磷酰胺,干扰素,干扰素-α2a,干扰素-α2b,干扰素-αn3,干扰素-α1b,白介素,伊立替康,盐酸二氯甲基二乙胺,美法仑,mercatopurine,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤钠,丝裂霉素,米托蒽醌,紫杉醇,培门冬酶,喷司他丁,强的松,profimer钠,盐酸丙卡巴肼,红豆杉醇,克癌易(taxotere),替尼泊甙,拓朴替康盐酸盐,硫酸长春碱,硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞宾碱。
其它的癌治疗方法包括激素操控、特别是对于乳腺癌和妇科癌症。式I的化合物还可以与它莫西芬或芳香化酶抑制剂安美达(如阿那曲唑)组合使用或单独使用以治疗对其有反应的疾病(如乳腺癌)。
式I的化合物可以与酶抑制剂试剂,如CDK抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂,MAP激酶抑制剂和EGFR抑制剂(如C225)一起组合使用或同时给药。
对患有或可能会患癌症的个体进行组合试剂给药。患有癌症的个体是指具有可检测癌细胞的个体,可能会患癌症的个体是指具有比正常情况要高的患癌可能性的个体。这些个体包括,如具有基因异常的个体,已证实所述基因异常与患癌的高可能性相关;具有患癌家族特质的个体;暴露于致癌试剂(如致癌物质),如烟草、石棉或其它化学毒素的个体;曾经接受过癌治疗且表观上癌消失的个体。
本发明所使用的“癌”是指细胞的不可控性生长,其妨碍机体器官和系统的正常功能。在其起始部位与最终致命器官间迁移的癌可以损害受影响器官的功能,从而最终导致该个体死亡。血癌,如白血病能损坏个体正常的造血部件,于是导致造血功能衰竭(贫血、血小板减少症和嗜中性白血球减少症),最终导致死亡。
转移瘤是区域性癌细胞,由初级瘤的癌细胞向身体的其它部分扩散产生,因此其位置明显与初级瘤不同。在诊断到初级瘤块时,可以检测个体是否存在转移瘤。除了通过检测特定症状外,经常单独或组合使用磁共振成像(MRI)扫描技术、计算机断层摄影(CT)扫描技术、血液和血小板计数、肝功能研究、胸部X射线检查和骨扫描来检测转移瘤。
癌细胞是由于丧失正常生长调控而不正常地分化和再生的细胞,一般产生于至少一个基因变异。在有些情况下,可以根据表达的基因和蛋白的情况及其表达的水平来区分癌细胞和相应的正常细胞。通常地,在癌细胞中发生作用的基因包括致癌基因,如ras,neu/HER2/erbB,myb,myc和abl及肿瘤抑制基因,如p53,Rb,DCC,RET和WT。这些基因中的癌相关突变会使其表达降低或完全删除,另外,突变还会导致表达增加或使正常副本的活性变体发生表达。
术语“肿瘤”通常等同于瘤,字面意思为“新的生长物”,可以与“癌”交换使用。“一种”肿瘤病是指不正常的组织块,其在致使其产生的致癌物质消除后会继续存在并增生。有两种类型的瘤:良性的和恶性的。几乎所有的良性肿瘤都形成囊且不扩散,相反,恶性肿瘤几乎都不形成囊,但都通过渗透破坏性生长扩散到相邻组织,将肿瘤细胞植入到与原始肿瘤不相邻的位点后,就会发生这种渗透性生长。本发明的方法可以用来治疗人的肿瘤病,包括但不限于:肉瘤,癌,纤维瘤,白血病,淋巴瘤,黑素瘤,骨髓瘤,成神经细胞瘤,横纹肌肉癌,眼癌和神经胶质瘤及本发明所描述的任一种瘤。
癌包括但不限于:基底细胞癌,胆管癌;膀胱癌;骨癌;脑和中央神经系统肿瘤;乳腺癌;子宫颈癌;绒毛膜癌;结肠和直肠癌;结缔组织癌;消化系统的肿瘤;子宫内膜癌;食道癌;眼肿瘤;头和颈的肿瘤;胃癌;上皮内肿瘤;肾癌;喉癌;白血病,包括急性骨髓细胞白血病,急性淋巴球性白血病,慢性骨髓细胞白血病,慢性淋巴球性白血病;肝癌;肺癌(如小细胞和非小细胞肺癌);淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤;黑素瘤;骨髓瘤;成神经细胞瘤;口腔癌(如唇,舌头,口和咽);卵巢癌;胰脏癌;前列腺癌;眼癌;横纹肌肉癌;直肠肿瘤;肾肿瘤;呼吸系统肿瘤;肉瘤;皮肤癌;胃部肿瘤;睾丸癌;甲状腺癌;子宫癌;泌尿系统肿瘤癌及其它癌瘤和肉瘤。
癌瘤是上皮癌,倾向于用本发明的方法治疗的癌瘤包括但不限于:腺泡状癌瘤,腺泡癌瘤,肺泡腺癌(也称腺囊样癌,腺肌上皮瘤,筛状癌瘤和圆柱瘤),癌性腺(adenomatosum),腺癌,肾上腺皮层的癌瘤,肺泡癌瘤,肺泡细胞癌瘤(也称小支气管癌瘤,肺泡细胞瘤和肺腺瘤),基底细胞癌瘤,癌性基底细胞(也称基底细胞癌或基质细胞癌和基质细胞癌瘤),基底样细胞癌瘤,基底鳞状细胞瘤,乳腺癌瘤,细支气管肺泡癌瘤,小支气管癌瘤,支气管原癌瘤,脑回样癌瘤,胆管细胞癌瘤(也称胆管瘤和胆管癌瘤),绒毛膜癌瘤,胶体癌瘤,粉刺癌瘤,尸体癌(corpuscarcinoma),筛状癌瘤,癌性en cuirasse,癌性皮肤血管(cutaneum),圆柱状癌瘤,圆柱状细胞癌瘤,导管癌瘤,癌性硬粒(durum),胚癌瘤,脑样癌瘤,epibulbar carcinoma,表皮样癌瘤,癌性上皮腺,癌性exulcere,癌性纤维,胶状癌瘤,凝胶状癌瘤,巨细胞癌瘤,巨细胞群(gigantocellulare),腺癌瘤,粒层细胞癌瘤,基质癌瘤,血样癌瘤,肝细胞癌(也称肝细胞瘤,恶性的肝细胞瘤和肝癌),Hurtle细胞癌瘤,透明癌瘤,肾上腺炎癌瘤,幼儿胚癌瘤,原位癌瘤,内表皮癌瘤,内上皮癌瘤,克氏癌瘤,Kulchitzky细胞癌瘤,豆状癌瘤,癌性豆状核(lenticulare),脂肪样癌瘤,淋巴上皮癌瘤,癌性乳腺炎,癌性髓质,髓质癌瘤,癌性melanodes,黑色素性癌瘤,粘蛋白性癌瘤,癌性muciparum,癌性粘膜细胞群(mucocellulare),粘液表皮样癌瘤,癌性粘膜,粘膜癌瘤,癌性粘液瘤(myxomatodes),鼻咽癌瘤,癌性黑色素,燕麦细胞癌瘤,癌性骨化,骨样癌瘤,卵巢癌瘤,乳突状癌瘤,门静脉周性癌瘤,前期癌瘤,前列腺癌瘤,肾细胞癌瘤(也称肾腺癌和肾上腺样癌瘤),补充细胞癌瘤,癌性肉瘤,scheinderian癌瘤,硬癌瘤,癌性阴囊,印戒细胞癌瘤,单纯癌,小细胞癌瘤,马铃薯状癌瘤,球状癌瘤,纺锤细胞癌瘤,癌性海绵体,鳞片状癌瘤,鳞状细胞瘤,成排癌瘤,癌性telangiectaticum,癌性毛细血管扩张,移行细胞癌瘤,癌性块茎,块状癌瘤,疣状癌瘤,癌性vilosum。在优选具体实施方案中,将本发明的方法用于治疗患有乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠和直肠癌、胰腺癌、胃或肾癌。
其它特别重要的癌类型是肉瘤,肉瘤是在骨和软组织中产生的罕见间叶细胞瘤。可以识别不同类型的肉瘤,这些肉瘤包括:脂肪瘤(包括粘液样脂肪肉瘤和多行性脂肪瘤),平滑肌肉瘤,横纹肌肉癌,恶性的外周神经鞘肿瘤(也称恶性的神经鞘瘤,神经纤维肉瘤或神经性肉瘤),尤文氏肿瘤(包括骨尤文氏肉瘤,骨骼外(如非骨的)尤文氏肉瘤和原发性神经外胚层肿瘤[PNET]),滑膜肉瘤,恶性血管肉瘤,血管肉瘤,淋巴管肉瘤,卡波氏肉瘤,血管内皮肉瘤,纤维瘤,韧带样瘤(也称侵袭性纤维瘤病),隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP),恶性纤维组织细胞瘤(MFH),血管外皮细胞瘤,恶性的间质瘤,软组织腺泡状肉瘤,上皮样肉瘤,透明细胞瘤,促纤维组织增生性小细胞肿瘤,胃肠道间质瘤(GIST)(也称GI间质肉瘤),骨肉瘤(也称骨源性肉瘤)-骨骼和骨骼外及软骨肉瘤。
用于治疗的上述癌可以是抵抗性癌,本发明所述的难控制癌是指对通常标准的护理方式具有抗性的癌。这些癌开始时对治疗有反应(然后复发),或者它们对治疗完全没有反应。
所述的通常标准的护理根据个体癌的类型、病情的不同而不同,其可以是化学的或外科的或放射的或其组合方式。本领域的普通技术人员都明白这些护理标准。因此,根据本发明来治疗患有难于控制的癌,其个体可以已经进行过为治疗其患有的癌而进行的其它治疗。可选择地,如果该癌可能是那以控制的(如给出了癌细胞分析结果和个体的病史),那么该个体就先进行另一种治疗。
难以控制的癌的例子包括但不限于白血病、黑素瘤、肾细胞癌瘤、结肠癌、肝癌、胰脏癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
本发明还可以用来治疗免疫原性癌。免疫原性癌是指在癌表面或在细胞死亡时已知表达或可能表达免疫原的癌。这些免疫原是癌抗原的体内内生性来源,本发明可以利用这些免疫原来治疗该癌。免疫原性癌的例子包括在表1中列出的癌,包括恶性的黑素瘤和肾细胞癌。
可能会患癌的个体包括抑制或怀疑暴露于致癌物质的个体,致癌物质是能导致患恶性癌的试剂。暴露于致癌物质一般会增加个体患肿瘤的危险,通常是通过直接影响DNA。致癌物质是几种形式中的一种,如化学的、电磁辐射的形式,或惰性的固体。化学的致癌物质的例子包括烟草、石棉等。
免疫治疗的目标是扩大患者对已知肿瘤的免疫反应。在体外和体内能杀死肿瘤靶的不同类型的细胞是已知的:自然杀死细胞(NK细胞),细胞裂解T淋巴细胞(CTL),淋巴因子激活杀死细胞(LAK),活性巨噬细胞和嗜中性粒细胞。NK细胞杀死没有被特定抗原激活的肿瘤细胞,其活性不需要靶细胞上由主要组织相容性复合体(MHC)编码的I型抗原存在。人们认为NK细胞参予初生肿瘤的调控并控制转移性生长。与NK细胞相反,CTL仅杀死被肿瘤抗原激活的肿瘤细胞,在靶抗原在该肿瘤细胞表面表达是,该肿瘤细胞也表达I型MHC。人们认为CTL是移植肿瘤和DNA病毒导致的肿瘤的排斥反应的效应细胞。LAK细胞是与NK和CTL细胞群完全不同的NULL淋巴细胞的一种,活性巨噬细胞和嗜中性粒细胞能以非抗原依赖性地或MHC限制性地直接杀死肿瘤细胞。另外,嗜中性粒细胞能通过杀死想肿瘤提供血液的脉管系统内皮细胞来抑制肿瘤。因此,认为活性巨噬细胞和嗜中性细胞可以减少其渗入的肿瘤的生长效率。
本发明所描述的免疫方法和组合除了用于基于肽的疫苗外,同样可用于基于核酸的疫苗。基于核酸的疫苗是本领域公知的。
本发明还用于改进其它形式的免疫治疗方法,如枝状细胞疫苗。这些疫苗一般包括携带有体外抗原,如肿瘤相关抗原的指状细胞。该枝状细胞可由该抗原诱导,因此考虑到细胞表面或细胞中的抗原加工和表达,所述细胞在体内注射到体内之前可以与该抗原简单组合。可选择地,该枝状细胞可以在体外激活,然后以激活状态回输到个体。在所有的这些具体实施方案中,式I的化合物可以与枝状细胞结合。基于枝状细胞的疫苗的例子包括自体肿瘤抗原加枝状细胞(advanced aynaecological malignancies);携带有前列腺癌抗原的血液来源枝状细胞(Provenge;DendreonCorporation);携带有多发性骨髓瘤的体外抗原的血液来源枝状细胞和其它B细胞恶性肿瘤(Mylovenge;Dendreon Corporation)和携带有表达HER-2/neu proto-致癌基因(APC8024;DendreonCorporation)的癌的体外抗原;异种抗原(如PAP)加枝状细胞等。
组合使用式I的化合物与前述疫苗的一大优点在于减少产生治疗学或预防学上的效果的免疫反应个体所必须接受的免疫次数。例如,对于一些传染病,在个体被免疫且全效果的免疫反应产生之前,需要三次或更多次的免疫。通过将疫苗与式I的化合物物理性地或临时性地组合给药,可以减少该数目。因此,式I的化合物特别适于可能会患传染病的个体。
免疫治疗的另一种形式是使用淋巴因子激活的杀死细胞(LAKS),其在体外用淋巴因子激活,然后再回输到个体中。式I的所述试剂可以与额外加入有激活的淋巴因子的这种细胞组合或完全替换它。
个体可以是人或动物,动物包括但不限于狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡,啮齿动物,如兔和鼠,灵长类动物,如猴,和鱼或水产物种,如带鳍的鱼(如大马哈鱼)和甲壳类动物(如虾和贝)。适于治疗或预防方法的个体包括脊椎或非脊椎物种。个体可以是家养的宠物(如狗、兔、鱼等),农业家畜(如牛、马、猪、鸡等),实验室动物(如鼠、家兔、野兔等),动物园动物(如狮子、长颈鹿等),但并不限于此。虽然本发明所描述的许多具体实施方案涉及到人疾病,但是本发明也可以用来治疗其它非人脊椎动物。
本发明还包括使用辅剂,来源于微生物的辅剂物质,如卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)能增强动物的免疫反应并提高其对肿瘤的抗性。可以与本发明的式I的化合物组合使用的辅剂包括明矾,免疫刺激的寡肽,如CpG寡肽、QS-21等。在本发明中更详细地列出了这些壳其它辅剂。
化合物或化合物组合的“有效量”是指实现生物学上效果的必需量或足够量。例如,,所述组合的有效量可以是使免疫系统激活,产生潜在的抗原特异性免疫反应的必需量。一般地,有效量是指产生生物学上有益效果的量,该生物学上有益效果可以是受治疗疾病,如癌或传染病症状的缓解或完全消除。在另一具体实施方案中,该生物学上有益效果是疾病完全消除,如癌症的消除,这可以通过肿瘤的消失或窥镜或不含癌细胞的血液图片来证实。
所述有效量根据特定的化合物和使用的特定抗体可能会不同,在任何具体应用中,该有效量根据治疗的癌、个体的大小或疾病或疾病的严重性也可以不同。本领域的普通技术人员可以根据经验测定具体式I化合物和抗癌抗体组合的有效量,而不需要进行试验。根据本发明的教导,考虑选择的不同活性化合物并衡量如下因素:强度、相对生物利用率、患者体重、不利副作用的严重性和优选的给药方式,可以设计出不产生实质的毒性而对治疗特定个体有效的治疗方案。
在一些实施例中,使用不足药物剂量的式I的化合物或所述的抗癌治疗试剂或不足药物剂量的两者来治疗患有或可能会患癌症的个体。例如,本发明已经揭露当两种类型的药物一起使用时,该抗癌抗体可以以不足药物剂量给药并产生理想的治疗效果。本发明所使用的“不足药物剂量”是指比在缺乏另一种试剂的情况下给药使个体产生治疗效果的剂量少的剂量。因此,所述抗癌抗体的不足药物剂量是指在缺乏式I化合物的情况下给药时个体不产生理想治疗效果的剂量。在治疗癌症的药学领域,抗癌抗体的治疗剂量是公知的。这些剂量在参考书中有大量的描述,如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版.,1990或医生的常用参考书及其它的作为医生治疗癌症的指导用书的医药参考书。
对于本发明所描述的任何化合物而言,可以用细胞培养测定法来预先测定治疗学上的有效量。具体地,可以用体外刺激测定法来测定式I化合物的有效量,免疫细胞的刺激系数可用来测定用于特定个体的特定化合物的有效量,该剂量可进行上调或下调以在个体中达到目的水平。
治疗学上的有效量也可以用动物研究来测定。例如,诱导增效反应的式I的化合物和抗癌抗体的有效量可以用肿瘤衰减或肿瘤形成预防的体外测试来测定。相关的动物模型包括如下测定:将恶性细胞注射到动物个体中,通常是在规定位点注入;一般地,将一定范围剂量的式I的化合物与一定范围剂量的抗癌抗体给予该动物。对恶性细胞注入后肿瘤生长的抑制表明减少患癌可能的能力,对已存在肿瘤的生长的抑制(或减少其大小)表面治疗该癌的能力。修饰后具有人免疫系统原件的鼠可以用来作为人癌细胞的受体,以测定增效组合的有效量。
根据相对生物利用率和给药的化合物,包括所用的辅剂的强度,可以调整两化试剂的使用剂量,根据本发明所述的方法和其它方法调整剂量以达到最大效果是本领域的普通技术人员公知的。
本发明所描述的化合物的个体剂量范围典型地为约0.1ug到10,000mg,更典型地为约1ug/天到8000mg,更典型地为约10ug到5mg,更典型为10ug到100ug。考虑到个体的体重,典型的剂量范围为约0.0ug到20mg/kg/天,更典型地为约1到10mg/kg/天,更典型地为约1到5mg/kg/天。
在特别重要的具体实施方案中,所述试剂给药的量为小于或等于1.0mg/kg/天,这包括等于或小于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1mg/kg/天。该试剂也可以以小于或等于0.1mg/kg/天(如小于或等于0.09、0.08、0.07、0.06、0.5、0.04、0.03、0.02或0.01mg/kg/day)的剂量给药。在一些具体实施方案中,该试剂以约0.005mg/kg/天或小于1.0mg/kg/天(或约0.005mg/kg/天或等于或小于0.1mg/kg/天的)的剂量给药。
在特定地针对可能患有疾病的个体的方法中,所述的式I试剂和抗癌抗体或抗体片断的给药时间是特别重要的。例如,对于具有患癌遗传特质的个体,所述试剂可以以常规方案给药。
本发明所用的“常规方案”是指预先设计好的时间周期。该常规方案可以包括长度相同或不同的时间周期,只要事先确定了该方案。例如,该常规方案可以是每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每星期、每月或几天或几星期、每两月、三月、四月、五月、六月、七月、八月、九月、十月、十一月、十二月等给药。可选择地,该预定的常规方案可以是第一星期每天给药,接着每月给药几个月,然后每三月给药。该常规方案包括任何特定的组合,只要该合适的方案在某天给药之前已经提前确定。
本发明的化合物可以单独给药或与载体或运输系统一起给药。本发明的化学/物理载体的例子是胶体分散系。胶体分散系包括;基于脂的系统,如油水乳液、微团、混合的微团和脂质体。本发明优选的胶体系是脂质体。脂质体是在体内或体外用作运输载体的人造膜容器,已经表明大小为0.2-4.0pm的大微脂粒(unilamellar vessels)(LUV)能包被大的巨型分子,可以将RNA、DNA和完整的病毒例子包被在水相核内并以生物学活性形式运输到细胞中(Fraley等,Trends Biochem.Sci.,(1981)6:77)。
通过与特定的配体,乳糖、糖脂或蛋白结合,脂质体可以靶向于特定的组织。可以用于使脂质体靶向于免疫细胞的配体包括但不限于:与免疫细胞特异性受体反应的分子和与免疫细胞的细胞表面标记反应的分子,如抗体。这些抗体通过本领域公知的结合测试法能容易地鉴别。在另一具体实施方案中,该脂质体可以通过结合上文所述的一种免疫治疗性抗体而靶向于癌。另外,所述载体可以与核靶向肽结合,其能指导该载体到达宿主细胞的核。
用于转染的脂组合物可以从QIAGEN买到,如EFFECTENETM(含有特定DNA浓缩增强剂的非脂质体脂)和SUPERECTTM(新型有作用的分枝技术(acting dendrimerictechnology))。
脂质体可以从Gibco BRL买到,如LIPOFECTINTM和LIPOFECTACETM,其由阳离子脂质,如N-[1-(2,3-二油基氧)-丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)和而甲基二十八烷基溴化铵(DDAB)形成。制备脂质体的方法是本领域公知的,在许多公开中已有描述。在Gregoriadis,G的Trends in Biotechnology,(1985)3:235-241有脂质体的描述。
在另一具体实施方案中,所述的化学/物理载体是生物相容的微球体,其适于运输,如口服或粘膜运输。这种微球体在Chickering等,Biotech.And Bioeng.,(1996)52:96-101和Mathiowitz等,Nature,(1997)386:410-414及PCT专利申请W097/03702中公开。
生物降解的或非生物降解的聚合材料也可用于运输式I的化合物和/或上述抗癌抗体到个体中。生物可降解材料是优选的。这些聚合材料可以是天然的或合成的聚合物,其根据需要释放的周期来选择,该周期一般是几个小时到一年或更长。一般地,释放周期的范围为几个小时到三至十二个月是最理想的。任选地,该聚合物可以是水占有其体重约90%的水凝胶的形式,或任选地与多价离子或其它聚合物相交联的形式。
所述聚合物基质优选是微颗粒形式,如微球体(其中所述的试剂分散在整个固体聚合基质中)或微胶囊(其中所述的试剂贮藏在聚合物壳的核内)。含所述试剂的其它聚合物基质形式包括膜、糖衣、凝胶、植入体和支架(stents)。挑选在导入基质的组织中具有适宜释放动力学的聚合物基质大小和组合物,还可以根据所用的运输方法,一般为向组织中注射或通过气雾剂向鼻和/或肺部区域中给予悬浮液来挑选该聚合物基质的大小。当采用气雾剂路径时,优选将式I的化合物和所述的抗癌抗体包裹在表面活性剂载体内。挑选具有适宜降解率并由生物粘性材料组成而使该基质在向受伤的鼻和/或肺部表面给药时转运效率进一步提高的聚合物基质组合物,也可以选择不降解但是在持续的一段时间内扩散释放的基质组合物。在一些优选的具体实施方案中,当用所述的抗癌抗体短期地给药时,通过植入体将所述的式I的化合物向个体给药。
特别合适的生物粘性聚合物包括如H.S.Sawhney,C.P.Pathak和J.A.Hubell在Macromolecules,(1993)26:581-587中所述的的生物可侵蚀水凝胶,其中的教导在此引为参考,和聚玻尿酸、酪蛋白、白明胶、明胶、聚酐、聚丙稀酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基异丁烯酸酯)、聚(乙基异丁烯酸酯)、聚(丁基异丁烯酸酯)、聚(异丁基异丁烯酸酯)、聚(己基异丁烯酸酯)、聚(异癸基异丁烯酸酯)、聚(月桂基异丁烯酸酯)、聚(苯基异丁烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(异丙基丙烯酸酯)、聚(异丁基丙烯酸酯)及聚(十八烷基丙烯酸酯)。
还可以使用其它的运输载体,包括:螺旋体(Gould-Fogerite等,1994,1996)、Emulsomes(Vancott等,1998,Lowell等,1997)、ISCOMs(Mowat等,1993,Carlsson等,1991,Hu et.,1998,Morein等,1999)、脂质体(Childers等,1999,Michalek等,1989,1992,de Haan 1995a,1995b)、活的细菌载体(如沙门氏菌,埃希氏大肠杆菌,Bacillus calmatte-guerin,志贺氏菌,乳酸菌)(Hone等,1996,Pouwels等,1998,Chatfield等,1993,Stover等,1991,Nugent等,1998)、活的病毒载体(如牛痘、腺病毒,单纯疱疹)(Gallichan等,1993,1995,Moss等,1996,Nugent等,1998,Flexner等,1988,Morrow等,1999)、微球体(Gupta等,1998,Jones等,1996,Maloy等,1994,Moore等,1995,O′Hagan等,1994,E1dridge等,1989)、核酸疫苗(Fynan等,1993,Kuklin等,1997,Sasaki等,1998,Okada等,1997,Ishii等,1997)、聚合物(如羧甲基纤维素、葡糖胺)(Hamajima等,1998,Jabbal-Gill等,1998)、聚合体环(Wyatt等,1998)、蛋白体(VANCOTT等,1998,Lowell等,1988,1996,1997)、氟化钠(Hashi等,1998)、转基因植物(Tacket等,1998,Mason等,1998,Haq等,1995)、病毒颗粒(Gluck等,1992,Mengiardi等,1995,Cryz等,1998)和病毒样粒子(Jiang等,1999,LEIBL等,1998)。
虽然在大多数情况下,本发明是用来增强已存在的疗法治疗上述疾病的效果,但是在有些情况下,本发明的组合物可以代替已存在的外科方法或药物疗法。
因此,可以使用组合疗法来治疗正在接受或将要接受癌症或传染病治疗的个体。例如,可以将用上述试剂给药与另一中抗增生(如抗癌)疗法相结合。
适合的抗癌疗法包括去除肿瘤块的外科手术、化学疗法或定位放射。所述的其它抗增生疗法可以在用本发明的试剂治疗之前、同时或之后进行。在进行不同治疗之间,还可以延迟几小时、几天,甚至在有些情况下几星期,从而使所述试剂的给药在另一治疗之前或之后进行。在一些具体实施方案中,在给予另一种抗增生治疗(如在外科、放射或化学疗法)之前,虽然没有这样的时间限制,所述式I试剂可以与或不与所述的抗原或抗体一起给药。虽然没有给出与之相关的特定的机制,但是可以预见式I的化合物可以在免疫细胞器内诱导产生记忆性细胞,如诱导产生记忆性T细胞和B细胞,这认为是由式I化合物诱导的细胞因子混合物,特别是诱导产生的IL-1进行的。该产生记忆性T细胞的能力能提高免疫反应,例如对进行外科手术或化学疗法或放射疗法后仍然存在的癌细胞的免疫反应,从而产生所述癌抗原的记忆性免疫细胞。通过这种方法,癌抗原可以诱导产生免疫系统的记忆性细胞,因此产生长时效的免疫监控。这特别适合于个体的放射疗法,其中所诱导产生的免疫细胞能侵入到肿瘤位点并有效地清除任何残留的肿瘤残骸。于是这进一步提高了对所述癌的免疫性,特别是对在治疗前在肿瘤块中还没有暴露的抗原的免疫性。
在其它具体实施方案中,能够理解所述个体可以用式I的化合物治疗而不用其它的任何治疗方法。在本发明的一些重要具体实施方案中,特别地将该方法用于患癌高危性个体,如具有家族遗传因(如家族结肠息肉、BRCA1或BRCA2相关乳腺癌、威母氏肿瘤、直肠结肠癌、利弗劳梅尼综合症、卵巢癌和前列腺癌)或非家族遗传因的个体。高危性个体也指那些出现癌前症状,如癌前息肉(如在结肠癌中)或癌前病变(如在HPV诱导的子宫劲癌中)的个体。
所述试剂还可以与非外科抗增生(如抗癌)药物疗法结合给药。在一具体实施方案中,该试剂可以与抗癌化合物,如抑制细胞生长的化合物结合给药。抑制细胞生长的化合物是抑制细胞生长和/或增生的化合物(如核酸、蛋白)。在一些具体实施方案中,该抑制细胞生长化合物是针对肿瘤的所述恶性细胞。在其它具体实施方案中,该抑制细胞生长化合物是抑制血管平滑肌细胞或纤维原细胞生长和/或增生的化合物。
根据本发明的方法,式I的化合物和所述的抗癌抗体可以在其它抗癌化合物之前、同时或之后给药,该给药方案可以包括以交替方式给药不同试剂。在其它具体实施方案中,本发明的该组合疗法可以在另一疗法治疗之前和期间,或期间和之后或之前或之后进行。在一些实施例中,该试剂在进行另一种抗增生治疗之前超过24小时给药。在另一具体实施方案中,个体进行多种抗增生疗法。例如,该个体可以接受本发明的试剂,同时进行外科手术和接受至少一种其它抗增生化合物。可选择地,该试剂与多种抗癌药物结合给药。
所述的式I化合物和抗癌抗体可以与其它治疗性试剂,如辅剂结合以进一步提高免疫反应。该式I化合物、抗癌抗体和其它治疗性试剂可以同时或相继给药。当与另一治疗性试剂同时给药时,它们可以以同样的或分别的配方给药,但是是在同时给药。所述另一治疗性试剂(如辅剂)和式I的化合物和抗癌抗体也可以以短时间间隔分别给药,即该治疗性试剂可以在式I化合物和抗癌抗体给药的不同时间,即之前或之后给药。这些化合物给药时间上的间隔可以是几分钟或更长。其它的治疗性试剂包括但不限于:核酸辅剂、非核酸辅剂、细胞因子、非免疫治疗性抗体、抗原等。
核酸辅剂是其是核酸的辅剂。其例子包括免疫刺激性核酸分子,如含有GpG二核苷的核酸分子,见美国专利US 6,194,388B1,公布于2001年2月27日;US 6,207,646B1,公布于2001年3月27日和US 6,239,116B1,公布于2001年5月29日。
“非核酸辅剂”是除本发明所描述的能刺激体液和/或细胞免疫反应的免疫刺激核酸外的任何分子或化合物。非核酸辅剂包括,例如:产生辅助效应(depo effect)的辅剂,免疫刺激辅剂、产生辅助效应并刺激免疫系统的辅剂和粘膜辅剂。
本发明所使用的“产生辅助效应的辅剂”是使抗原,如存在于癌疫苗中的癌抗原在体内缓慢释放,从而延长免疫细胞暴露于所述抗原的时间的辅剂。这种辅剂包括但不限于明矾(如氢氧化铝、磷酸铝),或基于乳液的组合物,如矿物油、非矿物油、油水混合物或油水油乳液、油水乳液,如Seppic ISA系列的Montanide辅剂(如Montanide ISA 720,AirLiquide,Paris,France),MF-59(用Span 85和Tween 80稳定的鲨烯水乳液,ChironCorporation,Emeryville,CA)和PROVAX(含有稳定的去污剂和微粒形成试剂的油水乳液IDEC Pharmaceuticals Corporation,San Diego,CA)。
“免疫刺激辅剂”是使免疫系统的细胞激活的辅剂,例如,其可以使免疫细胞产生并分泌细胞因子。这种辅剂包括但不限于从皂树(Q.saponaria)皮中纯化出来的皂角苷,如QS21(用HPLC分馏在第21峰洗脱的糖脂,antigenics,INC.,Waltham,MA),聚[二(羧基苯氧)膦腈(PCPP聚合物,virus Research Institute,USA),脂多糖衍生物,如单磷酰脂A(MPL;Ribi Immunochem Research,Inc.,Hamilton,MT),胞壁酰二肽(MDP;Ribi)和Threonyl胞壁酰二肽(t-MDP;Ribi),OM-174(一种与脂A有关的葡萄糖胺二糖,OM Pharma SA,Meyrin,SWITZERLAND)和利什曼虫延伸因子(一种纯化的利什曼虫蛋白,Corixa Corporation,Seattle,WA)。
“产生产生辅助效应并刺激免疫系统的辅剂”是指具有上述两种功能的化合物。这种辅剂包括但不限于ISCOMS(免疫刺激复合体,其含有混合皂角苷、脂并形成病毒大小的粒子,具有携带抗原的孔,CSL,Melbourne,Australia),SB-AS2(SmithklineBeecham辅剂系统#2,其是含有MPL和QS21的油水乳剂;SmithKline Beecham Biologicals[SBB],Rixensart,BELGIUM),SB-AS4(SmithKline Beecham辅剂系统#4,其含有明矾和MPL,SBB,Belgium),形成微粒的非粒子阻断工具物,如CRL 1005(这些含有直链的疏水性聚氧丙稀,侧链为聚氧乙烯,Vaxcel,Inc.,Norcross,GA)和Syntex辅剂组合物(SAF,含有Tween 80和非离子阻断共聚物的油水乳剂,Syntex Chemicals,Inc.,Boulder,CO)。
本发明所用的“非核酸粘膜辅剂”是指不同于免疫刺激核酸的辅剂,所述的免疫刺激核酸在与抗原一起给予到粘膜表面时能诱导个体内的粘膜免疫反应。粘膜辅剂包括但不限于细菌毒素,如霍乱毒素(CT)、CT衍生物,包括但不限于CTB亚基(CTB)(Wu等,1998,Tochikubo等,1998);CTD53(Val到Asp)(Fontana等,1995);CTK97(Val到Lys)(Fontana等,1995);CTK104(Tyr到Lys)(Fontana等,1995);CTD53/K63(Val到Asp,Ser到Lys)(Fontana等,1995);CTH54(Arg到His)(Fontana等,1995);CTN107(His到Asn)(Fontana等,1995);CTE114(Ser到Glu)(Fontana等,1995);CTE112K(G1u到Lys)(Yamamoto等,1997a);CTS61F(Ser到Phe)(Yamamoto等,1997A,1997B);CTS106(Pro到Lys)(Douce等,1997,Fontana等,1995)和CTK63(Ser到Lys)(Douce等,1997,Fontana等,1995),闭锁小带毒素,zot,埃希使大肠杆菌热不稳定肠毒素,不稳定毒素(LT),LT衍生物,包括但不限于LT B亚基(LTB)(Verweij等,1998);LT7K(Arg到Lys)(Komase等,1998,Douce等,1995);LT61F(Ser到Phe)(Komase等,1998);LT112K(G1u到Lys)(Komase等,1998);LTI 18E(Gly到Glu)(Komase等,1998);LT146E(Arg到Glu)(Komase等,1998);LT192G(Arg到Gly)(Komase等,1998);LTK63(Ser到Lys)(Marchetti等,1998,Douce等,1997,1998,Di Tommaso等,1996)和LTR72(Ala到Arg)(Giuliani等,1998),百日咳毒素,PT.(Lycke等,1992,SPANGLER BD,1992,Freytag and Clemments,1999,Roberts等,1995,Wilson等,1995),包括PT-9K/129G(Roberts等,1995,Cropley等,1995);毒素衍生物(见下文)(Holmgren等,1993,Verweij等,1998,Rappuoli等,1995,Freytag and Clements,1999);脂A衍生物(如单磷酰脂A,MPL)(Sasaki等,1998,VANCOTT等,1998;Muramyl Dipeptide(MDP)衍生物(Fukushima等,1996,Ogawa等,1989,MICHALEK等,1983,Morisaki等,1983);细菌外膜蛋白(如伯氏疏螺旋菌的外表面蛋白A(OspA)脂蛋白,脑膜炎双球菌的外表面蛋白)(MARINARO等,1999,Van de Verg等,1996);油水乳剂(如MF59)(Barchfield等,1999,Verschoor等,1999,O′Hagan,1998);铝盐(Isaka等,1998,1999)和皂角苷(如QS21,Aquila BIOPHARMACEUTICALS,INC.,Worcester,MA)(Sasaki等,1998,MACNEAL等,1998),ISCOMS,MF-59(一种含有Span 85和Tween 80作为稳定剂的鲨烯水乳剂,Chiron Corporation,EMERYVILLE,CA);Seppic ISA系列的Montanide辅剂(如Montanide ISA 720;AirLiquide,Paris,France);PROVAX(一种含有稳定的去污剂和颗粒形成剂的油水乳剂,IDEC PHARMACEUTICALS Corporation,San Diego,CA);Syntext辅剂组合物(SAF;Syntex Chemicals,Inc.,Boulder,CO);聚合[二(二(羧基苯氧)膦腈(PCPP聚合物,virus ResearchInstitute,USA)和利什曼虫延伸因子(Corixa Corporation,Seatle,WA)。
细胞因子和趋化因子可潜在地由post脯氨酸剪切酶剪切而失活,用式I的化合物和细胞因子和/或趋化因子一起给药可以加强细胞因子和/或趋化因子保护其免受降解的效果。
通过将式I化合物和抗癌抗体与细胞因子或趋化因子(Bueler&Mulligan,1996;Chow等,1997;Geissler等,1997;Iwasaki等,1997;Kim等,1997)或B-7共刺激分子(Iwasaki等,1997;Tsuji等,1997)共给药或共线性表达,还可以诱导或放大免疫反应。可以直接将该细胞因子和/或趋化因子给药,或以编码该细胞因子的核酸载体的形式给药,因此,该细胞因子可以在体内表达。在一具体实施方案中,该细胞因子或趋化因子以质粒表达载体的形式给药。该术语“细胞因子”是在纳米到皮米浓度范围内作为体液调节子发生作用的不同可溶性蛋白和多肽的总称,这些调节子在正常或病理条件下,调节个体细胞和组织的功能性活性。这些蛋白也直接介导细胞间的相互作用,并调节发生在细胞外环境中的加工。细胞因子在知道T细胞反应方面也式重要的。细胞因子的例子包括但不限于:IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-10,IL-12,IL-15,IL-18,粒细胞-巨嗜细胞克隆刺激因子(GM-CSF),粒细胞克隆刺激因子(G-CSF),干扰素-γ(IFN-γ),IFN-α,肿瘤坏死因子(TNF),TGF-β,FLT-3配体和CD40配体。在一些具体实施方案中,该细胞因子是Th1细胞因子。在另一些具体实施方案中,该细胞因子是Th2细胞因子。
术语“趋化因子”是主要地化学诱导先天性和适应性免疫性的效应细胞的肽或多肽的总称。人们认为趋化因子调节对抗肿瘤和传染性试剂的免疫学防护,这通过浓缩肿瘤或传染性试剂存在的解剖学位点处的嗜中性粒细胞、巨嗜细胞、嗜红细胞和T、B淋巴细胞来实现。另外,已知许多趋化因子激活效应细胞,因此其免疫功能(如肿瘤细胞的细胞裂解)基于每个细胞得到了提高。根据其多肽氨基末端部分保守的头两个半胱氨酸残基的位置,有两组不同的趋化因子。如果该两残基相邻或被一氨基酸隔开,那么就分别命名为CC和CXC细胞因子。每种趋化因子的活性都受限于特定的效应细胞,由于该趋化因子与该效应细胞表达的特定细胞膜受体发生同源性交互反应,因此产生特异性。例如,CXC趋化因子IL-8、Groα/β和ENA 78特异性地作用于嗜中性细胞,而CC趋化因子RANTES、MIP-1α和MCP-3作用于单核细胞和激活的T细胞。另外,该CXC趋化因子IP-10既表现出对肿瘤的抗血管生成活性,又表现出对激活的T细胞的化学诱导活活性。据报道MIP-1α对造血前体细胞也有作用。
另一方面,本发明涉及到用于治疗癌症的试剂盒。本发明的一试剂盒包括含有式I化合物的持续释放结构,含有抗癌抗体(或抗原)的容器和说明上述两组分给药时间的说明书。本发明所用的持续释放结构与现有技术的相同,是指缓慢释放式I化合物的任何结构。
这种系统能避免所述化合物的重复给药,使所述个体和医生更方面。可以使用多种类型的释放运输系统,且这些系统是本领域的普通技术人员公知的。这包括基于聚合物的系统,如聚(乳酸-甘醇酸)共聚草酸酯、聚己酸内酯、聚酰胺酯、聚原磷酯,聚羟基丁酸和聚酐。前述含有药物的聚合物微胶囊,例如,见美国专利US 5,075,109的描述。运输系统还包括非聚合物系统,其是:含有固醇,如胆固醇的酯,胆固醇酯和脂肪酸或中性酯,如单-二-和三-甘油酯;水凝胶释放系统;sylastic系统;基于肽的系统;蜡包衣;用常规粘合剂和赋形剂制成的压缩片;部分融合的植入体等。具体例子包括但不限于:(a)侵蚀系统,其中本发明的试剂以某种形式包含在基质中,该基质如同美国专利US 4,452,775,4,675,189和5,736,152中描述的那些基质,和(b)扩散系统,其中活性成分以可控速率从聚合物材料中渗入,该聚合材料见美国专利US 3,854,480,5,133,974和5,407,686的描述。另外,可以使用基于泵的五金运输系统,其中的一些适于植入。
本发明的药物组合物含有有效量的式I的化合物和抗癌抗体和/或抗原和/或其它治疗性试剂,人选地包括药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”意思是指一种或多种可相容的,适于向人或其它脊椎动物给药的固体或液体填充剂、稀释剂或封装物质。术语“载体”是指有机或无机的、天然或合成的组分,活性组分与其结合有利于使用。药学组合物的组分还可以与本发明的化合物以某种方式彼此混合,该方式不发生会实质地损害理想药学效果的反应。
所述试剂可以以其本身(单独)或以药学上可接受的盐的形式给药。当在药品中使用时,该盐药学上可接受的,但是可以方便地用非药学上可接受的盐制备其药学上可接受的盐。这种盐包括但不限于用下列酸制备的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、p-甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、蚁酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外,这些盐也可以制备成碱金属或碱土金属,如羧酸的纳、钾或钙盐。
合适的缓冲试剂包括:乙酸和盐(1-2%w/v),柠檬酸和盐(I-3%w/v),硼酸和盐(0.5-2.5%w/v)和磷酸和盐(0.8-2%w/v)。合适的防腐剂包括苯甲烷氯化铵(0.003-0.03%w/v),氯丁醇(0.3-0.9%w/v),苯甲酸酯类(0.01-0.25%w/v)和硫柳汞(0.004-0.02%w/v)。
用于肠胃外给药的药物组合物包括可溶于水形式的所述活性化合物的水溶液。另外,还可以制备该活性化合物的悬液作为合适的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪类油,如芝麻油,合成的脂肪酸酯,如乙基油酸酯或甘油三酸酯,或脂质体。水注射悬液可以含有增加该悬液粘性的物质,如羧甲基纤维素钠、三梨醇或葡聚糖。任选地,该悬液还可以含有合适的稳定剂或能增加所述化合物溶解度,从而使制备高浓度溶液成为可能的试剂。其它用于持续释放结构的合适化合物是明胶海绵,其是一种由修饰的胶原蛋白纤维组成的商业上可获得的产品。
可选择地,上述活性化合物可以是粉末形式而在使用之前与合适的载体,如消毒的不致热水组合。
所述药物组合物还可以含有合适的固体或胶体形式的载体或赋型剂。这些载体或赋型剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、白明胶和聚合物,如聚乙二醇。
上述试剂可以以任何常规途径给药以进行药物治疗。根据进行治疗的癌类型,可以通过系统路径吸入、咽下或给药本发明的式I的化合物和抗癌抗体。系统性路径包括口服和肠胃外路径。在一些具体实施方案中,由于直接运输到肺,特别是对肺癌患者,因此吸入给药是优选的。通常地可以使用几种类型的定剂量式吸入器来进行吸入给药,这些类型的装置包括定量吸入器(MDI)、呼吸引动式定量吸入器、干粉吸入器(DPI)、带有MDI的间隔/手持式室和喷雾器。
为了用于治疗,将有效量的式I的化合物通过任何将所述化合物运输到受影响的组织或器官,可选择地运输到免疫系统的模式向个体给药。“给药”本发明的药物组合物可以通过本领域公知的任何方法进行,优选的给药路径包括但不限于口服、肠胃外、肌肉内、鼻内、气管内、吸入、眼睛、阴道和直肠。
本发明所述的式I化合物和另一试剂的给药路径并不限于所述的抗体、抗体片断或抗原的给药路径,式I的化合物可以以与该抗体、抗体片断或抗原同样的路径、同样的配方给药,或不同的路径、不同的配方,甚至不同的方案给药。在重要的具体实施方案中,该式I的化合物通过口服给药,而该抗体、抗体片断或抗原通过肠胃外给药,优选地通过肌肉内或皮下注射给药,虽然并不限于此。
在一些重要的具体实施方案中,所述的抗原或抗体通过粘膜给药。在这些和其它具体实施方案中,所述个体被动地或主动地暴露于抗原。在病原体,如传染性病原体存在且个体没有警觉的情况下,当该个体产生抗原时就发生被动暴露。另一方面,当个体有意地进行免疫时给予抗原就发生主动接触。消极暴露于传染性病原体经常发生在粘膜表面,如口腔、鼻腔、阴道、阴茎和直肠表面。因此,本发明包括在式I化合物给药之前、同时和/或之后在这些表面暴露抗原。
在一些具体实施方案中,所述抗原和抗体优选通过抗原或致癌物质进入个体体内的相同路径给药。例如,如果该抗原式来源于呼吸道病毒,那么在有些情况下优选通过吸入给药该抗原。同样,如果该抗原是来源于通常通过性交传播的细菌,那么在有些情况下优选将这种抗原或抗体给药道阴道、阴茎或直肠表面。
在一些重要的具体实施方案中,所述式I的化合物通过口服给药,优选用能进入胃肠道的可吸收的片剂给药。在一些具体实施方案中,该抗原或抗体还可以通过同样的路径给药。在一些实施例中,在个体患有或可能会患HIV感染的特别情况下,该式I的化合物优选与该抗原组合在一起。
在其它具体实施方案中,所述的式I化合物可以局部给药,任选地,所述抗原或抗体也局部给药。
为了进行口服给药,可以通过将所述的活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合而容易地制备成所述试剂。该载体可以使本发明的化合物形成受治疗个体能口服吸收的片剂、丸剂、糖包衣、胶囊、液体、胶、糖浆、泥、悬浮液等。用于口服的药物学制剂可以与固体赋型剂一样制备,任选地,碾磨所得的混合物,然后在需要时,加入合适的辅料,再加工混合物颗粒,从而得到片剂或糖包衣核。具体地,合适的赋型剂包括填充剂,如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖或三梨糖;纤维素制剂,如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、白明胶、黄菁胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入裂解剂,如交联的聚乙烯吡咯烷酮、糖或褐藻酸或其盐,如藻酸钠。任选地,该口服组合物还可以在盐或缓冲液中制备以中和内部的酸环境,或在不需要任何载体的情况下给药。
糖包衣核可以用合适的包衣制备。为了制备该核,可以使用浓缩大糖溶液,其任选地可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂层溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到该片剂或糖包衣中以区分不同组合的活性化合物剂型。
能用于口服的药物学制剂包括由白明胶制成的推合式胶囊及由白明胶与增塑剂,如丙三醇或三梨糖组成的软的、密封的胶囊。该推合式胶囊可以含有活性组分,该活性组分与填充剂,如乳糖,粘合剂,如淀粉,和/或润滑剂,如滑石和硬脂酸镁和任选的稳定剂混合。在软胶囊中,该活性组分可以溶解或悬浮在合适的液体中,如脂肪性油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外,可以加入稳定剂。还可以使用为口服给药制备的微球体,这种微球体在本领域是公知的。所有的口服给药的配方应该是适于这种给药方式的剂型。
为了进行口腔给药,上述组合物可以以常规方法制备的片剂或菱形制剂形式给药。
为了进行吸入给药,用于本发明的化合物可以方便地以气雾剂喷雾制剂的形式运输,该制剂从加压的包装盒或喷雾器中用合适的推进剂,如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体喷出。在使用加压喷雾剂的情况下,可以使用阀门来测定该制剂单位的传输量。在吸入器中使用的胶囊和药筒,如白明胶制备的胶囊和药筒可以配制成含有上述化合物的粉末混合物和合适粉末,如乳糖或淀粉粉末。制备气雾剂运输系统的技术是本领域公知的。一般地,这种系统使用不会严重损害该药物的生物学性质的组分(例如,见Sciarra和Cutie,“Aerosols,”
Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th版,1990,pp 1694-1712;引为参考)。本领域的普通技术人员能容易地测定制备气雾剂的各种不同参数和条件,而不需要进行额外的试验。
将上述化合物系统性地运输是理想的,此时,其可以制备成通过注射肠胃外给药,如快速注射或持续灌输。用于注射的制剂可以以单位剂量的形式存在,如含有额外加入的防腐剂的一次剂量或多次剂量包含体的形式。该组合物可以在油或水性载体中呈悬液、溶液或乳液形式,可以含有配合试剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
上述化合物还可以配置成直肠或阴道组合物,如栓剂或延迟灌肠剂,如含有常规栓剂的组合物,如可可油或其它糖苷酯。
除了上文所描述的组合物外,上述化合物还可以制成贮存制剂,可以用合适的聚合材料或疏水性材料(如可接受油的乳剂)或离子交换树脂或微溶性衍生物,如微溶性盐来制备这种长效制剂。
合适的液态或固态药物制剂形式的例子如用于吸入的水或盐溶液,微胶囊,螯合剂,包被微金颗粒,包含在脂质体中,雾状、气雾剂、用于植入皮肤的颗粒或干燥成涂抹在皮肤上的硬的物体。该药物组合物液包括颗粒、粉末、片剂、包被片、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬液、霜剂、滴剂或延迟活性化合物释放的制剂,其中,如上所述通常使用制剂赋型剂合添加剂和/或辅剂,如分解剂、粘合剂、包被剂、膨胀剂、润滑剂、芳香剂、甜味剂或增溶剂。该药物组合物适于在不同的药物运输系统中使用。有关药物运输的方法的简要描述,可参见Langer,Science249:1527-1533,1990,在此其引为参考。
在一些重要的具体实施方案中,式I化合物和所述抗原的给药时间是重要的,因此,本发明包括在其它常规治疗之前用式I的化合物给药,优选与抗原一起给药。例如,如果个体患有癌症,那么常规的治疗方法包括外科移除肿瘤,放射疗法或化学疗法。在有些情况下,优选在该治疗之前用式I的化合物和抗原一起给药,更优选在该治疗之后用式I的化合物和抗原一起给药。因此,本发明应该包括给药引导和促进剂量的抗原(及式I的化合物)。在一些具体实施方案中,单独给药该抗原,特别是促进剂量。
在涉及式I的试剂和抗体,如抗HER2抗体曲妥珠单抗(HerceptinTM)给药的具体实施方案中,所述抗体的最初给药剂量是4mg/kg(剂量/单位体重),灌输90分钟,接着每星期给予2mg/kg的维持剂量。在涉及式I的试剂和抗体,如抗CD20抗体美罗华(RituxanTM)给药的具体实施方案中,该抗体可以每星期给予4或8剂量(如4-8星期),每剂量为375mg/m2(剂量/单位体表面积)。式I的化合物可以每天给药两次,持续一段时间后立即进行最初抗体剂量(如7天)。由于式I的化合物会使免疫细胞(如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞和T淋巴细胞)膨大,并指导它们到达所述肿瘤细胞的微环境,因此用这些化合物进行预处理将会加速后续给予的抗体介导的细胞毒性。所以,式I的化合物可以在预处理方案中(即在暴露于抗体之前)或预处理和后处理给药过程中单独使用。作为后一种情况的具体实施方案的非限制性实施例,用式I化合物预处理后,接着进行限定期限(如7天)的给药过程,这可以同时进行或间歇进行(如7天预处理,7天间歇,7天处理等)。抗体处理每次持续一星期,如同制造商的推荐(如Genentech,LNC.,IDEC Pharmaceuticals等)。
上述抗体或抗体片断可以与式I的所述试剂一起给药,所述多天循环式2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天的循环。该抗体或抗体片断可以在该循环的第一天给药,接着用式I的化合物给药数天,该过程可连续或不连续。例如,可以在多天循环的所有剩余天数里都用式I的试剂给药。式I的试剂可以每天给药一次、两次、三次或多次。该多天循环可以重复一次、两次、三次或多次。可选择地,重复的时间长度可以是一月、两月或更长时间,根据个体的状态和发生的药物学反应而异。作为非限制性实施例,该抗体或抗体片断在七天循环的第一天给药,接着式I的试剂每天给药两次,持续该七天循环的剩余的六天。进行该七天循环四次,因而总治疗天数为28天。
本发明还提供了试剂盒,该试剂盒最少包括本发明的试剂。在一实施例中,该试剂盒可以在一容器中包括所述抗体或抗体片断,其优选地配制并包装成注射给药,在另一容器中包括式I的化合物,其优选配制成口服给药(如片剂)。在另一实施例中,该试剂盒可以在一容器中包括式I的化合物和抗原或多种抗原。可选择地,该式I的化合物和抗原可以在同一试剂盒的不同容器中提供,并为不同的给药路径使用不同的配方。在一些具体实施方案中,以粉末形式提供所有的所述活性试剂是优选的,如在给予个体之前能再造的冻干形式。所有本发明的试剂盒任选地可含有储存、再造(如果可以使用)和给药结构。
实施例
实施例1:PT-100提高WEHI 164肿瘤治疗过程中的细胞
因子和趋化因子基因的早期表达
用WEHI 164细胞接种鼠,两天后,用5ug PT-100或盐(对照)给药(每天两次)。在肿瘤接种进行后第4天,在给予第一剂量的PT-100后2小时,从淋巴节和肿瘤中提取RNA,根据制造商的说明标记并杂交到Affymetric基因芯片上。以显示在横坐标上的所述细胞因子和趋化因子基因的表达值(PT-100处理:盐处理)的对数值为纵坐标进行作图,0值表明检测不到基因表达或基因表达不受PT-100处理的影响。该数据显示出了肿瘤和引流腹股沟淋巴节(draining inguinal lymph nodes)处的细胞因子和趋化因子基因表达的选择性诱导。
实施例2:由PT-100诱导的细胞因子和趋化因子的功能
在实施例1所述的肿瘤和引流淋巴节(draining lymph nodes)中,PT-100上调细胞因子和趋化因子影响先天性和特异性T细胞介导的免疫性,表2列出了与该免疫性有关的效应细胞型。IL-1α和IL-1β、G-CSF、IL-6和IFN-β单独作用或与其它细胞因子联合作用从而刺激所示效应细胞型的增生和/或活化。MCP-2、MARC/MCP-3、MCP-5、JE、IL-8(或鼠中的KC)、ENA78、LIX、淋巴细胞、MIG、IP-10、MDC和TARC是化学诱导并激活所示细胞型的趋化因子。PT-100上调的这些细胞因子和趋化因子共同地作用从而增加所述肿瘤附近的效应细胞数量和浓度。
表2:由PT-100诱导的细胞因子和趋化因子的功能
先天性免疫性 | |
巨噬细胞/单核细胞嗜中性粒细胞NK & LAK嗜曙红细胞T细胞免疫性 | IL-1α/β*,IL-R拮抗剂,MCP-2*,MARC/MCP-3*,MCP-5,JE*G-CSF*,MIP-2*,IL-8/KC*,ENA78*,LIXIL-1α/β*,IL-1R拮抗剂,IFN-β,淋巴毒素嗜酸性细胞活化趋化因子(Eotaxin) |
T细胞激活的T细胞TIL经诱导的T辅助细胞抗血管生成 | IL-6*,IL-1α/β*,MARC/MCP-3,淋巴毒素MIG*,IP-10*,MDCMIG*TARC |
内皮细胞 | 血栓收缩蛋白,IP-10 |
*在肿瘤块中产生
实施例3:在PT-100的抗WEHI 164肿瘤活性中适应性免疫性和
非适应性(先天性)免疫性的作用
用WEHI 164肿瘤细胞接种正常有胸腺的BALB/c鼠(+/+)或成熟T淋巴细胞(NULNU)先天性缺陷的无胸腺的BALB/c鼠,从肿瘤接种后第2天到第20天,向这些鼠给药5ug PT-100或盐(对照),在纵坐标所示时间点测定肿瘤体积(横坐标),每一处理组包括10只相同鼠。在正常和无胸腺鼠中,PT-100都显著地抑制了肿瘤生长(显示的p值通过Students t-测试测得)。但是,在有胸腺的鼠中,在第20天,40%用PT-100处理的鼠的肿瘤完全消除,而在PT-100处理的无胸腺鼠中没有发现肿瘤消失。在上述WEHI 164肿瘤鼠模型中,对照鼠没有自然发生肿瘤消失。该数据表面PT-100能刺激对抗肿瘤的非适应性免疫性,但消除肿瘤需要特异性T细胞活性。该数据与PT-100处理鼠中的细胞因子和趋化因子的产量升高的作用机制相同,如实施例1中所述。
实施例4:PT-100和Rituxan在伯奇氏非霍奇金淋巴瘤(Burkitt’s
Non-Hodgkin’s Lymphoma,NHL)NOD/SCID鼠模型中的效果
用来源于伯奇氏NHL的Namalwa细胞接种免疫缺陷NOD/SCID鼠。在免疫缺陷鼠中,所述的人淋巴瘤细胞增生形成实质性皮下肿瘤,用1.5mg正常人IgG霍1.5mg人CD20-特异性抗体(Rituxan)向鼠给药,肿瘤接种后的第3、5和7天各一次。在肿瘤接种后的第2天到第20天,用5ug PT-100给药,每天两次进行额外治疗,如图所示。该四个治疗组每个包括4霍5只相同鼠。该数据显示了平均的肿瘤体积(+/-SE)。与盐处理(数据没有显示)相比,用正常人IgG处理的对照对肿瘤生长没有影响。用PT-100和正常人IgG处理和单独用Rituxan处理,每一种都明显(p<0.05)将肿瘤生长抑制到相似程度。组合使用PT-100和Rituxan处理对肿瘤生长的抑制明显(p<0.05)比用PT-100和正常人IgG处理或单独用Rituxan处理要强得多。该数据支持了本发明的该方面:当使用PT-100和肿瘤特异性抗体组合处理时,会产生比单独处理更强的肿瘤抑制效果。
实施例5:在WEHI 164肿瘤治疗过程中,口服给药PT-100后
30分钟,PT-100使IL-1β基因的表达增加
用WEHI 164细胞接种鼠,两天后,用5ug PT-100或盐(对照)给药(每天两次)。在肿瘤接种进行后第4天,给予第一剂量的PT-100后30分钟或2小时,从淋巴节和肿瘤中提取RNA,根据制造商的说明标记并杂交到Affymetric基因芯片上。以显示在横坐标上的所述细胞因子基因的表达值(PT-100处理:盐处理)的对数值为纵坐标进行作图,0值表明检测不到基因表达或基因表达不受PT-100处理的影响。该数据显示出了引流肿瘤(drainingtumors)和腹股沟淋巴节(inguinal lymph nodes)处的细胞因子基因表达在PT-100给药后30分钟或2小时受到诱导。
在PT-100向鼠给药之后,其它细胞因子给药之前,淋巴节中的IL-1βMRNA水平升高,如图4所示。这表明在一些具体实施方案中与PT-100相关的免疫学刺激(如接种或肿瘤特异性抗体灌输,如通过直接或定位注射)可能是重要的。例如,在一些具体实施方案中,PT-100在所述抗体给药前大约30分钟给药以确保抗体给药之前已诱导产生足够的IL-1β。
实施例6:PT-100提高脾组织的IL-1β产量而不影响血清水平。
向BALB/c鼠口服给药20ug PT-100或盐,如同横坐标显示。PT-100给药8小时后,通过ELISA(R&D系统)测定血清和脾抽提物中的IL-1β、G-CSF和KC水平。纵坐标显示的是细胞因子或趋化因子水平,为每一脾抽提物中的pg/mg或ng/mg血清和Pg/mg或ng/mg蛋白,与BCA蛋白检测法(Pierce)测得的结果相同。该数据表明20ug的PT-100提高了脾组织的IL-1β水平而没有影响血清水平,而G-CSF和KC水平在脾和血清中都升高。
口服给药剂量为5-20ug/鼠的PT-100对于提高某种生长因子、细胞因子和趋化因子的血清水平,抑制BALB/c鼠的肿瘤生长是足够的。该数据表明口服给药剂量为20ug/鼠的PT-100能刺激脾中的IL-1β产量而不会导致血清中的IL-1β水平升高。
通过注射系统性地给药IL-1β与不可接受的毒性有关,因此,如果PT-100治疗是作为免疫学活性辅剂通过IL-1β正调节宿主的防御和功能,那么必须进行PT-100治疗以避免产生与IL-1β相关的副作用,这可以通过使用一定剂量的不增加血清IL-1β水平的PT-100来实现。在以上例子中,20ug剂量的PT-100刺激了脾中的IL-1β水平升高,G-CSF和KC水平升高,而IL-1β的血清水平不变化。因此,可以给予已知剂量的PT-100来刺激脾组织中的IL-1β产量而不改变IL-1β的血清水平。可选择地,也可以给予足量的PT-100来刺激脾组织中的IL-1β产量而不改变IL-1β的血清水平。在人中,IL-8是KC的同系物。
实施例7:PT-100刺激IL-1β的增加,G-CSF和KC是IL-1β信
号依赖型。
向正常B6鼠(+/+)和带有IL-1受体-1定点突变的同类系B6.129S7-I11rlImIlmx鼠(-/-)给药40或160ug PT-100或盐,如同横坐标所示。PT-100给药8小时后,通过ELISA测定血清和脾抽提物中的IL-1β、G-CSF和KC水平。纵坐标显示的是细胞因子或趋化因子水平,为每一脾抽提物中的pg/mg或ng/mg血清和pg/mg或ng/mg蛋白,与BCA蛋白检测法(Pierce)测得的结果相同。该数据表明,在缺乏IL-1受体的突变鼠中,PT-100仍然提高了脾中的IL-1β水平,但相对于正常B6鼠,反应的数量明显减少。在缺乏IL-1受体的情况下,PT-100给药没有实质性地影响血清和脾中的G-CSF和KC水平。这表明PT-100刺激这些蛋白的产生必需IL-1信号。
上述IL-1受体是IL-1β唯一的功能性受体。数据显示在IL-1受体定点突变的鼠中,PT-100刺激的脾组织IL-1β产量大大降低,而G-CSF和KC对IL-1的反应几乎完全消失。
IL-1β可以通过自分泌循环刺激其自身的产生,因此,脾IL-1β与PT-100的反应对IL-1受体的依赖性表明PT-100在体内迅速发挥作用从而导致淋巴组织中的IL-1β增加,而该IL-1β自身的初始增加为刺激额外IL-1β的重新合成提供了信号。虽然没有给出与之相关的任何特定理论,但是有可能应答式I化合物的所述细胞型共表达FAP、IL-1β和IL-1受体-1。
等同物
对于本领域的普通技术人员实施本发明,上述书面的说明书是足够的。本发明并不限于提供的实施例的范围,因为这些实施例只是用于阐述本发明的一方面,其它功能上等价的具体实施方案也包含在本发明的范围之内。除了本发明所公开和描述的外,根据上述描述对本发明所进行的不同改进对本领域的普通技术人员来说是现而易见的,也落在所附权利要求书的保护范围之内。本发明的每一具体实施方案并不一定包括了本发明的优点和目标。
本申请所引用的所有参考文献、专利和专利公开在此全文引为参考。
Claims (339)
1.刺激个体免疫反应的方法,该方法包括:
向需要免疫刺激的个体用有效量的式I的试剂和抗体或抗体片断给药以刺激免疫反应。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述的免疫反应是抗体依赖型细胞介导的细胞毒性。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是抗体。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是抗HER2抗体。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述的抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是抗CD20抗体。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述的抗CD20抗体是美罗华。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是以不足药物剂量给药。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述的式I的试剂是以与所述抗体或抗体片断不同的给药路径给药。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述的式I的试剂是通过口服给药,而所述抗体或抗体片断是通过注射给药。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之前给药。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之前30分钟到8小时给药。
13.如权利要求11所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之前1到7天给药。
14.如权利要求1所述的方法,其中所述的式I的试剂与所述的抗体或抗体片断同时给药。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之后给药。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之后30分钟到8小时给药。
17.如权利要求15所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗体或抗体片断之后1到7天给药。
18.刺激患有或可能会患癌症的个体的免疫反应的方法,该方法包括:
向需要免疫刺激的个体用有效量的式I的试剂和抗原给药以刺激抗原特异性免疫反应。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述的个体是患有癌症的个体。
20.如权利要求18所述的方法,其中所述的癌症选自淋巴瘤或白血病。
21.如权利要求18所述的方法,其中所述的式I的试剂是以与所述抗原不同的给药路径给药。
22.如权利要求18所述的方法,其中所述的式I的试剂以大于10-8M的剂量给药。
23.如权利要求18所述的方法,其中所述的个体已接受过选自外科、放射或化学疗法的抗癌疗法。
24.刺激个体免疫反应的方法,该方法包括:
向需要免疫刺激的个体用有效量的式I的试剂和抗原给药以刺激抗原特异性免疫反应,其中所述式I的给药剂量大于10-8M。
25.如权利要求1或24所述的方法,其中所述的个体是患有或可能会患癌症的个体。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述的癌症选自肿瘤或肉瘤。
27.如权利要求18或25所述的方法,其中所述的癌症选自基底细胞癌、胆管癌(biliary tract cancer)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、中央神经系统肿瘤(CNScancer)、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统的肿瘤、子宫内膜癌、食道癌、眼肿瘤、头和颈的肿瘤、胃癌、上皮内肿瘤、肾癌、喉癌、急性骨髓细胞白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、眼癌、横纹肌肉癌、直肠肿瘤、肾肿瘤、呼吸系统肿瘤、肉瘤、皮肤癌、胃部肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和泌尿系统肿瘤癌。
28.如权利要求18或25所述的方法,其中所述的癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头和颈肿瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和直肠肿瘤。
29.如权利要求18或25所述的方法,其中所述的癌症是转移瘤。
30.如权利要求1、18或24所述的方法,其中所述的个体是患有或可能会患传染病的个体。
31.如权利要求30所述的方法,其中所述的传染病选自细菌感染、粉状杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述的细菌感染选自大肠杆菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞菌感染、困难肠梭菌感染、退伍军人病菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌属感染、克雷伯菌感染、肠产气杆菌感染、柠檬杆菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德菌感染、链杆菌感染、螺旋状菌感染、密螺旋体感染、放线菌感染、包柔氏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加特纳细菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、类杆菌感染、幽门螺杆菌感染和炭疽菌感染。
33.如权利要求31所述的方法,其中所述的传染病是选自肺结核和麻疯病的分枝杆菌感染。
34.如权利要求31所述的方法,其中所述的病毒感染选自HIV感染、I型单纯疱疹病毒感染、II型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、A型肝炎病毒感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、人刺瘤病毒感染、EB(Epstein Barr)病毒感染、轮状感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道融合瘤病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、天花感染,猴痘感染和SARS感染。
35.如权利要求31所述的方法,其中所述的真菌感染选自真菌感染选自念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、隐球菌病、曲霉病、光色霉菌病,足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
36.如权利要求31所述的方法,其中所述的寄生虫感染选自阿米巴病、枯氏锥虫感染、肝片吸虫、利氏曼病、疟原虫感染、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫感染、卡氏肺孢子虫感染、阴道毛滴虫感染、带绦虫感染、膜壳绦虫感染、棘球绦虫感染、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫感染和鞭虫感染。
37.如权利要求24所述的方法,其中所述的式I的试剂是以与所述抗原不同的给药路径给药。
38.如权利要求18或24所述的方法,该方法还包括向所述个体给药辅剂。
39.如权利要求24所述的方法,其中所述的抗原靶向于组织或细胞。
40.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的抗原是癌抗原。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原选自MART-I/MELAN-A、GPLO0、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、FAP、亲环蛋白b、结肠直肠相关抗原(CRC)--C017-LA/GA733、癌胚抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链和CD20。
42.如权利要求40所述的方法,其中所述的抗癌抗原选自MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5。
43.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原选自GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
44.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原选自BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GNT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC家族、HER2/neu、P21RAS、RCASI、A-胎蛋白、E-钙粘素、a-连锁蛋白、β-连锁蛋白、γ-连锁蛋白、p120ctn、gp100PpmeIII7、PRAME、NY-ESO-I、cdc27、结肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、胞衬蛋白、连接蛋白37、Ig个体基因型、PL5、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人刺瘤病毒蛋白、肿瘤抗原的Smad家族、IMP-1、PIA、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、大脑肝糖磷酸酶、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1、CT-7和c-erbB-2。
45.如权利要求18或24所述的方法,该方法还包括用选自外科、放射和化学疗法的治疗方法对所述个体进行治疗。
46.如权利要求45所述的方法,其中所述的式I的试剂和抗原在用外科、放射或化学疗法对所述个体进行治疗之前给药。
47.如权利要求45所述的方法,其中所述的式I的试剂和抗原在用外科、放射或化学疗法对所述个体进行治疗之后给药。
48.如权利要求45所述的方法,其中所述的式I的试剂和抗原在用外科、放射或化学疗法对所述个体进行治疗之前和之后给药。
49.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述抗原之前向所述个体给药。
50.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的式I的试剂是在所述抗原给药之前30分钟到8小时向个体给药。
51.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述抗原给药之前1到7天向个体给药。
52.如权利要求18或24的方法,其中所述的免疫反应是抗原特异性免疫反应。
53.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述抗原之后向个体给药。
54.如权利要求53所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述抗原给药之后30分钟到8小时向个体给药。
55.如权利要求53所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述抗原给药之后1到7天小时向个体给药。
56.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的免疫反应是先天性免疫反应。
57.如权利要求18或24所述的方法,其中所述的免疫反应是适应性免疫反应。
58.如权利要求38所述的方法,其中所述的辅剂选自明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
59.如权利要求45所述的方法,其中所述的式I的试剂和抗原在用外科、放射或化学疗法对所述个体进行治疗之前和之后给药。
60.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原是已发生染色体改变的基因或其基因产物。
61.如权利要求60所述的方法,其中所述的基因产物是RNA或蛋白质基因产物。
62.如权利要求60所述的方法,其中所述的已发生改变的基因或其基因产物选自与沉默基因的活性有关的基因或基因产物,与新的融合基因和蛋白有关的基因或基因产物。
63.如权利要求62所述的方法,其中所述与沉默基因的活性有关的基因或基因产物选自BCL-1和1gH,BCL-2和IgH,BCL-6、TAL-1和TCRδ或SIL,c-MYC和IgH或IgL,MUN/IRF4和IgH,PAX-5(BSAP)。
64.如权利要求62所述的方法,其中所述与新的融合基因和蛋白有关的基因或基因产物选自RARα、PML、PLZF、NPM或NμMA、BCR和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK和NPM、MLF-1。
65.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原是组织或细细胞系特异性抗原。
66.如权利要求65所述的方法,其中所述的组织或细胞系特异性抗原是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞关联蛋白或分泌蛋白。
67.如权利要求66所述的方法,其中所述的细胞表面蛋白选自CD20、CD22、CD52、CD33、CD10(GP100)、CD3/T细胞受体(TCR)、CD79/B细胞受体(BCR)、CD26、人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ、RCAS1和前列腺特异性膜抗原。
68.如权利要求66所述的方法,其中所述的表皮生长因子受体选自EGFR(HER1或erbBL)和EGFRvIII,erbB2(HER2或HER2/neu),erbB3(HER3)和erbB4(HER4)。
69.如权利要求66所述的方法,其中所述的细胞关联蛋白选自酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75、多态性上皮粘蛋白(PEM)和人上皮粘蛋白(MUC1)。
70.如权利要求66所述的方法,其中所述分泌蛋白选自单克隆免疫球蛋白,免疫球蛋白轻链,α-胎蛋白,血管舒张素6和10,胃分泌肽-释放肽/蛙皮素和前列腺特异性抗原。
71.如权利要求40所述的方法,其中所述的抗原是睾丸癌(CT)抗原。
72.如权利要求71所述的方法,其中所述的睾丸癌(CT)抗原选自MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。
73.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原是非组织或非细胞系特异性抗原。
74.如权利要求73所述的方法,其中所述的非组织或非细胞系特异性抗原是癌皮抗原家族成员。
75.如权利要求74所述的方法,其中所述的癌皮抗原家族成员选自CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
76.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原是病毒蛋白。
77.如权利要求76所述的方法,其中所述的病毒蛋白选自人刺瘤病毒蛋白和EBV编码的核抗原(EBNA)-1。
78.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原是突变的或在肿瘤中异常表达的抗原。
79.如权利要求78所述的方法,其中所述突变的或在肿瘤中异常表达的抗原是CDK4和β-连锁蛋白。
80.如权利要求40所述的方法,其中所述的癌抗原选自VEGF、抗独特型单抗(GD3神经节苷脂模拟物)、CD20、CD52、抗独特型单抗(CEA模拟物)、ERBB2、EGFR、CD22、ERBB2X CD65(FcγRI)、CD33、EpCam和PEM。
81.预防可能会患传染病的个体患传染病的方法,该方法包括:鉴别可能会患传染病的个体;
用有效量的式I的试剂给药以诱导产生IL-1。
82.如权利要求81所述的方法,该方法还包括向给体用微生物抗原给药。
83.如权利要求81所述的方法,其中所述的传染病选自细菌感染、分枝杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
84.如权利要求83所述的方法,其中所述的细菌感染选自大肠杆菌感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、假单胞菌感染、困难肠梭菌感染、退伍军人病菌感染、肺炎球菌感染、嗜血杆菌属感染、克雷伯菌感染、肠产气杆菌感染、柠檬杆菌感染、奈瑟氏菌感染、志贺氏菌感染、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、巴斯德菌感染、链杆菌感染、螺旋状菌感染、密螺旋体感染、放线菌感染、包柔氏螺旋体感染、棒状杆菌感染、诺卡氏菌感染、加特纳细菌感染、弯曲杆菌感染、螺旋体感染、变形杆菌感染、类杆菌感染、幽门螺杆菌感染和炭疽菌感染。
85.如权利要求83所述的方法,其中所述的病毒感染选自HIV感染、I型单纯疱疹病毒感染、II型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、A型肝炎病毒感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、人刺瘤病毒感染、EB(Epstein Barr)病毒感染、轮状感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道融合瘤病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、天花感染,猴痘感染和SARS感染。
86.如权利要求83所述的方法,其中所述的真菌感染选自真菌感染选自念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、隐球菌病、曲霉病、光色霉菌病,足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
87.如权利要求83所述的方法,其中所述的寄生虫感染选自阿米巴病、枯氏锥虫感染、肝片吸虫、利氏曼病、疟原虫感染、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫感染、卡氏肺孢子虫感染、阴道毛滴虫感染、带绦虫感染、膜壳绦虫感染、棘球绦虫感染、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫感染和鞭虫感染。
88.如权利要求83所述的方法,其中所述的病毒感染选自I型单纯疱疹病毒感染、II型单纯疱疹病毒感染、细胞巨化病毒感染、A型肝炎病毒感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、人刺瘤病毒感染、EB病毒感染、轮状病毒感染、腺病毒感染、A型流感病毒感染、呼吸道融合瘤病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、天花感染、猴痘感染和SARS感染。
89.如权利要求83所述的方法,其中所述的分枝杆菌感染选自麻疯病和肺结核。
90.刺激非免疫缺陷个体的免疫反应的方法,该方法包括:
向需要该刺激的个体用有效量的式I的试剂给药以刺激产生IL-1。
91.如权利要求90所述的方法,其中所述的个体是患有或可能会患癌症的个体。
92.如权利要求90所述的方法,该方法还包括向所述个体给药抗体或抗体片断。
93.如权利要求90所述的方法,该方法还包括向所述个体给药抗原。
94.如权利要求90所述的方法,其中所述的个体是老年个体。
95.如权利要求90所述的方法,其中所述的个体是可能会患流感的个体。
96.如权利要求90所述的方法,其中所述的个体是可能会患心绞痛的个体。
97.刺激免疫缺陷个体的免疫反应的方法,该方法包括向需要该刺激的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导产生IL-1。
98.如权利要求97所述的方法,其中所述的免疫缺陷个体是遗传性免疫缺陷。
99.如权利要求98所述的方法,其中所述的个体具有选自SCID、球蛋白缺乏症和CDG的遗传缺陷。
100.如权利要求97所述的方法,其中所述的个体具有是共同易变的免疫缺陷的免疫球蛋白缺陷。
101.如权利要求97所述的方法,其中所述的个体是患有或可能会患癌症的个体。
102.如权利要求97所述的方法,该方法还包括向个体给药抗体或抗体片断。
103.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断选自曲妥珠单抗、阿来组单抗(alemtuzumab)(B细胞慢性淋巴白血病)、吉妥单抗(CD33+急性骨髓细胞白血病)、hP67.6(CD33+急性骨髓细胞白血病)、因福利美(炎症性肠疾病和风湿性关节炎)、依那西普(风湿性关节炎)、美罗华(rituximab)、tositumomab、MDX-210、oregovomab、抗EGF受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白(TF)、(SUNOL);ior-C5、c5、依决洛单抗、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、神经节苷脂GD3抗原决定基的抗独特型单抗模拟物、抗HLA-Dr10单抗、抗CD33人源化单抗、抗CD52HumAB、抗CD1单抗(ior t6)、MDX-22、celogovab、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达利珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-1)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-2)、抗CEA抗体、hmAbH11、抗DNA或DNA关联蛋白(组蛋白)单抗、神经胶质瘤b-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA676、GD2神经节苷脂的抗独特型人单抗、ior egf/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK-2/FLT-3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自抗体、抗HLA-DR抗体、抗CEA单抗、帕利珠单抗、贝伐单抗、阿来组单抗、BLyS单抗、抗VEGF2、抗Trail受体;B3单抗、单抗BR96、乳腺癌和ABX-CBL单抗。
104.如权利要求97所述的方法,该方法还包括向个体给药抗原。
105.如权利要求93或104所述的方法,其中所述的抗原是癌抗原或微生物抗原。
106.如权利要求24、82或105所述的方法,其中所述的微生物抗原选自细菌抗原、分枝杆菌抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
107.如权利要求106所述的方法,其中所述的细菌抗原来源于选自下列组的细菌种:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌,假单胞菌、困难肠梭菌、Legionelia、肺炎球菌、嗜血杆菌属,克雷伯菌,肠产气杆菌,柠檬杆菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌,李斯特菌、巴斯德菌、链杆菌、螺旋状菌,密螺旋体、放线菌、包柔氏螺旋体、棒状杆菌、诺卡氏菌、GARDNERELIA、弯曲杆菌,螺旋体、变形杆菌、类杆菌、幽门螺杆菌和炭疽菌。
108.如权利要求106所述的方法,其中所述的病毒抗原来源于选自下列组的病毒种:HIV、I型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、细胞巨化病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人刺瘤病毒、EB病毒、轮状病毒、腺病毒、A型流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、水痘带状疱疹病毒、天花、猴痘和SARS。
109.如权利要求106所述的方法,其中所述的真菌抗原来源于选自下列组的真菌种:念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、南美牙生菌病、曲霉病、光色霉菌病、足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
110.如权利要求106所述的方法,其中所述的寄生虫抗原来源于选自下列组的寄生虫种:变形虫、枯氏锥虫、肝片吸虫、利氏曼虫、疟原虫、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、带绦虫、膜壳绦虫、棘球绦虫、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫和鞭虫。
111.如权利要求106所述的方法,其中所述的分枝杆菌抗原来源于选自结核杆菌和麻风分枝杆菌的分枝杆菌种。
112.如权利要求105所述的方法,其中所述的癌抗原选自MART-I/Melan-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、FAP、亲环蛋白b、结肠直肠相关抗原(CRC)--C017-LA/GA733、癌胚抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链、HER 2、CD33、EGF受体、HLA标记,如HLA-DR、CD52、CD1、CEA、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、VEGF、VEGFR和CD20。
113.如权利要求105所述的方法,其中所述的癌抗原选自MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5。
114.如权利要求105所述的方法,其中所述的癌抗原选自GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
115.如权利要求105所述的方法,其中所述的癌抗原选自BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GNT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC家族、HER2/neu、P21RAS、RCAS1、α-胎蛋白、E-钙粘素、α-连锁蛋白、β-连锁蛋白、γ-连锁蛋白、p1120ctn、gpPme1117、FRAME、NY-ESO-1、cdc27、结肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、胞衬蛋白、连接蛋白37、Ig个体基因型、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人刺瘤病毒蛋白、肿瘤抗原的Smad家族、IMP-1、P1A、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、大脑肝糖磷酸酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1、CT-7和C-ERBB-2。
116.如权利要求90或97所述的方法,其中所述的个体将进行外科手术。
117.如权利要求90或97所述的方法,其中所述的个体具有皮肤损伤。
118.如权利要求90或97所述的方法,其中所述的个体正在微生物感染盛行的地区停留。
119.如权利要求93或104所述的方法,其中所述的式I的试剂和抗原配制在一起。
120.如权利要求93或104所述的方法,其中所述的抗原是通过粘膜给药。
121.如权利要求90或97所述的方法,其中所述的式I的试剂是通过口服给药。
122.如权利要求90或97所述的方法,其中所述的式I的试剂通过粘膜给药。
123.如权利要求97所述的方法,其中所述的个体已用选自下列组的试剂处理:cox-1抑制剂、cox-2抑制剂和类固醇。
124.如权利要求123所述的方法,其中所述的试剂是塞来考昔、罗非考昔、纳普罗森或阿司匹林。
125.如权利要求97所述的方法,其中所述个体是物质滥用性个体。
126.如权利要求126所述的方法,其中所述的物质是醇类或静脉药物。
127.如权利要求97所述的个体,其中所述的个体患有龈炎、骨髓炎、I型糖尿病、II型糖尿病、慢性肉芽肿、慢性肝炎和慢性EBV感染。
128.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是细胞表面分子特异性抗体或抗体片断。
129.如权利要求128所述的方法,其中所述的细胞表面分子选自HER2,CD20,CD33,EGF受体,HLA标记,如HLA-DR,CD52,CD1,CEA,CD22,GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3,VEGF,VEGFR。
130.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是癌抗原特异性抗体或抗体片断。
131.如权利要求130所述的方法,其中所述的癌抗原选自HER2(p185),CD20,CD33,GD3神经节苷脂,GD2神经节苷脂,癌胚抗原(CEA),CD22,牛奶粘液素核心蛋白,TAG-72,Lewis A抗原,卵巢相关抗原,如OV-TL3和MOVL8,由抗体9.2.27识别的高Mr黑素瘤抗原,HMFG-2,SM-3,B72.3,PR5C5,PR4D2。
132.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是基质细胞分子特异性抗体或抗体片断。
133.如权利要求132所述的方法,其中所述的基质细胞分子选自FAP和CD26。
134.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是细胞外基质分子特异性抗体或抗体片断。
135.如权利要求132所述的方法,其中所述的细胞外基质分子选自胶原蛋白、粘多糖(GAG)、蛋白多糖、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘蛋白。
136.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断。
137.如权利要求136所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原选自内皮因子,ELAM-I,VCAM-I,ICAM-L,与LAM-1反应的配体,MHC II型抗原,氨基磷脂,如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺,VEGFRI(FLT-1)和VEGFR2(KDR/FLK-1),生长因子与其受体复合体,如FGF与FGFR复合体或TGFβ与TGFβR复合体。
138.如权利要求136所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断选自TEC-4和TEC-11、2C3(ATCC PTA 1595)、GV39和GV97。
139.如权利要求1、92或102的方法,其中所述的抗体或抗体片断在七天循环的第一天给药,所述式I的试剂每天两次地在第二到第七天给药。
140.如权利要求139所述的方法,其中所述的七天循环重复两次、三次或四次。
141.如权利要求139所述的方法,其中所述的七天循环重复一个月、两个月或三个月。
142.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断与来源于植物、真菌或细菌的毒素结合。
143.如权利要求142所述的方法,其中所述的毒素选自链状毒素、脱糖基化的链状毒素、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restrictocin、核糖核酸酶、白喉毒素和假单胞菌外毒素。
144.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断与化学治疗性试剂或放射性同位素结合。
145.如权利要求144所述的方法,其中所述的化学治疗性试剂选自抗代谢物、蒽环霉素、长春花属生物碱、抗生物素、烷化试剂和表鬼臼毒。
146.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的癌抗原是发生了染色体改变的基因或其基因产物。
147.如权利要求146所述的方法,其中所述的基因产物是RNA或蛋白基因产物。
148.如权利要求146所述的方法,其中所述发生了染色体改变的基因或基因产物选自与沉默基因活性有关的基因或基因产物,与新的融合基因和蛋白相关的基因或基因产物。
149.如权利要求148所述的方法,其中所述的与沉默基因活性有关的基因或基因产物选自BCL-1和1gH,BCL-2和IgH,BCL-6、TAL-1和TCRδ或SIL,c-MYC和IgH或IgL,MUN/IRF4和IgH,PAX-5(BSAP)。
150.如权利要求148所述的方法,其中所述与新的融合基因和蛋白有关的基因或基因产物选自RARα、PML、PLZF、NPM或NμMA、BCR和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK和NPM、MLF-1。
151.如权利要求105或130的方法,其中所述的癌抗原是组织或细胞系特异性抗原。
152.如权利要求151所述的方法,其中所述的组织或细胞系特异性抗原是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞相关蛋白或分泌蛋白。
153.如权利要求152所述的方法,其中所述的细胞表面蛋白选自CD20、CD22、CD52、CD33、CD10(GP100)、CD3/T细胞受体(TCR)、CD79/B细胞受体(BCR)、CD26、人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ、RCAS1和前列腺特异性膜抗原。
154.如权利要求152所述的方法,其中所述的表皮生长因子受体选自EGFR(HER1或erbBL)和EGFRvIII,erbB2(HER2或HER2/neu),erbB3(HER3)和erbB4(HER4)。
155.如权利要求152所述的方法,其中所述的细胞关联蛋白选自酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75、多态性上皮粘蛋白(PEM)和人上皮粘蛋白(MUC1)。
156.如权利要求152所述的方法,其中所述分泌蛋白选自单克隆免疫球蛋白,免疫球蛋白轻链,α-胎蛋白,血管舒张素6和10,胃分泌肽-释放肽/蛙皮素和前列腺特异性抗原。
157.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的抗原是睾丸癌(CT)抗原。
158.如权利要求157所述的方法,其中所述的睾丸癌(CT)抗原选自MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。
159.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的癌抗原是非组织或非细胞系特异性抗原。
160.如权利要求159所述的方法,其中所述的非组织或非细胞系特异性抗原是癌皮抗原家族成员。
161.如权利要求160所述的方法,其中所述的癌皮抗原家族成员选自CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
162.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的癌抗原是病毒蛋白。
163.如权利要求162所述的方法,其中所述的病毒蛋白选自人刺瘤病毒蛋白和EBV编码的核抗原(EBNA)-1。
164.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的癌抗原是突变的或在肿瘤中异常变得的抗原。
165.如权利要求164所述的方法,其中所述突变的或在肿瘤中异常表达的抗原是CDK4和β-连锁蛋白。
166.如权利要求1、92或102所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断选自Avastin(贝伐单抗),BEC2(mitumomab),Bexxar(tositumomab),Campath(阿来组单抗),CeaVac,Herceptin(曲妥珠单抗),IMC-C225(centuximab),LymphoCide(epratuzumab),MDX-210,Mylotarg(吉妥单抗),Panorex(依决洛单抗),Rituxan(美罗华),Theragyn(pemtumomab),Zamyl和Zevalin(ibritumomabtituxetan)。
167.如权利要求105或130所述的方法,其中所述的癌抗原选自VEGF、抗独特型单抗(GD3神经节苷脂模拟物)、CD20、CD52、抗独特型单抗(CEA模拟物)、ERBB2、EGFR、CD22、ERBB2 X CD65(fcγRI)、CD33、EpCam和PEM。
168.治疗患有或可能会患IFN反应性疾病的个体的方法,该方法包括:
向需要该治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导个体内产生治疗学上或预防学上有效量的IL-1。
169.如权利要求168所述的方法,其中所述的IFN反应性疾病是选自慢性B型肝炎感染、慢性C型肝炎感染、慢性EB病毒感染和肺结核的慢性感染。
170.如权利要求169所述的方法,该方法还包括用另一活性试剂给药,该活性试剂选自IFNα、聚乙二醇化IFN、IFNα-2b、阿昔洛韦、lobucavir、苷昔洛韦、L-脱氧胸苷、克拉夫定、治疗性疫苗、磷甲酸盐(PFA)、三唑核酸(RBV)、胸腺素α-1、2,3-双脱氧-3-氟鸟苷(FLG)、泛昔洛韦、拉米呋啶、阿德福韦二吡呋酯、恩替卡韦、依曲西他平和B型肝炎特异性免疫球蛋白。
171.如权利要求169所述的方法,其中所述的个体是HIV阳性的。
172.如权利要求168所述的方法,其中所述的疾病具有抗药性。
173.如权利要求168所述的方法,其中所述的疾病是多发性硬化症。
174.如权利要求168所述的方法,其中IFN选自IFNα、IFNα-2b、IFN-β和IFN-γ。
175.如权利要求168所述的方法,其中所述的IFN反应性疾病是IFN-γ反应性疾病。
176.如权利要求175所述的方法,其中所述的IFN-γ反应性疾病选自病毒感染和相关疾病和癌。
177.治疗患有或可能会患癌症的个体的方法,该方法包括:
向需要该治疗的个体用有效量的酶抑制剂和式I的试剂给药以抑制该肿瘤,该酶抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、CDK抑制剂、MAP激酶抑制剂和EGFR抑制剂。
178.如权利要求177所述的方法,其中所述的有效量是增效量。
179.如权利要求177所述的方法,其中所述的CDK抑制剂选自p21、p27、P57、P15、P16、P18和PL9。
180.如权利要求177所述的方法,其中所述的MAP激酶抑制剂选自KY12420(C23H24O8)、CNI-1493、PD98059、4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰苯基)-5-(4-吡咯)-1H-咪唑。
181.如权利要求177所述的方法,其中所述的EGFR抑制剂选自它赛瓦(OSI-774)、易瑞沙(Iressa)(ZDI 839)、WHI-P97(间二氮杂萘衍生物)、LFM-A12(来氟米特(leflunomide)代谢物类似物)、AG1458。
182.治疗患有或可能会患心血管疾病的个体的方法,该方法包括:
向需要该治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以诱导产生有效量的IL-1。
183.如权利要求182所述的方法,该方法还包括鉴别需要这种治疗的个体。
184.预防患有传染病的个体产生抗药性的方法,该方法包括向接受了抗微生物试剂的个体用有效量的式I的试剂给药以减少产生抗微生物试剂抗性的可能性。
185.如权利要求184所述的方法,其中所述的传染病选自细菌感染、分枝杆菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
186.如权利要求184所述的方法,其中所述的细菌感染是假单胞菌感染。
187.如权利要求184所述的方法,其中所述的抗微生物试剂选自抗细菌试剂、抗分枝杆菌试剂、抗病毒试剂、抗真菌试剂和抗寄生虫试剂。
188.缩短免疫期的方法,该方法包括:
向需要免疫的个体用有效量的式I的试剂给药以在免疫过程中诱导产生针对所给疫苗的抗原特异性免疫反应,其中该免疫期至少缩短一次免疫。
189.如权利要求188所述的方法,其中所述的疫苗是肝炎病毒。
190.如权利要求189所述的方法,其中所述的肝炎病毒是B型肝炎病毒。
191.缩短免疫期的方法,该方法包括:
向需要免疫的个体用有效量的式I的试剂给药以在免疫过程中诱导产生针对所给疫苗的抗原特异性免疫反应,其中该免疫期至少缩短一天。
192.如权利要求188或191所述的方法,其中所述的式I的试剂基本上与所述疫苗同时给药。
193.如权利要求191所述的方法,其中所述的疫苗是针对肝炎病毒的。
194.如权利要求193所述的方法,其中所述的肝炎病毒是B型肝炎病毒。
195.刺激患有或可能会患癌症的个体的免疫反应的方法,该方法包括:
在进行放射、外科或化学疗法治疗之前和之后,向需要这种治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以产生抗原特异性免疫反应。
196.如权利要求195所述的方法,其中所述的式I的试剂在所述治疗之前和之后30分钟到8小时向所述个体给药。
197.刺激可能会患癌症的个体的免疫反应的方法,该方法包括:
向需要该治疗的个体用有效量的式I的试剂给药以刺激抗原特异性免疫反应。
198.如权利要求197所述的方法,该方法还包括鉴别需要这种治疗的个体。
199.如权利要求197所述的方法,其中所述的可能会患癌症的个体具有患癌症的家族特质。
200.如权利要求199所述的方法,其中所述的家族特质是家族性结肠息肉病。
201.如权利要求197所述的方法,其中所述的个体具有癌前期息肉。
202.如权利要求197所述的方法,其中所述的个体具有癌前期HPV损伤。
203.如权利要求195或197所述的方法,其中所述的癌是淋巴瘤或白血病。
204.如权利要求195或197所述的方法,其中所述的癌选自基底细胞癌、胆管癌(biliary tract cancer)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、中央神经系统肿瘤(CNScancer)、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统的肿瘤、子宫内膜癌、食道癌、眼肿瘤、头和颈的肿瘤、胃癌、上皮内肿瘤、肾癌、喉癌、急性骨髓细胞白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、眼癌、横纹肌肉癌、直肠肿瘤、肾肿瘤、呼吸系统肿瘤、肉瘤、皮肤癌、胃部肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和泌尿系统肿瘤癌。
205.如权利要求195或197所述的方法,其中所述的癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头和颈肿瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和直肠肿瘤。
206.如权利要求195或197所述的方法,其中所述的癌是转移癌。
207.如权利要求195或197所述的方法,该方法还包括向所述个体给药辅剂。
208.如权利要求207所述的方法,其中所述的辅剂选自明矾、霍乱毒素、CpG免疫刺激核酸、MPL、MPD和QS-21。
209.如权利要求195或197所述的方法,其中所述的式I的试剂以大于10-8M的剂量给药。
210.调节免疫反应的方法,该方法包括:
在七天循环的第一天向需要该调节的个体用抗体或抗体片断给药,在该七天循环的第二到第七天用所述式I的试剂向该个体给药。
211.如权利要求210所述的方法,其中所述的试剂在第二天到第七天每天给药两次。
212.如权利要求210所述的方法,其中所述的七天循环重复两次、三次或四次。
213.如权利要求210所述的方法,其中所述的七天循环重复一月或两月。
214.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是细胞表面分子特异性抗体或抗体片断。
215.如权利要求214所述的方法,其中所述的细胞表面分子选自HER 2,CD20,CD33,EGF受体,HLA标记,如HLA-DR,CD52,CD1,CEA,CD22,GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3,VEGF,VEGFR。
216.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是癌抗原特异性抗体或抗体片断。
217.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原选自HER2(p185),CD20,CD33,GD3神经节苷脂,GD2神经节苷脂,癌胚抗原(CEA),CD22,牛奶粘液素核心蛋白,TAG-72,Lewis A抗原,卵巢相关抗原,如OV-TL3和MOVL8,由抗体9.2.27识别的高Mr黑素瘤抗原,HMFG-2,SM-3,B72.3,PR5C5,PR4D2。
218.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是基质细胞分子特异性抗体或抗体片断。
219.如权利要求218所述的方法,其中所述的基质细胞分子选自FAP和CD26。
220.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是细胞外基质分子特异性抗体或抗体片断。
221.如权利要求220所述的方法,其中所述的细胞外基质分子选自胶原蛋白、粘多糖(GAG)、蛋白多糖、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘蛋白。
222.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断。
223.如权利要求222所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原选自内皮因子,ELAM-I,VCAM-I,ICAM-L,与LAM-1反应的配体,MHC II型抗原,氨基磷脂,如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺,VEGFRI(FLT-1)和VEGFR2(KDR/FLK-1),生长因子与其受体复合体,如FGF与FGFR复合体或TGFβ与TGFβR复合体。
224.如权利要求222所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断选自TEC-4和TEC-11、2C3(ATCC PTA 1595)、GV39和GV97。
225.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断与来源于植物、真菌或细菌的毒素结合。
226.如权利要求225所述的方法,其中所述的毒素选自链状毒素、脱糖基化的链状毒素、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restrictocin、核糖核酸酶、白喉毒素和假单胞菌外毒素。
227.如权利要求220所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断与化学治疗性试剂、放射性同位素或细胞因子结合。
228.如权利要求227所述的方法,其中所述的化学治疗性试剂选自抗代谢物、蒽环霉素、长春花属生物碱、抗生物素、烷化试剂和表鬼臼毒。
229.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原是发生拉染色体改变的基因或其基因产物。
230.如权利要求229所述的方法,其中所述的基因产物是RNA或蛋白基因产物。
231.如权利要求229所述的方法,其中所述的发生了染色体改变的基因或基因产物选自与沉默基因活性有关的基因或基因产物和与新融合基因和蛋白有关的基因或基因产物。
232.如权利要求231所述的方法,其中所述的与沉默基因的活性有关的基因或基因产物选自BCL-1和1gH,BCL-2和IgH,BCL-6、TAL-1和TCRδ或SIL,c-MYC和IgH或IgL,MUN/IRF4和IgH,PAX-5(BSAP)。
233.如权利要求231所述的方法,其中所述与新的融合基因和蛋白有关的基因或基因产物选自RARα、PML、PLZF、NPM或NμMA、BCR和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK和NPM、MLF-1。
234.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原是组织或细细胞系特异性抗原。
235.如权利要求234所述的方法,其中所述的组织或细胞系特异性抗原是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞关联蛋白或分泌蛋白。
236.如权利要求235所述的方法,其中所述的细胞表面蛋白选自CD20、CD22、CD52、CD33、CD10(GP100)、CD3/T细胞受体(TCR)、CD79/B细胞受体(BCR)、CD26、人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ、RCAS1和前列腺特异性膜抗原。
237.如权利要求235所述的方法,其中所述的表皮生长因子受体选自EGFR(HER1或erbBL)和EGFRvIII,erbB2(HER2或HER2/neu),erbB3(HER3)和erbB4(HER4)。
238.如权利要求235所述的方法,其中所述的细胞关联蛋白选自酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75、多态性上皮粘蛋白(PEM)和人上皮粘蛋白(MUC1)。
239.如权利要求235所述的方法,其中所述分泌蛋白选自单克隆免疫球蛋白,免疫球蛋白轻链,α-胎蛋白,血管舒张素6和10,胃分泌肽-释放肽/蛙皮素和前列腺特异性抗原。
240.如权利要求216所述的方法,其中所述的抗原是睾丸癌(CT)抗原。
241.如权利要求240所述的方法,其中所述的睾丸癌(CT)抗原选自MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。
242.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原是非组织或非细胞系特异性抗原。
243.如权利要求242所述的方法,其中所述的非组织或非细胞系特异性抗原是癌皮抗原家族成员。
244.如权利要求243所述的方法,其中所述的癌皮抗原家族成员选自CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
245.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原是病毒蛋白。
246.如权利要求245所述的方法,其中所述的病毒蛋白选自人刺瘤病毒蛋白和EBV编码的核抗原(EBNA)-1。
247.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原是突变的或在肿瘤中异常表达的抗原。
248.如权利要求247所述的方法,其中所述突变的或在肿瘤中异常表达的抗原是CDK4和β-连锁蛋白。
249.如权利要求210所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断选自Avastin(贝伐单抗),BEC2(mitumomab),Bexxar(tositumomab),Campath(阿来组单抗),CeaVac,Herceptin(曲妥珠单抗),IMC-C225(centuximab),LymphoCide(epratuzumab),MDX-210,Mylotarg(吉妥单抗),Panorex(依决洛单抗),Rituxan(美罗华),Theragyn(pemtumomab),Zamyl和Zevalin(ibritumomabtituxetan)。
250.如权利要求216所述的方法,其中所述的癌抗原选自VEGF、抗独特型单抗(GD3神经节苷脂模拟物)、CD20、CD52、抗独特型单抗(CEA模拟物)、ERBB2、EGFR、CD22、ERBB2X CD65(fcγRI)、CD33、EpCam和PEM。
251.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂是式II的试剂。
252.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂是式III的试剂。
253.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂选自L-Val-L-boroPro,L-Met-L-boroPro和L-Ile-L-boroPro。
254.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂是环形的。
255.如权利要求1、18、24、177、182、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂以提高淋巴组织IL-1、G-CSF或IL-8水平的量给药。
256.如权利要求1、18、24、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂以不提供血清IL-1水平的量给药。
257.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的IL-1是IL-1αβ或IL-1β。
258.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的个体不具有需要造血刺激的症状。
259.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂以常规方案给药。
260.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的个体是HIV阴性的。
261.含有有效量的式I的试剂和抗体或抗体片断的组合物。
262.如权利要求261所述的组合物,还包括药物学上可接受的载体。
263.如权利要求261所述的组合物,其中所述的有效量是刺激抗体依赖型细胞介导的细胞毒性的量。
264.如权利要求261所述的组合物,其中所述的有效量是治疗或预防传染病的量。
265.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断是抗体。
266.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断选自曲妥珠单抗、阿来组单抗(alemtuzumab)(B细胞慢性淋巴白血病)、吉妥单抗(CD33+急性骨髓细胞白血病)、hP67.6(CD33+急性骨髓细胞白血病)、因福利美(炎症性肠疾病和风湿性关节炎)、依那西普(风湿性关节炎)、美罗华(rituximab)、tositumomab、MDX-210、oregovomab、抗EGF受体单抗、MDX-447、抗组织因子蛋白(TF)、(SUNOL);ior-C5、c5、依决洛单抗、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、神经节苷脂GD3抗原决定基的抗独特型单抗模拟物、抗HLA-Dr10单抗、抗CD33人源化单抗、抗CD52HumAB、抗CD1单抗(ior t6)、MDX-22、celogovab、抗17-1A单抗、贝伐单抗、达利珠单抗、抗TAG-72(MDX-220)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-1)、高分子量蛋白多肽的抗独特型单抗模拟物(I-Mel-2)、抗CEA抗体、hmAbH11、抗DNA或DNA关联蛋白(组蛋白)单抗、神经胶质瘤b-H单抗、GNI-250单抗、抗CD22、CMA676、GD2神经节苷脂的抗独特型人单抗、ior egf/r3、抗ior c2糖蛋白单抗、ior c5、抗FLK-2/FLT-3单抗、抗GD-2双特异性单抗、抗核自抗体、抗HLA-DR抗体、抗CEA单抗、帕利珠单抗、贝伐单抗、阿来组单抗、BLyS单抗、抗VEGF2、抗Trail受体;B3单抗、单抗BR96、乳腺癌和ABX-CBL单抗。
267.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断是抗HER2抗体。
268.如权利要求267所述的组合物,其中所述的抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
269.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断是抗CD20抗体。
270.如权利要求269所述的组合物,其中所述的抗CD20抗体是美罗华。
271.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断是细胞表面分子特异性抗体或抗体片断。
272.如权利要求271所述的组合物,其中所述的细胞表面分子选自HER 2,CD20,CD33,EGF受体,HLA标记,如HLA-DR,CD52,CD1,CEA,CD22,GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3,VEGF,VEGFR。
273.如权利要求261所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是癌抗原特异性抗体或抗体片断。
274.如权利要求273所述的方法,其中所述的癌抗原选自HER2(p185),CD20,CD33,GD3神经节苷脂,GD2神经节苷脂,癌胚抗原(CEA),CD22,牛奶粘液素核心蛋白,TAG-72,Lewis A抗原,卵巢相关抗原,如OV-TL3和MOVL8,由抗体9.2.27识别的高Mr黑素瘤抗原,HMFG-2,SM-3,B72.3,PR5C5,PR4D2。
275.如权利要求261所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是基质细胞分子特异性抗体或抗体片断。
276.如权利要求275所述的方法,其中所述的基质细胞分子选自FAP和CD26。
277.如权利要求261所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是细胞外基质分子特异性抗体或抗体片断。
278.如权利要求277所述的方法,其中所述的细胞外基质分子选自胶原蛋白、粘多糖(GAG)、蛋白多糖、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘蛋白。
279.如权利要求261所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断是肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断。
280.如权利要求279所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原选自内皮因子,ELAM-I,VCAM-I,ICAM-L,与LAM-1反应的配体,MHC II型抗原,氨基磷脂,如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺,VEGFRI(FLT-1)和VEGFR2(KDR/FLK-1),生长因子与其受体复合体,如FGF与FGFR复合体或TGFβ与TGFβR复合体。
281.如权利要求279所述的方法,其中所述的肿瘤脉管系统相关抗原特异性抗体或抗体片断选自TEC-4和TEC-11、2C3(ATCC PTA 1595)、GV39和GV97。
282.如权利要求261所述的组合物,还包括小室和使用说明书。
283.如权利要求282所述的组合物,其中所述的使用说明书说明了所述的抗体或抗体片断在七天循环的第一天给药,所述的式I的试剂在第二天到第七天每天一次地给药。
284.如权利要求283所述的组合物,其中所述的七天循环重复两次、三次或四次。
285.如权利要求283所述的组合物,其中所述的七天循环重复一个月、两个月或三个月。
286.如权利要求261所述的组合物,其中所述的抗体或抗体片断与来源于植物、真菌或细菌的毒素结合。
287.如权利要求286所述的组合物,其中该毒素选自链状毒素、脱糖基化的链状毒素、核糖体失活蛋白、α-八叠球菌素、曲霉菌素、restrictocin、核糖核酸酶、白喉毒素和假单胞菌外毒素。
288.如权利要求261所述的方法,其中所述的抗体或抗体片断与化学治疗性试剂或放射性同位素结合。
289.如权利要求288所述的方法,其中所述的化学治疗性试剂选自抗代谢物、蒽环霉素、长春花属生物碱、抗生物素、烷化试剂和表鬼臼毒。
290.含有有效量的式I的试剂和癌抗原的组合物。
291.如权利要求261或290所述的组合物,其中所述的有效量是治疗或预防癌症的量。
292.如权利要求290所述的组合物,其中所述的癌抗原是肽抗原。
293.如权利要求290所述的组合物,其中所述的癌抗原是脂抗原。
294.如权利要求290所述的组合物,其中所述的癌抗原选自MART-I/Melan-A、gp100、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、FAP、亲环蛋白b、结肠直肠相关抗原(CRC)--C017-LA/GA733、癌胚抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前列腺特异性抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链、HER 2、CD33、EGF受体、HLA标记,如HLA-DR、CD52、CD1、CEA、CD22、GD2神经节苷脂、FLK2/FLT3、VEGF、VEGFR和CD20。
295.如权利要求290所述的方法,其中所述的癌抗原选自MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5。
296.如权利要求290所述的方法,其中所述的癌抗原选自GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9。
297.如权利要求290所述的方法,其中所述的癌抗原选自BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GNT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、P53、MUC家族、HER2/neu、P21RAS、RCAS1、α-胎蛋白、E-钙粘素、α-连锁蛋白、β-连锁蛋白、γ-连锁蛋白、p1120ctn、gpPme1117、FRAME、NY-ESO-1、cdc27、结肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、胞衬蛋白、连接蛋白37、Ig个体基因型、p15、gp75、GM2神经节苷脂、GD2神经节苷脂、人刺瘤病毒蛋白、肿瘤抗原的Smad家族、IMP-1、P1A、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、大脑肝糖磷酸酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1、CT-7和C-ERBB-2。
298.如权利要求290所述的组合物,其中所述的式I的试剂配制成高于10-8M的剂量给药。
299.如权利要求273或290所述的组合物,其中所述的癌抗原是发生了染色体改变的基因或其基因产物。
300.如权利要求299所述的组合物,其中所述的基因产物是RNA或蛋白基因产物。
301.如权利要求299所述的组合物,其中所述的发生了染色体改变的基因或基因产物选自与沉默基因活性有关的基因或基因产物和与新融合基因和蛋白有关的基因或基因产物。
302.如权利要求301所述的方法,其中所述的与沉默基因的活性有关的基因或基因产物选自BCL-1和1gH,BCL-2和IgH,BCL-6、TAL-1和TCRδ或SIL,c-MYC和IgH或IgL,MUN/IRF4和IgH,PAX-5(BSAP)。
303.如权利要求301所述的方法,其中所述与新的融合基因和蛋白有关的基因或基因产物选自RARα、PML、PLZF、NPM或NμMA、BCR和ABL、MLL(HRX)、E2A和PBX或HLF、NPM、ALK和NPM、MLF-1。
304.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的癌抗原是肿瘤或细细胞系特异性抗原。
305.如权利要求304所述的方法,其中所述的肿瘤或细胞系特异性抗原是细胞表面蛋白、表皮生长因子受体、细胞关联蛋白或分泌蛋白。
306.如权利要求305所述的方法,其中所述的细胞表面蛋白选自CD20、CD22、CD52、CD33、CD10(GP100)、CD3/T细胞受体(TCR)、CD79/B细胞受体(BCR)、CD26、人白细胞抗原(HLA)-DR、HLA-DP和HLA-DQ、RCAS1和前列腺特异性膜抗原
307.如权利要求305所述的方法,其中所述的表皮生长因子受体选自EGFR(HER1或erbBL)和EGFRvIII,erbB2(HER2或HER2/neu),erbB3(HER3)和erbB4(HER4)。
308.如权利要求305所述的方法,其中所述的细胞关联蛋白选自酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1/GP75、多态性上皮粘蛋白(PEM)和人上皮粘蛋白(MUC1)。
309.如权利要求305所述的方法,其中所述分泌蛋白选自单克隆免疫球蛋白,免疫球蛋白轻链,α-胎蛋白,血管舒张素6和10,胃分泌肽-释放肽/蛙皮素和前列腺特异性抗原。
310.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的抗原是睾丸癌(CT)抗原。
311.如权利要求310所述的方法,其中所述的睾丸癌(CT)抗原选自MAGE-A1、-A3、-A6、-A12,BAGE,GAGE,HAGE,LAGE-1,NY-ESO-1,RAGE,SSX-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9,HOM-TES-14/SCP-1,HOM-TES-85和PRAME。
312.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的癌抗原是非组织或非细胞系特异性抗原。
313.如权利要求312所述的方法,其中所述的非组织或非细胞系特异性抗原是癌皮抗原家族成员。
314.如权利要求313所述的方法,其中所述的癌皮抗原家族成员选自CD66a、CD66b、CD66c、CD66d和CD66e。
315.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的癌抗原是病毒蛋白。
316.如权利要求315所述的方法,其中所述的病毒蛋白选自人刺瘤病毒蛋白和EBV编码的核抗原(EBNA)-1。
317.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的癌抗原是突变的或在肿瘤中异常表达的抗原。
318.如权利要求317所述的方法,其中所述突变的或在肿瘤中异常表达的抗原是CDK4和β-连锁蛋白。
319.如权利要求273或290所述的方法,其中所述的癌抗原选自VEGF、抗独特型单抗(GD3神经节苷脂模拟物)、CD20、CD52、抗独特型单抗(CEA模拟物)、ERBB2、EGFR、CD22、ERBB2 X CD65(fcγRI)、CD33、EpCam和PEM。
320.含有有效量式I试剂和微生物抗原的组合物,其中所述的式I的试剂配制成以大于10-8M的剂量给药。
321.如权利要求320所述的组合物,其中所述的有效量是治疗或预防传染病的量。
322.如权利要求320所述的组合物,其中所述的微生物抗原是肽抗原。
323.如权利要求320所述的组合物,其中所述的微生物抗原是脂抗原。
324.如权利要求320所述的组合物,其中所述的微生物抗原选自细菌抗原、分枝感觉抗原、病毒抗原、真菌抗原和寄生虫抗原。
325.如权利要求324所述的组合物,其中所述的细菌抗原来源于选自下列组的细菌种:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌,假单胞菌、困难肠梭菌、Legionelia、肺炎球菌、嗜血杆菌属,克雷伯菌,肠产气杆菌,柠檬杆菌、奈瑟氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌,李斯特菌、巴斯德菌、链杆菌、螺旋状菌,密螺旋体、放线菌、包柔氏螺旋体、棒状杆菌、诺卡氏菌、GARDNERELIA、弯曲杆菌,螺旋体、变形杆菌、类杆菌、幽门螺杆菌和炭疽菌。
326.如权利要求324所述的方法,其中所述的病毒抗原来源于选自下列组的病毒种:HIV、I型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、细胞巨化病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人刺瘤病毒、EB病毒、轮状病毒、腺病毒、A型流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、水痘带状疱疹病毒、天花、猴痘和SARS。
327.如权利要求324所述的方法,其中所述的真菌抗原来源于选自下列组的真菌种:念珠菌病、癣菌病、组织胞菌病、牙生菌病、南美牙生菌病、南美牙生菌病、曲霉病、光色霉菌病、足菌肿感染、假霉样真菌病和汗斑感染。
328.如权利要求324所述的方法,其中所述的寄生虫抗原来源于选自下列组的寄生虫种:变形虫、枯氏锥虫、肝片吸虫、利氏曼虫、疟原虫、盘尾丝虫病、肺吸虫病、甘比亚锥虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、带绦虫、膜壳绦虫、棘球绦虫、血吸虫病、神经猪囊虫病、美洲板口线虫和鞭虫。
329.如权利要求324所述的方法,其中所述的分枝杆菌抗原来源于选自结核杆菌和麻风分枝杆菌的分枝杆菌种。
330.如权利要求261、290或320所述的组合物,其中所述的式I的试剂是式II的试剂。
331.如权利要求261、290或320所述的组合物,其中所述的式I的试剂是式III的试剂。
332.如权利要求261、290或320所述的组合物,其中所述的式I的试剂选自L-VAL-L-boroPro、L-Met-L-boroPro和L-ILE-L-boroPro。
333.如权利要求261、290或320所述的组合物,其中所述的式I的试剂是环状的。
334.如权利要求18、90、102、177、195或197所述的方法,其中所述的癌是抵抗性癌。
335.如权利要求334所述的方法,其中所述的抵抗性癌选自白血病、黑素瘤、肾细胞癌瘤、结肠癌、肝癌、胰脏癌,非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
336.如权利要求25所述的方法,其中所述的癌是抵抗性癌。
337.如权利要求336所述的方法,其中所述的抵抗性癌选自白血病、黑素瘤、肾细胞癌瘤、结肠癌、肝癌、胰脏癌,非霍奇金淋巴瘤和肺癌。
338.如权利要求1、18、24、81、90、97、168、177、182、184、188、191、195、197或210所述的方法,其中所述的式I的试剂是纯度至少为96%的L异构体。
339.如权利要求261、290或320所述的组合物,其中所述的式I的试剂是纯度至少为96%的L异构体。
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