JP7332155B2 - ジドブジン及びカルバペネムを含む組み合わせ - Google Patents
ジドブジン及びカルバペネムを含む組み合わせ Download PDFInfo
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Description
(I)mRNAレベル(例:mRNAのレベルの0.0001から50%、例えば1から30%、5から25%又は10から20%);及び/又は
(II)ウリジン(例えば[3H]ウリジン)取り込みレベル(例:[3H]ウリジン取り込みのレベルの0.0005から50%、例えば1から40%、15から35%又は20から30%)
を有する。
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)及びナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri);バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)及びバチルス・セレウス(Bacillus cereus);腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)及びエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))、シトロバクター属(シトロバクター・フレウンジ(Citrob. freundii)及びシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など)、ハフニア属(例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei))、エルウィニア属(例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus))、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌 (サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)及びサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、シゲラ菌(例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)及びシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei))、クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis)(カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis))及びクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis))、プロテウス属(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)及びプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))、プロビデンシア属(例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)及びプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii))、セラチア属(例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)及びセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens))並びにエルシニア属(例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)及びエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis));腸球菌(例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)及びエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius));ヘリコバクター属(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)及びヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae));アシネトバクター属(例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)及びアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens));シュードモナス属(例えば、シュードモナス・エルギノーサ(Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia)(ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia))、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)及びシュードモナス・スツゼリ(Ps. stutzeri));バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis);ペプトコッカス属(例えば、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger));ペプトストレプトコッカス属;クロストリジウム属(例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)及びクロストリジウム・テルチウム(C. tertium));マイコプラズマ属(例えば、マイコプラズマ・ニューモニエ(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)及びマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum));マイコバクテリウム属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテ
リウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)及びマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi));ヘモフィルス属(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)及びヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus));アクチノバチルス属(例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)及びアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae));アクチノミセス属(例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii));ブルセラ菌(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)及びブルセラ・スイス(Brucella suis));カンピロバクター属(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)及びカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus));リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes);ビブリオ属(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)及びビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)及びビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus));エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae);コリネバクテリウム属(例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)及びコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum));スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)及びボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis))並びにトレポネマ属(トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)及びトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum));パスツレラ属(例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)及びパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis));ボルデテラ属(例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)及びボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum));ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)及びノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis));リケッチア属(例えば、リクセトシ(Ricksettsii)若しくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii));レジオネラ属(例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ(Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ(Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)及びレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii));モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis);シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis);赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica);ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia);膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis);トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii);ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia);ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia);ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)及びブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei);フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis);カルドネレラ属(例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)及びガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus));
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis);フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属(例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)及びカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena));バルトネラ属(バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)及びバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis));レプトスピラ属(例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)及びレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii));スピリリウム(例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus));バクテロイデス属(例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)及びバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus));プレボテラ属(例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis)(ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis))、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)及びプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans));ポルフィロモナス属(例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)及びポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));フソバクテリウム属(例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)及びフソバクテリウム・バリウム(F. varium));クラミジア属(例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis));クリプトスポリジウム属(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)及びクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris));クラミドフィラ属(例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)(クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci))、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、(クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae))及びクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci)(クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)));ロイコノストク属(例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)及びロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides));ゲメラ属(例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)及びゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis));並びにウレアプラズマ属(例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)及びウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum))。
腸内細菌、例えば大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)及びクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))並びにプロテウス属(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)及びプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris));インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae);マイコバクテリウ属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis);及びエンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))などがある。好ましくは、その細菌は、腸内細菌、例えば大腸菌(Escherichia coli)及びクレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)及びクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))である。特に好ましいものは、大腸菌(Escherichia coli)及びクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ(Klebs. pneumoniae subsp. pneumoniae)である。
(a)薬学的に許容される塩;及び/又は
(b)溶媒和物(水和物など)
を意味する。
有効成分の生物学的活性(例えば、殺菌活性又は抗微生物活性)を求めるのに用いることができる試験手順としては、
(a)臨床的に潜伏性の細菌に対する殺菌活性;及び
(b)対数期細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
(1)細菌培養物を静止期まで増殖させる段階;
(2)静止(stationery)期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度及び/又は時間で1以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に耐性の下位個体群を選択する段階;
(3)表現型的に耐性の下位個体群のサンプルを1以上の試験化合物又は薬剤とともにインキュベートする段階;及び
(4)表現型的に耐性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
実施例1で使用したチェッカーボード法は、Antimicrob Chemo (2013)68, 374-384に詳細に記載されたプロトコールに従った。
(薬剤AのMIC、組み合わせで試験)/(薬剤AのMIC、単独で試験)+(薬剤BのMIC、組み合わせで試験)/(薬剤BのMIC、単独で試験)
本実施例の目的は、24時間の期間にわたる時間-殺菌法によって、対数期NDM-1大腸菌(Escherichia coli)(BAA2471)及び対数期NDM-1大腸菌(Escherichia coli)(BAA2469)に対する、組み合わせでのジドブジン及びメロペネムの相乗効果を調べることにあった。本明細書で上記で記載のように、時間-殺菌法は、相乗作用の有無を確認するための別の一般に認められた試験であり、経時的な細菌の対数的増殖又は静止的増殖に対する効果を評価する際に、薬剤組み合わせの動的効果を各薬剤単独の場合と比較するものである。その結果は、当該薬剤組み合わせが相乗的、相加的又は拮抗的であることを示すことができる。そのような結果は、薬剤単独又は別薬剤と組み合わせてのいずれの活性からも予見できるものではない。
1.使用した細菌株:大腸菌(Escherichia coli)のBAA2471又はBAA2469株
2.細菌の増殖:当業界で公知の方法、例えばSOP R-005-00細菌の対数期増殖に従って、BAA2471又はBAA2469の対数期増殖を行った。
3.化合物製造:ジドブジン及びメロペネム(mereopenem)は両方とも、商業的入手先(例えばシグマ アルドリッチ社)から得た。
4.終夜培養物を栄養ブイヨン(Oxoid)で希釈して107CFU/mLとし、培養物280μL及び290μLを、各組み合わせウェル及び薬剤それぞれに加えて、最終濃度300μLとした。
5.化合物の細菌懸濁液とのインキュベーションを24時間行った。0時間、2時間、4時間、7時間及び24時間でCFUカウントを行って、薬剤組み合わせの死滅効果を測定した。
結果を図1及び図2に示す。濃度32mg/Lで単独使用されたジドブジン及び濃度256mg/Lで単独使用されたメロペネムが、対数期NDM-1大腸菌(E. coli)に対してほとんど又は全く効果を持たなかったことが、図1からわかる。しかしながら、組み合わせて使用した場合、有意な相乗効果を認めることができ、6時間の時点で細菌の完全な長期死滅が生じる。同様に、濃度16mg/Lで単独使用されたジドブジン及び濃度8mg/Lで単独使用されたメロペネムが、対数期NDM-1大腸菌(E. coli)に対してほとんど又は全く効果を持たなかったことが、図2からわかる。しかしながら、組み合わせて使用した場合、有意な相乗効果を認めることができる。6時間の時点で細菌の完全な長期死滅が生じる。各薬剤単独の場合に活性がないことを考慮すると、特許請求の範囲に記載の発明によるジドブジン及びカルバペネムの組み合わせに関して認められる相乗作用は、微生物感染治療における驚くべき有利な技術的効果である。
Antimicrob Chemo (2013) 68, 374-384に詳細に記載のプロトコールにより、実施例1で使用したチェッカーボード法に従った。NDM-1クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)の細菌株はBAA2470であった。BAA2470の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。ジドブジン、メロペネム及びコリスチメテートナトリウムは、市販の入手先から得た。本発明の三剤組み合わせの効果を、各薬剤単独及び組み合わせについてのMICを計算することで調べた。
本実施例の目的は、24時間の期間にわたる時間-殺菌法によって、対数期NDM-1 クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ(K. pneumoniae subsp. pneumoniae)(BAA2470)に対するジドブジン、メロペネム及びコリスチン(CMSの形態で)の組み合わせでの相乗効果を調べることにあった。
1.使用した細菌株:クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ(k. pneumoniae subsp. pneumoniae)のBAA2470株
2.細菌の増殖:当業界で公知の方法、例えばSOP R-005-00細菌の対数期増殖に従って、BAA2470の対数期増殖を行った。
3.化合物製造:ジドブジン、メロペネム(mereopenem)及びコリスチメテートナトリウムは、商業的入手先(例えばシグマ アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))から得た。
4.終夜培養物を栄養ブイヨン(Oxoid)で希釈して107CFU/mLとし、培養物280μL及び290μLを、各組み合わせウェル及び薬剤それぞれに加えて、最終濃度300μLとした。
5.化合物の細菌懸濁液とのインキュベーションを24時間行った。0時間、2時間、4時間、7時間及び24時間でCFUカウントを行って、薬剤組み合わせの死滅効果を測定した。
結果を図3に示す。図3より、64μg/mLで単独使用されたメロペネムが、4時間で約3logの細菌を殺し、その後に再増殖があったこと;16μg/mLで使用されたジドブジンが2時間で1logの細菌を殺し、その後増殖が生じたこと;4μg/mLで使用されたCMSが細菌に対して全く効果がなかったこと;しかし、コリスチン、メロペネム及びジドブジンの三剤組み合わせが、急速な死滅を示し、4時間で細菌の完全な長期死滅を達成したことがわかる。各薬剤単独の場合に活性がないことを考慮すると、特許請求の範囲に記載の発明による三剤組み合わせに関して認められる相乗作用は、微生物感染治療における驚くべき有利な技術的効果である。
Claims (15)
- ジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物とを組み合わせ、任意にポリミキシンB又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、及びコリスチメテートナトリウムから選択されるポリミキシンを組み合わせてなるグラム陰性細菌による感染の治療薬であって、前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム及びビアペネム又はそれらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択され、前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)又はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)であり、ただし前記グラム陰性細菌はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BIDMC12Aではなく、当該グラム陰性細菌に対するジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物との組み合わせの部分阻害濃度指数(FICI)が0.5以下である、治療薬。
- 前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム及びエルタペネム又はそれらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の治療薬。
- 前記カルバペネムが、メロペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である、請求項2に記載の治療薬。
- 前記治療薬が、ポリミキシンB又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、及びコリスチメテートナトリウムから選択されるポリミキシンを含む、請求項1~3のいずれかに記載の治療薬。
- 前記ポリミキシンが、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、又はコリスチメテートナトリウムである、請求項4に記載の治療薬。
- 前記感染に関連する増殖性及び/又は臨床的に潜伏性の細菌を死滅させるための、請求項1~5のいずれかに記載の治療薬。
- 前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)である、請求項1~6のいずれかに記載の治療薬。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌(E. coli)BAA2471及びBAA2469、並びにクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BAA2470からなる群から選択される薬剤耐性株である、請求項1~7のいずれかに記載の治療薬。
- グラム陰性細菌による感染の治療のための医薬品の製造における、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と組み合わせ、任意にポリミキシンB又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、及びコリスチメテートナトリウムから選択されるポリミキシンと組み合わせた、ジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物の使用であって、前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム及びビアペネム又はそれらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択され、前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)又はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)であり、ただし前記グラム陰性細菌はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BIDMC12Aではなく、当該グラム陰性細菌に対するジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物との組み合わせの部分阻害濃度指数(FICI)が0.5以下である、使用。
- グラム陰性細菌による感染の治療のための医薬品の製造における、ジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と組み合わせ、任意にポリミキシンB又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、及びコリスチメテートナトリウムから選択されるポリミキシンと組み合わせた、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物の使用であって、前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム及びビアペネム又はそれらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択され、前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)又はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)であり、ただし前記グラム陰性細菌はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BIDMC12Aではなく、当該グラム陰性細菌に対するジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物との組み合わせの部分阻害濃度指数(FICI)が0.5以下である、使用。
- 前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム及びエルタペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項9又は10に記載の使用。
- 前記カルバペネムが、メロペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である、請求項11に記載の使用。
- 前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)である、請求項9~12のいずれかに記載の使用。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌(E. coli)BAA2471及びBAA2469、並びにクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BAA2470からなる群から選択される薬剤耐性株である、請求項9~13のいずれかに記載の使用。
- ジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物との組み合わせを含み、任意にポリミキシンB又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、ポリミキシンE又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物、及びコリスチメテートナトリウムから選択されるポリミキシンとの組み合わせを含み、さらに薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体を含む、グラム陰性細菌による感染の治療で使用するための医薬組成物であって、前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム及びビアペネム又はそれらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物からなる群から選択され、前記グラム陰性細菌が大腸菌(E. coli)又はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)であり、ただし前記グラム陰性細菌はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)BIDMC12Aではなく、当該グラム陰性細菌に対するジドブジン又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物と、カルバペネム又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物との組み合わせの部分阻害濃度指数(FICI)が0.5以下である、医薬組成物。
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