JP6282337B2 - ノルジヒドログアヤレト酸およびアミノグリコシドを組み合わせてなる微生物感染の治療薬 - Google Patents
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Description
(I)mRNAレベル(例:mRNAのレベルの0.0001から50%、例えば1から30%、5から25%または10から20%);および/または
(II)ウリジン(例えば[3H]ウリジン)取り込みレベル(例:[3H]ウリジン取り込みのレベルの0.0005から50%、例えば1から40%、15から35%または20から30%)
を有する。
連鎖球菌(Streptococci)(例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Strept. canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など)、微好気性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius))、「ミティス」(α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis))、「サリバリウス」(非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis))および「ミュータンス」(歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus))群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス(Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、または別途A、B、C、D、E、G、L、P、UもしくはV群連鎖球菌として分類される連鎖球菌);
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri);
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus);
腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))、シトロバクター属(シトロバクター・フレウンジ(Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など)、ハフニア属(例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei))、エルウィニア属(例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus))、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌(サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、シゲラ菌(例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei))、クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis)(カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis))およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis))、プロテウス属(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))、プロビデンシア属(例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii))、セラチア属(例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens))ならびにエルシニア属(例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis));
腸球菌(例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius));
ヘリコバクター属(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae));
アシネトバクター属(例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens));
シュードモナス属(例えば、シュードモナス・エルギノーサ(Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia)(ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia))、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ(Ps. stutzeri));
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis);
ペプトコッカス属(例えば、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger));
ペプトストレプトコッカス属;
クロストリジウム属(例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium));
マイコプラズマ属(例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum));
マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi));
ヘモフィルス属(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus));
アクチノバチルス属(例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae));
アクチノミセス属(例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii));
ブルセラ菌(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis));
カンピロバクター属(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus));
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes);
ビブリオ属(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus));
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae);
コリネバクテリウム属(例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum));
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis))ならびにトレポネマ属(トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum));
パスツレラ属(例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis));
ボルデテラ属(例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum));
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis));
リケッチア属(例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii));
レジオネラ属(例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ(Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ(Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii));
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis);
シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis);
赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica);
ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia);
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis);
トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii);
ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia);
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia);ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)およびブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei);
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis);
カルドネレラ属(例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus));
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis);
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属(例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena));
バルトネラ属(バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis));
レプトスピラ属(例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii));
スピリリウム(例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus));
バクテロイデス属(例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus));
プレボテラ属(例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis)(ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis))、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans));
ポルフィロモナス属(例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属(例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium));
クラミジア属(例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis));
クリプトスポリジウム属(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)およびクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris));
クラミドフィラ属(例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)(クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci))、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、(クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae))およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci)(クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)));
ロイコノストク属(例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides));
ゲメラ属(例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis));ならびに
ウレアプラズマ属(例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum))。
グラム陽性菌;
スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)もしくはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)などのブドウ球菌;
ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)などの連鎖球菌;
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)などのバチルス属;
エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などの腸球菌;ならびに
グラム陰性菌;
大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ属(Klebsiella)(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))ならびにプロテウス(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))などの腸内細菌;
インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae);
マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)などのマイコバクテリウム。
(a)酸または塩基との製薬上許容し得る塩(例えば、酸付加塩)および/または
(b)溶媒和物(水和物など)
を意味する。
有効成分の生理活性(例えば、殺細菌活性もしくは抗微生物活性)を求めるのに用いることができる試験手順としては、
(a)臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性;および
(b)対数期の細菌に対する抗微生物活性
の測定について当業者に公知のものなどがある。
(1)細菌培養物を静止(stationery)期まで増殖させる段階;
(2)静止(stationery)期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および/または時間で1以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に抵抗性の下位個体群を選択する段階;
(3)表現型的に抵抗性の下位個体群のサンプルを1以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階;および
(4)表現型的に抵抗性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
黄色ブドウ球菌(S. aureus)の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って実施した。
HT013006:NDGA(Sigmaから入手可能)
チェッカーボード法を用いる対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対するゲンタマイシンと組み合わせたHT013006
時間-殺菌曲線を用いる対数期黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)に対するHT013006単独およびゲンタマイシンとの組み合わせ
同じ技術を用いると、NDGAは、下記のものに対するゲンタマイシンの効果を増強することが示された。
結果
1.16および8μg/mLのHT013006は、対数期MRSAに対して全く活性を示さなかった。
2.ゲンタマイシンと組み合わせたHT013006の場合、対数期細菌に対する有意な相乗効果があった(個々の結果については図5aを参照)。
3.0.5および0.25μg/mLのゲンタマイシンと組み合わせた場合、HT013006の最小濃度は2μg/mLであった。
結果
1.16、8、4および2μg/mLのHT013006は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を持たなかった。
2.4、2、1および0.5μg/mLのゲンタマイシンは、株17に対して全く活性を持たなかった。
3.ゲンタマイシンと組み合わせたHT013006の場合、対数期細菌に対する有意な相乗効果があった(代表的な結果として、図5bを参照)。
4.4および2μg/mLのゲンタマイシンと組み合わせた場合に増進した活性を示したHT013006の最小濃度は2μg/mLであった。
実施例2に記載の方法を用いて、ネオマイシンと組み合わせてHT013006を、24時間の期間にわたり、対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)オックスフォード(Oxford)株に対する試験を行った。
1.16、8、4および2μg/mLのHT013006は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を持たなかった。
2.HT013006をネオマイシンと組み合わせた場合、対数期細菌に対して有意な相乗効果があった(代表的結果として図6を参照)。
3.最大増強効果を示したHT013006の最小濃度は8μg/mLである。
実施例1に記載の方法を用いて、対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)オックスフォード(Oxford)株に対するHT013006およびネオマイシンの効果を評価した。
1.ネオマイシンと組み合わせたHT013006は、調べた45の臨床黄色ブドウ球菌(S. aureus)株について0.5未満のFIC指数を示し、それは有意な相乗活性を示していた。
2.ネオマイシンと組み合わせたHT013006は、二つのMRSA臨床株について0.5未満のFIG指数を示した。
Claims (9)
- ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ハイグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドを組み合わせてなり、該組み合わせが微生物感染に関連する対数期および/または臨床的に潜伏性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示す、微生物感染の治療薬。
- 前記アミノグリコシドがゲンタマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシンである請求項1に記載の治療薬。
- 前記アミノグリコシドがゲンタマイシンまたはネオマイシンである請求項2に記載の治療薬。
- 前記微生物感染が細菌感染である請求項1から3のいずれか1項に記載の治療薬。
- 前記微生物感染が、大腸菌(E. coli)、ブドウ球菌、連鎖球菌、バチルス科、腸内細菌科、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、腸球菌、マイコバクテリアまたはクレブシエラによって引き起こされる請求項4に記載の治療薬。
- 前記微生物感染が黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)によって引き起こされる請求項5に記載の治療薬。
- 結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎(cellulitis)、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎(phlegmons)、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Q熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬(ringworm)ならびにスポロトリクム症;またはMSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染の治療のための請求項1から6のいずれか1項に記載の治療薬。
- 微生物感染の治療に使用するための、
ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ハイグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドの組合せ、
および医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含み、
前記組み合わせが微生物感染に関連する対数期および/または臨床的に潜伏性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示す、
医薬組成物。 - 経口投与用または局所投与用に製剤された請求項8に記載の医薬組成物。
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