JP2023500789A - ジドブジン及びテトラサイクリン系抗生物質の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、微生物感染、特に尿路感染などの細菌感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとを含む組み合わせに関するものである。

Description

本発明は、微生物感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体と、本明細書で定義される群から選択されるテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとの組み合わせに関する。特に、本発明は、微生物感染、例えば尿路感染などのグラム陰性菌感染に関連する増殖性（すなわち対数期）微生物を死滅させるための、そのような組み合わせの使用に関するものである。

抗生物質の導入以前は、急性微生物感染（例えば、結核又は肺炎）に苦しむ患者は生存の可能性が低かった。たとえば、結核による死亡率は約５０％であった。１９４０年代及び１９５０年代に抗微生物剤が導入されたことで、この状況は急速に変化したが、細菌は、一般的に使用される抗生物質に対する耐性を徐々に獲得することで対応してきた。現在、世界のあらゆる国に抗生物質耐性細菌がいる。

実際、米国で院内感染を引き起こす細菌の７０％超が、感染と闘うために代表的に使用される主要な抗微生物剤の少なくとも一つに耐性を示す（Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910(2002)）。従って、世界保健機関は、抗微生物薬耐性を「深刻な脅威はもはや将来の予測ではなく、今現在世界のあらゆる地域で起こっており、あらゆる国で、年齢を問わず、あらゆる人に影響を与える可能性がある」と分類している（“Antimicrobial resistance: global report on surveillance”, The World Health Organization, April 2014）。

重大な耐性の問題に直面している抗生物質の一群は、尿路感染（ＵＴＩ）、具体的には泌尿生殖器感染の治療に使用される化合物である。英国公衆衛生庁からの最近の報告では、２０１６年にＮＨＳ研究所で特定された細菌によって引き起こされた１００万を超える尿路感染で抗微生物薬耐性が一般的であったことが指摘された（<<English Surveillance Programme for Antimicrobial Utilisation and Resistance (ESPAUR)>>(2017)）。

従って、尿路感染を引き起こす耐性細菌の深刻化している問題に対する解決策が、切実に必要とされている。

ＷＯ２０１４／１４７４０５には、微生物感染を治療するためのコリスチン及びポリミキシンＢから選択されるポリミキシンと組み合わせたジドブジンの使用が記載されている。ＷＯ２０１５／１１４３４０には、微生物感染を治療するための、コリスチン若しくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシン；リファンピシン、リファペンチン若しくはリファブチンから選択される抗結核抗生物質；及び任意にピペリンと組み合わせたジドブジンの使用が記載されている。ＷＯ２０１８／０１１５６２には、ジドブジンとカルバペネムとを含み、任意にポリミキシンＢ及びポリミキシンＥから選択されるポリミキシンを含む組み合わせが記載されている。

驚くべきことに、そして尿路感染の治療における抗微生物薬耐性との闘いにとって非常に重要な点として、本出願人は、抗レトロウィルス薬であるジドブジンがテトラサイクリン系抗生物質と相乗効果を有することを発見した。言い換えれば、その組み合わせは、記載された投与量レベルでの各薬剤の予想される相加効果より大きい生理活性を有する。

ジドブジン（ＡＺＴ）は、ヌクレオシド類縁の逆転写酵素阻害剤であり、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染の治療に使用される抗レトロウィルス薬の一種である。抗レトロウィルス活性だけでなく、ジドブジン（ＡＺＴ）の抗細菌効果が、グラム陰性菌感染の実験モデルを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で実証されている（Hermann et al., Antimicrob Agents Chemther. 1992 May; 36(5): 1081-1085）。ジドブジンが抗生物質ゲンタマイシンと組み合わせた場合に抗微生物剤として活性であるという報告もある（Doleans-Jordheim A. et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Oct;30(10):1249-56）。

２つの活性剤を組み合わせて使用した場合、相乗効果は予測したり期待したりすることはできない。従って、本発明は、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体が、テトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグと組み合わせて使用される場合に、対数期（すなわち増殖性）微生物に対して相乗的な抗微生物活性を示すという予想外の所見に基づくものである。特に相乗効果は、その組み合わせをグラム陰性菌に対して使用する場合に見られる。

本発明の組み合わせの驚くべき生理活性は、細菌耐性が発生した特定の尿路抗生物質の活性を再生する機会を提供するものである。

抗微生物薬剤の文脈での相乗効果は、「相乗効果は、相加作用より大きい効果である。」という一般に受け入れられている意見に従う多くの方法で測定される。相乗効果が認められたか否かを評価する方法の一つは、「チェッカーボード」技術を用いることである。これは、部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）と称される値を発生させる許容された方法である。Orhan et al J. Clin. Microbiol. 2005、43(1):140には、１４０から１４１頁にかけての段落にチェッカーボード方法及び分析が記載されており、ＦＩＣＩ値が、単独で及び混合物での各個々の成分のＭＩＣ（最小阻害濃度）レベルの合計の比であると説明している。その組み合わせは、ΣＦＩＣが≦０．５である場合に相乗的であり、ΣＦＩＣが＞０．５ただし＜４．０である場合に不関的であり、ΣＦＩＣが＞４．０である場合に拮抗的であると考えられる。

相乗効果の有無を確認するための別の許容された試験は、時間－死滅法を用いるものである。この方法では、経時的な細菌の対数的増殖又は静止的増殖に対する効果を評価する場合に、薬剤組み合わせの動的効果を、各薬剤単独と比較する。やはり、可能な結果は、相乗効果、相加効果又は拮抗効果に関するものである。

一態様において、本発明は、微生物感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとの組み合わせを提供する。

別の態様において、本発明は、微生物感染を治療するための医薬品の製造における、テトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグと組み合わせた、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、微生物感染を治療するための医薬品の製造における、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグと組み合わせた、テトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグの使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体を、テトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグと組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物に投与することを含む、微生物感染の治療方法を提供する。

上記の態様のそれぞれにおいて、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択され得る。上記の態様のそれぞれの好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、ドキシサイクリン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグである。

微生物感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとの組み合わせ、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物であって、好ましくは前記微生物感染が細菌感染、例えばグラム陰性菌感染である医薬組成物も提供される。そのテトラサイクリン系抗生物質は、上記のように定義され得る。

さらなる態様において、本発明は、微生物感染に関連する増殖性微生物の死滅における同時、別個又は順次使用のための組み合わせ薬剤としての、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとを含む製品に関する。好ましくは、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染に関連する増殖性細菌を死滅させるためである。当該テトラサイクリン系抗生物質は、上記本発明の他の態様において定義された通りとすることができる。

本明細書で使用される場合、「の組み合わせ」及び「と組み合わせて」という表現は、薬剤の別個、順次及び同時投与を包含するものである。別途指定がない限り、この表現は、追加の活性剤を除外することも意図しており、例えば、「ジドブジン及びドキシサイクリンの組み合わせ」は、ジドブジン及びドキシサイクリンを、別個に、順次に、又は同時に投与するが、他の活性剤は投与されないことを意味する。

これら薬剤を順次投与する場合、ジドブジン又はテトラサイクリン系抗生物質のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、これら薬剤は同一又は異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、即ち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の支援に用いる療法も、本発明の一実施形態である。

本発明の組み合わせを用いて、微生物感染を治療することができる。特に、それは微生物感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物、好ましくは微生物感染に関連する増殖性微生物、例えばグラム陰性菌感染に関連する増殖性細菌を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。

本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。

本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。

臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、又は微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％又は１０から２０％）；及び／又は
（II）ウリジン（例えば［^３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［^３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％又は２０から３０％）
を有する。

臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。即ち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察又はポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（即ち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物）であるが、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。

本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌及び細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」又は「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」又は「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染又は細菌感染を意味する。

本発明の各種実施形態において、上記組み合わせの１以上を用いて、細菌感染を治療するものであり、特には、その組み合わせを用いて、細菌感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができる。好ましくは、細菌感染に関連する増殖性細菌である。本明細書で使用される場合、「細菌」という用語（及び「微生物感染」などのそれの派生語）は、下記の分類及び具体的な種類の生物（又は生物による感染）に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。

グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、黄色ブドウ球菌（Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staph. Saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラリス（Staph. auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス（Staph. capitis capitis）、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス（Staph. c. ureolyticus）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staph. caprae）、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ（Staph. cohnii cohnii）、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス（Staph. c. urealyticus）、スタフィロコッカス・エクオラム（Staph. equorum）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staph. gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staph. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス（Staph. hominis hominis）、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス（Staph. h. novobiosepticius）、スタフィロコッカス・ヒクス（Staph. hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staph. lugdunensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staph. pasteuri）、スタフィロコッカス・サッカロリティクス（Staph. saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ（Staph. schleiferi schleiferi）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス（Staph. s. coagulans）、スタフィロコッカス・スシウリ（Staph. sciuri）、スタフィロコッカス・シムランス（Staph. simulans）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri）及びスタフィロコッカス・キシロサス（Staph. xylosus）、連鎖球菌（Streptococci）（例えば、β－溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス（Strept. canis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア（Strept. dysgalactiae dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス（Strept. dysgalactiae equisimilis）、ストレプトコッカス・エキ・エキ（Strept. equi equi）、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス（Strept. equi zooepidemicus）、ストレプトコッカス・イニアエ（Strept. iniae）、ストレプトコッカス・ポルシヌス（Strept. porcinus）及びストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス（Strept. anginosus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス（Strept. constellatus constellatus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス（Strept. constellatus pharyngidis）及びストレプトコッカス・インターメディウス（Strept. intermedius））、「ミティス」（α－溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス（Strept. mitis）、ストレプトコッカス・オラリス（Strept. oralis）、ストレプトコッカス・サンギニス（Strept. sanguinis）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Strept. cristatus）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Strept. gordonii）及びストレプトコッカス・パラサンギニス（Strept. parasanguinis））、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス（Strept. salivarius）及びストレプトコッカス・ベスチブラリス（Strept. vestibularis））及び「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ（Strept. criceti）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strept. mutans）、ストレプトコッカス・ラッチ（Strept. ratti）及びストレプトコッカス・ソブリヌス（Strept. sobrinus））群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス（Strept. acidominimus）、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis）、ストレプトコッカス・フェカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・エキナス（Strept. equinus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）及びストレプトコッカス・スイス（Strept. suis）、又は別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｕ若しくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア（Neisseria gonorrhoeae）、ナイセリア・メニンギティディス（Neisseria meningitidis）、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea）、ナイセリア・エロンガタ（Neisseria elongata）、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescens）、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica）、ナイセリア・ムコサ（Neisseria mucosa）、ナイセリア・シッカ（Neisseria sicca）、ナイセリア・スブフラバ（Neisseria subflava）及びナイセリア・ウェアベリ（Neisseria weaveri）；バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・スリンギエンシス（Bacillus thuringiensis）、バチルス・ステアロテルモフィルス（Bacillus stearothermophilus）及びバチルス・セレウス（Bacillus cereus）；腸内細菌科、例えば、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter agglomerans）及びエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii）及びシトロバクター・ジベルニス（Citrob. divernis）など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ（Hafnia alvei））、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス（Erwinia persicinus））、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、サルモネラ菌（サルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）及びサルモネラ・チフィ（Salmonella typhi））、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア（Shigella dysenteriae）、シゲラ・フレクスネリ（Shigella flexneri）、シゲラ・ボイジ（Shigella boydii）及びシゲラ・ソネイ（Shigella sonnei））、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、クレブシエラ・オルニトリティカ（Klebs. ornitholytica）、クレブシエラ・プランチコラ（Klebs. planticola）、クレブシエラ・オザナエ（Klebs. ozaenae）、クレブシエラ・テリゲナ（Klebs. terrigena）、クレブシエラ・グラヌロマティス（Klebs. granulomatis）（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス（Calymmatobacterium granulomatis））及びクレブシエラ・リノスクレロマティス（Klebs. rhinoscleromatis））、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）及びプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）、プロビデンシア・レトゲリ（Providencia rettgeri）及びプロビデンシア・スツアルティ（Providencia stuartii））、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）及びセラチア・リキファシエンス（Serratia liquifaciens））並びにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitica）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）及びエルシニア・シュードツベルクロシス（Yersinia pseudotuberculosis））；腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・カセリフラバス（Enterococcus casseliflavus）、エンテロコッカス・セコラム（Enterococcus cecorum）、エンテロコッカス・ジスパル（Enterococcus dispar）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus durans）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フラベセンス（Enterococcus flavescens）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、エンテロコッカス・マロドラタス（Enterococcus malodoratus）、エンテロコッカス・ムンドチ（Enterococcus mundtii）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus pseudoavium）、エンテロコッカス・ラフィノサス（Enterococcus raffinosus）及びエンテロコッカス・ソリタリウス（Enterococcus solitarius））；ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・シナエジ（Helicobacter cinaedi）及びヘリコバクター・フェネリア（Helicobacter fennelliae））；アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ（A. baumanii）、アシネトバクター・カルコアセチカス（A. calcoaceticus）、アシネトバクター・ヘモリティカス（A. haemolyticus）、アシネトバクター・ジョンソニ（A. johnsonii）、アシネトバクター・ジュニ（A. junii）、アシネトバクター・ルウォフィ（A. lwoffi）及びアシネトバクター・ラジオレシステンス（A. radioresistens））；シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia）（ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia））、シュードモナス・アルカリジェネス（Ps. alcaligenes）、シュードモナス・クロロラフィス（Ps. chlororaphis）、シュードモナス・フルオレセンス（Ps. fluorescens）、シュードモナス・ルテオラ（Ps. luteola）、シュードモナス・メンドシナ（Ps. mendocina）、シュードモナス・モンテイリ（Ps. monteilii）、シュードモナス・オリジハビタンス（Ps. oryzihabitans）、シュードモナス・ペルトシノゲナ（Ps. pertocinogena）、シュードモナス・シューダルカリジェネス（Ps. pseudalcaligenes）、シュードモナス・プチダ（Ps. putida）及びシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri））；バクテリオイデス・フラギリス（Bacteriodes fragilis）；ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus niger））；ペプトストレプトコッカス属；クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（C. perfringens）、クロストリジウム・ジフィシレ（C. difficile）、クロストリジウム・ボツリナム（C. botulinum）、クロストリジウム・テタニ（C. tetani）、クロストリジウム・アブソナム（C. absonum）、クロストリジウム・アルゲンチネンセ（C. argentinense）、クロストリジウム・バラチ（C. baratii）、クロストリジウム・ビフェルメンタンス（C. bifermentans）、クロストリジウム・ベイジェリンキ（C. beijerinckii）、クロストリジウム・ブチリカム（C. butyricum）、クロストリジウム・カダベリス（C. cadaveris）、クロストリジウム・カルニス（C. carnis）、クロストリジウム・セラタム（C. celatum）、クロストリジウム・クロストリジオフォルム（C. clostridioforme）、クロストリジウム・コクレアリウム（C. cochlearium）、クロストリジウム・コクレアタム（C. cocleatum）、クロストリジウム・ファラックス（C. fallax）、クロストリジウム・ゴニ（C. ghonii）、クロストリジウム・グリコリカム（C. glycolicum）、クロストリジウム・ヘモリティカム（C. haemolyticum）、クロストリジウム・ハスチフォルム（C. hastiforme）、クロストリジウム・ヒストリティカム（C. histolyticum）、クロストリジウム・インドリス（C. indolis）、クロストリジウム・イノカム（C. innocuum）、クロストリジウム・イレグラレ（C. irregulare）、クロストリジウム・レプタム（C. leptum）、クロストリジウム・リモサム（C. limosum）、クロストリジウム・マレノミナタム（C. malenominatum）、クロストリジウム・ノビ（C. novyi）、クロストリジウム・オロチカム（C. oroticum）、クロストリジウム・パラプトリフィカム（C. paraputrificum）、クロストリジウム・ピリフォルム（C. piliforme）、クロストリジウム・プトレファシエンス（C. putrefasciens）、クロストリジウム・ラモサム（C. ramosum）、クロストリジウム・セプチカム（C. septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（C. sordelii）、クロストリジウム・スフェノイデス（C. sphenoides）、クロストリジウム・スポロゲネス（C. sporogenes）、クロストリジウム・スブテルミナレ（C. subterminale）、クロストリジウム・シンビオサム（C. symbiosum）及びクロストリジウム・テルチウム（C. tertium））；マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニエ（M. pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M. hominis）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（M. genitalium）及びマイコプラズマ・ウレアリチカム（M. urealyticum））；マイコバクテリウム属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・シェロナエ（Mycobacterium chelonae）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・スメグミティス（Mycobacterium smegmitis）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・アルベイ（Mycobacterium alvei）、マイコバクテリウム・アジアチカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・オーラム（Mycobacterium aurum）、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium branderi）、マイコバクテリウム・ブルマエ（Mycobacterium brumae）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・チュベンセ（Mycobacterium chubense）、マイコバクテリウム・コンフルエンティス（Mycobacterium confluentis）、マイコバクテリウム・コンスピカム（Mycobacterium conspicuum）、マイコバクテリウム・クッキ（Mycobacterium cookii）、マイコバクテリウム・フラベセンス（Mycobacterium flavescens）、マイコバクテリウム・ガディウム（Mycobacterium gadium）、マイコバクテリウム・ガストリ（Mycobacterium gastri）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・ゴージ（Mycobacterium goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・ハシカム（Mycobacterium hassicum）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium interjectum）、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス（Mycobacterium heidelberense）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（Mycobacterium lentiflavum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム（Mycobacterium microgenicum）、マイコバクテリウム・ミクロチ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（Mycobacterium nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Mycobacterium peregrinum）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（Mycobacterium shimoidei）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（Mycobacterium terrae）、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル（Mycobacterium thermoresistabile）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium triplex）、マイコバクテリ
ウム・トリビアレ（Mycobacterium triviale）、マイコバクテリウム・ツシアエ（Mycobacterium tusciae）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・ウォリンスキ（Mycobacterium wolinskyi）及びマイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi））；ヘモフィルス属（例えば、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、ヘモフィルス・エジプチウス（Haemophilus aegyptius）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・ヘモリティカス（Haemophilus haemolyticus）及びヘモフィルス・パラヘモリティカス（Haemophilus parahaemolyticus））；アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus equuli）、アクチノバチルス・ホミニス（Actinobacillus hominis）、アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresii）、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis）及びアクチノバチルス・ウレア（Actinobacillus ureae））；アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ（Actinomyces israelii））；ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリンテンシス（Brucella melintensis）及びブルセラ・スイス（Brucella suis））；カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ラリ（Campylobacter lari）及びカンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus））；リステリア・モノサイトジェネス（Listeria monocytogenes）；ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）及びビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahaemolyticus）、ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio alginolyticus）、ビブリオ・カルチャリア（Vibrio carchariae）、ビブリオ・フルビアリス（Vibrio fluvialis）、ビブリオ・フルニシ（Vibrio furnissii）、ビブリオ・ホリサエ（Vibrio hollisae）、ビブリオ・メトシュニコビ（Vibrio metschnikovii）、ビブリオ・ミミカス（Vibrio mimicus）及びビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus））；エリシペロトリックス・ルゾパシア（Erysipelothrix rhusopathiae）；コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム・ジェイケウム（Corynebacterium jeikeum）及びコリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium urealyticum））；スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・アンダーソニ（Borrelia andersonii）、ボレリア・ビセッティ（Borrelia bissettii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ボレリア・ジャポニカ（Borrelia japonica）、ボレリア・ルシタニエ（Borrelia lusitaniae）、ボレリア・タヌキ（Borrelia tanukii）、ボレリア・タルジ（Borrelia turdi）、ボレリア・バライシアナ（Borrelia valaisiana）、ボレリア・カウカシカ（Borrelia caucasica）、ボレリア・クロシデュラエ（Borrelia crocidurae）、ボレリア・デュトニ（Borrelia duttoni）、ボレリア・グラインゲリ（Borrelia graingeri）、ボレリア・ヘルムシ（Borrelia hermsii）、ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia hispanica）、ボレリア・ラチシェウィ（Borrelia latyschewii）、ボレリア・マゾッティ（Borrelia mazzottii）、ボレリア・パルケリ（Borrelia parkeri）、ボレリア・ペルシカ（Borrelia persica）、ボレリア・ツリカタエ（Borrelia turicatae）及びボレリア・ベネズエレンシス（Borrelia venezuelensis））並びにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム（Treponema pallidum ssp. pallidum）、トレポネマ・パリダム種エンデミカム（Treponema pallidum ssp. endemicum）、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ（Treponema pallidum ssp. pertenue）及びトリポネマ・カラテウム（Treponema carateum））；パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス（Pasteurella aerogenes）、パスツレラ・ベチアエ（Pasteurella bettyae）、パスツレラ・カニス（Pasteurella canis）、パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella dagmatis）、パスツレラ・ガリナルム（Pasteurella gallinarum）、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ（Pasteurella multocida multocida）、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ（Pasteurella multocida gallicida）、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ（Pasteurella multocida septica）、パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella pneumotropica）及びパスツレラ・ストマティス（Pasteurella stomatis））；ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Bordetella bronchiseptica）、ボルデテラ・ヒンジ（Bordetella hinzii）、ボルデテラ・ホルムセイ（Bordetella holmseii）、ボルデテラ・パラペルツシス（Bordetella parapertussis）、ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）及びボルデテラ・トレマタム（Bordetella trematum））；ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）及びノカルジア・ブラジリエンシス（Nocardia brasiliensis））；リケッチア属（例えば、リクセトシ（Ricksettsii）若しくはコキシエラ・ブルネチ（Coxiella burnetii））；レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ（Legionalla anisa）、レジオネラ・ビルミンガメンシス（Legionalla birminghamensis）、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii）、レジオネラ・シンシナチエンシス（Legionalla cincinnatiensis）、レジオネラ・デュモフィ（Legionalla dumoffii）、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii）、レジオネラ・ゴルマニ（Legionalla gormanii）、レジオネラ・ハケリア（Legionalla hackeliae）、レジオネラ・イスラエレンシス（Legionalla israelensis）、レジオネラ・ジョルダニス（Legionalla jordanis）、レジオネラ・ランシンジェンシス（Legionalla lansingensis）、レジオネラ・ロングビーチェ（Legionalla longbeachae）、レジオネラ・マセアチェルニ（Legionalla maceachernii）、レジオネラ・ミクダデイ（Legionalla micdadei）、レジオネラ・オークリッジェンシス（Legionalla oakridgensis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionalla pneumophila）、レジオネラ・サインテレンシ（Legionalla sainthelensi）、レジオネラ・タクソネンシス（Legionalla tucsonensis）及びレジオネラ・ワドワーシ（Legionalla wadsworthii））；モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）；シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）；赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）；ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）；膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）；トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）；ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；ブルクホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）及びブルクホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）；フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）；カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス（Gardneralla vaginalis）及びガルドネレラ・モビルンカス（Gardneralla mobiluncus））；ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）；フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス（Capnocytophaga canimorsus）、カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga cynodegmi）、カプノサイトファガ・ギンギバリス（Capnocytophaga gingivalis）、カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga granulosa）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga haemolytica）、カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）及びカプノサイトファガ・スプチゲナ（Capnocytophaga sputigena））；バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella bacilliformis）、バルトネラ・クラリッジア（Bartonella clarridgeiae）、バルトネラ・エリザベータ（Bartonella elizabethae）、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）及びバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス（Bartonella vinsonii arupensis））；レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ（Leptospira biflexa）、レプトスピラ・ボルグペテルセニ（Leptospira borgpetersenii）、レプトスピラ・イナダイ（Leptospira inadai）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・キルシュネリ（Leptospira kirschneri）、レプトスピラ・ノグチ（Leptospira noguchii）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）及びレプトスピラ・ウェイリ（Leptospira weilii））；スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス（Spirillum minus））；バクテロイデス（Baceteroides）属（例えば、バクテロイデス・カッカエ（Bacteroides caccae）、バクテロイデス・カピロサス（Bacteroides capillosus）、バクテロイデス・コアグランス（Bacteroides coagulans）、バクテロイデス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデス・エゲルチ（Bacteroides eggerthii）、バクテロイデス・フォルシタス（Bacteroides forsythus）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・メルダエ（Bacteroides merdae）、バクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）、バクテロイデス・プトレジニス（Bacteroides putredinis）、バクテロイデス・ピオジェネス（Bacteroides pyogenes）、バクテロイデス・スプランチニカス（Bacteroides splanchinicus）、バクテロイデス・ステルコリス（Bacteroides stercoris）、バクテロイデス・テクタス（Bacteroides tectus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacteroides uniformis）、バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides ureolyticus）及びバクテロイデス・バルガタス（Bacteroides vulgatus））；プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア（Prevotella bivia）、プレボテラ・ブッカエ（Prevotella buccae）、プレボテラ・コルポリス（Prevotella corporis）、プレボテラ・デンタリス（Prevotella dentalis）（ミツオケラ・デンタリス（Mitsuokella dentalis））、プレボテラ・デンチコラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・ディシエンス（Prevotella disiens）、プレボテラ・エノエカ（Prevotella enoeca）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Prevotella heparinolytica）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、プレボテラ・ロエシ（Prevotella loeschii）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、プレボテラ・オラリス（Prevotella oralis）、プレボテラ・オリス（Prevotella oris）、プレボテラ・オーロラ（Prevotella oulora）、プレボテラ・タネラエ（Prevotella tannerae）、プレボテラ・ベノラリス（Prevotella venoralis）及びプレボテラ・ズーグレオフォルミス（Prevotella zoogleoformans））；ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Porphyromonas asaccharolytica）、ポルフィロモナス・カンギンギバリス（Porphyromonas cangingivalis）、ポルフィロモナス・カノリス（Porphyromonas cano
ris）、ポルフィロモナス・カンサルシ（Porphyromonas cansulci）、ポルフィロモナス・カトニエ（Porphyromonas catoniae）、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア（Porphyromonas circumdentaria）、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Porphyromonas crevioricanis）、ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、ポルフィロモナス・ギンギビカニス（Porphyromonas gingivicanis）、ポルフィロモナス・レビ（Porphyromonas levii）及びポルフィロモナス・マカカエ（Porphyromonas macacae））；フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス（F. gonadiaformans）、フソバクテリウム・モルチフェラム（F. mortiferum）、フソバクテリウム・ナビフォルム（F. naviforme）、フソバクテリウム・ネクロジェネス（F. necrogenes）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム（F. necrophorum necrophorum）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム（F. necrophorum fundiliforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム（F. nucleatum fusiforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）、フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）、フソバクテリウム・ルシ（F. russii）、フソバクテリウム・ウルセランス（F. ulcerans）及びフソバクテリウム・バリウム（F. varium））；クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis））；クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（C. parvum）、クリプトスポリジウム・ホミニス（C. hominis）、クリプトスポリジウム・カニス（C. canis）、クリプトスポリジウム・フェリス（C. felis）、クリプトスポリジウム・メレアグリディス（C. meleagridis）及びクリプトスポリジウム・ムリス（C. muris））；クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila abortus）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci））、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae））及びクラミドフィラ・プシタシ（Chlamydophila psittaci）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci）））；ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム（Leuconostoc citreum）、ロイコノストク・クレモリス（Leuconostoc cremoris）、ロイコノストク・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）、ロイコノストク・ラクティス（Leuconostoc lactis）、ロイコノストク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）及びロイコノストク・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc pseudomesenteroides））；ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ（Gemella bergeri）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella haemolysans）、ゲメラ・モルビロラム（Gemella morbillorum）及びゲメラ・サンギニス（Gemella sanguinis））；並びにウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）及びウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum））。

好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性菌感染である。本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定のグラム陰性菌には、下記のもの：
腸内細菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ菌（Klebsiella）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））並びにプロテウス属（Proteus）（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）及びプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））；インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）；マイコバクテリウム属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）；及びエンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））などがある。好ましくは、その細菌は、腸内細菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）及びクレブシエラ菌（Klebsiella）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））である。特に好ましいものは、大腸菌（Escherichia coli）及びクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ（Klebs. Pneumoniae subsp. pneumoniae）である。

全ての実施形態において、併用療法は、組み合わせ成分の単独投与と比較して相乗的であることが好ましい。

本発明の組み合わせは、（多）薬剤耐性（（Ｍ）ＤＲ）細菌の治療において特に有用である。腸内細菌科に関しては、薬剤耐性は最も多くの場合、カルバペネマーゼに対して高められる。即ち、カルバペネマーゼ耐性株及び「拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）株、例えばニューデリー・メタロ－β－ラクタマーゼ－１（ＮＤＭ－１）耐性クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. Pneumonia）及びＮＤＭ－１大腸菌（E.coli）である。

留意すべき点として、特許請求された組み合わせは最初に、（Ｍ）ＤＲ株の治療において機能的であることを示すことができるが、それらは次に非耐性株の治療でも用いることが可能である。これは、大腸菌（Escherichia coli）、及びクレブシエラ菌（例えばクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））などの腸内細菌科の一次療法が、特許で保護されている高価な抗微生物薬であることから、本願で特許請求された組み合わせの趣旨が特に有益である。そのような「処方」薬を「ジェネリック」抗生物質の組み合わせに代えることは、治療的観点から、並びに政府が医療費削減を求めている時には財政的／経済的観点から有用であると考えられる。

本発明の組み合わせを用いて、上記細菌生物のいずれかに関連する感染を治療することができ、特にそれらを、そのような感染、例えばグラム陰性菌感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。

本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の疾患には、グラム陰性菌によって生じるもの、例えば膿瘍、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、骨及び関節の感染症、気管支炎（急性若しくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、腎炎、びまん性汎細気管支炎、虫歯、上気道疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス（enteric fever）、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎及び神経系の感染、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎及び中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、腎盂腎炎、Ｑ熱、ネズミ咬熱、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、全身感染、へんとう炎、トラコーマ、腸チフス（typhoid）、尿道炎、尿路感染、創傷感染；又は大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）及びエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）による感染などがある。

一実施形態では、本発明の組み合わせは、尿路感染の治療に用いられる。

本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患若しくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用されることは明らかであろう。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、
（ａ）薬学的に許容される塩；及び／又は
（ｂ）溶媒和物（水和物など）
を意味する。

本発明の組み合わせに含まれる化合物の薬学的に許容される塩には、それの好適な酸付加塩又は塩基塩が含まれる。好適な医薬塩についての総覧が、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19(1977)にある。

好適な酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩若しくはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩若しくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル－、ブロモ－若しくはクロロ－ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１－若しくは２－ナフタレン－スルホン酸塩又は１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）又は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩若しくは硝酸塩などがある。好適な塩基塩には、金属塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩及びアミン塩などがある。

例えば、テトラサイクリン塩酸塩、クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン水和物、オキシテトラサイクリン・二水和物、デメクロサイクリン塩酸塩、デメクロサイクリン塩酸塩水和物、メクロサイクリンスルホサリチル酸塩、メタサイクリン塩酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、ドキシサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン・一水和物、チゲサイクリン水和物、又はサレサイクリン塩酸塩である。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、１以上の基が修飾されており、その修飾が、ヒト又は哺乳動物の対象に投与すると元に戻り得るようになっている抗微生物性化合物を意味する。そのような逆戻りは通常、そのような対象の体内に自然に存在する酵素によって行われるが、第２の薬剤をそのようなプロドラッグとともに投与してｉｎ ｖｉｖｏでその逆戻りを行うことが可能である。

そのような修飾の例には、エステル形成（例えば、上述したもののいずれか）などがあり、その場合に逆戻りはエステラーゼなどによって行うことができる。他のそのような系が当業界では公知であろう。例えば、ジドブジンはプロドラッグであり、リン酸化されてそれの活性な５’－三リン酸代謝物にならなければならないものである。

本発明は、これらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグの使用を含むものである。

本発明は、適切な場合、前記化合物の全てのエナンチオマー及び互変異性体も含む。光学特性（１以上のキラル炭素原子）又は互変異性の特徴を有する化合物は、当業者には認識できるであろう。相当するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当業界で公知の方法によって単離又は製造することができる。

本発明の組み合わせに含まれる化合物の一部は立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えばそれらは１以上の不斉中心及び／又は幾何中心を有することができることから、２以上の立体異性体型及び／又は幾何異性体型で存在することができる。本発明は、阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体全て、並びにそれらの混合物の使用を想到するものである。特許請求の範囲で使用される用語は、適切な機能活性を保持するのであれば（必ずしも同程度である必要はないが）、これらの形態を包含する。

本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の全ての好適な同位体型も包含する。同位体型又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界で見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものと定義される。組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体などがあり、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌである。ある種の同位体型、例えば^３Ｈ又は^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、即ち^３Ｈ、及び炭素－１４、即ち^１４Ｃ、同位体が、製造が容易であり検出可能であることから特に好ましい。さらに、重水素、即ち^２Ｈなどの同位体による置換によって、代謝安定性が高くなることである種の治療的利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要な用量の低減が得られる可能性があることから、状況によっては好ましい場合がある。同位体型は、好適な試薬の適切な同位体型を用いて従来の手順によって製造することができる。

薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグを含む本発明の組み合わせに使用される化合物は市販されているか、及び／又は当業界で公知の合成方法によって製造することができる。ジドブジン、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、クロルテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン水和物、オキシテトラサイクリン・二水和物、デメクロサイクリン塩酸塩、デメクロサイクリン塩酸塩水和物、メクロサイクリンスルホサリチル酸塩、メタサイクリン塩酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンヒクラート、ドキシサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン・一水和物、チゲサイクリン、チゲサイクリン水和物及びサレサイクリン塩酸塩は、例えばシグマ アルドリッチ（Sigma-Aldrich）（登録商標）から入手可能である。

他の商業的供給者は当業界で既知である。

ジドブジンは１－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジオンであり、レトロビル（Retrovir）（登録商標）の商品名で処方により入手可能である。それは、３’－アジド－３’－デオキシチミジン又は「ＡＺＴ」としても知られ、次の化学構造を有する。

テトラサイクリンは、多くの感染を治療するのに使用される抗生物質であり、その感染症には、にきび、コレラ、ブルセラ症、ペスト、マラリア及び梅毒などがある。それは経口摂取され、広スペクトルの抗菌作用を有する。それは元来、ストレプトミセス型の細菌から作られたものであり、特にはスマイシン（Sumycin）の商品名で販売されており、テトラサイクリン塩酸塩として錠剤で入手可能である。そのＩＵＰＡＣ化学名は、（４Ｓ，６Ｓ，１２ａＳ）－４－（ジメチルアミノ）－１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ－オクタヒドロ－３，６，１０，１２，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソナフタセン－２－カルボキサミドである。

テトラサイクリンの化学構造は下記の通りである。

クロルテトラサイクリンは、フェノール環上が塩素で置換されたテトラサイクリンである。それは最初に同定されたテトラサイクリンであり、商品名オーレオマイシン（Aureomycin）で入手可能である。それは、ＩＵＰＡＣ化学名（４Ｓ，４ａＳ，５ａＳ，６Ｓ，１２ａＲ）－７－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，６，１０，１１，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチル－３，１２－ジオキソ－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロテトラセン－２－カルボキサミドを有し、下記の化学構造を有する。

オキシテトラサイクリンは、２番目に発見された広スペクトルのテトラサイクリン群の抗生物質であった。クラミジアによって引き起こされる感染、例えば胸部感染症であるオウム病、眼感染症であるトラコーマ及び性器感染症である尿道炎、並びにマイコプラズマによって引き起こされる感染、例えば肺炎の治療に使用される。オキシテトラサイクリンは、にきびや、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）によって引き起こされる感染、例えば慢性気管支炎の治療にも使用される。それは、オキシテトラサイクリン・二水和物として錠剤で、又はヒドロコルチゾンと組み合わせたオキシテトラサイクリン塩酸塩としての軟膏（テラ・コートリル軟膏）として入手可能である。それは、ＩＵＰＡＣ化学名（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，１２ａＳ）－４－（ジメチルアミノ）－３，５，６，１０，１１，１２ａ－ヘキサヒドロキシ－６－メチル－１，１２－ジオキソ－４，４ａ，５，５ａ，６，１２，１２ａ－オクタヒドロテトラセン－２－カルボキサミドを有し、下記の化学構造を有する。

デメクロサイクリンは、デクロマイシン（Declomycin）、デクロスタチン（Declostatin）、レデルマイシン（Ledermycin）、ビオテルシクリン（Bioterciclin）、デガノール（Deganol）、デトクロ（Detclo）、デトラビス（Detravis）、メシクリン（Meciclin）、メキソシン（Mexocine）及びクロルテトリン（Clortetrin）という商品名で入手可能である。それは、ストレプトミセス・オーレオファシエンス（Streptomyces aureofaciens）の変異株から産生されたテトラサイクリン系抗生物質である。デメクロサイクリンは、各種細菌感染、例えばライム病、にきび、及び気管支炎の治療に適応される。そのＩＵＰＡＣ化学名は、（４Ｓ，４ａＳ，５ａＳ，６Ｓ，１２ａＳ）－７－クロル－４－（ジメチルアミノ）－３，６，１０，１２，１２ａ－ペンタヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ－オクタヒドロ－２－テトラセンカルボキサミドであり、下記の構造を有する。

リメサイクリンは、ガルデルマ（Galderma）が販売する広スペクトルの抗生物質であり、様々な感染の治療に使用される。リメサイクリンは、カプセルの形態で入手可能であり、テトラリサール（Tetralysal）などの様々な商品名で販売されている。そのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）－６－［［［（４Ｓ，４ａＳ，５ａＳ，６Ｓ，１２ａＲ）－４－（ジメチルアミノ）－１，６，１０，１１，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチル－３，１２－ジオキソ－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロテトラセン－２－カルボニル］アミノ］メチルアミノ］－２－アミノヘキサン酸であり、下記の構造を有する。

メクロサイクリンは、局所テトラサイクリン系抗生物質である。それはＩＵＰＡＣ名（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，１２ａＲ）－７－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，５，１０，１１，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチリデン－３，１２－ジオキソ－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロテトラセン－２－カルボキサミド及び下記の化学構造を有する。

メタサイクリンは、ドキシサイクリン水和物の工業的合成における前駆体として使用されるが、それ自体がテトラサイクリン系抗生物質である。それは、特に、エサロンディル（Esarondil）、フィジオマイシン（Physiomycine）、ロチレン（Rotilen）などの商品名で入手可能である。ＩＵＰＡＣ名は（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，１２ａＲ）－４－（ジメチルアミノ）－１，５，１０，１１，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチリデン－３，１２－ジオキソ－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロテトラセン－２－カルボキサミドであり、化学構造は次の通りである。

ミノサイクリンは、特に商品名ミノシン（Minocin）で販売されており、肺炎などの多くの細菌感染の治療に使用されるテトラサイクリン系抗生物質である。それはまた、ＭＲＳＡ及びライム病などの他の皮膚感染とともに、にきびや関節リウマチの治療にも使用される。ミノサイクリンは、７位にジメチルアミノ基を持ち、５位のメチル基とヒドロキシ基を欠くテトラサイクリン類縁体である。ミノサイクリンのＩＵＰＡＣ名は、（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＲ）－４，７－ビス（ジメチルアミノ）－１，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミドであり、それは下記の化学構造を有する。

ロリテトラサイクリンは、ピロリジン及びホルムアルデヒドとの縮合によりテトラサイクリンから作製されるＮ－マンニッヒ塩基プロドラッグであるテトラサイクリン系抗生物質である。それは、レベリン（Reverin）又はシンテリン（Synterin）の商品名で入手可能であり、ＩＵＰＡＣ名（２Ｚ，４Ｓ，４ａＳ，５ａＳ，６Ｓ，１２ａＳ）－４－ジメチルアミノ－６，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－２－［ヒドロキシ－（ピロリジン－１－イルメチルアミノ）メチリデン］－６－メチル－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロテトラセン－１，３，１２－トリオン及び以下の化学構造を有する。

ドキシサイクリンは、細菌及び特定の寄生虫によって引き起こされる感染の治療に使用される抗生物質である。それは、多くの他の感染がある中で、細菌性肺炎、にきび、クラミジア感染、初期のライム病、コレラ及び梅毒を治療するのに用いられる。それは、特にドリックス（Doryx）、ドキシヘキサール（Doxyhexal）、ドキシリン（Doxylin）などの商品名で入手可能である。それは、テトラサイクリンの５β水素がヒドロキシ基によって置き換わっており、６αヒドロキシ基が水素によって置き換わっているテトラサイクリンである。ドキシサイクリンのＩＵＰＡＣ名は、（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＲ）－４－（ジメチルアミノ）－１，５，１０，１１，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチル－３，１２－ジオキソ－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミドであり、その化学構造は下記の通りである。

チゲサイクリンは、多くの細菌感染に対する静脈投与用抗生物質である。それは、商品名タイガシル（Tygacil）でファイザー（Pfizer）から販売されており、合併した皮膚及び組織の感染、合併した腹腔内感染、及び市中感染細菌性肺炎などの様々な種類の細菌感染の治療に使用される。それは、ＩＵＰＡＣ名（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＲ）－９－［［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）アセチル］アミノ］－４，７－ビス（ジメチルアミノ）－１，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－４ａ，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミド及び下記の化学構造を有する。

エラバサイクリンは、ゼラバ（Xerava）（テトラフェーズ・ファーマシューティカルズ(Tetraphase Pharmaceuticals)）の商品名で知られており、非経口投与される合成ハロゲン化テトラサイクリン系抗生物質である。それは、ＭＲＳＡ及びカルバペネム耐性腸内細菌科などの多剤耐性株を含む各種のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広スペクトルの活性を有する。エラバサイクリンのＩＵＰＡＣ名は、（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＲ）－４－（ジメチルアミノ）－７－フルオロ－１，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－９－［（２－ピロリジン－１－イルアセチル）アミノ］－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミドであり、それは下記の化学構造を有する。

サレサイクリン（商品名セイサラ（Seysara））は、中等度ないし重度の尋常性ざ瘡の治療に関してＦＤＡによる承認を得ており、経口投与されるテトラサイクリン系抗生物質である。それは、ＩＵＰＡＣ名（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＲ）－４－（ジメチルアミノ）－１，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－７－［［メトキシ（メチル）アミノ］メチル］－３，１２－ジオキソ－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミド及び下記の化学構造を有する。

オマダサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質のアミノメチルシクリンサブクラスに属する広スペクトルの抗生物質である。オマダサイクリンとサレサイクリンは共に、第三世代のテトラサイクリン化合物である。オマダサイクリンはヌジラ（Nuzyra）の商品名で知られており、市中感染肺炎や急性細菌性皮膚・皮膚組織感染などの中等度ないし重度の感染の治療に経口で使用される。オマダサイクリンのＩＵＰＡＣ名は、（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＲ）－４，７－ビス（ジメチルアミノ）－９－［（２，２－ジメチルプロピルアミノ）メチル］－１，１０，１１，１２ａ－テトラヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－テトラセン－２－カルボキサミドであり、それは以下の化学構造を有する。

本発明の各種実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。

好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、前記テトラサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される。例えば、前記テトラサイクリン系抗生物質は、ドキシサイクリン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグであることができる。

本発明による使用のための化合物は、原体として投与することが可能であるが、好ましくは医薬組成物の形態で提供される。当該化合物は、別個の製剤として又は単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、その２種類の化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。

本発明の製剤には、経口、非経口（例えば注射若しくはデポー錠剤による皮下、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉及び静脈投与など）、及び直腸投与に好適なもの、又は吸入投与若しくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態及び障害によって決まり得るものである。好ましくは、本発明の組成物は経口投与用に製剤される。

当該製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体若しくは微粉砕固体担体又はその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら２つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。

賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１～９９．５重量％（０．５～９５重量％など）の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤及びカプセルの場合で３０～９５％、液体製剤の場合で０．０１～５０％（例えば、３～５０％）である。

経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として；粉剤若しくは粒剤として；水系液体若しくは非水系液体中の液剤若しくは懸濁液として；又は水中油型乳濁液若しくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤又はペーストとして提供してもよい。

錠剤は、任意に１以上の賦形剤とともに圧縮若しくは成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末若しくは顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、任意に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム及び／又はソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール及び／又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び／又はデンプングリコール酸ナトリウム）及び湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けたりしてもよく、有効成分の徐放（例えば遅延、持続若しくはパルス放出又は即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。

或いは、有効成分は、水系若しくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップ又はエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水又は別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。

そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び／又は硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン及び／又はアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコール及び／又はエチルアルコール）及び保存剤（例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル及び／又はソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。

本発明による使用のための組み合わせは、有効成分を含む１以上の単位製剤を含むことができるパック又はディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含むことができる。組成物を２つの別個の組成物として投与することを意図している場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。

医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に見るという点で、薬剤師がバルク供給から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。

本発明の正しい使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者パック又は各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい特徴である。

本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも１種類の活性剤及び本発明の組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。本発明の別の実施形態では、別個の投与に際し、好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する抗微生物剤、及び好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する本明細書に開示の１以上の化合物を含むダブルパックが提供される。

治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される疾患の性質並びに患者の年齢及び状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２～５０００ｍｇ／日、好ましくは１～１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は、単一用量で、又は適切な間隔を設けて例えば１日当たり２、３又はそれ以上の部分用量として投与される分割用量として簡便に表現することができる。

ジドブジンの投与に好適な用量及び製剤は、レトロビル（登録商標）経口液剤又はカプセルについての製品ラベルに記載されており、「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12444/SPC/Retrovir+250mg+Capsules/」から入手できる。

テトラサイクリン系抗生物質の投与に好適な投与量及び製剤は、例えば、テトラサイクリン錠剤、オキシテトラサイクリン錠剤又はオキシテトラサイクリン塩酸塩などの軟膏、デメクロサイクリン塩酸塩カプセル、リメサイクリンカプセル、ミノサイクリン塩酸塩カプセル又は錠剤、ドキシサイクリンヒクラートカプセル又は錠剤、ドキシサイクリン・一水和物カプセル又は錠剤、又は輸液溶液用のチゲサイクリン粉剤の製品ラベルに記載されている。そのようなラベルは、当業者にとっては、「https://www.medicines.org.uk/emc/browse-ingredients#」でテトラサイクリン系抗生物質を検索するなどして容易に見つけることができる。

従って、この情報は、当業者であれば容易に入手し、理解することができるであろう。

生物試験
有効成分の生物学的活性（例えば、殺細菌活性又は抗微生物活性）を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性；及び
（ｂ）対数期の細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。

上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなど）下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）又は最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。

例を挙げると、ＷＯ２０００／０２８０７４には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止期まで増殖させる段階；
（２）静止（stationery）期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度及び／又は時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に耐性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に耐性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物又は薬剤とともにインキュベートする段階；及び
（４）表現型的に耐性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。

この方法によれば、表現型的に耐性の下位個体群は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝的に活性のままであって、疾患を再発若しくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。

上記の（ｂ）に関して、対数期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５／０１４５８５（その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）又は最小殺菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。

ジドブジン（ＡＺＴ）及びドキシサイクリンのｉｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
実施例１で使用したチェッカーボード法は、Antimicrob Chemo (2013)68, 374-384に詳細に記載のプロトコールに従った。ジドブジン及びドキシサイクリンは、商業的入手先から得た。使用した細菌は、ＢＡＡ２４６９ ＮＤＭ－１大腸菌（Escherichia coli）、ＢＡＡ２４７０ ＮＤＭ－１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、ＢＡＡ２４７１ ＮＤＭ－１大腸菌（Escherichia coli）、ＢＡＡ２４７２ ＮＤＭ－１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、及びＮＣＴＣ１３４４３ ＮＤＭ－１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）であった。いずれの株も、商業的入手先から得たもので、その細菌の対数期増殖を、当業界で公知の方法を用いて実施した。

本発明の組み合わせの効果を、下記のように、各組み合わせの部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
（薬剤ＡのＭＩＣ、組み合わせで試験）／（薬剤ＡのＭＩＣ、単独で試験）＋（薬剤ＢのＭＩＣ、組み合わせで試験）／（薬剤ＢのＭＩＣ、単独で試験）

組み合わせの相互作用は、ＦＩＣＩが≦０．５である場合は相乗効果を示し、ＦＩＣＩが＞０．５であって＜４．０である場合は相互作用がないことを示し、ＦＩＣＩが＞４．０の場合は拮抗作用があることを示すと定義した。

ＭＩＣ減少倍率が４倍以上である場合は、相乗効果を示している。ドキシサイクリン＋ＡＺＴについては、調べた全ての菌株に対して相乗効果を示しており、例えばＢＡＡ２４６９ ＮＤＭ－１大腸菌（E.coli）又はＢＡＡ２４７０ ＮＤＭ－１ Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）の場合、それらの菌株に対するドキシサイクリンＭＩＣは６４ｍｇ／Ｌであったが、０．５ｍｇ／Ｌ ＡＺＴと組み合わせると、それらのＭＩＣは４まで低下し、減少倍率は１６倍であった。

Claims (23)

1. 微生物感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとを含む組み合わせ。
2. 前記組み合わせが、微生物感染に関連する増殖性微生物の死滅における使用のためのものである、請求項１に記載の使用のための組み合わせ。
3. 前記微生物感染が細菌感染であり、前記微生物が細菌である、請求項１又は請求項２に記載の使用のための組み合わせ。
4. 前記感染がグラム陰性菌感染である、請求項３に記載の使用のための組み合わせ。
5. 前記感染が尿路感染である、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
6. 前記細菌感染が腸内細菌科（Enterobacteriaceae）によって引き起こされる、好ましくは前記細菌感染が大腸菌（E. coli）又はクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）によって引き起こされる、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
7. 前記感染が細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
8. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ。
9. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項８に記載の使用のための組み合わせ。
10. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための組み合わせ。
11. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ。
12. 前記テトラサイクリン系抗生物質がドキシサイクリン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグである、請求項１１に記載の使用のための組み合わせ。
13. 微生物感染の治療における使用のための、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとの組み合わせ、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
14. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、好ましくは前記テトラサイクリン系抗生物質がドキシサイクリン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグである、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 微生物感染の治療における同時、別個又は順次使用のための組み合わせ薬剤としての、ジドブジン又はその薬学的に許容される誘導体とテトラサイクリン系抗生物質又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとを含む製品。
19. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１７に記載の製品。
20. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項１９に記載の製品。
21. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、及びそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項２０に記載の製品。
22. 前記テトラサイクリン系抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項２１に記載の製品。
23. 前記テトラサイクリン系抗生物質がドキシサイクリン又はその薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグである、請求項２２に記載の製品。