RU2754610C1 - Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями - Google Patents
Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2754610C1 RU2754610C1 RU2020113508A RU2020113508A RU2754610C1 RU 2754610 C1 RU2754610 C1 RU 2754610C1 RU 2020113508 A RU2020113508 A RU 2020113508A RU 2020113508 A RU2020113508 A RU 2020113508A RU 2754610 C1 RU2754610 C1 RU 2754610C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- diseases caused
- bacterial infections
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 10
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 8
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 1
- 208000032163 Emerging Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010089143 GMM2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738901 Homo sapiens PMS1 protein homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 102100037482 PMS1 protein homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 101100361293 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rpn12 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187399 Streptomyces lincolnensis Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии и фармакологии, а именно к 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниуму-10 формулы 1, где Х выбран из группы, состоящей из = СН3СОО- и НООССН2СН2СОО-, или к его таутомерной, гидратной форме, сольвату и комплексному соединению. Также изобретение относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы 1 или его производных, применению соединения формулы 1 или его производных или композиции на их основе, способу лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями. Технический результат: получены новые производные 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниума-10, полезные для лечения бактериальных инфекций, например, такие как бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно к синтетическому биологически активному веществу - 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетату, обладающему противомикробной активностью, и способу его синтеза.
Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемого вещества, все его таутомерные и солевые формы, а также гидратные формы, сольваты, комплексные соединения и аддукты с органическими веществами.
Вещество предназначено для использования в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных бактериями, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Вещество может применяться, как в индивидуальном виде, так и в виде их фармакологически приемлемых солей, комплексов, а также в комбинации с другими препаратами и комплексами.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Интенсивно расширяется круг болезней, связанных с бактериями, среди которых наиболее актуальными являются Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Listeria spp, Rothia spp, различные представители споробиоты и другие (Clinical Pharmacist, September 2017, Vol 9, No 9, online | DOI: 10.1211/CP.2017.20203363 Tetz, G., & Tetz, V. (2017). Introducing the sporobiota and sporobiome. Gut Pathogens, 9:38 DOI 10.1186/s13099-017-0187-8).
Высокая изменчивость бактерий, приводящая к появлению и быстрому распространению устойчивости к антибиотикам, не позволяет достичь достаточного клинического эффекта в лечении большого количества вызываемых ими заболеваний различной локализации. Особой проблемой является распространение множественной устойчивости к лекарственным препаратам. Особенно эта проблема актуальна для лечения инфекций, вызванных MRSA и VRSA штаммами Staphylococcus spp, и Streptococcus spp (J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 275-283. Methicillin and Vancomycin Resistant S. aureus in Hospitalized Patients Poonam Sood Loomba, Juhi Taneja, and Bibhabati Mishra Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 11, No. 10, 2005 1539-1544 Jon P. Furuno*
, Eli N. Perencevich*†‡, Judith A. Johnson*†, Marc-Oliver Wright‡2, Jessina C. McGregor*, J. Glenn Morris*†, Sandra M. Strauss*, Mary-Claire Roghman*†, Lucia L. Nemoy*†, Harold C. Standiford‡, Joan N. Hebden‡, and Anthony D. Harris Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Vancomycin-resistant Enterococci Co-colonization DOI: 10.3201/eid1110.050508
J Hosp Infect. 2018 Feb;98(2):111-117. doi: 10.1016/j.jhin.2017.11.008. Epub 2017 Nov 22. Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis infections on implants. Oliveira WF1, Silva PMS1, Silva RCS2, Silva GMM2, Machado G2, Coelho LCBB1, Correia MTS3. Решению проблемы борьбы с бактериями, обладающими множественной устойчивостью к существующим антимикробным препаратам, посвящено настоящее изобретение
Прототипом изобретения, наиболее близким по спектру антимикробного действия, был выбран антибиотик линкомицин, ингибирующий синтез белка в микробной клетке (https://reference.medscape.com/drug/lincocin-lincomycin-342555) Линкомицин представляет собой продукт Streptomyces lincolnensis следующей структуры:
Линкомицин - антибиотик узкого спектра действия, активный преимущественно по отношению к фирмикутным бактериям. В тоже время, он не действует на метициллин- и ванкомицин- устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Streptococcus spp, (MRSA и VRSA) (Appl. Microbiol. Biotechnol. 2004 May;64(4):455-64. Epub 2004 Feb 5. Lincomycin, clindamycin and their applications. Spizek J1, Rezanka T.).
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является создание нового химического соединения, обладающего высокой антибактериальной активностью и высокой эффективностью при лечении заболеваний, вызываемых бактериями, в том числе бактериями, обладающими множественной устойчивостью к существующим антимикробным препаратам.
Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза нового противомикробного вещества формулы (1):
где Х- = СН3СОО- или НООССН2СН2СОО.
Примеры реализации изобретения включают все пространственные изомеры заявляемого вещества, все его таутомерные и солевые формы, комплексные соединения, а также гидратные формы и аддукты с органическими веществами.
Предложена также фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных бактериями, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, и фармацевтически приемлемый носитель или адьювант.
Также предложено применение соединения формулы 1 для лечения заболеваний, вызванных бактериями, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелита, сепсиса, внутрибольничных и раневых инфекций, а также для подавления жизнеспособности бактерий, находящихся в составе биопленок.
Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения формулы 1 в сочетании по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом.
Согласно изобретению Соединение формулы 1 применяют в составе композиций по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, или содержащей его фармацевтической композиции.
В дополнительном аспекте изобретения заболевание представляет собой заболевание, вызванное стафилококками или стрептококками.
В еще одном дополнительном аспекте изобретения указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное Staphylococcus aureus.
В еще одном дополнительном аспекте изобретения, указанное заболевание выбрано из группы, включающей бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелита, сепсиса, внутрибольничных и раневых инфекций.
В другом аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2000 мг/кг.
В еще одном аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 1 мг/кг до 1500 мг/кг, более предпочтительно от 5 мг/кг до 1000 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 500 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 400 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 350 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 300 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 250 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 200 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 150 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 100 мг/кг.
В еще одном аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг, от 1 мг/кг до 10 мг/кг, от 5 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 10 мг/кг до 100 мг/кг, еще более предпочтительно от 50 мг/кг до 150 мг/кг.
В дополнительном аспекте изобретения указанное соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, или содержащую его фармацевтическую композицию вводят субъекту энтерально.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию “Новизна” (N).
Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «Изобретательский уровень» (IS).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи.
ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявляемое вещество синтезируют в соответствии со схемой 1.
Схема 1
Где Х- = СН3СОО- или НООССН2СН2СОО-
Синтез заявляемого вещества 1 по схеме 1 осуществляется в одну стадию.
Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами синтеза заявленного вещества и его характеристиками, экспериментами по изучению биологических свойств и таблицами результатов экспериментов по определению биологических свойств заявляемого вещества, где:
пример 1 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1а);
пример 2 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1а) ;
пример 3 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1б);
пример 4 - определение эффективности действия испытуемых соединений на фирмикутные бактерии;
пример 5 - определение эффективности действия испытуемых соединений на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии;
пример 6 - действие заявляемых соединений на бактериальные штаммы с множественной устойчивостью к антибиотикам;
пример 7 - действие заявляемого соединения на бактерии, находящиеся в составе биопленок;
пример 8 - изучение химиотерапевтической эффективности;
пример 9 - клинические данные об эффективности заявляемого соединения при лечении тонзиллитов, вызванных стафилококками или стрептококками;
пример 10 - использование соединения в виде композиции с другими антимикробными препаратами.
Пример 1. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетата (Соединение 1а).
0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 270 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.105 моль (29.4 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 40 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 30.7 г продукта 1 (Соединение 1а) виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 255-260 °С (с разл.). Выход 71% от теоретического.
Данные элементного анализа. Найдено, %: С, 36.31; Н, 2.01; Br, 36.87; N, 6.44. C13H8Br2N2O5. Вычислено, %: С, 36.14; Н, 1.97; Br, 36.99; N, 6.48.
Спектр ПМР в ДМСО-d6. Химический сдвиг, м.д. (J, Гц): 7.75 д (1Н, J 8.2, ArH), 7.92 д (1Н, J 8.2, ArH), 8.29 с (1Н, =СH), 11.18 с (1Н, NH), 11.44 (1H, NH).
Масс-спектр. МН+ (I, %) 391 (24), 373 (100).
Пример 2. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетата (Соединение 1а).
0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 300 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.11 моль (30.8 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и затем - 0.2 моль (20.4 г) уксусного ангидрида. Полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 36.6 г продукта 1 виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 255-260 °С (с разложением). Выход 80% от теоретического. Характеристики продукта (Соединение 1а) совпадают с приведенными в Примере 1.
Пример 3. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 сукцината (Соединение 1б).
0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 300 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.105 моль (29.4 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и затем - 0.2 моль (20.4 г) янтарного ангидрида. Полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на воздухе. Получили 37.8 г продукта 1b виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 250-253 °С (с разложением). Выход 73% от теоретического.
Данные элементного анализа Соединения 1б. Найдено, %: С, 36.39; Н, 2.09; Br, 32.54; N, 5.66. C15H10Br2N2O7. Вычислено, %: С, 36.76; Н, 2.06; Br, 32.61; N, 5.72.
Пример 4. Определение эффективности действия испытуемых соединений на фирмикутные бактерии.
Определение антимикробного действия веществ проводили на плотных и жидких питательных средах. Для оценки минимальной подавляющей концентрации (МПК) использовали метод серийных разведений, согласно рекомендациям CLSI (Clinical Laboratories and Standards Institute, ранее National Committee for Clinical Laboratory Standards) (Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard--Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa., 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute).
Оценка антимикробной активности веществ по отношению к фирмикутным бактериям выполнена на свежих клинических изолятах штаммов Streptococcus pyogenes, Streptococcus mitis, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Corynebacterium ulcerans, Micrococcus luteus.
Таблица 1.
Определение эффективности действия испытуемых соединений (Соединений 1а и 1б) на фирмикутные бактерии
| Соединения, полученные согласно изобретению | МПК (мкг/мл) | |||||||
| S. aureus ATCC 29213 |
S pyo genes |
S. mitis |
B. sub tilis |
B. cereus |
L. mono cytoge nes |
C. ulce rans |
M. lutteus | |
| 1a | 0.5 | 0,1 | 0,1 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.5 | 1.0 |
| 1b | 1.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 4.0 | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
Как показывают проведенные испытания, Соединение 1а и его соль обладают высокой антимикробной активностью по отношению к фирмикутным бактериям.
Пример 5. Определение эффективности действия испытуемых соединений на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии.
Таблица 2.
Определение эффективности действия испытуемых Соединений 1а и 1б на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии
| Соединения | МПК (мкг/мл) | |||
| E.coli | H. influenzae | N.meningitides | U. urealyticum | |
| 1a | 20.0 | 10,0 | 10,0 | 10.0 |
| 1b | 30.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
Изучение действия на штаммы выполнено на свежих клинических изолятах штаммов Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum , а также на штамме Escherichia coli ATCC29592.
Как видно из таблицы, заявляемые Соединения 1а и 1б обладают противомикробной активностью по отношению к грациликутным и лишенным клеточной стенки бактериям.
Пример 6. Действие заявляемых соединений на бактериальные штаммы с множественной устойчивостью к антибиотикам.
Изучение действия Соединения 1а на штаммы с множественной устойчивостью к существующим антибиотикам выполнено на свежих клинических изолятах штаммов: S.aureus VT-V-18, S.aureus VT-E-25 S.aureus VT-A-199 и S.aureus VT-P-82, а также штамме S.aureus American Type Culture Collection (Rockville, Md.) и штаммах S.aureus SA77 и S.aureus SA85 ,
Таблица 3.
Действия Соединения 1а на различные штаммы S.aureus.
| Пре парат |
Показатели устойчивости (мкг/мл) | МПК (мкг/мл) | ||||||
| Штаммы MRSA | Штаммы VRSA | Штамм MSSA | ||||||
| VT-V-18 | VT-E-25 | VT-P-82 | SA77 | SA85 | ATCC 29213 | |||
| 1а | Не обнаружена (ND) | 0.5 | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 0.5 | 1.0 | 0,5 |
Вещество 1а обладает высокой активностью в концентрациях от 0,5 до 2.0 мг/кг. Эффективность Соединения 1а не отличалась при действии на метициллин/ванкомицин-устойчивые и чувствительные штаммы.
Пример 7. Действие заявляемого Соединения на бактерии, находящиеся в составе биопленок.
Бактерии S.aureus ANCC29213 выращивали в 24 луночном плато в LB среде в течение 24 часов при 37°С После чего в лунки добавляли Соединение 1a и линкомицин (по 8 лунок на каждый препарат и контроль без препаратов) в конечных концентрациях 10 мкг/мл и инкубировали 24 часа при 37°С. После инкубации среду удаляли, биопленки промывали стерильным раствором изотонического хлорида натрия, биопленки удаляли со дна лунок, ресуспендировали в изотоническом растворе хлорида натрия и определяли число колониеобразующих единиц (КОЕ) методом серийных разведений.
Таблица 4.
Выживаемость бактерий в биопленках
| Препарат | Число КОЕ |
| Контроль | 3,0±1,0 х108 |
| Линкомицин | 2,0±1,0 х108 |
| Соединение 1a | 4,0±1,0 х105 |
Полученные данные показывают, что Соединение 1a проникает в бактериальные биопленки и снижает в них в 1000 раз число бактерий, способных давать рост. Препарат сравнения не проникает в бактериальные биопленки, и не изменяет в них число КОЕ.
Пример 8. Изучение химиотерапевтической эффективности.
Для изучения химиотерапевтической эффективности использовали модель острой генерализованной инфекции у мелких животных. Мышей линии C57BL6 внутрибрюшинно заражали Staphylococcus aureus ATCC 38591в дозе 1х108 микробных клеток. Заражающая доза была установлена в предварительных исследованиях. Контролем служили мыши, зараженные той же дозой микробной культуры, но не получившие лечение.
Препараты растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия и вводили вещество 1а или препарат Линкомицин. Через 2 часа после заражения, препараты ежедневно вводили внутрь в дозах от 10 до 100 мг/кг, 2 раза в сутки.
Гибель мышей учитывали ежедневно в течение 7 дней.
Таблица 5.
Оценка влияния Соединения 1а при острой генерализованной инфекции у мелких животных, зараженных Staphylococcus aureus ATCC 38591*
| Доза (мг/кг) | Число мышей | Гибель мышей (дни) | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||||
| Заражение Staphylococcus aureus | ||||||||||
| 100 | 10 | |||||||||
| 80 | 10 | |||||||||
| 50 | 10 | |||||||||
| 20 | 10 | 1 | 1 | 2 | ||||||
| 10 | 10 | 1 | 1 | 2 | 1 | |||||
| Контроль | 10 | 9 | 1 | |||||||
*Усредненные данные 3х независимых экспериментов.
Таблица 6.
Оценка влияния Линкомицина при острой генерализованной инфекция у мелких животных, зараженных Staphylococcus aureus ATCC 38591*
| Доза (мг/кг) | Число мышей | Гибель мышей (дни) | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
| Заражение Staphylococcus aureus , доза 108 клеток |
|||||||||
| 100 | 10 | ||||||||
| 80 | 10 | ||||||||
| 50 | 10 | 1 | 1 | 2 | |||||
| 20 | 10 | 1 | 1 | 3 | |||||
| 10 | 10 | 2 | 1 | 2 | 1 | ||||
| Контроль | 10 | 8 | 2 | ||||||
*Усредненные данные 3х независимых экспериментов.
Полученные результаты указывают, что Соединение согласно изобретению высокоэффективно при лечении заболеваний, вызванных стафилококками, что применительно к заболеваниям людей означает такие болезни как воспалительные заболевания ротоглотки, включая тонзиллиты, гнойно-воспалительные заболевания кожи, и слизистых, циститы, инфекции имплантатов, остеомиелит и сепсис, а также пневмоний, и заболеваний желудочно-кишечного тракта. Использованная модель является также воспроизведением внутрибольничных инфекций, возникающих в результате диагностических и хирургических вмешательств.
Пример 9. Клинические данные об эффективности заявляемого соединения при лечении тонзиллитов, вызванных стафилококками или стрептококками.
Данная патология была выбрана нами как одна из приведенного выше списка для подтверждения эффективности и практической применимости заявляемого соединения. Исследование выполнено на двух группах пациентов, в сумме составивших 138 человек, которые получали препарат энтерально два раза в день в дозах от 500 мг до 2000 мг.
Соединение вводили в виде фармацевтической композиции содержащей Соединение 1а в форме ацетата в изотоническом растворе фармацевтически приемлемого носителя хлорида натрия.
Таблица 7.
Частота эрадикации возбудителя при бактериологическом исследовании материала из лакуны небной миндалины при лечении тонзиллитов.
| Эрадикация | Соединение 1a | феноксиметилпенициллин | ТКФ Р= | ||
| Число больных | % | Число больных | % | ||
| S. aureus | |||||
| День | |||||
| 4 день | 63 | 85.14% | 3 | 4.11% | Р<0.001 |
| 8 день | 68 | 91.89% | 7 | 9.59% | Р<0.001 |
| 14 день | 70 | 94.59% | 10 | 13.70% | Р<0.001 |
| S. pyogenes | |||||
| 4 день | 67 | 94.37% | 7 | 10.14% | Р<0.001 |
| 8 день | 68 | 95.77% | 8 | 11.59% | Р<0.001 |
| 14 день | 68 | 95.77% | 9 | 13.04% | Р<0.001 |
Таким образом, влияние на эрадикацию возбудителя заявляемого соединения статистически значимо выше, а эффект развивается уже на 4-й день лечения.
Полученные результаты указывают, что у группы больных с тонзиллитом, который выбран из списка заболеваний возможного применения заявляемого соединения, зарегистрирована высокая клиническая эффективность заявляемого средства, значительно превосходящая таковую у препарата сравнения.
Пример 10. Использование Соединения в виде композиции с другими антимикробными препаратами.
Заявляемое соединение может быть использовано в виде композиции с другими антимикробными препаратами, и при этом возможно достижение суммарного антибактериального эффекта, превосходящего тот, который можно получить при независимом использовании данных препаратов.
В работе использован штамм H. Influenzae, выращенный на жидкой питательной среде. Минимальная подавляющая концентрация была определена методом серийных разведений.
Таблица 8.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) 1а и его комбинаций с различными антимикробными препаратами по отношению к H. influenzae.
| Препарат | Минимальная подавляющая концентрация (МПК) |
| Соединение 1а | 10,0 мкг/мл |
| Тетрациклин | 2,0 мкг/мл |
| Левофлоксацин | 0,05 мкг/мл |
| Ко-тримоксазол | 1,0 мкг/мл |
| Амоксициллин /клавуланат |
2.0 мкг/мл |
| 1а + Тетрациклин | 3,0 мкг/мл + 0,53 мкг/мл |
| 1а + Левофлоксацин | 3,0 мкг/мл + 0,01 мкг/мл |
| 1а + Ко-тримоксазол | 3,0 мкг/мл + 0,5 мкг/мл |
| 1а + Амоксициллин/клавуланат | 3,0 мкг/мл + 0,05 мкг/мл |
Полученные данные указывают, что комбинации Соединения 1а и антибиотика, взятого в количестве, меньшем чем его индивидуальный МПК, обеспечивают подавление роста тест-микроба.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «Промышленная применимость» (IA).
Claims (18)
1. Соединение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 формулы 1
где Х выбран из группы, состоящей из = СН3СОО- и НООССН2СН2СОО-,
или его таутомерные, гидратные формы, сольваты и комплексные соединения.
2. Лекарственное средство с антимикробной активностью, содержащее соединение по п. 1 или его таутомерные, гидратные формы, сольваты и комплексные соединения.
3. Лекарственное средство по п. 2, содержащее солевые формы соединения по п. 1.
4. Лекарственное средство по п. 2 для лечения заболеваний, вызванных бактериями.
5. Лекарственное средство по п. 2 для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.
6. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 в сочетании по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом.
8. Применение соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 для лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включая, в том числе, бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции.
9. Применение соединения по п. 8, согласно которому соединение применяют для подавления жизнеспособности бактерий, находящихся в составе биопленок.
10. Применение соединения по п. 8, согласно которому соединение применяют в составе композиций по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.
11. Способ лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.
12. Способ лечения по п. 11, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum и Escherichia coli.
13. Способ лечения по п. 11, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из группы, включающей бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции.
14. Способ лечения по любому из пп. 11-13, отличающийся тем, что соединение по п.1 вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2000 мг/кг.
15. Способ по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят субъекту энтерально.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020113508A RU2754610C1 (ru) | 2020-04-14 | 2020-04-14 | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями |
| EP21788273.7A EP4137493A4 (en) | 2020-04-14 | 2021-04-14 | PREPARATION FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL DISEASES |
| US17/919,134 US20230212179A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-04-14 | Drug for the treatment of diseases caused by bacteria |
| PCT/RU2021/050101 WO2021211020A1 (ru) | 2020-04-14 | 2021-04-14 | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020113508A RU2754610C1 (ru) | 2020-04-14 | 2020-04-14 | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2754610C1 true RU2754610C1 (ru) | 2021-09-03 |
Family
ID=77669913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020113508A RU2754610C1 (ru) | 2020-04-14 | 2020-04-14 | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230212179A1 (ru) |
| EP (1) | EP4137493A4 (ru) |
| RU (1) | RU2754610C1 (ru) |
| WO (1) | WO2021211020A1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380370C2 (ru) * | 2004-03-23 | 2010-01-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические соединения бензопирана в качестве противоаритмических агентов |
-
2020
- 2020-04-14 RU RU2020113508A patent/RU2754610C1/ru active
-
2021
- 2021-04-14 WO PCT/RU2021/050101 patent/WO2021211020A1/ru unknown
- 2021-04-14 EP EP21788273.7A patent/EP4137493A4/en active Pending
- 2021-04-14 US US17/919,134 patent/US20230212179A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380370C2 (ru) * | 2004-03-23 | 2010-01-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические соединения бензопирана в качестве противоаритмических агентов |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230212179A1 (en) | 2023-07-06 |
| EP4137493A4 (en) | 2024-05-08 |
| EP4137493A1 (en) | 2023-02-22 |
| WO2021211020A1 (ru) | 2021-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10124014B2 (en) | Minocycline compounds and methods of use thereof | |
| Edelstein et al. | Susceptibility of Legionella pneumophila to twenty antimicrobial agents | |
| Brumfitt et al. | In-vitro activity of RP 59500, a new semisynthetic streptogramin antibiotic, against gram-positive bacteria | |
| MX2007010129A (es) | Derivados de beta-ciclodextrina como agentes antibacteriales. | |
| Kumar et al. | Amlodipine: a cardiovascular drug with powerful antimicrobial property | |
| CN110123801A (zh) | 一种多臂aie分子在制备抗菌药物中的用途和抗菌药物 | |
| US20170304372A1 (en) | Compositions and methods for treating gonorrhea | |
| HU204854B (en) | Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect | |
| JP2002500189A (ja) | 微生物の院内感染症の治療用医薬の製造におけるタウロリジンまたはタウラルタムのような抗微生物薬剤の使用 | |
| RU2754610C1 (ru) | Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями | |
| CN110368396B (zh) | 叠氮胸苷的新用途 | |
| Singh et al. | Mechanistic studies and biological activity of bioxalomycin alpha 2, a novel antibiotic produced by Streptomyces viridodiastaticus subsp." litoralis" LL-31F508 | |
| CN108026027B (zh) | 经取代的丙二酰胺化合物及其作为抗菌药物的用途 | |
| JPH07267873A (ja) | 抗菌活性のある香辛料、およびこれを原料とする抗菌剤 | |
| WO2011063615A1 (zh) | 大环酰胺化合物、其药物组合物、其制备方法与应用 | |
| Sonne et al. | Comparison of the action of ampicillin and benzylpenicillin on enterococci in vitro | |
| CN111956642A (zh) | 吲哚及其衍生物提高氨基糖苷类抗生素杀菌效率的方法 | |
| Michaeli et al. | In vitro studies of the activity of coumermycin-A1 against staphylococci resistant to methicillin and cephalothin | |
| KR20140037419A (ko) | 항세균성을 갖는 스트렙토마이세스 반고엔시스 엠제이엠２０７７ 균주, 그의 추출물 및 그들을 함유하는 항세균성 의약용 조성물 | |
| RU2228743C2 (ru) | Антибактериальная композиция для лечения животных | |
| RU2792679C1 (ru) | Бактерицидная фармацевтическая композиция для парентерального применения в форме лиофилизата с эндолизином | |
| WO2024097960A1 (en) | Compounds with anti- acinetobacter baumannii activity | |
| CN116063227A (zh) | 截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用 | |
| JP2001524523A (ja) | 出血性大腸菌感染治療剤の製造のためのビコザマイシンの使用 | |
| RU2076703C1 (ru) | Способ лечения гнойно-воспалительных процессов |