MX2007010129A - Derivados de beta-ciclodextrina como agentes antibacteriales. - Google Patents
Derivados de beta-ciclodextrina como agentes antibacteriales.Info
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Abstract
La invencion proporciona una nueva clase de antibioticos a los cuales las bacterias patogenicas no han sido expuestas, y por lo tanto no pueden haber desarrollado resistencia; esta nueva clase de antibioticos son derivados de ??-ciclodextrina (??-CD), que es una molecula ciclica que comprende siete unidades de D-glucosa.
Description
DERIVADOS DE BETA-CICLODEXTRINA COMO AGENTES ANTIBACTERIALES
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional No. de Serie 60/647,841 , presentada el 28 de Enero de 2005, el contenido de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al desarrollo de nuevos antibióticos contra bacterias patogénicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es conocido que numerosas bacterias causan enfermedades en humanos. Entre esas bacterias están Enterococcus faecium, Eschericia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus atrophaeus, Staphylococcus aureus, Salmonella choleraesuis, Bacillus anthrasis, y muchas otras. Una tendencia perturbadora reciente ha sido el desarrollo de resistencia a antibióticos existentes en numerosas bacterias patogénicas. Existe, por lo tanto, una
necesidad de antibióticos nuevos para los que no ha surgido aún resistencia. Preferiblemente, dichos antibióticos pueden ser miembros de una nueva clase de antibióticos, entonces haciendo más difícil una resistencia evolutiva a estos antibióticos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona una nueva clase de antibióticos para la cual las bacterias patogénicas no han sido expuestas, y por lo tanto no pueden tener una resistencia desarrollada. Esta nueva clase de antibióticos son derivados de ß-ciclodextrina (ß-CD), que es una molécula cíclica que comprende siete unidades de D-glucosa. En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc (por sus siglas en inglés), O-alquilo inferior, OMe (por sus siglas en inglés), o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, O-alquilo inferior, OMe, OSOaNa, O NH2; y R6 es N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con
N, O o S que puede estar adicionalmente sustituido con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada R2, R3 y R6 cualquiera de uno o mas de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En un segundo aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas. Estas composiciones comprenden uno o más miembros de los compuestos descritos en la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención proporciona métodos para usar un compuesto o compuestos que tienen la fórmula:
en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidílo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o
arilo, en donde para cada de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, como agentes antimicrobianos. En una modalidad de este aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de una bacteria. En una modalidad adicional de este aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección bacterial. En una modalidad adicional de este aspecto, la invención proporciona métodos para evitar una infección bacterial. En un cuarto aspecto, la invención proporciona métodos para potenciar la actividad de antibióticos para inhibir el crecimiento de una bacteria que es resistente a antibióticos usados clínicamente, para tratar o prevenir una infección por estas bacterias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al desarrollo de antibióticos nuevos contra bacterias patogénicas. La invención proporciona una nueva clase de antibióticos a los que no se han expuesto bacterias patogénicas, y entonces no pueden tener una resistencia desarrollada. Esta clase nueva de antibióticos
son derivados de ß-ciclodextrina (ß-CD), que es una molécula cíclica que comprende siete unidades de D-glucosa. En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc, O-alquilo inferior, OMe, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, O-alquilo inferior, OMe, OSO3Na, o NH2; y R6 es N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S que puede estar adicionalmente sustituido con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada R2, R3 y R6 cualquiera de uno o mas de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. En un segundo aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas. Estas composiciones comprenden uno o más miembros de los compuestos descritos en la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "fisiológicamente aceptable" se refiere a un material que no interfiere con la efectividad de los compuestos de los aspectos primero y tercero de la invención y es compatible
con un sistema biológico tal como una célula, cultivo de células, tejido, u organismo. En ciertas modalidades, el sistema biológico es un organismo vivo, tal como un mamífero. En ciertas modalidades, el mamífero es un humano. Como se usa en la presente, el término "portador" abarca un excipiente, diluyente, relleno, sal, amortiguador, estabilizador, solubilizante, lípido, u otro material bien conocido en la técnica para uso en formulaciones farmacéuticas. Se entenderá que las características del portador, excipiente, o diluyente dependen de la ruta de administración para una aplicación particular. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, ISBN: 0-912734-04-3. En un tercer aspecto, la invención proporciona métodos para usar un compuesto o compuestos del primero y segundo aspectos de la invención como agentes antimicrobianos. En una modalidad de este aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de una bacteria. El método de acuerdo con esta modalidad de la invención comprende poner en contacto la bacteria con uno o más miembros de un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanídilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclíco, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada de R2, R3 y R& cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Para propósitos de la invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los términos "alquilo" y "arilo" incluyen grupos alquilo o arilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Substituciones preferidas incluyen, sin limitación, sustitución con porciones que contienen nitrógeno, incluyendo grupos amino, que pueden estar mono o disustituidos, preferiblemente con grupos alquilo o arilo. También, para propósitos de la invención el término "alquilo" incluye cadenas de 1-7 átomos con uno o más átomos de nitrógeno y el resto átomos de carbono.
En una modalidad adicional de este aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección bacterial. El método de acuerdo con esta modalidad de la invención comprende administrar a un mamífero con una infección bacterial uno o más miembros de un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo Inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclíco, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.
Para propósitos de la invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los términos "alquilo" y "arilo" incluyen grupos alquilo o arilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Substituciones preferidas incluyen, sin limitación, sustitución con porciones que contienen nitrógeno, incluyendo grupos amino, que pueden estar mono o disustituidos, preferiblemente con grupos alquilo o arilo. También, para propósitos de la invención el término "alquilo" incluye cadenas de 1-7 átomos con uno o más átomos de nitrógeno y el resto átomos de carbono. En una modalidad adicional de este aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir una infección bacterial. El método de acuerdo con esta modalidad de la invención comprende administrar a un mamífero susceptible a una infección bacterial uno o más miembros de un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con
alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada de R2, R3 y Re cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Para propósitos de la invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los términos "alquilo" y "arilo" incluyen grupos alquilo o arilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Substituciones preferidas incluyen, sin limitación, sustitución con porciones que contienen nitrógeno, incluyendo grupos amino, que pueden estar mono o disustituidos, preferiblemente con grupos alquilo o arilo. También, para propósitos de la invención el término "alquilo" incluye cadenas de 1-7 átomos con uno o más átomos de nitrógeno y el resto átomos de carbono. En métodos de acuerdo con este aspecto de la invención la bacteria está en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención, la administración del compuesto puede ser cualquier ruta adecuada, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal,
aerosol, infraocular, ¡ntratraqueal, intrarectal o vaginal. La administración de las composiciones terapéuticas puede llevarse al cabo usando procedimientos conocidos en dosificaciones y por periodos de tiempo efectivos para reducir síntomas o subrogar marcadores de la infección. Un médico puede determinar la dosis apropiada para administrar o el protocolo terapéutico útil para evitar o prevenir una infección bacterial. Sería deseable administrar simultáneamente, o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más de las composiciones terapéuticas de la invención a un individuo como un episodio de un solo tratamiento. En un cuarto aspecto, la invención proporciona métodos para potenciar la actividad de antibióticos para inhibir el crecimiento de una bacteria que es resistente a antibióticos usados clínicamente, para tratar o prevenir una infección por esas bacterias. Los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden poner en contacto la bacteria con dicho antibiótico y uno o más miembros de un compuesto que tiene la fórmula
en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo,
anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en donde para cada de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O, y en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Para propósitos de la invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los términos "alquilo" y "arilo" incluyen grupos alquilo o arilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Substituciones preferidas incluyen, sin limitación, sustitución con porciones que contienen nitrógeno, incluyendo grupos amino, que pueden estar mono o disustituidos, preferiblemente con grupos alquilo o arilo. También, para propósitos de la invención el término "alquilo" incluye cadenas de 1-7 átomos con uno o más átomos de nitrógeno y el resto átomos de carbono. Para propósitos de la invención, el término "resistente" o
"resistencia" de una bacteria o infección bacterial a un antibiótico incluye una resistencia completa al antibiótico o una resistencia parcial que se define en la
presente como una circunstancia en la cual el MIC (por sus siglas en inglés) de un antibiótico hacia el organismo en cuestión se ha incrementado. Para los propósitos de la presente, la potenciación puede ser definida como una circunstancia en la cual un compuesto disminuye sustancialmente el MIC de una agente antibacterial hacia uno o más organismos. Incluye el caso en el cual recupera de manera efectiva la utilidad terapéutica de un agente antibacterial cuya utilidad se ha comprometido por resistencia bacterial. En cualquiera de los métodos de acuerdo con la invención, uno o más miembros de compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con cualquier otro antibiótico útil para el tratamiento de la enfermedad o condición que no disminuye el efecto antimicrobiano del compuesto. Para propósitos de este aspecto de la invención, el término "en combinación con" significa en el curso de tratamiento de la misma enfermedad en el mismo paciente, e incluye administrar el compuesto y un antibiótico en cualquier orden, incluyendo administración simultánea, así como cualquier orden temporalmente separado, por ejemplo, de secuencialmente con uno inmediatamente siguiendo el otro hasta muchos días de separación. Dicho tratamiento de combinación puede también incluir más que una sola administración del compuesto, e independientemente del antibiótico. La administración del compuesto y antibiótico puede ser por la misma o diferentes rutas.
En los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención la bacteria está en un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un humano. En los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención, la administración del compuesto puede ser cualquier ruta adecuada, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, aerosol, intraocular, intratraqueal, intrarectal o vaginal. La administración de las composiciones terapéuticas puede llevarse al cabo usando procedimientos conocidos en dosificaciones y por periodos de tiempo efectivos para reducir síntomas o subrogar marcadores de la infección. Un médico puede determinar la dosis apropiada para administrar o el protocolo terapéutico útil para evitar o prevenir una infección bacterial. Sería deseable administrar simultáneamente, o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más de las composiciones terapéuticas de la invención a un individuo como un episodio de un solo tratamiento. En ciertos aspectos de los métodos de acuerdo con la invención, es deseable tener antibióticos con un espectro relativamente amplio, de manera que se puedan tratar una variedad de diferentes infecciones bacteriales. En otros aspectos, tal como la protección en contra de bioterrorismo, sería deseable tener antibióticos con un espectro amplio, específicamente para organismos semejantes a bioterrorismo, de manera que se pueda obtener protección de la bacteria mientras se conserva la flora normal en el cuerpo. La invención proporciona métodos para lograr cada uno de estos objetivos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente ciertas modalidades particularmente preferidas de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
EJEMPL0 1 Estandarización de crecimiento bacterial
Una a tres colonias de bacterias fueron tomadas de un Mueller-Hinton o placa de infusión agar Cerebro Corazón (dependiendo de la cadena bacterial) y transferidas a 3 mi de caldo Mueller-Hinton o medio de infusión Cerebro Corazón (dependiendo de la cadena bacterial). Se permitió el crecimiento de las bacterias por 2-4 horas en un incubador a 37°C. El medio inoculado con bacterias se dispersó en salina al 0.9% para igualar la densidad estándar de McFarland. 100 µl de inoculación estandarizada fueron adicionados a 20 mi de medio (dilución 1 ). 10 µl de la nueva dilución fueron añadidos a 990 µl de medio y mezclados (dilución 2). 10 µl de dilución 2 fue diseminada en una placa de agar y se permitió el crecimiento durante la noche. Las colonias fueron entonces cultivadas.
EJEMPLO 2 Prueba de panel bacterial
El compuesto de prueba fue diluido a 10 µg/ml en dimetilsulfóxido. Cuatro µl de compuesto de prueba diluido fueron cargados en una columna 2 de una microplaca NUNC de 96 pozos, como se muestra en el Cuadro 1 abajo. Cuatro µl de antibiótico Rifampicina fueron cargados en la hilera H, columna 2.
CUADRO 1 Preparación de microplaca NUNC de 96 pozos, Concentración en µg/ml
Todos los pozos fueron entonces llenados con 100 µl de medio inoculado (dilución 1 del Ejemplo 1 ). 100 µl adicionales del medio inoculado fueron entonces añadidos a la columna 2 y los contenidos son pipeteados para mezclar vigorosamente los contenidos. 100 µl completos fueron entonces transferidos de la columna 2 y mezclados en la columna 3. Este procedimiento se continuó de izquierda a derecha hasta que las columnas 2-12 fueron
serialmente diluidas, y el extracto final de la columna 12 fue desechado. Las placas se cubrieron con cinta selladora 3M (las placas conteniendo Enterococcus faecium fueron selladas con cinta selladora Air Pore) y se permitió su crecimiento por 20-24 horas. Pozos citotóxicos (pozos limpios) son entonces marcados y se determinó la potencia del compuesto. Los resultados se muestran en el Cuadro 2 siguiente. Estos resultados muestran que mientras que algunos compuestos fueron inactivos, otros demostraron cualquiera de actividad de amplio espectro o de espectro estrecho.
CUADRO 2 Actividad de los compuestos de prueba (MIC's en µg/mL)
EJEMPLO 3
Potenciación de Antibióticos Usados Clínicamente por los Compuestos
contra Aislados Clínicos de Pseudomonas aeruginosa
Numerosas bacterias patogénicas han desarrollado resistencia a
muchos antibióticos usados clínicamente. Siguiendo los protocolos descritos en la presente, varios compuestos fueron mezclados con antibióticos usados
clínicamente para tratar Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Los
resultados se muestran en los Cuadros 3 y 4 siguientes. Estos resultados
demuestran que los compuestos de la invención son capaces de potenciar la actividad de antibióticos conocidos.
CUADRO 3
Actividad de antibióticos conocidos solos o en combinación con
compuestos de la invención Compuestos de Prueba P. aeruginosa (aislado clínico susceptible) Meticilina >100 Meticilina + PP5027 25-12.5 Meticilina + PP5114 25-12.5 Meticilina + PP5135 6.25-3.12 Meticilina + PP5140 100-50 Penicilina V >100 Penicilina V + PP5027 50-25 Penicilina V + PP5114 50-25 Penicilina V + PP5135 25-12.5 Penicilina V + PP5140 50-25 Vancomicina >100 Vancomicina + PP5027 12.5-6.25 Vancomicina + PP5114 25-12.5 Vancomicina + PP5135 3.12-1.56 Vancomicina + PP5140 100-50
CUADRO 4 Actividad de antibióticos conocidos solos o en combinación con compuestos de la invención (AG=Aminoglicósido)
MIC µg/mL Susceptible Resistente a Resistente a AG multi-fármaco Cloranfenicol 50-25 50-25 100-50 Cloranfenlcol + PP5027 01.56-0.78 0.2-0.1 100-50 Cloranfenicol + PP5113 3.12-1.56 12.5-6.25 12.5-6.25 Cloranfenicol + PP5114 6.25-3.12 6.25-3.12 12.5-6.25 Cloranfenicol + PP5115 50-25 3.12-1.56 12.5-6.25 Cloranfenicol + PP5121 50-25 50-25 100-50 Norfloxacina 6.25-3.12 1.56-0.78 >100 Norfloxacina + PP5027 3.12-1.56 <0.1 >100 Norfloxacina + PP5113 0.78-0.39 0.78-0.39 >100 Norfloxacina + PP5114 0.78-0.39 0.2-0.1 >100 Norfloxacina + PP5115 6.25-3.12 3.12-1.56 >100 Norfloxacina + PP5121 6.25-3.12 1.56-0.78 >100 Tobramicina 0.39-0.2 12.5-6.25 >100 Tobramiclna + PP5027 0.78-0.39 0.2-0.1 >100 Tobramicina + PP5113 <0.1 25-12.5 100-50 Tobramicina + PP5114 <0.1 3.12-1.56 >100 Tobramicina + PP5115 <0.1 3.12-1.56 >100 Tobramicina + PP5121 0.39-0.2 12.5-6.25 >100
EJEMPLO 4 Compuestos que Retienen Actividad Contra Resistentes a Meticilina
Staphylococcus aureus resistente a meticilina es una infección bacterial resistente al antibiótico meticilina y no puede ser ya eliminada por este antibiótico. Siguiendo los protocolos descritos en la presente, se usaron varios compuestos antibióticos para tratar Staphylococcus aureus (resistente a
Meticilina). Los resultados se muestran en el Cuadro 5 siguiente. Estos
resultados siguientes demuestran que los compuestos de la invención son capaces de retener la actividad en contra de la resistencia a la Meticilina.
CUADRO 5 Actividad de los compuestos en contra de la Resistencia a MeticiB?na
Staphylococcus aureus* (susceptible) Staphylococcus aureus (resistente a Meticilina) Compuesto MIC µg/mL Compuesto MIC µg/ml
PP5073 3.12-1.56 PP5073 3.12-1.56
PP5094 3.12-1.56 PP5094 3.12-1.56
PP5098 3.12-1.56 PP5098 6.25-3.12
PP5105 3.12-1.56 PP5105 3.12-1.56
PP5125 3.12-1.56 PP5125 6.25-3.12
*ATCC 700698
Claims (10)
1.- Un compuesto que tiene la fórmula en donde R2 es H, OH, OAc, O-alquilo inferior, OMe, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, O-alquilo inferior, OMe, OSO3Na, O NH2; y R6 es N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S que puede estar adicionalmente sustituido con H, alquilo, aralquilo o arilo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque para cada uno de R2, R3 y Re cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O.
4.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 5.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir el crecimiento de una bacteria. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde para cada uno de R2, R3 y Re cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la bacteria está en un mamífero. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el mamífero es un humano. 10.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección bacterial en un mamífero. 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde para cada uno de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el mamífero es un humano. 14.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir una infección bacterial en un mamífero.
5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. 1
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde para cada uno de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O. 1
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el mamífero es un humano. 1
8.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula en donde R2 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, o O(CH2CH2O)n; R3 es H, OH, OAc, OMe, O-alquilo inferior, OSO3Na, o NH2; y R6 es H, NH2, S(CH2)mNH2, I, N3, SH, alquilo inferior, S-alquilguanidilo, O-alquilguanidilo, S-aminoalquilo, O-aminoalquilo, aminoalquilo, O-alquilo inferior, aralquilo, arilo, anillo(s) heterocíclico, OSO3Na, o N que está mono, di o tri sustituido con alquilo, aralquilo, arilo, anillo heterocíclico o alquilo heterocíclico, y cualquiera de dichos sustituyentes puede estar adicionalmente sustituido con N, O o S los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos con H, alquilo, aralquilo o arilo, en la fabricación de un medicamento que comprende antibiótico, útil para potenciar la actividad de un antibiótico para inhibir el crecimiento de una bacteria que es resistente a dicho antibiótico. 1
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde n es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, y en donde m es de aproximadamente 1 a aproximadamente
10. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde para cada uno de R2, R3 y R6 cualquiera de uno o más de los átomos de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por S, N u O. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde la bacteria está en un mamífero. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el mamífero es un humano.
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