CN114129547A - 香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗菌技术领域，更具体地，涉及香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β‑内酰胺类抗生素敏感性方面的应用，本发明研究发现香芹酚与β‑内酰胺类药物(苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林)在体外有很好的协同效果，体外联合杀菌曲线证明，两者连用比单药相比杀菌效果至少降低了2Log/cfu；通过构建小鼠菌血症模型,香芹酚静脉注射给药,与β‑内酰胺类药物联合使用，我们发现，两者在体内有很好的协同效果。

Description

香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生 素敏感性方面的应用
技术领域
本发明属于抗菌技术领域，更具体地，涉及香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌是一种重要的人畜共患病原菌，能够引起奶牛急慢性乳房炎、禽葡萄球菌病、猪渗出性皮炎以及人的菌血症和中毒休克综合征等。尤其是侵袭性家畜相关的金黄色葡萄球菌，可以进一步通过接触和食物链等途径，在动物性食品、动物及其密切接触者之间进行跨种属传播，给公共卫生带来重要挑战。同时，金黄色葡萄球菌普遍具备的生物被膜形成能力，在提高宿主适应性和致病力的同时，能够显著降低菌株对常见抗菌药的敏感性，引起反复的慢性感染和临床治疗失败。作为动物体表和上呼吸道的常在菌，金黄色葡萄球菌的发生和流行与各种诱发因素密切相关。因此，合理的抗生素干预仍然是目前治疗金黄色葡萄球菌感染的有效手段。以青霉素和头孢菌素为代表的β-内酰胺类药物是兽医临床治疗金黄色葡萄球菌感染的重要药物之一。然而，由于β-内酰胺类药物在兽医临床的广泛使用，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率的增加，其呈现的对抗菌药多重耐药的特性，导致β-内酰胺类药物的临床疗效受到极大限制。因此，在当前MRSA耐药性日益严重，同时新型兽用抗菌药物研发日益困难的形势下，寻找有效的抗菌药增效剂，并通过合理的联合用药策略恢复包括MRSA在内的多重耐药菌对现有关键抗菌药的敏感性，对于提高兽用抗菌药的临床疗效以及延缓耐药性的产生具有重要意义。
近年来，农业农村部在全国范围内开展了“兽用抗菌药使用减量化试点行动”，号召养殖端规范合理、科学谨慎使用兽用抗菌药，同时逐步减少并推出抗菌药的饲料添加使用。在养殖端“减抗限抗”大势所趋的背景下，如何确保治疗抗菌药物的临床疗效，实现“减抗增效”已成为一个新的挑战。其中，从植物提取物中寻找具有“协同增效”活性的小分子天然化合物，通过与现有重要抗菌药配伍使用从而提高其抗菌效果，使其恢复对多重耐药病原菌的敏感性，是目前兽医临床实现抗生素替代和解决细菌耐药性问题的重要策略之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述问题，首先香芹酚在作为提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性的增效剂中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
香芹酚作为提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的增效剂的应用。
本发明在前期针对2000余种植物源小分子天然化合物的高通量“协同增效”筛选实验中，发现香芹酚与β-内酰胺类药物联合作用具有明显的协同效果。香芹酚是牛至、百里香等植物精油的主要成分之一。此前的研究表明，香芹酚具有抗菌、抗氧化、抗炎、调节糖脂代谢等多种生物学功能：在饲粮中添加香芹酚可提高畜禽生长性能、改善其肉品质并降低畜禽细菌性疾病的发病率。进一步实验发现，在亚抑菌浓度的香芹酚暴露压力下，多重耐药的MRSA 菌株对β-内酰胺类药物(如苯唑西林和头孢噻肟等)的敏感性显著提升，同时MRSA生物被膜的形成也受到明显抑制。
优选的，所述β-内酰胺类抗生素选自苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林；所述耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为JE2、MW2、75、ATCC43300。
优选的，体外杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为156～312.5μg/mL，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为2～16μg/mL；体内杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为40mg/kg，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为100mg/kg。
本发明还提供用于联合抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的组合物，所述组合物由香芹酚和β-内酰胺类抗生素组成，所述β-内酰胺类抗生素选自苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林。
优选的，作为组合物，体外杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为156～312.5μg/mL，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为2～16μg/mL；体内杀菌时，芹酚的作用浓度范围为40mg/kg，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为100mg/kg。
优选的，作为组合物，所述组合物用于作为饲料添加剂中的抗菌药。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明研究发现香芹酚与β-内酰胺类药物(苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林)在体外有很好的协同效果，体外联合杀菌曲线证明，两者连用比单药相比杀菌效果至少降低了2Log/cfu；通过构建小鼠菌血症模型,香芹酚静脉注射给药,与β-内酰胺类药物联合使用，我们发现，两者有很好的协同效果。
附图说明
图1为OXA、AMP与CAR对MRSA的棋盘法热图；
图2为香芹酚与β-内酰胺类抗生素单独或联合使用对菌JE2、43300、MW2、75的体外杀菌曲线；
图3为香芹酚(40mg/kg,静脉，一天一次)与苯唑西林(100mg/kg，肌肉，一天三次)单药或联合作用下小鼠菌血症模型中肾脏(a、d)、脾脏(b、e)、血液(c、f)中MRSA(a-c 菌JE2，d-f MW2)菌量；
图4为香芹酚(40mg/kg,静脉，一天一次)与头孢噻肟(100mg/kg，皮下，一天两次)单药或联合作用下小鼠菌血症模型中肾脏(a、d)脾脏(b、e)、血液(c、f)中MRSA(a-c 菌JE2，d-f MW2)菌量。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例以及实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料；所用的设备，如无特殊说明，均为常规实验设备。
实施例1香芹酚与苯唑西林、头孢噻肟对ATCC43300，MRSA菌株JE2、MW2的MIC、 FIC指数
1、试验材料
(1)试验：将经高压灭菌的CAMH肉汤(+2％NaCl)冷却备用。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌标准菌株ATCC43300，MRSA临床菌株JE2、MW2、75均为实验室保存。
2、试验前的准备工作：
(1)称量0.8mL的香芹酚原液，溶剂为二甲基亚砜7.2mL，香芹酚浓度为100mg/mL，混匀后用滤膜过滤，备用。苯唑西林及头孢噻肟按照CLSI配成浓度为5120μg/mL的储备液备用。
(2)将ATCC43300、MRSA菌株JE2、MW2、75接种至甘露醇琼脂培养板上，培养至合适大小。
3、香芹酚与苯唑西林、头孢噻肟杀菌效果评价
(1)受试MRSA菌株JE2、MW2、75、ATCC43300接到装有10mL CAMH肉汤(+2％NaCl) 肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37度摇床中180转孵育至对数生长期取出离心管；以3000rpm离心10min收集受试MRSA的菌体后，以PBS溶液洗涤2次后重悬。使用分光光度计调整离心重悬后的菌液至OD600＝0.5，即108CFU/mL；
(2)使用CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤将孵育后的菌稀释到100倍，约为106CFU/mL，备用；
(3)取无菌96孔板，第1孔加180μL CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤培养基，第2-11 孔分别加入100μL CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤培养基；
(4)在第1列加入20μL药，吹打均匀后，吸取100μL到第2孔，依次类推，第10孔吸取100μL弃去；
(5)第1到11孔加入稀释好的菌液100uL，第12孔加入200μL CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤；
(6)重复步骤(3)到(5)，进行三次重复平行；
(7)将接种好的96孔板放入37度培养箱中孵育16-18h后，读取结果；
(8)根据MIC结果，在进行棋盘法。
结果如表1及图1所示，香芹酚对MRSA菌株的MIC在312.5-625μg/mL，对β-内酰胺类抗生素(头孢噻肟CTX、苯唑西林OXA、氨苄西林AMP)均有明显的耐药性，当香芹酚与β-内酰胺类抗生素连用时，其FIC指数均小于0.5(除氨苄西林与香芹酚连用对菌JE2)。
表1 OXA、CTX、AMP联合CAR对MRSA的MIC和FIC数据
Figure BDA0003338617920000041
实施例2香芹酚与β-内酰胺类药物(头孢噻肟CTX、苯唑西林OXA、氨苄西林AMP)体外联合杀菌曲线
1、试验材料
(1)试验：将经高压灭菌的CAMH肉汤(+2％NaCl)冷却备用。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌标准菌株ATCC43300，MRSA临床菌株JE2、MW2、75均为实验室保存。
2、试验前的准备工作：
(1)称量0.8mL的香芹酚原液，溶剂为二甲基亚砜7.2mL，香芹酚浓度为100mg/mL，混匀后用滤膜过滤，备用。苯唑西林及头孢噻肟按照CLSI配成浓度为5120mg/L的储备液备用。
(2)将ATCC43300、MRSA菌株JE2、MW2、75接种至甘露醇琼脂培养板上，培养至合适大小。
3、香芹酚与β-内酰胺类药物(头孢噻肟CTX、苯唑西林OXA、氨苄西林AMP)单独或联用对MRSA菌的体外药效比较
(1)受试MRSA菌株JE2、MW2、75、ATCC43300接到装有10mL CAMH肉汤(+2％NaCl) 肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37度摇床中180转孵育至对数生长期取出离心管；以3000rpm离心10min收集受试MRSA的菌体后，以PBS溶液洗涤2次后重悬。使用分光光度计调整离心重悬后的菌液至OD600＝0.5，即108CFU/mL；
(2)使用CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤将孵育后的菌液稀释到100倍，约为106CFU/mL，备用；
(3)在50mL的无菌离心管中，亚抑菌浓度的香芹酚或β-内酰胺类抗生素(头孢噻肟、苯唑西林、氨苄西林)单独或联合使用，然后加入步骤(1)所稀释得到的稀释菌液各4mL，涡旋5s混匀。设立一个空白对照组作为质控，对照组除了不加入药之外，其余条件都与试验组保持一致。此时的菌液浓度约为5×105CFU/mL左右，放置于37℃摇床内180转培养，菌液体系为8mL；
(4)分别取培养时间的0、3、6、9和24h时的菌液吸取100μL菌液加入装有900μL0.85％生理盐水的2ml离心管中进行梯度稀释，稀释后吸取25μL滴在MH琼脂培养基上，37度培养箱孵育16-18h，进行计数，实验结果经过三个生物学重复后进行统计分析。统计有效菌落数，检测限为240CFU/mL，统计各时间点的菌落数，用绘制以时间(h)为X轴，单位菌落数CFU/mL为Y轴，绘制杀菌曲线图。
实验结果如图2所示，亚抑菌浓度的香芹酚或β-内酰胺类抗生素单独作用24h后与质控组相比对MRSA菌株的杀菌效果微乎其微，但两者联合作用则能够在24h以内实现1.9-3.8 log10 CFU的体外杀菌效果，且终末MRSA细菌的滴度显著低于单药组。
实施例3小鼠菌血症模型的建立以及香芹酚和苯唑西林、头孢噻肟作用下JE2、MW2菌株在菌血症模型的适应性特征
1、试验材料
广东省医学中心购买ICR雌鼠150只，体重在22-28g,小鼠尾静脉无菌注射器。
2、试验前的准备工作：
配备100mg/kg苯唑西林及100mg/kg头孢噻肟、40mg/kg香芹酚储备液。
将MRSA菌株JE2、MW2接种至甘露醇琼脂培养板上，培养至合适大小。
3、香芹酚与苯唑西林、头孢噻肟在小鼠体内单用或联用的药效比较
(1)受试MRSA菌株JE2、MW2接到装有10mL CAMH肉汤(+2％NaCl)肉汤中的50mL 无菌离心管中，放入37度摇床中180转孵育至对数生长期取出离心管；以3000rpm离心10min收集受试MRSA的菌体后，以PBS溶液洗涤2次后重悬。使用分光光度计调整离心重悬后的菌液至OD600＝0.5，即108CFU/mL，稀释10倍待用。
(2)取步骤(1)的菌尾静脉攻毒0.25mL，建立小鼠菌血症模型。
(3)小鼠感染1天后，以颈部关节脱位法处死每个受试菌株的初始对照组(n＝6)，收集脾脏、肾脏和血液等靶器官和组织，均质化后进行菌落计数，获得准确的治疗初始菌量。
(4)将每个受试菌株的感染小鼠分为6组，即治疗组(①苯唑西林单药：100mg/kg，肌肉注射，一天3次；②香芹酚单药：40mg/kg，一天1次，尾静脉注射；③头孢噻肟单药：100mg/kg，皮下注射，一天两次；④苯唑西林联合治疗组：100mg/kg苯唑西林+40mg/kg香芹酚；⑤头孢噻肟联合治疗组：100mg/kg头孢噻肟+40mg/kg香芹酚)和⑥质控组(给予相同体积和间隔的PBS溶液)，每个实验组包含6只小鼠。
(5)使用上述药物剂量持续治疗3天后，以颈部关节脱位法处死治疗组和质控组的小鼠，收集脾脏、肾脏和血液等靶器官和组织，均质化后进行菌落计数，以获得治疗后的靶器官和组织中MRSA的残余菌量(Log10CFU/g或Log10CFU/mL)。
实验结果如附图3，图4所示，分别给予小鼠107CFU/mL、0.25mL的MRSA菌JE2以及MW2，均可以实现在小鼠内的有效定植。当给予香芹酚和苯唑西林单独以及联合治疗三天后，联合治疗组在脾脏和肾脏等靶组织中均能实现2-3log10 CFU/g的杀菌效果。证明香芹酚提高β-内酰胺类抗生素抗MRSA的疗效不仅在体外有效果，在体内也有很好的协同效果。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.香芹酚作为提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的增效剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述β-内酰胺类抗生素选自苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林；所述耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为JE2、MW2、75、ATCC43300。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，体外杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为156～312.5μg/mL，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为2～16μg/mL；体内杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为40mg/kg，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为100mg/kg。
4.用于联合抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的组合物，其特征在于，所述组合物由香芹酚和β-内酰胺类抗生素组成，所述β-内酰胺类抗生素选自苯唑西林、头孢噻肟、氨苄西林。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，体外杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为156～312.5μg/mL，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为2～16μg/mL；体内杀菌时，香芹酚的作用浓度范围为40mg/kg，β-内酰胺类抗生素的作用浓度范围为100mg/kg。
6.权利要求4或5所述组合物在制备饲料添加剂中的应用，其特征在于，所述组合物用于作为饲料添加剂中的抗菌药。
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