JPH04227602A

JPH04227602A - アミノ−β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法

Info

Publication number: JPH04227602A
Application number: JP12878291A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Kurita; 栗田　宏紀; Tamon Moriya; 守屋　多聞; Toru Otake; 徹大竹; Haruyo Mori; 森　治代; Motoko Morimoto; 素子森本
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1990-03-15
Filing date: 1991-03-13
Publication date: 1992-08-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗レトロウィルス作用を
有する新規なアミノ−β−シクロデキストリン誘導体の
ポリ硫酸エステル及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エイズ（後天性免疫不全症候群）はレト
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）の感染により生じる致死的ないし極めて悪性の疾患で
あり、その阻止と撲滅は現在全世界のレベルで人類が克
服すべき最重要問題となっている。従来、抗レトロウィ
ルス作用を有する化合物としては、例えば、アジドチミ
ジン〔医学のあゆみ；１４２巻、第９号、６１９〜６２
２頁（１９８７年）〕や、硫酸化多糖類（特開昭６３−
４５２２３、特開昭６４−２５７２４）等が知られてい
る。しかしながら、従来知られている抗レトロウィルス
関係の薬物は、エイズの治療に対して有効かつ安全であ
るかどうか未だ十分には検証かつ確認されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する優れた増
殖抑制作用を有する新規医薬化合物を提供しようとする
ものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、β−シクロデ
キストリンを構成する７個のＤ−グルコース単位のうち
、１〜７個が一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】（但し、Ｒ１及びＲ２は、一方が置換基を
有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基であり、他方が水
素原子または低級アルキル基であるか、或いは両者が末
端で結合して低級アルキレン基を形成していることを表
す。）で示される単位であるアミノ−β−シクロデキス
トリン誘導体のポリ硫酸エステル（以下、ポリ硫酸エス
テル化合物という）またはその塩に関する。

【０００７】本発明のポリ硫酸エステル化合物を模式的
に示せば、次の通りである。

【０００８】

【化４】

【０００９】（但し、ｍは１〜７の整数を表し、Ｒは全
部または一部が−Ｓ０３Ｈであり、残りが水素原子であ
ることを表し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を有する
。）上記一般式〔Ｉ〕は、７個の構成単位が任意の順序
で１位と４位で環状に結合していることを表す。

【００１０】本発明のポリ硫酸エステル化合物の具体例
としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１及びＲ２の一方
が低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基（例
えば、ヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基等
）、アミノ置換低級アルキル基（例えば、アミノエチル
基、アミノプロピル基等）、フェニル置換低級アルキル
基（例えば、ベンジル基、フェネチル基等）、低級アル
コキシフェニル置換低級アルキル基（例えば、メトキシ
ベンジル基、エトキシベンジル基等）、シクロアルキル
基（例えば、シクロヘキシル基等）、フェニル基、ハロ
ゲノフェニル基（例えば、クロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基等）、低級アルキル置換フェニル基（例えば、
メチルフェニル基、エチルフェニル基等）、低級アルコ
キシ置換フェニル基（例えば、メトキシフェニル基、ジ
メトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、エトキ
シフェニル基等）であり、他方が水素原子または低級ア
ルキル基であるか、Ｒ１とＲ２が末端で結合して低級ア
ルキレン基（例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基等）を形成している化合物があげられる。

【００１１】本発明のポリ硫酸エステル化合物〔Ｉ〕の
うち好ましい化合物としては、Ｒ１及びＲ２の一方がフ
ェニル基、低級アルコキシ置換フェニル基であり、他方
が水素原子である化合物があげられる。また、本発明の
ポリ硫酸エステル化合物〔Ｉ〕中に含まれる硫酸エステ
ル基の数は、８〜２０個であるのが好ましい。本発明に
おいて、低級アルキル基及び低級アルコキシ基としては
、炭素数１〜６のもの、とりわけ炭素数１〜４のものが
あげられ、シクロアルキル基としては、炭素数３〜８の
もの、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられ、また、
低級アルキレン基としては、炭素数２〜７のもの、とり
わけ炭素数２〜５のものがあげられる。

【００１２】本発明のポリ硫酸エステル化合物〔Ｉ〕は
、β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ−グルコ
ース単位のうち、１〜７個が一般式〔Ｉ−ａ〕で示され
る単位であるアミノ−β−シクロデキストリン誘導体と
スルホン化剤とを反応させることにより製造することが
できる。上記反応式を模式的に示せば次の通りである。

【００１３】

【化５】

【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）化合物〔ＩＩ〕とスルホン化剤との反応は、適当な溶
媒中で実施することができる。スルホン化剤としては、
例えば三酸化イオウ・コンプレックス（例えば、三酸化
イオウ−ピリジン・コンプレックス、三酸化イオウ−ト
リアルキルアミン・コンプレックス、三酸化イオウ−ジ
オキサン・コンプレックス、三酸化イオウ−ジメチルホ
ルムアミド・コンプレックスなど）、無水硫酸、濃硫酸
、クロロ硫酸等をいずれも好適に使用することができる
。またスルホン化剤の使用量は、化合物〔ＩＩ〕に対し
て、過剰量用いるのが好ましい。例えば、スルホン化剤
として三酸化イオウ−ピリジン・コンプレックスまたは
三酸化イオウ−トリアルキルアミン・コンプレックスを
用いる場合は、化合物〔ＩＩ〕の水酸基に対して、１〜
１０当量、とりわけ２〜５当量程度使用するのが好まし
い。

【００１５】反応溶媒としては、例えば第三級アミン（
例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、ホル
ムアミド、ヘキサメチレンホスホリルトリアミド、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、水及びこれ
らの混液、液体亜硫酸等を好適に用いることができる。本反応は、冷却下から加熱下で実施することができ、と
りわけ加熱下で実施するのが望ましい。　　反応終了後
は、常法により目的物を単離・精製することができる。例えば、反応終了液から得られる粗製物を水酸化アルカ
リ金属で処理した後、架橋デキストランゲル等を充填し
たカラムに供することにより目的物をアルカリ金属塩と
して取得することができる。

【００１６】本発明のポリ硫酸エステル化合物は、遊離
の形であっても、その薬理的に許容しうる塩の形であっ
てもいずれも好適に用いることができる。かかる塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
バリウム塩の如きアルカリ土類金属塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、グリシンエチ
ルエステル塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩
の如き有機アミン塩などがあげられる。本発明のポリ硫
酸エステル化合物又はその塩は経口的にも非経口的（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することができ
、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、
注射剤、座剤、膣剤、クリームのような適宜の医薬製剤
として用いることができる。本発明の有効成分化合物の
投与量は、患者の年令、体重、状態および疾患の種類に
よっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５００ｍ
ｇ／ｋｇが適当であり、特に約１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ
程度とするのが好ましい。

【００１７】

【実施例】実施例１ヘプタキス（６−ベンジルアミノ−６−デオキシ）−β
−シクロデキストリン０．９ｇにピリジン６０ｍｌを加
え、次いで三酸化硫黄−ピリジンコンプレックス５．１
３ｇを加えて７０℃で６時間反応させる。反応液から上
澄を除き、残留物をメタノールで処理して粉末化する。該粉末をろ取し、乾燥後、水１０ｍｌに溶解し、該溶液
を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整する。該溶液をセファデックスＧ−１０（ファルマシア社製）
を充填したカラムにて精製することによりヘプタキス（
６−ベンジルアミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキ
ストリン・ポリ硫酸エステルのナトリウム塩１．１７ｇ
を淡褐色粉末として得る。ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘｃｍ
−１：１２４０，１０４０，８３０１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ）δ：７．３５（ｂｒｓ）元素分析値から計算される
分子中の硫酸エステル基の数：１４

【００１８】実施例２〜１１対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、下記第１表記載の化合物を得る。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】

【００２２】参考例１ヘプタキス（６−Ｏ−メシチレン
スルホニル）−β−シクロデキストリン２ｇにベンジル
アミン１５ｍｌを加え、８０〜９０℃で３時間反応させ
る。反応液に水１５０ｍｌを加え、生成する沈澱をろ取
して、水洗し、乾燥することによりヘプタキス（６−ベ
ンジルアミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキストリ
ン１．１ｇを白色粉末として得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭ
Ｓ０−ｄ６）δ：２．８３（ｂｒ），４．８５（ｂｒｓ
），５．８（ｂｒｓ），７．１８（ｂｒｓ）

【００２３
】参考例２〜１０（１）β−シクロデキストリン１２６ｇをピリジン２．
５リットルに溶解し、該溶液に２５℃でメシチレンスル
ホニルクロリド３０ｇを少量ずつ加えて２時間攪拌後、
更に、メシチレンスルホニルクロリド６ｇを加え、１時
間攪拌する。反応液に水を加えて一夜放置後、溶媒を留
去し、残渣を水１リットルに溶解し、該溶液をＣＨＰ−
２０樹脂（三菱化成社製）を充填したカラムに通液する
。該カラムを水１０リットル、１０％メタノール３リッ
トル及び２０％メタノール３リットルで順次洗浄し、次
いで５０％メタノール３リットルを通液し、溶出液を集
める。更に、該カラムに８０％メタノール３リットルを
通液し、溶出液を集める。各溶出液から溶媒を留去し、
残渣を減圧下に乾燥することにより、それぞれ下記（（
ｉ）または（ｉｉ）の化合物を得る。

【００２４】（ｉ）モノ（６−Ｏ−メシチレンスルホニ
ル）−β−シクロデキストリン　　収量：５２．６ｇ　　白色粉末　　ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘｃｍ−１：１１６０，１０
８０，１０３０　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．
７〜４．６（ｍ，４８Ｈ），４．６〜４．９（ｍ，７Ｈ
），５．７０（ｂｒｓ，１４Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ
）（ｉｉ）ビス（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β
−シクロデキストリン　　収量：１３．０ｇ　　白色粉末　　ＩＲＫＢｒνｍａｘｃｍ−１：１６１０，１３５５
，１１６０，１０３０１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．２９（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，１２Ｈ），
３．１〜４．６（ｍ，４７Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，４
Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，３Ｈ），５．６〜５．９（ｍ
，１４Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２
Ｈ）

【００２５】（２）モノ（６−Ｏ−メシチレンスルホニ
ル）−β−シクロデキストリン、ビス（６−Ｏ−メシチ
レンスルホニル）−β−シクロデキストリン、またはヘ
プタキス−（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シ
クロデキストリンと対応するアミン化合物とを参考例１
と同様に処理して下記第２表記載の化合物を得る。

【００２６】

【表４】

【００２７】

【表５】

【００２８】

【表６】

【００２９】

【作用】実験例ＨＩＶ増殖抑制作用（原理）ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型〔ｈｕｍａｎ　　Ｔ−ｃ
ｅｌｌＬｅｕｋｅｍｉａｖｉｒｕｓ，ＨＴＬＶ−Ｉ〕持
続感染細胞株であるＭＴ−４細胞にＨＩＶを感染させる
とＨＩＶが急速に増殖し、５〜６日でＭＴ−４細胞は細
胞傷害の為に死滅することが知られている。従って、Ｈ
ＩＶ感染させたＭＴ−４細胞の生細胞数を指標として検
体のＨＩＶ増殖抑制作用を調べることが出来る。（方法）ＭＴ−４細胞にＨＩＶ（ＴＡＬＬ−１／ＬＡＶ−１の培
養上清）を０．００１ＴＣＩＤ５０（ｍｅｄｉａｎ　　
ｔｉｓｓｕｅ　　ｃｕｌｔｕｒｅ　　ｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｕｓ　　ｄｏｓｅ，５０％組織培養感染量）／ｃｅｌｌ
となるように３７℃で１時間感染させた後洗浄し、種々
の濃度の検体を含むＲＰＭＩ−１６４０培地〔ＦＣＳ（
ｆｅｔａｌ　　ｃａｌｆ　　ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清）
を１０％含む〕に１×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度で浮遊
させた。この細胞浮遊液を平底カルチャープレートに２
００μｌ／ｗｅｌｌ量を入れ、３７゜Ｃ、５％二酸化炭
素存在下で５日間培養した。培養後、細胞浮遊液の生細
胞数をトリパンブルー染色法によりカウントした。検体
のＨＩＶ増殖抑制作用は、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ
の感染性及び細胞変性効果を１００％阻止する検体の濃
度として求めた。（結果）結果は下記第３表の通りである。

【００３０】

【表７】

【００３１】

【発明の効果】本発明の硫酸エステル化合物は、前述の
通り優れた抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する
優れた増殖抑制作用を有すると共に、低毒性であり医薬
として高い安全性を示すという特徴もある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　β−シクロデキストリンを構成する７
個のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式【化
１】（但し、Ｒ１及びＲ２は、一方が置換基を有していても
よい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有し
ていてもよいフェニル基であり、他方が水素原子または
低級アルキル基であるか、或いは両者が末端で結合して
低級アルキレン基を形成していることを表す。）で示さ
れる単位であるアミノ−β−シクロデキストリン誘導体
のポリ硫酸エステルまたはその塩。
【請求項２】　　Ｒ１及びＲ２の一方が■水酸基、アミ
ノ基、フェニル基もしくは低級アルコキシフェニル基で
置換されていてもよい低級アルキル基、■シクロアルキ
ル基、又は■ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であ
り、他方が水素原子または低級アルキル基であるか、或
いは両者が末端で結合して低級アルキレン基を形成して
いる請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　Ｒ１及びＲ２の一方がフェニル基、低
級アルコキシ置換フェニル基であり、他方が水素原子で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項４】　　８〜２０個の硫酸エステル基を有する
請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】　　β−シクロデキストリンを構成する７
個のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式【化
２】（但し、Ｒ１及びＲ２は、一方が置換基を有していても
よい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有し
ていてもよいフェニル基であり、他方が水素原子または
低級アルキル基であるか、或いは両者が末端で結合して
低級アルキレン基を形成していることを表す。）で示さ
れる単位であるアミノ−β−シクロデキストリン誘導体
とスルホン化剤とを反応させ、所望により、生成物をそ
の塩とすることを特徴とする前記アミノ−β−シクロデ
キストリン誘導体のポリ硫酸エステル又はその塩の製法
。
【請求項６】　　スルホン化剤が、三酸化イオウ・コン
プレックス、無水硫酸、濃硫酸又はクロロ硫酸である請
求項５記載の方法。