JPH03265601A - β―シクロデキストリンスルホネート誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗レトロウイルス作用を有する新規なβ−シク
ロデキストリンスルホネート誘導体のポリ硫酸エステル
及びその製法に関する。

（従来技術） エイズ（後天性免疫不全症候群）はレトロウィルスの一
種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の感染によ
り生じる致死的ないし極めて悪性の疾患であり、その阻
止と撲滅は現在全世界のレベルで人類が克服すべき最重
要問題となっている。

従来、抗レトロウイルス作用を有する化合物としては、
例えば、アジドチミジン〔医学のあゆみ、、１４２１！
、第９号、６１９〜６２２頁（１９８７年）〕や、硫酸
化多糖類（特開昭６３−４５２２３、特開昭６４−２５
７２４）等が知られている。

しかしながら、従来知られている抗レトロウイルス関係
の薬物はエイズの治療に対して有効かつ安全であるかど
うか未だに十分には検証かつ確認されていない。

（発明が解決しようとする課題〉 本発明の目的は、優れた抗レトロウイルス作用、特にＨ
ＩＶに対する優れた増殖抑制作用を有する新規医薬化合
物を提供しようとするものである。

（発明の構成） 本発明は、β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ
−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式 （但し、Ｒ１はメシチル基を表す、） で示される単位であり、０〜２個が一般式（但シ、Ｒ２
はピリジニオ基又はトリ低級アルキルアンモニオ基を表
す、） で示される単位であるβ−シクロデキストリンスルホネ
ート誘導体のポリ硫酸エステル（以下・ポリ硫酸エステ
ル化合物という）又はその塩に関する。

本発明のポリ硫酸エステル化合物を模式的に示せば、次
の通りである。

（１） （但し、ｌ、ｍ、ｎは、ｌが１〜７の整数、ｍが０〜２
の整数、ｎがＯ〜６の整数、１　＋　ｍ　＋　ｎ　＝７
であることを表し、Ｒは全部又は一部が−ＳＯ，Ｈであ
り、残りが水素原子であることを表し、Ｒ１及びＲ′は
前記と同一意味を有する。） 本発明の硫酸エステル化合物の具体例としては一般式（
１）において、Ｊ−７、ｍｍＱ、ｎ−０；ｌ−６、ｍｍ
Ｑ、ｎ　−１；　ｉ　−５、ｍｍｌ、”　”　１　；　
Ｎ　”　１、ｍ−Ｑ、ｎ誼５Ｈｊ！ｚｌ、ｍ　−１、ｎ
ａ−５：　ｉ−１、ｍＮ２、ｎ−４；ｚ＝＝ｔ、ｍ＝＝
３、ｎ！−３であるポリ硫酸エステル化合物などが挙げ
られる。

また、本発明のポリ硫酸エステル化合物（１）中の硫黄
（Ｓ）含量は、４〜２５％、とりわけ８〜２０％である
ものが好ましい。

本発明のポリ硫酸エステル化合物（１）は、βシクロデ
キストリンを構成する７個のＤ−グルコースのうち、１
〜７個が一般式ＣＡ）で示される（６−Ｏ−メシチレン
スルホニル）−Ｄ−グルコースであるβ−シクロデキス
トリンスルボネート誘導体をスルホン化剤と反応させる
ことにより製造することができる。

上記反応を模式的に示せば、次の遺りである。

（１） （但し、ｐは１〜７の整数、ｌ＋ｍ＝ｐであり、Ｒ，Ｒ
’、Ｒ２，４７％ｍ、ｎは前記と同一意味を有する。） 化合物（ｆｆ）とスルホン化剤との反応は、適当な溶媒
中で実施することができる。

スルホン化剤としては、例えば二酸化イオウ・コンプレ
ックス（例えば、三酸化イオウ−ピリジン・コンプレッ
クス、二酸化イオウ−トリアルキルアミン・コンプレッ
クス、二酸化イオウ−ジオキサン・コンプレックス、二
酸化イオウ−ジメチルホルムアミド・コンプレックスな
ど）、無水硫酸、濃硫酸、クロロ硫酸等を好適に使用す
ることができる。

またスルホン化剤の使用量は、原料化合物〔■〕に対し
て、過剰量用いるのが好ましい０例えば、スルホン化剤
として三酸化イオ°ウービリジン・コンプレックスまた
は三酸化イオウ−トリアルキルアミン・コンプレックス
を用いる場合は、化合物（ｎ）に対して、１〜１０当量
、とりわけ２〜５当量程度使用するのが好ましい。

反応溶媒としては、例えば第三級アミン（例えば、ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
”）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド
、ヘキサメチレンホスホリルトリアミド、クロロホルム
、ベンゼン、トルエン、キシレン、水及びこれらの混液
、液体亜硫酸等を好適に用いることができる。

本反応は冷却〜加熱下で実施することができ、とりわけ
加熱下で実施するのが好ましい。

なお、上記反応において、スルホン化剤として二酸化イ
オウ−ピリジンコンプレックス及び三酸化イオウ−トリ
アルキルアミンコンプレックス以外のものを使用する場
合には、一般式〔１〕においてｍ−００化合物が得られ
る。またスルホン化剤として三酸化イオウ−ピリジンコ
ンプレックス又は二酸化イオウ−トリアルキルアごンコ
ンブレフクスを用いる場合は、反応条件を適宜選択する
ことによって、生成物はｍ−０，１又は２の化合物の混
合物として得られるが、例えば、４０〜７０℃の条件下
で実施すれば、ｍ＝ｏの化合物を主生成物として、また
７０〜１１０℃の条件下で実施すれば、ｍ−１又は２の
化合物を主生成物として製造することができる。

後者の場合、スルホン化剤が三酸化イオウ−ピリジンコ
ンブレックスであれば、Ｒ２がピリジニオ基である化合
物が得られ、二酸化イオウ−トリアルキルアミンコンプ
レックスであれば、Ｒ２がトリ低級アルキルアンモニオ
基である化合物が得られる。

反応終了後は、常法により目的物を単離・精製すること
ができる９例えば、反応終了液から得られる粗製物を水
酸化アルカリ金属で処理した後、架橋デキストランゲル
等を充填したカラムに供することにより百的物をアルカ
リ金属塩として取得することができる。

本発明の硫酸エステル化合物は、遊離の形であっても、
その薬理的に許容しうる塩の形であってもいずれも好適
に用いることができる。かかる塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩の如き
アルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチル
ア〔ン塩、ピリジン塩、グリシンエチルエステル、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
などがあげられる。

本発明の硫酸エステル化合物又はその塩は経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
ことができる。

本発明の有効成分化合物の投与量は、患者の年令、体重
、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、１
日当り約０．　１〜５００蒙ｇ／ｋｇが適当であり、特
に約１．０〜５０ｒａｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい
。

なお、本発明の原料化合物（ｆｆ）は、例えば、β−シ
クロデキストリンとメシチレンスルホニルクロリドとを
適当な溶媒（例えば、ピリジン等）中で反応させた後、
反応混合物をイオン交換カラムクロマトグラフィー等常
法により分離・精製すれば、−ａ式（ＩＩ）においてｐ
＝ｔ〜７の各々の化合物を取得することができる。

（実施例） 実施例１ ヘプタキス（６−０−メシチレンスルホニル）−β−シ
クロデキストリン（１゜Ｏｇ）にピリジン（５０ｍ）、
更に三酸化イオウ−ピリジン・コンプレックス（２，’
Ｉ”Ｉｇ）を加える。７０℃で６時間反応後、上澄を除
き、残留物を減圧乾固する。得られた淡褐色粉末を３０
％酢酸ナトリウム（１０ｍ）に溶解し、セファデックス
Ｇ−１０（ファルマシア社製）を充填したカラムで精製
することにより、ヘプタキス（６−０−メシチレンスル
ホニル）−β−シクロデキストリン・ポリ硫酸エステル
・ナトリウム塩（１，０ｇ）を白色粉末として得る。

ＮＩＩＪ（ＩＬ ＩＲｖ、、、　ｃｔａ−’：　１２４０．１１９０．１
０５０．　１０００．８２０’））ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ
：　２．２５（ｂｒｓ）、　２．４５（ｂｒｓ）、　６
．９（ｂｒｓ）実施例２〜４ モノ　（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シクロ
デキストリン、ビス（６−０−メシチレンスルホニル）
−β−シクロデキストリン又はトリス（６−０−メシチ
レンスルホニル）−β−シクロデキストリンと二酸化イ
オウ−ピリジン・コンプレックスとを反応させ、酢酸ナ
トリウムの代わりに酢酸カリウム又は水酸化カリウムを
用いる以外は実施例１と同様に処理することにより、下
記第２表記載の化合物を得る。

第２表 （１） （但し、Ｒ１はメシチル基、Ｒは全部又は一部がＳｏ、
Ｈであり、残りが水素原子であることを表す、）（注１
）収率は原料化合物に対する重量％で示した。

参考例 （１）　　β−シクロデキストリン（１２６ｇ）をピリ
ジン（２，５１＞に溶解し、２５℃でメシチレンスルホ
ニルクロリド（３０ｇ）を少量ずつ加え、２時間撹拌す
る。更に、メシチレンスルホニルクロリド（６ｇ）を加
え、１時間撹拌する。水を加えて一夜放ｌした後、溶媒
を留去し、残渣を水（１４）に溶解する。該溶液をＣＨ
Ｐ−２０樹Ｎ（三菱化成社製）を充填したカラムに供し
、核力ラムを水（１０７り、１０％メタノール（３１）
及び２０％メタノール（３１）で順次洗浄後、５０％メ
タノール３Ｉｌを通液し、溶出液を集める０次に、同様
にして８０％メタノール３１及びメタノール３１を順次
通液し、それぞれの溶出液を集めて、溶媒を留去し、減
圧乾燥することにより、下記ｉ−石の化合物を得る。

ｉ）モノ　（６−０−メシチレンスルホニル）−β−シ
クロデキストリン 収量　５２．６ｇ 白色粉末 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆）δ：　２．２９（ｓ、
３Ｈ）、　２．５４（ｓ、６Ｈ）。

２．７−４．６（ｍ、４８Ｈ）、　　４．６−４．９（
ｍ、７Ｈ）。

５．７０（ｂｒｓ、　　１４１１）、　　７．１０（ｓ
、２Ｎ）ｉｉ）ビス（６−０−メシチレンスルホニル）
−β−シクロデキストリン 収量　１３．０ｇ 白色粉末 ＩＲｖ、、ｌＩｃ５−’：　　１６１０．　１３５５．
　１１６０．　１０３０’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｉ）δ：　　２．２９（ｓ、６Ｈ）、　　２．５２（ｓ
、１２Ｈ）。

３．１−４．６（ｍ、４７Ｈ）、　　４．７４（ｂｒｓ
、４１１）。

４．８４（ｂｒｓ、３Ｈ）、　　５．６−５．９（ｍ、
１４Ｈ）。

７．０７（Ｓ、２Ｈ）、　　７．１０（Ｓ、２Ｈ）ｉｉ
）トリス（６−○−メシチレンスルホニル）−β−シク
ロデキストリン 収量　１．０ｇ 白色粉末 ＩＲν□０国−’：　　１６１０．　１３５５．　１１
９０．　１１？５．　１１５０゜０３０ ’Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：２．２−２．４（
ｍ、９Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ、１８１１）。

３．０−５．０（ｍ、４６Ｂ）、　　５．６−６．０（
ｍ、１４Ｈ）。

７．０−７．３（ｓ、６Ｈ） （原理） ヒトＴ細胞白血病つィルスＩ型（ｈｕｍａｎ　Ｔ−ｃｅ
ｌｌＬｅｕｋｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ、ＨＴＬＶ−１（Ａ
ＴＬＶ））持続感染細胞株であるＭＴ−４細胞に旧Ｖを
感染させると旧Ｖが急速に増殖し、５〜６日でＭＴ−４
細胞は細胞傷害の為に死滅することが知られている。従
って、旧Ｖ感染させたＭＴ−４細胞の生細胞数を指標と
して検体の旧Ｖ増殖抑制作用を調べることが出来る。

（方法） ＭＴ−４Ｉ［Ｉ胞ニＨＩＶ（ＴＡＬＬ−１／ＬＡＶ（７
）培養上清）を０．００１ＴＣＩＤｓｏ（ｍｅｄｉａｎ
　ｔｉｓｓｕｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　１ｎｆｅｃｔｉｏｕ
ｓ　ｄｏｓｅ、５０％組織培養感染量）／ｃｅｌｌとな
るように３７℃で１時間感染させた後洗浄し、種々の濃
度の検体を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＦＣＳ　（ｆ
ｅｔａｌ　ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清）を１０
％含む〕にｌＸ１０’ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度で浮遊させた
。この細胞浮遊液を平底カルチャープレートに２００１
１１１　／ｗｅｌｌ量を入れ、３７℃、５％二酸化炭素
存在下で５日間培養した。培養後、細胞浮遊液の生細胞
数をトリパンブルー染色法によりカウントした。検体の
旧Ｖ増殖抑制作用は、ＭＴ−４細胞における旧Ｖの感染
性及び細胞変性効果を１００％阻止する検体の濃度とし
て求めた。

（結果〉 結果は下記第１表の通りである。

（発明の効果） 本発明の硫酸エステル化合物は、前述の通り優れた抗レ
トロウイルス作用、特にＨＩＶに対する優れた増殖抑制
作用を有すると共に、低毒性であり医薬として高い安全
性を示すという特徴もある。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ−グ
   ルコース単位のうち、１〜７個が一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼〔Ａ〕 （但し、Ｒ＾１はメシチル基を表す。） で示される単位であり、０〜２個が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｂ〕 （但し、Ｒ＾２はピリジニオ基又はトリ低級アルキルア
   ンモニオ基を表す。） で示される単位であるβ−シクロデキストリンスルホネ
   ート誘導体のポリ硫酸エステル又はその塩。
2. （２）β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ−グ
   ルコース単位のうち、１〜７個が一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はタンチル基を表す。） で示される単位であるβ−シクロデキストリンスルホネ
   ート誘導体とスルホン化剤とを反応させ、所望により生
   成物をその塩とすることを特徴とする請求項１記載の化
   合物の製法。
3. （３）スルホン化剤が三酸化イオウ−ピリジンコンプレ
   ックス又は三酸化イオウ−トリアルキルアミンコンプレ
   ックスである請求項２記載の製法。