JPH04502311A

JPH04502311A - 有機金属化合物、その調整方法及びそれを含む薬剤化合物

Info

Publication number: JPH04502311A
Application number: JP2500800A
Authority: JP
Inventors: マエス，リュド; バジャナーソンガ，エマニュエル; アメール，レイモン
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-12-13
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1992-04-23
Also published as: FR2640269B1; EP0448583A1; FR2640269A1; US5281588A; WO1990006931A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】人　、その・　゛　びそれを金力ＪＪＩ念物本発明は、有機金属化合物、その調製方法及びそれを含む薬剤化合物に関する。本発明は、トリパノゾーマ症、リーシュマニア症、糸状虫症なとの寄生虫病の治療におけるこれらの薬剤化合物の使用を、特にその目的としている。ヒト及び動物におけるこれらの寄生虫病の化学療法処置は、現在重大な問題を提起している。Ｅ、　ＦＲＩＥＤＨＥＩＭが発見したＭｅＩ２　Ｂ化合物（米国にて出願され１９５３年２，６５９，７２３号として公示されたもの）は、第２段階でのヒトトリパノゾーマ症の治療のために最もよく用いられている薬剤である。しかしながら、この化合物は数多くの欠点を呈し、なかでも、最も重大な欠点は、このＭｅＪ２　Ｂでの治療を受けた人の５％に発生する予想不可能な致死的脳障害の触発である（ＷＨＯ／ＦＡＯ専門委員会（１９７９）、「アフリカトリパノソーマ症」、ＷＨＯ技術報告シリーズ、Ｎ６３５）。この特許は五員環構造内に組み込まれた砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）原子を有するＭｅＱ　Ｂに似たその他の化合物も同様に開示している。アンチモン原子が六員環構造内に組み込まれているようなＭｅＱ　Ｂに似た誘導体を提供する可能性のある方法が、この特許の中で一例として記述されている。しかしながら、

【ｐ−（ジアミノ−４，６−ｓ−トリアジニル−２−アミノ）フェニル−２−ジチアースチバンー１．３．２−トリオ−ルー４．５．６）に相応する】上述の例において得ることのできる生成物の物理化学的又は生物的特性については、この特許において全（示されていなかった。ＭｅＱ　Ｗ化合物（ＦＲＩＥＤＨＥＩＭ　Ｅ、　Ａ、　Ｈ（１９６６年）ドイツ特許１，２２９，５４３号）は、Ｍｅｊ２Ｂの水溶性誘導体であり、獣医的治療及びヒトの治療において使用された。しかしながら、ヒトでの応用は数多くの毒性の問題を理由として放棄された。上述の薬剤の毒性作用の問題に加えて、これらの製剤に対し抵抗性をもつ多数のトリパノゾーマ株が発見された。Ｍｅ１２　Ｂ及びＭｅβ　Ｗというこれら２つの薬剤は、５頂点をもつジチアルソラン（五員環）タイプの類似する化合物である；これら２つの化合物の間の唯 −の構造的差異は、五員環上の異なる置換基にある。この五員環の合成は、隣接ジチオール（つまり隣り合う２つの炭素原子に支持されているジチオール）を用いて行なわれる。本発明は、より限定的に言うと以下、ｐ−（ジアミノ−４，６−ｓ−トリアジニル−２−アミノ）フェニル−２ジチアースチバン−１，３，２−１リオール−４，５，６、と呼ぶ、という化学式（Ｉ）の化合物を除いた、という一般化学式で特徴づけされる有機金属化合物において、 −Ｍは砒素（Ａ　ｓ　）又はアンチモン（Ｓ　ｂ）を表ゎし、一同一のものであるか又は異なるものであるＹとＺは、硫黄又は酸素原子を表わし一同一のものであるか又は異なるものであるＲ１、Ｒｓ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ５は、・水素原子・炭素原子１個乃至１８個をもつ１つ又は２つのアルキル基により置換された、 −級アミンＮ　Ｈｇ　、又は二級アミン又は三級アミン、・Ｒ６をメチル−ＣＨ，又はアミン−ＮＨ３とし・−ＣＯＯＨ基・ヒドロキシル−ＯＨ・Ｘを窒素原子又はＣＨ基としてというタイプの基を表わし、 −Ａ、は、３個乃至２１個の炭素原子特に４個乃至６個の炭素原子のアルキレン基を表わし、このアルキレン基は場合によっては、・−（ＣＨ＊　）、−Ｒ，（なお式中、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシル官能基 −ＯＨ又は酸−ＣＯＯＨ又はアミン−ＮＨ，又はスルホン酸基−８Ｏ３Ｈを表わし、ｎはＯから１０までの整数を表わす）又は上述の化学式−（ｃＨ＊）−Ｒｔの同一の又は異なる複数の基によって、或いはまた・上述の化学式−（ＣＨ，）　ｎ−Ｒｔの基の単数又は複数の塩特にＲ１が酸性官能基を表わす場合Ｎａ又はＫの単数又は複数の塩、或いはまた、Ｒ２がアミン基を表わす場合単数又は複数の塩酸塩によって、置換されること、を特徴とする有機金属化合物に関する。さらに限定的に言うと本発明は、という一般化学式をもち、式中 −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、一同一のものであるか又は異なるものであるＹ及びＺは、硫黄又は酸素原子を表わしており、−Ｒは、という化学式をもつ基又は水素原子を表わし、−Ａは、場合によって単数又は複数のヒドロキシル官能基−ＯＨにより置換される１個乃至１８個の炭素原子特に２個乃至４個の炭素原子をもつアルキレン基を表わすこと、を特徴とする化合物に関する。本発明の目的は、さらに限定的に言って、以下の化合物にある。本発明は同様に、という化学式の化合物［なお　式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ２は上述のものと同じ意味をもち、Ｍは、砒素（Ａｓ）又はアンチモン（ｓｂ）の二塩化物、酸の塩又は酸又は酸化物の一形態を表わす］と、 −ＨＹ−ＡＩ−ＺＨという化学式の化合物［なお、Ｙ　、　Ａ　＋及びＺは前述のものと同じ意味をもつ］の間の反応及びそれに続く獲得化合物の回収及び純化が含まれていることを特徴とする、前述の化合物の取得方法にも関する。さらに限定的に言うと、本発明の目的は、という化学式の化合物［なお式中、Ｒは前述のものと同じ意味をもち、Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（ｓｂ）の二塩化物又は酸の塩、又は酸化物の一形態を表わす］と、 −ＨＹ−ＣＨＩ−Ａ−ＣＨ，−ＺＨとイウ化学式の化合物［なお式中、Ｙ、Ｚ及びＡは前述のものと同じ意味をもつ］の間の反応及びそれに続く化合物の回収及び純化が含まれていることを特徴とする、上述の特定の化合物の取得方法にある。上述の反応の出発化合物を取得し存在させる条件は、当業者にとって周知のものであり、特に本発明の誘導体の合成についての詳しい説明において記されている。本発明は同様に、トリパノゾーマ症、リーシュマニア症、糸状虫によりひき起こされる病気（糸状虫症）及び特にエイズ患者におけるＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉにューモシスチス・カリニ）による感染症の治療を目的とした薬剤を得るための、上述の化学式（Ｉ）の誘導体を含めた上述の化合物の使用にも関する。本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤と結びつけられた上述の化学式（１）の誘導体を含め上述の殺トリパノゾーマ化合物を単数又は複数含む薬剤化合物を目的とする。これらの薬剤化合物は、特に嗜眠病といったトリパノゾーマによってひきおこされるもの及び糸状虫（フィラリア）によりひきおこされるものといった寄生虫病の治療のために特に有効である：これらの薬剤化合物は同様に、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉによりひきおこされる肺炎といったその他の病気にも極めて有効である。有利なことに、本発明に基づく化合物は、筋肉内又は皮下投与のため生理液内に懸濁した形で薬学的に受容できる賦形剤に結びつけられる。このような薬剤化合物は、刺激性有機溶剤の中に入れて投与され、痛みのある炎症をひき起こし、そのため使用が制限されているようなＭｅβ　Ｂといった現行の殺トリパノゾーマ薬に比べ、特に有利である。本発明の薬剤化合物は、ヒト又は動物（獣医学的応用）における上述の寄生虫病の予防又は治療を目的として利用できる。同様に、これらの薬剤化合物がメラルリブロールＣＭｅＱ　Ｂ）抵抗性トリパノゾーマ株に対し活性をもつことも確認されている。マウスに関して行われた研究から得られた結果によると、本発明に基づく化合物は、現在使用されている砒素又はアンチモンベースの殺トリパノゾーマ誘導体よりも毒性がはるかに低い。生理液中の本発明の化合物の溶解度が低く又安定性が優れていることから、この化合物は、遊離が緩慢で従って作用時間が長い薬剤化合物における使用のために好まれる物質となっている。本発明はさらに限定的に、以下の例を用いて説明さ以下の化合物の合成：この合成は、ｐ−アルサニル酸（Ｂａｎｋｓ）と還流により縮合されたジアミノ −４，４３−クロロ−２−ｓ−）リアジンから行なわれる。このようにして得られた生成物つまり以下の化学式をもつ２−（ｐ−アルソノアニリノ）−ジアミノ＝４．６、ｓ−）リアジン：を、二酸化硫黄を用いて還元させ、という化学式のｐ（ジアミノ−４，６−ｓ−トリアジニル−２−アミノ）−フェニルアルセノン・二水和物（ＩＩ）を得る。次に、この中間生成物（ＩＩ）を２４６Ｂ（０，７５ｍｍｏｌ）　、１０ｍ１のメタノール中に溶解させる。溶液を雰囲気温度で窒素下で勢いよ（攪拌する。次に、５ｍｌのメタノール中に溶解させた化学式％式％ルー２．３を、窒素雰囲気を維持しながらゆっくり付加する。白色沈殿物が形成され、攪拌を１時間維持する。次にガラスフィルタ上で懸濁液をろ過する。洗浄後、得られた白色固体を真空乾燥器内で乾燥する。反応収率は約９８％である。得られた化合物はｐ−（ジアミノ−４，６，ｓ−トリアジニル−２−アミノ）− フェニルー２　ジチアルセバンー１．３．２．ジオール−５，６，ＰＦ＝２２０ ℃である。この合成の最後の段階は同様に、水性ａｍ内で行なうこともできる。トリパノゾーマ・エバンシ（ＴｒｙｐａｎａＥｎ、ｒｒｒｍ　ｅｖａｎｓｉ）に感染したマウスにおいては、皮下注射非により上述の本発明に基づく誘導体を５　ｍｇ／ｋｇの用量で又は筋肉内注射で２　、５　ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると１、車中トリパノゾーマは２４時間以内に除去される。マウスをガンビアトリパノゾーマ（Ｔ、　＋ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）に感染させた場合、皮下又は筋肉内注射で本発明の前記誘導体を５　ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると、車中トリパノゾーマは４８時間以内に除去される。メラルソブロール抵抗性のあるローデシアトリパノゾーマ（Ｔ、　ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）株にマウスを感染させて得た寄生虫血症は、１０＋ｎｇ／ｋｇの筋肉的注射用量を用いて３日後に消失する。筋肉内注射による１回の５　ｍｇ／ｋｇ用量での投与により、Ｔ、エバンシに対し約１２日の予防が得られる。この薬剤は充分に許容される。すなわち、処置を受けたマウスは、最高５　ｒ：）　ｏ　ｍｇ／ｋｇの皮下注射の後中枢神経系のいかなる臨床的中毒症状も局所的反応も示さない。伝ユ」ニー以下の化合物の合成：当業者であれば周知の方法に従って二酸化硫黄を用いてｐ−アルサニル酸を還元して得たという化学式のｐ−アミノフェニルアルセノンニ水和物を２１９ｍｇ（１ミリモル）を８ｍｌのメタノール中に溶解させる。溶液を窒素下に置く。このとき２ｍｌのメタノール中に溶解した１７０＋ＩＩｇ（１，１ミリモル）のジメルカプト −１，４−ブタンジオール−２，３を、溶液が充分に攪拌されている間にゆっくりと付加する。容器の壁には、乳白色の粘着性物質が沈殿する。３時間攪拌を続ける。その間生成物の外観は、固体の白色沈殿物に変化する。反応混合物をろ過し、回収した生成物をメタノールで洗浄し乾燥させる。容易に粉末化できる白色剥片の形をした取得生成物はｐ−アミノフェニル−２ジチアルセパン−１，３゜２−ジオール−５，６である。これはメタノール及びエタノール中には溶解しない。これは濃塩酸及び沸とう酢酸内で溶ける。凱主亙二例２ａに記述された化合物の合成；という化学式のアルサニル酸ナトリウムＯ１５ミリモルを１０ｍ１の水中に溶解させる。溶液を窒素下に置く。勢いよく攪拌しながら、５ｍｌの水中の１．５ミリモルのジメルカプト−１，４，ブタンジオール−２゜３の溶液を付加する。３時間反応混合物を攪拌しつづけ、次に生成物を回収して純化させる。例３：以下の化合物の合成二を１０ｍ１の水中に溶解させる。攪拌しながら窒素雰囲気内で０．５ミリモルのジメルカプト−１，４，ブタジオール−２，３を添加する。１時間の反応後、生成物を回収し純化する。匠止二五二タイプの化合物（なおＸ＝１，２．３，４．及び６）を、という化学式のｐ−（ジアミノ−４，６−ｓ−トリアジニル−２−アミノ）−フェニルアルセノン及び１゜３−ジメルカプト−プロパン、ＨＳ−（ＣＨＩ　）− −５Ｈ１（Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｈｉｍｉｃａ　）　、ｌ　、　４−ジメルカプト −ブタン、Ｈ３〜（ＣＨ，）、−５Ｈ１１，５−ジメルカプト−ペンタン、ＨＳ −（ＣＨ，）、−５Ｈ１１，６−ジメルカプト−ヘキサン、ＨＳ−（ＣＨａ　）、−５Ｈ１及び１．８−ジメルカプト−オクタン、ＨＳ　−（ＣＨ，）　ｓ　− ５Ｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ　）を用いて実施した例１に記載のものと同じ方法に従って、それぞれ取得した。国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１． ▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式の化合物を除いた、 ▲数式、化学式、表等があります▼ という一般化学式で特徴づけされる有機金属化合物において、 −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＹとＺは、硫黄又は酸素原子を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＲ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、・水素原子・炭素原子１個乃至１８個をもつ１つ又は２つのアルキル基により置換された一級アミン−ＮＨ２、又は二級アミン又は三級アミン、・Ｒ６をメチル−ＣＨ３又はアミン−ＮＨ２として、−ＮＨ−■ＯＣ−Ｒ６という式の基、・−■ＯＣ−ＮＨ２基・−ＮＯ２基・−ＣＯＯＨ基・ヒドロキシル−ＯＨ・Ｘを窒素原子又はＣＨ基として ▲数式、化学式、表等があります▼ というタイプの基を表わし、 −Ａ１は、３個乃至２１個の炭素原子特に４個乃至６個の炭素原子のアルキレン基を表わし、このアルキレン基は場合によっては、・−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（なお式中、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシル官能基− ＯＨ又は酸−ＣＯＯＨ又はアミン−ＮＨ２又はスルホン酸基−ＳＯ３Ｈを表わし、ｎは０から１０までの整数を表わす）又は上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の同一の又は異なる複数の基によって、或いはまた・上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の基の単数又は複数の塩特にＲ７が酸性官能基を表わす場合Ｎａ又はＫの単数又は複数の塩、或いはまた、Ｒ７がアミン基を表わす場合単数又は複数の塩酸塩によって置換されること、を特徴とする有機金属化合物。
２． ▲数式、化学式、表等があります▼ という一般化学式をもち、式中 −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、 −同じものであるか又は異なるものであるＹ及びＺは、硫黄又は酸素原子を表わしており、−Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式をもつ基又は水素原子を表わし、−Ａは、場合によって単数又は複数のヒドロキシル官能基−ＯＨにより置換される１個乃至１８個の炭素原子特に２個乃至４個の炭素原子をもつアルキレン基を表わすこと、を特徴とする、請求の範囲第１項に記載の有機金属化合物。
３． ▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式で表わされる請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
４． ▲数式、化学式、表等どがあります▼ という化学式で表わされる請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
５．− ▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式の化合物［なお式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲第１項に示されている意味をもち、Ｍは、砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）の二塩化物、酸の塩又は酸又は酸化物の−形態を表わす］と −ＨＹ−Ａ１−ＺＨという化学式の化合物［なお、Ｙ、Ａ１及びＺは請求の範囲第１項に示されている意味をもつ］の間の反応が含まれていることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の化合物の合成方法。
６．− ▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式の化合物［なお式中、Ｒは請求の範囲第２項に示されている意味をもち、Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）の二塩化物又は酸の塩、又は酸又は酸化物の一形態を表わす］と−ＨＹ−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−ＺＨという化学式の化合物［なお式中、Ｙ、Ｚ及びＡは請求の範囲第２項に示されている意味をもつ］の間の反応が含まれていることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の化合物の合成方法。
７．薬学的に受容できる賦形剤と結びつけた形で、▲数式、化学式、表等があります▼ という化学式に相応し、しかも −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＹとＺは、硫黄又は酸素原子を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、・水素原子・炭素原子１個乃至１８個をもつ１つ又は２つのアルキル基により置換された一級アミン−ＮＨ２、又は二級アミン又は三級アミン、・Ｒ６をメチル−ＣＨ３又はアミン−ＮＨ２として▲数式、化学式、表等があります▼という式の基、・▲ 数式、化学式、表等があります▼の基・−ＮＯ２基・−ＣＯＯＨ基・ヒドロキシル−ＯＨ・Ｘを窒素原子またはＣＨ基として ▲数式、化学式、表等があります▼ というタイプの基を表わし、 −Ａ１は、３個乃至２１個の炭素原子特に４個乃至６個の炭素原子のアルキレン基を表わし、このアルキレン基は場合によっては、・−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（なお式中、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシル官能基− ＯＨ又は酸−ＣＯＯＨ又はアミン−ＮＨ２又はスルホン酸基−ＳＯ３Ｈを表わし、ｎは０から１０までの整数を表わす）又は上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の同一の又は異なる複数の基によって、或いは又・上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の基の単数又は複数の塩特にＲ７が酸性官能基を表わす場合Ｎａ又はＫの単数又は複数の塩、或いは又、Ｒ７がアミン基を表わす場合単数又は複数の塩酸塩によって、置換されること、を特徴とする化合物を少なくとも１つ含む薬剤化合物。
８． ▲数式、化学式、表等があります▼ という一般化学式をもち、式中 −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、 −同じものであるか又は異なるものであるＹ及びＺは、硫黄又は酸素原子を表わしており、−Ｒは、▲数式、化学式、表等があります▼という化学式をもつ基又は水素原子を表わし、−Ａは、場合によって単数又は複数のヒドロキシル官能基 −ＯＨにより置換される１個乃至１８個の炭素原子特に２個乃至４個の炭素原子をもつアルキレン基を表わすこと、を特徴とする化合物を少なくとも１つ含む、請求の範囲第７項に記載の薬剤化合物。
９．薬学的に受容できる賦形剤と結びつけた形で、請求の範囲第３項に記載の化合物を少なくとも含んでいる薬剤化合物。
１０．薬学的に受容できる賦形剤と結びつけた形で、請求の範囲第４項に記載の化合物を少なくとも含んでいる薬剤化合物。
１１．トリパノソーマ症、リーシュマニア症、糸状虫症及びＰｎｅｕｍｏｓｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉを原因とする肺炎の治療を目的とする薬剤を得るための、 ▲数式、化学式、表等があります▼ という一般化学式をもち、式中 −Ｍは砒素（Ａｓ）又はアンチモン（Ｓｂ）を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＹとＺは、硫黄又は酸素原子を表わし、 −同一のものであるか又は異なるものであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、・水素原子・炭素原子１個乃至１８個をもつ１つ又は２つのアルキル基により置換された一級アミン−ＮＨ２、又は二級アミン又は三級アミン、・Ｒ８をメチル−ＣＨ３又はアミン−ＮＨ２として、▲数式、化学式、表等があります▼という式の基・▲ 数式、化学式、表等があります▼基・−ＮＯ２基・−ＣＯＯＨ基・ヒドロキシル−ＯＨ・Ｘを窒素原子又はＣＨ基として ▲数式、化学式、表等があります▼ というタイプの基を表わし、 −Ａ１は、３個乃至２１個の炭素原子特に４個乃至６個の炭素原子のアルキレン基を表わし、このアルキレン基は場合によっては、・−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（なお式中、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシル官能基− ＯＨ又は酸−ＣＯＯＨ又はアミン−ＮＨ２又はスルホン酸基−ＳＯ３Ｈを表わし、ｎは０から１０までの整数を表わす）又は上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の同一の又は異なる複数の基によって、或いはまた・上述の化学式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７の基の単数又は複数の塩特にＲ７が酸性官能基を表わす場合Ｎａ又はＫの単数又は複数の塩、或いはまたＲ７がアミン基を表わす場合単数又は複数の塩酸塩によって置換されること、を特徴とする単数又は複数の化合物の利用。