JPS61501029A - 抗腫瘍作用を有する白金−冠状エ−テル−錯体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍作用を有する白金−冠状エーテル−錯体及びこ４を含有本発明は、抗腫瘍 作用を有づる白金−冠状エーテル−錯体及びこれを含有する医薬に関する。

技　術　水　憔 先頃、癌に対する化学療法剤として、錯体化合物シス−ジアミノジクロロ白金（ ＩＩ＞を含有する医薬が市販された。国際非独占命名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌ　Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　Ｎａｍｅ；　Ｉ　Ｎ　Ｎ　）シスプラチ ン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）として公知のこの化合物は、特に寒気腫瘍、同様に例 えば卵巣腫瘍及び気管支の小細胞の癌の治療に、極めて有効な抗癌剤として実証 された。シスプラチンの欠点はその比較的大きな毒性である。その腎沿性、骨髄 毒性、並びにその持続性の聴覚障害をもたらす作用が特に重大である。

最近、多数のその他の白金錯体く西ドイツ国特許公開第２４４５４１８号明細書 、西ドイツ国特、許公開第２８３７２３７号明ｍ書、西ドイツ国特許公開第２６ ２６５５９号明細書、西ドイツ国特許公開第２５３９１７９号明１１１１）及び その他の遷移金属の鏡体化合物が、細胞増殖抑制剤として提案されて来ている。

一定の冠状エーテル（Ｋｒｏｎｅｎｅｔｈｅｒ）が細菌増殖抑制性及びウィルス 増殖抑制性作用を示すことが公知であり、それは冠状エーテルに金属と錯体を形 成する能力があるからである。更に、人間及び動物の体の無機物代謝に影響を及 ばず目的で、アルカリ金属−及びアルカリ土類金属イオンに対する若干の冠状エ ーテルの特異性を利用することが考慮された。

ｌ豆立五」 ところで、一般式１： １式中Ｃは−又は二環状の冠状エーテルを表わし、Ａはアンモニア又はモノ−若 しくはジーＣ１−Ｃ４−アルキルアミン又は冠状エーテル中に含有されるアミン 官能基を表わし、かつＸはハロゲン又はモノ−及びジ−カルボン酸の陰イオンを 表わす］の白金−冠状エーテル錯体が、シスプラチンと少なくとも同等の腫瘍抑 制作用を、より少ない毒性しか伴なわずに示すことが慝外にも判明した。同時に 、その水溶性はシスプラチンのそれよりも著しく大きく、このことによってその 冶僚上の使用が極めて容易になる。治療に好適な溶液のｐＨ値は、酸性のシスプ ラチン溶液と対照的で、はとんど中性である。従ってこの白金−冠状エーテル− 錯体は癌疾患の治療に極めて適当である。

従って本発明の目的は、前記式１［式中Ｃ１△及びＸは前記のものである１の新 規の白金−冠状エーテル−錯体及びこれを含有する医薬、特に癌疾患の治療のた めのものである。

本発明の有利な目的は、一般式１［式中Ｃは−又は二環状の冠状エーテルを表わ し、Ａはアンモニア又は冠状エーテル中に含有されるアミン官能基を表わし、か つＸは塩素及びカルボン酸陰イオンを表わす〕の白金−冠状エーテル−錯体であ る。

白金−冠状エーテルー錯体は、［１８１クローネ（６）シス−ジアミンジクロロ 白金（ｆｆ＞が特に有利である。

Ｃ１−０４アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の アルキル基であり、この際直鎖状アルキル基が有利である。

ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素、沃素及びカルボン酸陰イオンであり、この際 、弗素、塩素、臭素及びカルボン酸陰性イオンが有利である。特に、塩素及びカ ルボン酸陰性イオンが有利である。

冠状エーテルとは、エチレングリコールの−環状重合体＜−ＯＣＨＣ）−１）　 、そのベンゾ−置換誘導体及びチア類２　２ｎ 似体であると理解されるばかりでなく、それにおけるアルキレン架橋の長さが変 化するちの、及び／又はそれにおけるエーテル酸素原子が部分的に又は完全に窒 素原子により置換されているもの、及び／′又はへテロ芳香族系、例えばピリジ ン、フラン−又はチオフェン−環、及び／又は官能基、例えば−ＣＯＯＲ，−０ Ｒ１ＮＲ２［式中Ｒは芳香族又は脂肪族基もしくはＨを表わす］で置換されてい るものも包含する。かかる冠状エーテルは、英語的語法では”コロナンズ（ｃｏ ｒｏｎａｎｄｓ）　”として、かつ相応する錯体はコロネーテス（ｃｏｒｏｎａ ｔｅｓ）”として表わされる。

更に本発明に関しては、冠状エーテルとは、その中の両室素原子がポリエチレン 架橋により結合している二環状ジアミンとも理解される。

この構造型の冠状エーテルは、゛クリブタンツ（ｃｒｙｐｔａｎｄｓ）　”とし て、かつその錯体は゛クリブテーテス（ｃｒｙｐｔａｔｅｓ）　”として表わさ れる。冠状エーテル及びその製造についての概論は、例えばデー・デー・レイド ラ−（Ｄ、Ａ、Ｌａ１ｄｌｅｒ）及びヨホト・エフ・ストツダート（Ｊ、Ｆ、５ ｔｏｄｄａｒｔ）著、“冠状エーテル及びその類似体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ　ｏｆ　ｃｒｏｖｎ　ｅｔｈｅｒｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）　”増補 Ｅ中、エーテル、冠状エーテル、ヒドロキシ基及びそれらのイオウ類似体の化学 （Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｅｔｈｅｒｓ、ｃｒｏｗｎ　ｅｔｈｅｒ ｓ、　ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｇｒｏｙｐｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　５ｕｌｏｈｕｒ 　ａｎａｌｏｇｕｅｓ）　、パート（Ｐａｒｔ）１　、発行者ソウル　バタイ（ Ｓａｕｌ　Ｐａｔａｉ）、ジョン　ウィリー　アンド　ソング（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ ｌｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）１９８０年、チヂエスター（ＣｈｉＣｈｅＳｔｅｒ） 、ニューヨーク、ブリスバーン、トロント第１〜第５７頁に見い出すことができ る。

本発明の範囲では冠状エーテルとして例えば次のものがこれに該当する： ［１８］クローネ（６）（ＩＵＰＡＣ−命名法：　１，４，７，１０，１３．１ ６−ヘｔ−サ、ｔキサシクロオクタデカン）；Ｎ−フェニル−１３−アザ−１， ４，７゜１０−テトラオキサシクロペントデカン；１、４．７．１４．２３−ペ ンタオキサ（７，２）オルトシクロ（２，６）−ピリジノファン： １、４．７．１０．１３．１６−へキサオキサシクロオクタデカン−２，３，４ １゜１２−テトラカルボン酸： ヘキサオキサジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサン（クリプトフィックス （Ｋｒｙｃ＋ｔｏｆｉｘ）　２２２）　：４、７．１３．１６−テトラオキサ− １，１０−ジアザシクロオクタデカン（クリプトフィックス２２１１　； ヘプタオキサジアザビシクロ［ａ、ａ１′］オクタコサン（クリプトフィックス ３２２）　： オクタオキサジアザビシクロ［８，１−１，１１，］トドリアコンタン（クリプ トフィックス３３２）　： ノナオキサジアザビシクロ［１１，１１，１１，１ペンタトリアコンタン（クリ プトフィックス３３３）　； ２．３．１１，１２−ジベンゾ−１，４，７，１０，１３，１６−へキサオキサ シクロオクタデカ−２，１１−ジエン： ２．３．＋１．１２−ジシクロへキシル−１，４，７，１０，１３，４６−へキ サオキサシクロオクタデカン； ２．３，１４．１５−ジベンゾ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２− オクタオキサシクロテトラコサン−２，１４−ジエン：２．３．＋４，１５−ジ シクロへキシル−ｉ、４，７，１０．＋３．１６．１９．２２−オクタシクロテ トラコサン： １．４，１０．１３−テトラオキサ−７，１６−シチアシクロオクタデカン１、 ４．７．１０．４３．１６−ヘキサチアシクロオクタデカン：配位結合の形成に 責任のあるヘテロ原子の配ηによる白金（Ｉ［）との錯体形成傾向が特に著しく 示されている冠状エーテルが有利にこれに該当する。本発明による白金−冠状エ ーテル−錯体の形成には、その中でも特に、ヘテロ原子が大きすぎる立体障害な しに白金（ｎ）と配位することができるような直径をその“内空孔（ｉｎｎｅｒ ｅ　Ｈｏｈｌｅ）”が示すような冠状エーテルが適当である。従って有利な本発 明による白金−冠状エーテル−錯体は、その冠状エーテル成分が１７〜７人、有 利には２２〜４人、特に有利には２６〜３２人の内直径を示すものである。

本発明による化合物の製造は、相応するシスジアミン白金（ＩＩ）−ジハロゲン 化物又は白金ジハロゲン化物と、相応する冠状エーテルとの反応により行なわれ る。反応は溶媒中で連流゛下で実施することが有利である。多くの場合に、反応 生成物を反応混合物から適当な不活性溶媒、例えばｎ−ヘキサン又は石油エーテ ルをｇ重に添加することにより沈澱させる方が、反応混合物の濃縮による単離よ りも有利である。

本発明の目的は、一般式■。

［ＣＰｔ　Ａ１−２］　Ｘ、２　（１）１〜２ ［式中Ｃは−又は二環状の冠状エーテルを表わし、Ａはアンモニア又はモノ−若 しくはジーＣ１−Ｃ４−アルキルアミン又は冠状エーテル中に含有されるアミン 官能基を表わし、かつ×はハロゲン又はモノ−及びジ−カルボン酸の陰イオンを 表わす］の白金−冠状エーテルー錯体の製法でもあり、これは冠状エーテルＣを 化合物Ｐｔ　Ｘ２Ａ。、と反応させることを特徴とする。

本発明による医薬は殊に静脈内、しかし腹腔内、皮下、百腸内又は経口でも投与 される。外用も可能である。静脈内注射又は静脈内注入による投与が有利である 。

該医薬はそれ自体公知の方法により製造され、その際錯体化合物はそのものとし て又は場合により適当な製薬学的基剤物質と組合せて使用される。新規の医薬調 合に於いて作用物質の他に製薬学的基剤物質を含有する場合には、この混合物の 作用物質含量は総混合物の０１〜９９５、好ましくは０５〜９５重儂％になる。

本発明による製薬学的調合剤は、それを単位投与として、かつ例えば人間に通用 するような場合には、約０１〜ｓｏｏ　ｑ、有４」には１０〜２００■、かつ特 に有利には５０〜１５０■の作用物質を含有することができる。

一般に人間用薬剤においては、所望の結果を連成するために、１種又は数種の作 用物質を腸管外投与の場合には１日の投与量を０１〜５、好ましくは１〜３回投 与で処方することが有利であると実証される。１回の投与量は１種又は数種の作 用物質を約０１〜約５、好ましくは１〜３！Ｊ／体重Ｋｙのεで含有する。

経口投与の際にも１ｆ５１様の投与量を使用することができる。

内科医の腫瘍治療の際には慣用である様に、０１作用の危険を軽減するために、 本発明による医薬での治療を種々の作用スペクトルを有するその他の細胞増殖抑 制剤の投与と組合せて行なうことができる。周期的な細胞増殖抑制剤療法の原則 に従って治療を実施することもまた有利であり得る。この際各治療後に回復期を おく。この際、はとんどの器官の健康な組織は悪性の組織よりも速やかに再生す るという経験則を利用する。

そのつと必要な作用物質の最適用量及び適用方法は、各当業者によりその専門知 識に基づき容易に決定され得る。

製薬学的調合剤は一般に錯体化合物、及び混合剤又は希釈剤として固体、半固体 又は液体状の形態で、又はコーティング剤として、例えばカプセル、錠剤被覆、 袋又はその他の容器の形で治療上有効な成分として使用する非毒性で製薬学的に 相容性の医薬基剤より成る。基剤は例えば薬剤の体内吸収のための助剤として、 賦形剤として、甘味剤として、矯味剤として、着色剤として又は保存剤として用 いることができる。

水性懸濁液は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムアルキネート、ポリビニ ルピロリドン、トラガントゴム又はアラビアゴム；分散及び湿潤剤、例えばポリ オキシエチレンステアレート、ヘブタデ力エチレンオキシセタノール、ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリオ土ジエチレンソルビタンモ ノオレエート、並びにレシチン：保存剤、例えばメチル又はプロピルヒドロキシ ベンゾエート；矯味剤：甘味剤、例えば蔗糖、乳糖、ナトリウムシクラメート、 デキストロース、転化糖シロップを含有することができる。

乳化液は、例えばオリーブ、落花生、又はパラフィン油を乳化剤、例えばアラビ アゴム、トラガントゴム、燐脂質、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチ レンソルビタンモノオレエート、及び甘味及び矯味剤のほかに含有することがで きる。

医薬の腸管外適用のために、無菌で注射可能な水性懸濁液、リポソーム（１，ｉ ｐｏｓｏｍｅｎ）　、等張食塩水、又は分散又は湿潤剤及び／又は薬物学的に相 容性の希釈剤、例えばプロピレン又はブチレングリコール及び／又は溶解補助剤 、例えばトウィーン、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）又はポリビニル ピロリドンを含有するその他の溶液を用いる。

作用物質は場合により１種又はそれ以上の前記の基剤又は添加剤と伴に微小カプ セル剤形態に形成することもできる。

次の例は本発明を限定することなく詳説するものである。

シスジアミンジクロロ白金＜　ＩＩ　＞　２．０９９　（７ｍＨｏｊ　）と［１ ８］クローネ（６）１．８５９　（７ｍｈｏρ）を１０時間アセトン又はクロロ ホルム中で還流上加熱する。淡黄色の反応溶液を濃縮する。次いでヘキサンを添 加し、引続き還流下で煮沸する。冷却の際に表題の化合物が沈澱する。融点２３ ５℃の黄色結晶が得られる。

収　稟　：４７９６ 分　析　：　Ｃｌ２Ｈ３ｏＯ６Ｎ２　ＣＩ！、　Ｐ　を計算値：　Ｃ２５，５４ ％；　Ｈ５，３６：；　Ｎ　４．９６％；　Ｐ　ｔ３４．５７χ実測値：Ｃ２５ ，８２％ｌ　Ｈ５，５９％、　Ｎ　４．７５χｊＰｔ３４．１０％ｄ　−アセト ン中での”ＨＮＭＲ−スペクトル、［１８Ｊクローネ（６）−プロトン゛３．６ ｐｐ！Ｉ（−重線）、アミンプロトン゛２．８ＤＤＩ（−重線）。

塩化白金＜ｎ＞を、等モル吊のジアザ冠状エーテルを含有する塩化メチレン中の １，１０−ジアザ−４，７，１３，１６−テトラオキサシクロオクタデカンの溶 液中に懸濁させ、かつ光遮断下でｙｌで撹拌する。８−１０時間後に、淡黄色の 溶液が生じる。溶媒を回転蒸発器中で分留する。生成する沈澱を吸引濾過し、租 真空中で弱い加熱（６０℃）で乾燥する。明黄色の、無定型の固体は融点１６５ ℃を有する。

収　尖　：５６．８％ 分　析　：　Ｃｌ２Ｈ２６Ｃ１２Ｎ２０４　Ｐ　ｔ　；　Ｍ　ｒ　：　５２８３ ４計算値：　０２７．２８％：　Ｈ４，９６％：　Ｎ　５．３０％。

実測値　Ｃ２７，５０％ｊ　Ｈ５，０５％。

薬物学 Ｐ３８８白血病−モデル 生後約４週間の体重１８〜２５ｇのメスの８ＤＦ１−マウスに、生理食塩水０． ２ｄ中のＰ３８８白血病細胞約１０６を腹腔内（ｉｐ）に移植する。白血病はＤ Ｂ△／２−マウスでの縫代！！種で保たれる。白血病＠砲は新たに役した動物か ら移植の直前に取り出される。接種の際にはｖＪ物を無作為に使用する。１回の 接種当りマウス３〜６匹を使用する。対照群（非処理動場）の数は広範囲の実験 で、群の総数の平方根におおよそ相応するように選択される。物質は、必要な場 合には溶解補助剤、例えばクレモホール（Ｃｒｅｎ＋ｏｈｏｒ）ＥＲＲの助けを 唱りて、ボ溶液として、そのつど移植後筒１〜９日月まで毎日腹腔内に、又はそ の他の治療形式を使用して第１．５及び９日目に投与する。

次の表工に前記のＰ２Ｓ５−白血病モデルの結果を総括しである。

パーセントで示した因子Ｔｔ’Ｃは、非迅理対照ｖＪ物の生存時間の中央値のパ ーセント延長を表わす。

Ｔ　ｆｆｉ理動物の中位生存時間 □（χｌ＝　Ｘ１００ Ｃ対照動物の中位生存時間 処理動物の中央値の生存時間Ｔ／Ｃが非処理動物の中央値の生存時間の３００％ に達した時に、実験を中止する。中央値の生存時間の計算のために、実験終了時 になお生きている動物を実験終了時に死んだものとして考慮する。

Ｌ　１２１０白ｒｆｆｉｘ−モデル 生後約４週間の体重１８〜２５１のメスのＢＤＦｌ−マウスに、生理食塩水０． ２　ｄ中のし１２１〇−白血病モデル１０５を腹４腔内に移植する。白血病はＤ ＢＡ／２−マウスでの継代接種で保たれる。

移植はＰ３８８白血病−モデルと同様に行なう。

物質はそのつと移植後第１８目に腹腔的投与する。

次の表■に、前記の１１２１０−白血病−モデルからの結果を総括しである。

ルイス（ＬｅＷｉＳｌ　癌 生後約４週間の体重１８〜２５！７のメスのＢＤＦｌ−マウスに、生理食塩水中 の腫瘍懸濁液（生理食塩水１（Ｍ！巾腫瘍１３）０．２７を筋肉内（ｉ、ｍ、） に移植する。癌はＣ５７ＢＩ６−マウスでの継代接種で保たれる。

物質はそのつと移植後筒１〜１１日月まで腹腔的投与される。

次の表■に、前記のルイス肺癌からの結果を総括する。

瓦−ユ 例　１：治療第１８目 投与量　丁／Ｃ［Ｘ］ ｒｍＨＯｌ／稽］　ＰＬ（ＮＨ３）２Ｃ１２［１８］クロー礼６）　Ｐ　ｔ　（ ＮＨ３）２Ｃ１２０，０１６７１３４（０／３１　１７９（０／３）０．０３３ 　１３０（０／３）　２３２（２／３）０．０６６７　６０（０／３）　１４５ （１／３）シスプラチンに比べて、本発明による白金−冠状エーテル−化合物は 、同様のモル投与層でより高い中央値の生存時間を示す。用いた投与層のシスプ ラチンでは回復は達成されないが、本発明による化合物では回復が認められる。

例　２：治療第１−９日目 １試験群当り動物６匹、対照動物１２匹化　合　物　投　与　量 ｍｇ／　ｈ　ｍｍｏｊ　／　Ｋ９Ｔ／Ｃ’％）１８０６白金　０．９４　０．０ ０１６　１４３シスプラチン　０．５　０．００１６　１１４轟−一１ 例　１：第１８目に１回投与。

１試験群当りｖＪ動物３匹対照動物９匹ｆｆｇ、／’　Ｋｌ　。。ρ、／ＫｇＴ ＶＣＴ％）１８０６白金　９　０．０１７　１８０２８　０．０４９　２４７ シスプラチン　５　０．０１７　＋５３１５　０．０４９　１５３ フルオロウラシル　２００　１．５４　’　１３５例　２：第１８目に１回投与 ： １試験′群当り動物６匹：対照動物１２匹Ｑ　／　Ｋｌ　ｍｍｏｆｆ　／　Ｋｌ 　Ｔ／Ｃ”１８０６白金　１９　０．０３３　２４０シスプラチン　１０　０． ０３３　１９６フルオロウラシル　２００　１．５４　１３０５−Ｆｕを標準治 療剤として付加的な対照として使用した。

東−１ 治療筒１−１１日目 １試験群当り動物６匹；対照動物１８匹化　合　物　投　与　量 Ｌ８７　０．００３３　１１１ シスプラチン　０．５　０．００１６　９７ｉ　０．００３３　１０８ １、５　０．００５　１０５ 国＠調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＦＥ　１ＮＴＥＲＮＡτ！０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣ：！　Ｒ Ｅ？ＣＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＺＣＮＡＬ　Ａ？ＰｔＪＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ 、　ＰＣＴ／ＤＥ　ａ５００００１　（ＳＡ　８６７ＥりＥＰ−Ａ−００５１９ ４６１９１０Ｓ／８２　ＡＵ−Ａ−７６９８２８１１３７Ｏ５７８２

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｃは一又は二環状の冠状エーテルを表わし、Ａはアンモニア又はモノ−若しくは ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミン又は冠状エーテル中に含有されるアミン官能基 を表わし、かつ Ｘはハロゲン又はモノ−及びジーカルボン酸の陰イオンを表わす］の自金−冠状 エーテル錯体。
2. ２．一般式（Ｉ）中、 Ｃは一又は二環状の冠状エーテルを表わし、Ａはアンモニア及び冠状エーテル中 に含有されるアミン官能基を表わし、かつ Ｘは塩素及びカルボン酸陰イオンを表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に 記載の白金−冠状エーテル錯体。
3. ３．一段式（Ｉ）中、Ａ及びＸは前記のものであり、かつＣは一又は二環状の冠 状エーテルを表わし、その内空孔が内直径１．７〜７Å、有利には２．２〜４Å 、特に有利には２．６〜３．２Åを示すことを特徴とする請求の範囲第１項又は 第２項記載の白金−冠状エーテル錯体。
4. ４．１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−ジアミ ンジクロロ−白金（ＩＩ）及び１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６−テトラ オキサシクロオクタデカン−ジクロロ−白金（ＩＩ）。
5. ５．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｃは一又は二環状の冠状エーテルを表わしＡはアンモニア又はモノー若しくはジ −Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミン又は冠状エーテル中に含有されるアミン官能基を 表わし、かつ Ｘはハロゲン又はモノー及びジーカルボン酸の陰イオンを表わす］の白金−冠状 エーテル錯体を製造するに当り、冠状エーテルＣを化合物ＰｔＸ２Ａ０−２と反 応させることを特徴とする白金−冠状エーテル錯体の製法。
6. ６．請求の範囲第１項ないし第４項に記載の１種又は数種の白金−冠状エーテル 錯体を含有する医薬。
7. ７．癌疾患治療のための、請求の範囲第１項ないし第４項に記載の白金−冠状エ ーテル錯体の使用。