JPH04178396A - 白金錯体および抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １更ム五遣±１ 本発明は、新規な白金（ｒｖ）錯体および抗腫瘍剤に関
−さらに具体的には新規な白金（ｒｖ）９体および該化
合物を活性成分として含有し、毒性が低く抗腫瘍効果に
優れているような抗腫瘍剤に関する。

日の　′的背１ならびにその問題転 ある種の白金錯体には、抗腫瘍剤としての作用のあるこ
とはすでに知られている。

このような白金錯体のうちで、シス−ジアミン−ジクロ
ロ白金（■）［一般名　シスプラチン（ＣＤＤＰ）］は
すぐれた制癌効果を有することが既に明らかとなり、現
在、臨床医療の分野において広く使われている。

また最近、白金（ｎ）化合物であるカルポプラチン（Ｃ
ＢＤＣＡ）も医療分野で用いられるようになったさらに
近年では、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ−ｐｔｃＱ２（
ＯＨ）２（ｉ−ＰｒＮＨ２）２（米国特許第４．３９４
．３１９号明細書）、ｐｔｃΩ、　（ＤＡＣＨ）　（米
国特許第４．５５０．１８７号明細書）、あるいは特開
平１−２９４６８４号公報に記載さ嶋　下記−数式（Ｑ
）で示される化合物など各種の白金（ｒｖ）錯体につい
ても研究されている。

−数式（Ｑ）： （式中、ＡおよびＡ′　はＮＨ３またはアミノ基からな
る群から選ばｆ′Ｌ、ＲおよびＲ１は水艮　炭素数が１
〜１０のアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキ
ル、アルキルアミノまたはアルコキシであり、Ｘはハロ
ゲンまたはアルキルモノカルボキシレートまたはジカル
ボキシレートである）で表わされる白金（Ｗ）錯帆 ところで、これまで知られている白金錯体化合物は、通
常、毒性、特に腎臓に対する毒性が強いために継続的に
人、動物などに投与することが難しく、臨床上このよう
な化合物を用いて充分な治療効果を挙げることができな
い。

たとえ番！、上記したＣＤＤＰは、特に尿路および生殖
器の悪性腫瘍に優れた薬効を示す。すなわち、尿路など
に悪性腫瘍を発現している患者にこのＣＤＤＰを投与す
ると、患者を緩解状態にまで回復させることができる。

しかしながら、ＣＤＤＰは腎臓毒性が強い。そのため、
このＣＤＤＰを臨床で用いる場合には、ＣＤＤＰを患者
に投与する前あるい＋４　　投与中には、多量の水を投
与するととも＆へ　利尿剤を併用しながら長時間かけて
ＣＤＤＰを投与することにより、腎臓に対する毒性を軽
減させなければならないという問題点がある。

また前述したカルポプラチンは、ＣＤＤＰに比較して腎
臓毒性は著しく低いカー　骨髄毒性が高いため、臨床で
は問題となっている。

しかしながら、これらの白金錯体に代わり得るような新
規で有用な化合物は、まだ実用に供されるには至ってい
ない。

そこで、本発明者らは、より優れた抗腫瘍活性を有し、
しかも毒性の少ない白金錯体を見出すべく、鋭意研究を
行った その結果、アミン成分としてＬ−キシロピラノシドを有
する新規な白金（＋Ｖ）錯体を合成することに成功した
　そして、この白金（■）９体は特にマウス白血病Ｌ−
１２１０に対してＣＤＤＰと同等か、もしくはそれ以上
の優れた抗腫瘍効果を有し、また、急性毒性および腎臓
毒性が極めて低いことなどを見出すとともに、このよう
な化合物を用いれば上記した問題点などを一挙に解決し
得ることなどを見出し　本発明を完成させるに至った ｉ貝Ｌ１上 本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって
、毒性が低く抗腫瘍効果の高い新規な白金（＋Ｖ）錯体
を提供することを目的としてし蕩る。

また、本発明は優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性の
少ない白金錯体が含まれた抗腫瘍剤を提供することを目
的としている。

鷺囲辺彦１ すなわち、本発明に係る新規な白金（■）錯体は、下記
の一般式［ｒｌで表わされる。

・・　［２］ ［式［Ｉ］中、Ｒはシクロアルキル基を示し、Ｒ１は水
素原子または低級アルキルカルボニル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示すかまたは２個のＸが結合して または−○−Ｃ−Ｒ２の構造を有する基（式中、Ｒ２は
水素原子、低級アルキル基または低級アルキルアミノ基
を示す。）である。］ また、本発明に係る抗腫瘍剤は、上記した一般式［Ｉ］
で表わされる白金（ｒｖ）錯体（以下、化合物（Ｉ）と
もいう。）を活性成分として含有することを特徴として
いる。

本発明によれば、アミン成分としてＬ−キシロピラノシ
ドを有する新規な白金（■）錯体が提供される。この新
規な白金（ｒｖ）錯体代　たとえば、毒性が低く抗腫瘍
効果の高い抗腫瘍剤として用し）られる。

また本発明に係る抗腫瘍剤：飄　この白金（ｒｖ）錯体
を含んでいるので、特にマウス白組′ｆ４Ｌ−１２１０
に対してＣＤＤＰと同等か、もしくはそれ以上の優れた
抗腫瘍効果を有し、また、急性毒性および腎臓毒性が極
めて低い。

日の、　的説日 以下、本発明に係る新規な白金（ｒｖ）錯体および抗腫
瘍剤について、具体的に説明する。

目金ユｍ且港 本発明に係る新規な白金（＋Ｖ）錯体は、下記の一般式
［Ｉ］で表わされる。

［■］ ［式［Ｉ］中、Ｒはシクロアルキル基であり、Ｒ１は水
素原子または低級アルキルカルボニル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示すかまたは２個のＸが結合して の構造を有する基を示し、Ｙは塩素原子、水酸基または
　−〇−Ｃ−Ｒ２で 表わされる構造を有する基を示している。

式−〇−Ｃ−Ｒ２中、Ｒ２は水素原子、低級アＩ ルキル基または低級アルキルアミノ基を示す。

このような新規な白金（■）錯体は、たとえば、抗腫瘍
剤等としての有用性が高い。

この白金（ｒｖ）錯体を抗腫瘍剤として用いれば、毒性
は低く、　しかも高い抗腫瘍効果が期待される。

特に本発明に係る白金（ｒｖ）錯体を抗腫瘍剤等として
用いる場合に屯　上記式［１］において、Ｒはシクロア
ルキル基のうちでも炭素数３〜７のシクロアルキル基で
あることが好ましく、特に炭素数５のシクロペンチル基
あるいは炭素数６のシクロヘキシル基であることが望ま
しい。これらのシクロアルキル基は、アルキル基などに
よって置換されていてもよい。

Ｒ１は水素源子あるいは低級アルキルカルボニル基であ
るが、低級アルキルカルボニル基のうちでは炭素数１〜
６さらに好ましくは炭素数１〜３程度のアルキル基を有
するカルボニル基が好ましく、具体的にはアルキル基と
しては、メチル基　エチル幕　ブチル基が挙げられる。

Ｙは塩素原子、水酸基または一〇−（Ｃｏ）−Ｒ２で表
わされる構造を有する基を示しているが、Ｙが一〇−（
Ｃｏ）−Ｒ２で表わされる構造を有する基の場合におい
て、Ｒ２が低級アルキル基の場合には、炭素数１〜６さ
らに好ましくは炭素数１〜３程度のアルキル基であり、
Ｒ２が低級アルキルアミノ基の場合には、炭素数１〜４
さらに好ましくは炭素数１〜３程度のアルキル基を有す
るアミノ基であることが好ましい。

なお、式［Ｉ］において、　［〜０ＲｊｌＬ　　下記の
ような二種類の異性体のいずれであってもよいことを意
味している。

上記した式［ｒ］で表わされる化合物のうち、代表的な
ものを第１表に挙げるが、本発明はこれらの例に限定さ
れるものではない。

（以下余白） 新　　な　　金　　■　　　　　の製゛　　法上述した
本発明に係る白金（ｒｖ）錯体は、それぞれの白金（ｒ
ｖ）錯体に対応する白金（＋ｒ）錯体を出発原料として
、例え（ｆ、下記に示した方法（Ａ）、　（Ｂ）、　（
Ｃ）あるいは（Ｄ）により製造することができる。出発
原料となる白金（ｎ）錯体自体は、例えば特開平２−１
３４３９５号公報に記載された方法により製造すること
ができる。

方］Ｌ工１ 上記式［ｎｌおよび式［ｒａ］中、ＲおよびＸは前記式
［ｒ］と同じである。

式［ｎｌで示される化合物から、式［Ｉ　ａｌで示され
るようなｐｔ原子に２個のＯＨ基が結合した化合物を得
るには、例え１戯　式［ｎｌの白金（ｎ）錯体を水に懸
濁させて、得られた懸濁液に３０％の過酸化水素水１０
〜１００倍モルを加え、遮光下、０〜７０℃の温度で、
　３０分〜６時間攪拌すればよい。

上記した方法（Ａ）による、式［ｒ　ａｌで示される白
金（ｒｖ）錯体の製造例を実施例１、３．１３に示す。

上記した式［ｒ　ａｌおよび式［＋　ｂ］中、Ｒおよび
Ｘは前記式［ｒ］と同じである。

式［Ｉａ］で示されるようにＰｔ原子に２個のＯＨ基が
結合した化合物から、式［：Ｉ　ｂ］で示されるような
ｐｔ原子に結合している２個のＯＨ基がＣΩ原子に置換
された化合物を得るには、例えば、式［ｘ　ａｌで示さ
れる化合物を水に懸濁させて、得られた懸濁液に濃度１
０〜５０％程度のＨＣＱなどを加え、遮光下、室温〜８
ｏ℃の温度で、３０分〜２４時間攪拌すればよい。方法
（Ｂ）による、式［より］で示される白金（ｒｖ）錯体
の製造例を実施例２に示す。

方法（Ｃ） 上記式［Ｉａ］、　［Ｉｃ］および式［ｒｄココ中Ｒお
よびＸは前記式［Ｉ］と同じである。

式［■ａ］で示されるように、−ＯＨ基がＰｔ原子に２
個結合し　また−ＯＨ基がキシロピラノシド環（酸素原
子１個を含む６貝環）の２位の位置に１個結合した化合
物から、式［ｒｃ］で示されるようにｐｔ原子に結合し
ている２個の一〇Ｈ基が酸無水物またはイソシアネート
等のエステル化剤によりエステル化されて一０ＣＲ２に
なった化合物あるいは式［ｒ　ｄ］で示されるようなＰ
ｔ原子に結合している２個のＯＨ基およびキシロピラノ
シド環の２位の位置に結合したＯＨ基がエステル化され
一０ＣＲ２となった化合物を得るには、例えば、式［ｒ
ａ］の白金（ｎ）錯体を過剰量の酸無水物、インシアネ
ート、メチルイソシアネート等のエステル化剤中に入れ
て固体状の白金（ｎ）錯体を攪拌下に溶解させて、遮光
下、５〜８０℃の温度で、　１時間〜３日間攪拌すれば
よい。

このようにして得られた式［ＩＣ］で示される化合物と
式［ｚ　ｄ］で示される化合物とは、高速液体クロマト
グラフィーにより分離精製することができる。

またこれ等の化合物［ＩＣ］および［Ｔｄ］の構造檄　
赤外吸収（ＩＲ）スペクトルにより確認される。赤外吸
収スペクトルにおいて、たとえば、Ｐｔ−０ＣＯＲ２に
由来する吸収ピークは１６００〜１６３０ｃｍ−’に、
Ｌ−キシロピラノシドの○ −ＯＣＲ２に由来する吸収ピークは１７００〜１７３０
、ｎ−１にみられる。

上記方法（Ｃ）による、式［ｒｃ］あるいは式［＋　ｄ
］で示される白金（■）錯体の製造例を実施例４〜工１
および実施例１４に示す。

上記式［Ｉ　ｃ］および式［ｒｅ］中、ＲおよびＸは前
記式［１］　と同じである。

式［ｒ　ｃ］で示される化合物から、式［ｚ　ｅ］で示
されるようにアシル化（Ｒ・、アシル基）された化合物
を得るには、例えば、式［ＩＣ］の化合物を常法に従い
、アシル化すればよい。

より具体的には、式［ｒｃ］で示される化合物を、酸無
水物およびピリジン中に入れて、遮光下、０−１００℃
の温度で、　１時間〜２４日間攪拌すればよい。

上記方法（Ｄ）による化合物Ｅｒｅ］の製造例を実施例
１２および１５に示す。

上述したような本発明に係る白金（ＩＶ）錯体の構造頃
　元素分析、原子吸光分析、赤外吸収スペクトル法、二
次イオン質量分析法（Ｓ　ＩＭＳ）などの方法により確
認することができる。

また、得られた化合物の純度は、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）法および原子吸光分析法により確認
することができる。

抜ｉ１１ 本発明に係る抗腫瘍剤には、上記した一般式［Ｉ］で表
わされる白金（ｒｖ）錯体が（薬理）活性成分として含
まれている。

このように新規な白金（ｒｖ）錯体が含まれた本発明に
係る抗腫瘍剤は、大または各種動物の悪性腫瘍に対する
抗腫瘍剤として有効に作用する。

悪性腫瘍として（戴　たとえば皐丸腫鳳　膀胱慝腎孟恕
　尿道腫鳳　前立腺恕　卵巣癌などが挙げられる。

抗腫　ｊの製］ヒ　法 本発明の抗腫瘍剤を製造するに（戴　従来より公知の方
法を採用することができる。

たとえＩＩ、上記の白金（■）錯体と、必要に応じて各
種の補助剤（例　結合斉Ｌ　安定斉Ｌ　崩壊剤、着色ｍ
ｌ　　香料等）と、後述するような医薬用担体等とを混
合することにより、本発明に係る抗腫瘍剤を得ることが
できる。このような抗腫瘍剤の剤型は特に限定されず、
固形製舷　液状製剤、注射斉Ｌ　または半割なと種々の
剤型とすることができる。　　たとえ１！、本発明に係
る抗腫瘍剤を人、動物などに経口投与する場合に（戴　
錠斉ｋ　丸剤、顆粒斉ｋ　散舞ｋ　カプセル剤などの固
形製剤Ｌ　または溶江　懸濁法　乳剤等の液状製剤とす
ることができる。さらに非経口投与する場合には、注射
剤または半割とすることができる。

このような抗腫瘍剤を調製する際には必要により担体を
用いることができ、例えば、丸ＩＩ、　　顆粒斉ｋ　散
剤、カプセル剤を調製する際には、乳籾でんぷ丸　デキ
ストリン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カル
シウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが好ま
しく用いられる。注射剤を調製する際には、蒸留水　塩
溶液などが好ましく用いられる。具体的には、抗腫瘍剤
を蒸留水に溶解させ、あるいは塩化ナトリウム、塩化カ
リウムなどの含有された塩溶液、たとえば生理食塩水に
溶解させればよい。半割を調製する際には、カカオ脂、
ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどが担
体として用いられる。

本発明に係る抗腫瘍剤（製剤）中に含まれる、上記した
一般式［＋］で表わされる白金（■）錯体の含有量（戯
　患者の年齢、症状などにより適宜選択することが望ま
しく、−概に限定されない。

たとえば、本発明に係る抗腫瘍剤を腫瘍治療の際に成人
に経口投与する場合には、抗腫瘍剤中に含まれる一数式
Ｕ丁コで表わされる化合物（抗腫瘍剤）の投与量が、成
人の体積１ｍ３当たり、通常、　１日当たり４００〜８
００Ｉ１１ｇとなるような量で、また非経口投与する場
合には、　１日当たり１００〜４００Ｉｒ＠どなるよう
な量で用いることが好ましい。このような量で抗腫瘍剤
を用いると、副作用を伴うことなく人の悪性腫瘍を緩解
させることができる。

Ｒ」しと廟釆 本発明によれば、上述したような新規な白金（■）錯体
が提供される。

本発明に係るこの白金（ｒｖ）錯体を抗腫瘍剤として用
いると、次のような効果がもたらされる。

まず第１へ　マウス白血病（Ｌ−１２１０）に対して高
い抗膓瘍効果を示す。したがって、抗腫瘍舷　たとえ番
戴　峯丸腫龜　膀胱急　腎孟、尿道腫鳳　前立腺瓢　卵
巣癌などに対する抗腫瘍剤として有用である。

第２＆気　化学療法係数が大きいので、抗腫瘍効果を発
揮し得る薬剤投与量の輻が広く、安全に使用することが
できる。

第３＆ミ　腎臓毒性がほとんどなく、副作用の心配がな
い。

第４＆ミ　人畜に対する急性毒性が低く、安全である。

しかも、本発明に係る抗腫瘍剤を用いた場合の抗腫瘍効
果は、ＣＤＤＰと同等あるいはそれ以上であり、また類
似の白金錯体（例　特開平１−２９４６８４号公報記載
の白金（＋Ｖ）化合物）の効果を凌ぐものである。また
本発明に係る抗腫瘍剤の副作用は、市販のＣＤＤＰなと
よりも少なく、安全性に優れている。

次に本発明に係る、上記した一般式［１］で表わされる
白金（ｒｖ）錯体（以下、化合物（Ｉ）ともいう）、お
よび抗腫瘍剤について、実施例に基すき、さらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制限され
るものではない。

［実施例］ 本発明に係る白金（＋Ｖ）錯体の製造例を実施例１〜実
施例１５に示す。

寒１遭ユ ＰｔＣＱ２（ＯＨ）２　（シクロペンチル３．４−ジア
ミノ−３，４−ジデオキシ−し−キシロピラノシド）（
化合物Ｎｏ２）の製造［方法（Ａ）］ ＰｔＣＱａ　　（シクロペンチル３．４−ジアミノ−３
，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）［前記した
式（ｎ）においてＸ；　　ＣＱ、　　Ｒ：　　シクロペ
ンチル基］４．３ｇを水２７０ｍ１に懸濁し、これに３
０％過酸化水素水７７ｍ１を少しづつ添加した後、遮光
下、６０〜７０℃で５時間攪拌した　その後、氷冷して
、生じた固体をろ取し、冷水　エタノールおよびエーテ
ルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物３．９ｇ（収
率８４％）を得た 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：　　＞２５０’Ｃ １５８０、１０４０，５４０，ｎ−ｌ ５　ＩＭＳ；　　（Ｍ＋Ｈ）　−＝５１７災鳥眉」 Ｐｔ（ＣＱ）４（シクロペンチル３．４−ジアミノ−３
゜４−ジデオキシ−し−キシロピラノシド）（化合物鳩
１）の製造［方法（Ｂ）］ 実施例１で得られた化合物歯２の化合物［ＰｔＣΩ２（
ＯＨ）２（シクロペンチル３．４−ジアミノ−３，４−
ジデオキシ−し−キシロピラノシド）］１．２ｇを水１
０ｍ１に懸濁し、　３５％）（ＣＱ２．０ｍｌを加え、
８０℃で４０分攪拌した　次いで水冷後、濾過し、冷水
で洗浄後、乾燥して標記化合物の結晶９５０Ｉｎｇ（収
率７４％）を得た 得られた化合物の物性値を測定し九 ｍ、ｐ、・　〉２５０℃ １５９０、　１５５０、１１４０． １０９５、１ｏ４０．９９０． ９３０ａ、１−１ Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）・＝５５４叉Ｗ ｐｔ（マロナト）（ＯＨ）２（シクロペンチル３．４−
ジアミノ−３，４−ジデオキシ−し−キシロピラノシド
）（化合物ＮＱ３）の製造（方法Ａ） Ｐｔ（マロナト）（シクロペンチル３．４−ジアミノ−
３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）［式［ｎ
］においてＸ　マロナトＬＲシクロペンチル基の化合物
］１．３ｇを実施例１と同様に処理して標記化合物１．
０ｇ（収率７６％）を得た得られた化合物の物性値を測
定し九 ｍ、ｐ、：　　＞２５０℃ １３７０、１ｏ３５．５６０ａ、ｌ−Ｉｌ−ｌ５Ｉ　　
（Ｍ十Ｈ）−＝５４８ 叉速漬」 Ｐ　ｔ　ＣＱ　２　（０２ＣＨ）　２　（シクロペンチ
ル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロ
ピラノシド）（化合物隔４）の製造（方法Ｃ） 実施例１で得られた化合物歯２の化合物０．５ｇをギ酸
１０ｍ１中、遮光下、５０〜６０℃で２時間攪拌する。

水冷後、濾過して炉液を濃縮すると生成物が析出した　
生じた固体をエーテルで洗浄しなから濾別し　乾燥して
標記化合物４８０゜（収率８７％）を得た 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：２８２〜２８７℃（分解） １６３０、　　ｌ　２３０、　１０３５ａｎ−ＩＳ　　
ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）　　・＝５７３実施例５ Ｐｔ（マロナト）（ｏ２ＣＨ）２（シクロペンチル３．
４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノ
シド）（化合物ＮＱ５）の製造（方法Ｃ）実施例３で得
られた化合物ｌ！ｌＩ３の化合物５００■を実施例４と
同様に処理して標記化合物３３０■（収率６０％）を得
た 得られた化合物の物性値を測定し八 ｍ、ｐ、：２２８〜２３１℃（分解） １６１０、　１３３０．　１１４０゜ １１００、１０１０３５ａｎ −１ＳＩ：　　（Ｍ＋Ｈ）−＝６０４ 又」１舛Ｌ Ｐｔ（ＣＲ）２（０２ＣＣＨ３）　２　（シクロペンチ
ル３．４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロ
ピラシト）（化合物ｌ！Ｑ６）の製造［方法（Ｃ）コ実
施例１で得られた化合物階２の化合物１．５ｇを無水酢
酸３０ｍ１中、遮光下、６０℃で２時間攪拌し九　次い
で水冷後、沈殿した生成物を集め、エーテルで洗浄し、
乾燥して標記化合物１．７ｇ（収率９８％）を得た 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：＞２５０℃ １６２０、１３６０、１２８０． １１４０．１１１０、１ｏ３５． ９３０．７００ｃ、−１ 夾蔦夛ユ Ｐ　ｔ　（ＣＱ　）　２　（０２ＣＣＨ３）　２　（シ
クロペンチル２−アセチル−３，４−ジアミノ−３，４
−ジデオキシ−し−キシロピラノシド）（化合物Ｉ＆１
７）の製造［方法（Ｃ）］ 実施例１で得られた化合物隔２の化合物１．５ｇ、ピリ
ジン１５ｍ１および無水酢酸７．５ｍｌの混合溶液を遮
光下、室温で１７時間攪拌し八　次いで、エバポレータ
ーを用いて濃縮後、析出した固体をエーテルで洗いなが
ら濾別して、標記化合物１．２ｇ（収率６８％）を得九 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：　　１０３〜１１２℃（分解）１７３０、１
６４０、１３６５． １２３０、１０４０，７６０． ６９５、６００ａ、、− ５ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）・；６４３ 叉７１ｍＮ８ Ｐｔ（マロナト）（０２ＣｃＨｉ）２　（シクロペンチ
ル３．４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−し−キシロ
ピラノシド）（化合物＆８）の製造［方法（Ｃ）］実施
例３で得られた化合物ＮＯ３の化合物６００■を実施例
６と同様に処理して標記化合物４３０−ｇ（収率６２％
）を得た 得られた化合物の物性値を測定し７’Ｑ＋ｍ、ｐ、：　
　＞２５０℃ １６４０、１３６０、１２８０． １０４０ａａ−１ 寒羞１」 Ｐ　ｔ　　（（、ｅ　）２　（０２ＣＮＨＣＨ，）２　
（シクロペンチル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキ
シ−し−キシロピラノシド）（化合物絢９）の製造（方
法Ｃ）実施例１で得られた化合物ＮＱ２の化合物０．５
ｇをメチルイソシアネー）１０ｍｌ中で室温、遮光下、
２時間攪拌した　生成物を集め、エーテルで洗浄して乾
燥後、標記化合物０．４ｇ（収率６６％）を得へ 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：１０４〜１１０℃（分解） １５２０、１２６５、１１４０． １０４０ａｎ−’ 去Ｊ１生七曳 Ｐ　ｔ　　（ＣＱ　）２　（０２ＣＣ２Ｈ５）２　（シ
クロペンチル３．４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−
Ｌ−キシロピラノシド）（化合物ＮＱｌｏ）の製造［方
法（Ｃ）］実施例１で得られた化合物ＮＱ２の化合物５
００■を無水プロピオン酸２０ｍ１中、遮光下、　６０
℃で４時間攪拌すると均一な反応溶液が得られたこの溶
液に、水冷しながら過剰のへキサンを加えることにより
、生成物を沈殿させた　生成した沈澱物（固体）を集め
、ヘキサンで洗い、乾燥後、標記化合物３１０−（収率
５１％）を得た得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：　　＞３００’Ｃ（分解） １６２０、１３３０．１２３０、 １０３５ｃＩ、１−１ Ｓ　　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）　　・＝６２９叉凄１引
１ユ Ｐｔ（ＣＱ）ｚ（０２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ　）　２　
（シクロペンチル３．４−ジアミノ−３，４−ジデオキ
シ−Ｌ−キシロピラノシド）（化合物議１１）およびＰ
ｔ（０２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２　（シクロペンチル
２−ブチリル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ
−し−キシロピラノシド）（化合物１３）の製造［方法
（Ｃ）］実施例１で得られた化合物ｌ！１２の化合物３
．０ｇと酪酸無水物１５０ｍ１の懸濁溶液を遮光下、６
０〜７５℃で１８時間攪拌することにより均一溶液を得
た　水冷下、過剰のヘキサンを加え析出した固体を濾別
し、乾燥して粗生成物３２ｇを得た　この粗生成物を高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分取し、化
合物ＮＱ１１の化合物１．５０ｇ（収率３９％）と化合
物−１３の化合物０．６３ｇ（収率１５％）を得を島 得られた化合物の物性値を測定し九 ＨＰＬＣの条件を以下に記す。

カラムμＢｏｄａｓｐｈｅｒｅ　１５．ｕｃ１８−１０
０人３０ｍ＋＋　Ｘ　３０ａｈ　（ｗａｔｅｒｓ製）検
出詰：　　Ｕ　Ｖ　２２０　ｎ　ｍ　（ｗａｔｅｒｓ　
４８４）流速４０　ｍｌ／ｍｉｎ 溶出液　ＣＨ３ＣＮ：　　Ｈ２Ｃ（６０：　　４０）高
速液体クロマトグラフ　ｗａｔｅｒｓ　６００ＥＳｙｓ
ｔｅｍ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ 化合物隔１１　　　化合物音１１ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　　　　７．８　　　　　１９．
７ｍ、ｐ、　　　　　　＞３００℃　　　〉３００℃（
。−１）　２９４０．１６２０．　　　　２９４０．１
７３５゜１２００、１０９０．　　　　１６３０．１２
００゜１０３０、９２５　　　　１０９０，１０４０゜
ＩＭＳ （Ｍ＋Ｈ）６５７　　　　　　７２７ 実ｂｉａ引七１ Ｐ　ｔ　　（ＣＱ　）２　（０２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
）２　（シクロペンチル２−アセチル−３，４−ジアミ
ノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）（化
合物議１２）の製造「方法（Ｄ）」 実施例１１で得られた化合物議１１の化合物１．０ｇを
遮光下、無水酢酸５ｍｌおよびピリジン１０ｍ１中で５
０〜６０℃、　１．５時間攪拌した　溶媒留去後、得ら
れた残渣１．４ｇを上記と同じ条件でＨＰＬＣ分取して
化合物ＮＱ１２の化合物　１２０■（収１！１１％）を
得た 得られた化合物の物性値を測定した Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　　ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　：　　
　Ｉ　　１　．６ｍ、ｐ、：　　＞３００℃ １７３５、１６３０，１３６０． １２２０、　１０４０ａ、−１ 叉施遭」」 Ｐｔ　　（Ｃ１ｌ）２　（ＯＨ）２　（シクロヘキシル
３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−し−キシロピ
ラノシド）（化合物議１４）の製造［方法（Ａ）コｐｔ
（ＣＱ）２（シクロヘキシル３．４−ジアミノ−３，４
〜ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）［式（■）にお
いてＸ　Ｃ２、Ｒシクロヘキシル基］　２．０ｇを実施
例１記載の方法により合成し、標記化合物１．８ｇ（収
率８ｏ％）を得な 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：＞２５０℃ Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）・＝５３１寒皇烹」」 Ｐ　ｔ　（Ｃ１ｌ　）　２　（０２ＣＣＨ３）　２　（
シクロヘキシル３．４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ
−Ｌ−キシロピラノシド）（化合物ＮＱ１５）の製造口
方法（Ｃ）］実施例１３で得られた化合物議１４の化合
物１．０ｇを実施例６と同様に操作して標記化合物０．
８ｇ（収率７５％）を得た 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、ｐ、：　　＞２５０℃ 叉凰烹ユ」 ｐｔ（ｃΩ）　２　（０２ＣＣＨ３）　２　（シクロヘ
キシル２−アセチル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−し−キシロピラノシド〕　（化合物ＮＱ１６）
の製造（方法Ｄ）実施例１４で得られた化合物ＮＱ１５
の化合物０．５ｇを実施例１２と同様に操作して標記化
合物２５ＯＮ（収率４７％）を得た 得られた化合物の物性値を測定した ｍ、Ｉ）、：　　＞２５０℃ 本発明の抗腫瘍剤の製剤イ　法 次に本発明に係る化合物ＣＩ］を抗腫瘍剤として使用す
る場合の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定
されるものではない。

災蓋七ユ」　皮■赤 化合物歯１３の化合物を３００■含有するようにバイア
ルに無菌的に分配し　凍結乾燥して水分を除き、使用時
に生理食塩水を１００ｍ１添加して注射剤としな 叉息扁」二　跋充 化合物Ｎ。１の化合物５０ｇ、乳糖９６ｇ、結晶セルロ
ース２７ｇ、）ウモロコシデンプン５ｇ１ステアリン酸
マグネシウム２ｇの混合物（合計１８０ｇ）を直接打錠
して、直径８龍、ｆｉｔ１８０、の錠剤とした 次に、本発明の白金（ＩＶ）錯体の抗腫瘍剤としての作
用効果などについて試験を行なっμ結果を次に示す。

試験例１ ■）平均生存日数、延命率 ＣＤＦ、マウス（雄、　５〜６週令）の腹腔内に癌細胞
（Ｌ−１２１０）を１０５個移植し、　１日後から各薬
剤を１日１回の割合で５日間連続して腹腔内に投与しな
　また薬剤無投与群（対照群）は生理食塩水のみを薬剤
投与群と同様に投与し八　そして、癌細胞移植後の平均
生存日数を求め、対照群との対比で延命率（Ｔ／ＣＸ　
１００）を算出し、効果を判定しな 延命率＝□×１００ Ｔ　薬剤投与群の死亡に至るまでの日数Ｃ無投与対照群
の死亡に至るまでの日数結果は第２表に示すとおり、化
合物歯１、歯４、Ｉｌ＆１５、Ｎｏ６、Ｎｏ７、Ｎｏ９
および隔１１は対照剤のＣＤＤＰ　（市販品）と同等か
、あるいはＣＤＤＰより優れた抗腫瘍効果を示しな ２）化学療法係数 さらに、薬剤無投与群に対して、　１３０％延命率を示
したときの投与量（Ｔ／Ｃｘ　１００３ｅ　　第２表か
ら算出）と、最大延命率を示した時の最大投与量（Ｔ／
ＣＸ　１００．　、、　　第２表を参照）を求め、これ
から次式により化学療法係数（ＣＩ　）を算出し、効果
の判定を行っ７−ｏＣＩ値が大きいほど有効幅が広いこ
とを意味する。

結果は第３表に示すとおり、各化合物は、化合物！！ｌ
Ｉ２、隘３、隘１２、嵐１３、陶１５および賜１６を除
き、ＣＤＤＰ　（市販品）より大きい値を示し、有効幅
が広いことが判明しな 第２表 ＋２．５４１Ｌ８１１１５０／１ ６．３４　＞３０．０　＞３１５４／４３．１４　＞３
［１，０）３７５４／４１．６　ｊ　＞３００　＞３７
５１／４０．８　＋　＞３００　＞３７５　Ｎ／Ｊ０１
　＋　＞３０．０　＞３７５４．、’ｔ０．２４１７．
０２１２０／４ ０．１４１３８１７２０／１ ２５．０　＋　９３１１６０．／１ １２．５４　＞３０．０　＞３７５４／Ｊ６　３　　　
　　４　　　＞３０．０　　　　＞３７５　　　　　４
／イ２００．０　　　　　　　１　　　　ノ３０．０　
　　　　ン３７５　　　　　　　＋／＋１０００　　　
　　４　　＞３０．０　　　　＞３７５　　　　　４／
４５００　＋　１７．０２１２　ｏ／１ ２５．０４１５．０１８７　Ｄ／４ １２．５４１１．０１３８０／１ ５Ｑ、０４１３．０１６３０／４ ２５．０　　　　　　４　　　＞３０．０　　　　＞３
５０　　　　４／４１２．５　＋　＞３０．０　＞３５
０４／４６．３１　＞３０．０　）３５０４／４３１４
　＞３００　＞３５０４／（ ０、ｆ　１９．＋　１２１０／１ 第　　２　　表（つつき） ５０．０　　　１　　　＋０．０　　１２５　　　０／
（２５０４ン３０．０　　　　　）３５０　　　　　　
４／＋１２．５　　　１　　＞３０．０　　　＞３５０
　　　　ｔ／ｉ５．３　　　１　　＞３０．０　　　＞
３５．０　　　１／１３．１　　　１　　＞３０．０　
　　＞８５０　　４／４１、６　　　　＋　　＞３０．
０　　　）３５０　　　１／＋０．８　　　１　　１５
．７　　１９６　　　０／１２５．０　　　１　　＞３
０．０　　　＞３７５　　　４／４１２．５　　　　＋
　　＞３０．０　　　＞３７５　　　４／＋６．３　　
　　＋　　＞３０．０　　　＞３７５　　　１／４３．
１　　　４　　＞３０．０　　　＞３７５　　　　Ｊ／
４１．６　　　　Ｎ　　＞３０．０　　　＞３１５　　
　４／＋０．８　　　　（＞３０．０　　　＞３７５　
　　１／１０．１　　　１　　２０．６　　２５７　　
　０／１１００．０　　　１　　１１．０　　１７５　
　　０／４５０．０　　　４　　＞１１０．０　　　＞
１１１５４／４２５．０　　　４　　＞３０．０　　　
＞３７５　　　１／１１２．５　　　４　　＞３［１，
０＞３７５　　　４＃６．３　　　１　　＞３０．０　
　　）３７５　　　　＋＃３．１　　　４　　＞３０．
０　　　＞３７５　　　４／１１．６　　　　＋　　　
２１．０　　２６３　　　０／１０．８　　　４　　１
３．０　　１６３　　　０／４第　　２　　表（つつき
） 第　　２　　表（つつき） １２．５　　　　＋　　　１１．１　　１７６　　　０
／１２５．０　　　４　　２２．６　　２８３　　　０
／ＩＩＪ　　　　４　　２１．８　　　＋８８　　　０
／１２．５　　　４　　＞３０．０　　　＞３７５　　
　１／４１３　　　４　　１３．２　　１６５　　　０
／１第　　２　　表（つつき） Ｕ、ｉｏ＋　　　９７１２１　　　０／１第３表 化合物Ｎα２　　１．１３　　　　１２．５　　　６．
９化合物階３　１．０．　０　　　２００．　０　　２
０．　０化合物Ｎα４　　０．４５　　　２５．０　　
５５．６化合物Ｎｎ５　　０．４１　　　２５．０　　
６１．０化合物Ｎα６　　０．　２１　　　２５．　０
　１１９．　０化合物階７　　０．４６　　　５０．０
　１０８．７化合物隘８　　３．９　　　２００．０　
　５１．３化合物Ｎα９　　３．３　　　２００．０　
　６０．６化合物Ｎαｔｏ　　　Ｏ，４４１２，５２８
，４化合物ＮαＩＩ　　　０．４３　　　２５．０　　
５８．１化合物ｋ１２　　２．４　　　　　６゜３　　
２．６化合物Ｎα１３　　９．０　　　　２５．０　　
　２．８化合物Ｎ（１１４０，４５，０］、２．５化合
物階１５　　０．７３　　　　５．０　　　６．８試験
例２ １）供与動物 ＩＣＲ系マウス（雄）を用い、−群５匹（４週令）を使
用しな ２）試験方法 上記マウスの腹腔内に、各化合物およびＣＤＤＰを投与
し九　注射液を調製する際には溶剤として生理食塩水を
用いた 投与後１４日目まで観察し、ＬＤ５ｅを求めたその結果
は第４表に示すように、各化合物は、ＣＤＤＰ　（市販
剤）より毒性が弱いことが判明しｔム （以下余白） 第４表 化合物ＮＱ２　　　　　　　　’　　７０．７化合物Ｎ
Ｑ　３　　　　　　　＞４００．０化合物ＮＱ４　　　
　　　　　７１．０化合物ＮＱ５　　　　　　　１３２
．０化合物ＮＱ６　　　　　　　　７１．０化合物陶　
７　　　　　　　３６７、○化合物音　８　　　　　　
　＞４００．０化合物ＮＱ９　　　　　　　２８３．０
化合物恥１０　　　　　　　　５０．０化合物ＮＱＩＩ
　　　　　　　　　３５．４化合物ＮＱｉｚ　　　　　
　　　　７８．○化合物歯１３　　　　　　　１２８．
０化合物ｌ！１１１４　　　　　　　　３０．０化合物
階１５　　　　　　　　３５．○化合物Ｉ！Ｑ１６　　
　　　　　　４０．０ＣＤＤＰ　（対照薬剤）　　　　
　　１８．２試験例３ 翌舅ＪＬＬ駁） ＣＤＦ、マウス（雄、　５週令）に、抗腫瘍試験（試験
例１）で最大の延命増加率を示した最大投与量（化合物
ｌ：　　６．　３ｍｇ／ｋｇ、化合物６２５Ｎ　／　ｋ
ｇ、化合物７５０暉／廟）の３倍量の薬剤を、　１回腹
腔内に投与し、その４日後の血液を採取して血中尿素窒
素濃度（ＢＵＮ）を求めたまた、薬剤投与臼の体重と薬
剤投与４日後の体重を測定し、その比率（投与４日後の
体重／投与口の体重一体重比）を求めた なお、薬剤無投与対照群は、生理食塩水をマウス１匹当
り０．２５ｍ１腹腔内に投与し九その結果を第５表に示
す。

第５表から明らかなように、本発明の化合物音１、ＮＯ
６、および隔７は、対照剤のｃＤＤＰ　（市販品）に比
べ　血中のＢＵＮ値は極めて低く、生理食塩水と同等で
、腎臓毒性が低いことがゎがっｔら

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・［ I ］ ［式［ I ］中、Ｒはシクロアルキル基であり、Ｒ＾１
   は水素原子または低級アルキルカルボニル基であり、Ｘ
   はハロゲン原子であるかまたは２個のＸが結合して ▲数式、化学式、表等があります▼ の構造を有する基であり、Ｙは塩素原子、水酸基または
   −Ｏ−Ｃ−Ｒ＾２の構造を有する基（式中、Ｒ＾２は水
   素原子、低級アルキル基または低級アルキルアミノ基を
   示す。）である。］で表わされる白金（IV）錯体。 ２）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・［ I ］ ［式［ I ］中、Ｒはシクロアルキル基であり、Ｒ＾１
   は水素原子または低級アルキルカルボニル基であり、Ｘ
   はハロゲン原子を示すかまたは２個のＸが結合して ▲数式、化学式、表等があります▼ の構造を有する基であり、Ｙは塩素原子、水酸基または
   ▲数式、化学式、表等があります▼の構造を有する基（
   式中、 Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基または低級アルキル
   アミノ基を示す。）である。］で表わされる白金（IV）
   錯体を活性成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
   剤。