JP2002513797A - 新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 前記した活性及び薬剤学的な安定性のために、本発明の化学物は抗腫瘍剤として薬剤学的な有効成分と利用することができる。
【解決手段】 本発明は次の化学式Ｉ（化学式から、Ｒ1及びＲ4は同一であり、異なるもので、それぞれは水素原子、メトキシ基又は水酸基；Ｒ2はＬ−アスパルテート又はピルベート；及びＲ3は水素原子又はフッ素原子を示す）に示される新規アンスラサイクリン誘導体に関するもので、前記誘導体は多様な腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を示すのみならず、心臓毒性も大きく減少されている。又は、本発明は前記化合物の製造方法に関するものである。本発明の化合物は生体内のＮＡＤ／ＮＡＤＨ比率均衡を補完して酸素ラジカル−生成酵素の活性を調節するようになる。本発明の化学物は従来のアンスラサイクリングリコシド１４番位置にエステル結合でＬ−アスパルテート又はピルベートを結合させて製造する。
Description
【０００１】
本発明は新規アンスラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）誘導体及び
その製造方法に関するものである。より詳しくは、本発明は多様な癌に対して強
力な活性を有し、心臓毒性（ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が著しく減小
された新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法に関するものである。又
、本発明は前記新規アンスラサイクリン誘導体の薬剤的有効量を含む抗腫瘍剤に
関するものである。
その製造方法に関するものである。より詳しくは、本発明は多様な癌に対して強
力な活性を有し、心臓毒性（ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が著しく減小
された新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法に関するものである。又
、本発明は前記新規アンスラサイクリン誘導体の薬剤的有効量を含む抗腫瘍剤に
関するものである。
【０００２】
ロドマイシン、ダウノマイシン及びアドリアマイシンは全てアンスラサイクリ
ン系の物質として放射線菌の培養液から得られる。上記の物質の化学的な構造が
決定された後、アンスラサイクリン系の物質を化学的に合成するためのかなりの
努力があり、これは上記物質が広範囲の抗腫瘍活性スペクトルを有するもので公
知となっているからである。現在、多様なアンスラサイクリンが開発され、例え
ば、ダウノマイシン、アドリアマイシン、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍ
ｙｃｉｎ）、４´−エピ−アドリアマイシン（４´−ｅｐｉ−ａｄｉｒｉａｍｙ
ｃｉｎ）、４´−メトキシアドリアマイシン、４´−デオキシアドリアマイシン
及びイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）がある。
ン系の物質として放射線菌の培養液から得られる。上記の物質の化学的な構造が
決定された後、アンスラサイクリン系の物質を化学的に合成するためのかなりの
努力があり、これは上記物質が広範囲の抗腫瘍活性スペクトルを有するもので公
知となっているからである。現在、多様なアンスラサイクリンが開発され、例え
ば、ダウノマイシン、アドリアマイシン、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍ
ｙｃｉｎ）、４´−エピ−アドリアマイシン（４´−ｅｐｉ−ａｄｉｒｉａｍｙ
ｃｉｎ）、４´−メトキシアドリアマイシン、４´−デオキシアドリアマイシン
及びイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）がある。
【０００３】 このような公知のアンスラサイクリン化学構造を有するキノン（ｑｕｉｎｏｎ
ｅ）系の化合物はリンパ性白血病、悪性リンパ腫を含み、多いの腫類の悪性腫瘍
に強力な抗癌作用を示すが、心臓障害、骨髄抑制、脱毛等の副作用を起こす。特
に、強い心臓毒性が上記物質の使用によって度々出現する。上記心臓毒性は急性
又は慢性で出現して心臓収縮機能低下、不整脈及び低血圧を起こす。酷い場合は
、上記化合物で治療された患者は心臓機能不全で死亡することまでもある。従っ
て、上記化合物の臨床的な利用は非常に限りがある。
ｅ）系の化合物はリンパ性白血病、悪性リンパ腫を含み、多いの腫類の悪性腫瘍
に強力な抗癌作用を示すが、心臓障害、骨髄抑制、脱毛等の副作用を起こす。特
に、強い心臓毒性が上記物質の使用によって度々出現する。上記心臓毒性は急性
又は慢性で出現して心臓収縮機能低下、不整脈及び低血圧を起こす。酷い場合は
、上記化合物で治療された患者は心臓機能不全で死亡することまでもある。従っ
て、上記化合物の臨床的な利用は非常に限りがある。
【０００４】
本発明者はアスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）とこの塩が生体内
のＮＡＤＨ／ＮＡＤの比率を調節することで、ドキソルビシンによる心臓毒性を
軽減させることができるという内容が開示された本発明者の先行特許出願発明（
大韓民国特許出願第９８−１６３４９号、及び９４−０１２７６９号）に基づき
、次の化学式１に示す新規アンスラサイクリノン−アスパルテート誘導体を発明
し、本発明の化合物はキノン誘導体の抗癌活性を保持しながら心臓毒性は非常に
減少されることを確認した。又、本発明者は生体内ＮＡＤＨ／ＮＡＤの比率を調
節することができるピルベートをアンスラサイクリンに適用してピルベート−結
合アンスラサイクリン誘導体を開発した。
のＮＡＤＨ／ＮＡＤの比率を調節することで、ドキソルビシンによる心臓毒性を
軽減させることができるという内容が開示された本発明者の先行特許出願発明（
大韓民国特許出願第９８−１６３４９号、及び９４−０１２７６９号）に基づき
、次の化学式１に示す新規アンスラサイクリノン−アスパルテート誘導体を発明
し、本発明の化合物はキノン誘導体の抗癌活性を保持しながら心臓毒性は非常に
減少されることを確認した。又、本発明者は生体内ＮＡＤＨ／ＮＡＤの比率を調
節することができるピルベートをアンスラサイクリンに適用してピルベート−結
合アンスラサイクリン誘導体を開発した。
【０００５】 本発明の主な目的は下記の構造式Iに示め、強力な抗癌活性を有し、毒性が非
常に減少された。特にダウノマイシン、アドリアマイシン、カルミノマイシン及
びイダルビシンのような従来のアンスラサイクリングリコシド抗癌剤より心臓毒
性がさらに減少された新規アンスラサイクリングリコシドを提供することにある
。
常に減少された。特にダウノマイシン、アドリアマイシン、カルミノマイシン及
びイダルビシンのような従来のアンスラサイクリングリコシド抗癌剤より心臓毒
性がさらに減少された新規アンスラサイクリングリコシドを提供することにある
。
【０００６】
【化４】化学式I 化学式から、Ｒ1又はＲ4は同一であり、別のものであり、それぞれは水素原子
、メトキシ基又は水酸基； Ｒ2はＬ−アスパルテート又はピルベート基；及び Ｒ3は水素原子又はフッ素原子を示す。 又、本発明は上記新規アンスラサイクリン誘導体の薬剤学的に許される塩を提
供する。 アンスラサイクリン系抗癌剤の心臓毒性は薬物の代謝過程から生成される酸素
ラジカルが主要因として推測される。このような酸素ラジカルによって引き起こ
される問題点を解決するために、毒性が多少減少された新規抗癌抗生物質の誘導
体を開発したり、又は抗酸化剤又はラジカルの除去酵素の併用療法が提案された
。アメリカ特許第５、６４６、１７７号は抗酸化剤であるグルタチオンをアンス
ラサイクリンの７番の位置に直接結合したアンスラサイクリン誘導体を開示して
いる。しかしながら、ラジカルの除去に関連した酵素に対して適合した条件が構
築されておらず、ラジカルの損傷抑制に用いられる各腫の抗酸化剤はそれら自体
が高い反応性を有しているため、抗酸化剤及びラジカル−除去酵素は使用におい
て非常に制限される。
、メトキシ基又は水酸基； Ｒ2はＬ−アスパルテート又はピルベート基；及び Ｒ3は水素原子又はフッ素原子を示す。 又、本発明は上記新規アンスラサイクリン誘導体の薬剤学的に許される塩を提
供する。 アンスラサイクリン系抗癌剤の心臓毒性は薬物の代謝過程から生成される酸素
ラジカルが主要因として推測される。このような酸素ラジカルによって引き起こ
される問題点を解決するために、毒性が多少減少された新規抗癌抗生物質の誘導
体を開発したり、又は抗酸化剤又はラジカルの除去酵素の併用療法が提案された
。アメリカ特許第５、６４６、１７７号は抗酸化剤であるグルタチオンをアンス
ラサイクリンの７番の位置に直接結合したアンスラサイクリン誘導体を開示して
いる。しかしながら、ラジカルの除去に関連した酵素に対して適合した条件が構
築されておらず、ラジカルの損傷抑制に用いられる各腫の抗酸化剤はそれら自体
が高い反応性を有しているため、抗酸化剤及びラジカル−除去酵素は使用におい
て非常に制限される。
【０００７】 酸素ラジカルの副作用を減少させることにおいて効果的な抗酸化活性を有しな
がら、安定性が高く、強力な抗癌活性を有する新規アンスラサイクリン系の抗癌
薬物の開発がさらに要求されており、従って本発明がなされたのである。 又、本発明の他の目的は化学式Iの新規アンスラサイクリングリコシド又はこ
の薬剤学的に許される塩を製造する方法を提供することにある。
がら、安定性が高く、強力な抗癌活性を有する新規アンスラサイクリン系の抗癌
薬物の開発がさらに要求されており、従って本発明がなされたのである。 又、本発明の他の目的は化学式Iの新規アンスラサイクリングリコシド又はこ
の薬剤学的に許される塩を製造する方法を提供することにある。
【０００８】 本発明の化学式Iの化合物は下記化学式IIを有する従来のアンスラサイクリン
グリコシド抗癌化合物の１４番位置にＬ−アスパルテート又はピルベートをエス
テル結合で連結させ、製造する。
グリコシド抗癌化合物の１４番位置にＬ−アスパルテート又はピルベートをエス
テル結合で連結させ、製造する。
【０００９】
【化５】化学式II 上記化学式から、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれは前記化学式Iで定義した
通りである。 上記化学式IIに示される公知のアンスラサイクリングリコシド系抗癌化合物は
本発明の新規アンスラサイクリン系化合物の製造方法に関する添付した図面の反
応式の出発物質１ａ−１ｆに該当する。本発明によると、化学式１に示される新
規アンスラサイクリングリコシド化合物の製造は図１にされた経路によって行わ
れる。 本発明の新規化合物を製造するため、公知の技術（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７：３３５（１９７４））が利用さ
れた。 本発明は下記実施例でより詳しく説明するが、これに限られるものではない。
下記実施例で、典型的なアンスラサイクリン化合物であるダウノマイシン（１ａ
）から製造されるアドリアマイシン１４−Ｌ−アスパルテート（３ａ）又はアド
リアマイシン１４−ピルベート（４ａ）について詳しく説明する。
通りである。 上記化学式IIに示される公知のアンスラサイクリングリコシド系抗癌化合物は
本発明の新規アンスラサイクリン系化合物の製造方法に関する添付した図面の反
応式の出発物質１ａ−１ｆに該当する。本発明によると、化学式１に示される新
規アンスラサイクリングリコシド化合物の製造は図１にされた経路によって行わ
れる。 本発明の新規化合物を製造するため、公知の技術（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７：３３５（１９７４））が利用さ
れた。 本発明は下記実施例でより詳しく説明するが、これに限られるものではない。
下記実施例で、典型的なアンスラサイクリン化合物であるダウノマイシン（１ａ
）から製造されるアドリアマイシン１４−Ｌ−アスパルテート（３ａ）又はアド
リアマイシン１４−ピルベート（４ａ）について詳しく説明する。
【００１０】
【発明の実施の形態１】
（１）実施例１ １４−ブロモダウノマイシン（ｂｒｏｍｏｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）塩酸塩（２ａ
）の製造 乾燥ジオキサン５０ml及びメタノール２５mlの混合物にダウノマイシン塩酸塩
１ｇを溶解させ、オルトギ酸トリメチル１０mlを添加した。室温で２０分間攪拌
した後、反応溶液にクロロホルム３.３ml内のブロム０.３７mlをゆっくり添加し
た。結果溶液を４０分間定置した後、再結晶のためにエチルエテール６００mlに
一度に注いだ。得られた沈殿物をエチルエテール及びアセトンで洗った後、真空
状態で乾燥させ、赤色の固体１.０ｇを得た：収率９５％；ｍ.ｐ.１７６−１７
７℃； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１６９０
−１７２０カルボニル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.04(bs, 1H, Ph-OH), 13.30(bs, 1H, Ph-OH), 7.91(bs, 2H, NH2), 7.91(bs,
2H, C1H, C3H), 7.89(bs, 1H, C2H), 5.55(bs, 1H, C1H), 5.28(bs, 1H, C7eqH)
, 4.85(m, 1H, C4H), 4.49(bs, 1H, C9OH), 4.21(q, J=6.6Hz, 1H, C5H), 4.00(
s, 2H, C14H), 3.97(s, 3H, OMe), 3.78(bs, 1H, C4OH), 3.60(bs, 1H, C3H), 3
.05(d, J=18.1Hz, 1H, C10eqH), 2.92(d, J=18.1 Hz, 1H, C10axH), 2.44(d, J=
14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.07(dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H, C8axH), 1.88(dd, J=12.
7, 9.0 Hz, C2H), 1.85(d, J=12.7, C2H), 1.65(d, J=6.6 Hz, 3H, C5Me)
）の製造 乾燥ジオキサン５０ml及びメタノール２５mlの混合物にダウノマイシン塩酸塩
１ｇを溶解させ、オルトギ酸トリメチル１０mlを添加した。室温で２０分間攪拌
した後、反応溶液にクロロホルム３.３ml内のブロム０.３７mlをゆっくり添加し
た。結果溶液を４０分間定置した後、再結晶のためにエチルエテール６００mlに
一度に注いだ。得られた沈殿物をエチルエテール及びアセトンで洗った後、真空
状態で乾燥させ、赤色の固体１.０ｇを得た：収率９５％；ｍ.ｐ.１７６−１７
７℃； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１６９０
−１７２０カルボニル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.04(bs, 1H, Ph-OH), 13.30(bs, 1H, Ph-OH), 7.91(bs, 2H, NH2), 7.91(bs,
2H, C1H, C3H), 7.89(bs, 1H, C2H), 5.55(bs, 1H, C1H), 5.28(bs, 1H, C7eqH)
, 4.85(m, 1H, C4H), 4.49(bs, 1H, C9OH), 4.21(q, J=6.6Hz, 1H, C5H), 4.00(
s, 2H, C14H), 3.97(s, 3H, OMe), 3.78(bs, 1H, C4OH), 3.60(bs, 1H, C3H), 3
.05(d, J=18.1Hz, 1H, C10eqH), 2.92(d, J=18.1 Hz, 1H, C10axH), 2.44(d, J=
14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.07(dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H, C8axH), 1.88(dd, J=12.
7, 9.0 Hz, C2H), 1.85(d, J=12.7, C2H), 1.65(d, J=6.6 Hz, 3H, C5Me)
【００１１】 （２）実施例２ アドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ａ）の製造 乾燥アセトン１リットルに１４ーブロモダウノマイシン塩酸塩１.０ｇ及びカ
リウムＬ−アスパルテート４.０ｇを溶解した後、２時間加温し、室温まで冷却
した。得た結晶を濾過し、同時に溶媒は真空下で除去した。生成物をテトラヒド
ロフラン２００ml内で再溶解し、エーテル塩酸塩を添加した後、−２０℃で２時
間反応させた。生成された固体を真空下で濾過した後、メタノール−塩化メチレ
ン内で再結晶してアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩０.７ｇ
を得た。収率６４％；ｍ.ｐ.１８９−１９１℃ ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.01(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd
m, 2H, C1H, C3H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs
, 1H, C7eqH), 4.82(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6
.8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz,
2H, C16H), 3.68(bs, 1H, C4OH), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H,
C10eqH), 2.58(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.47(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH),
2.27(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.06(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H),
1.95(d, J=12.0 Hz, 1H, C2H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
リウムＬ−アスパルテート４.０ｇを溶解した後、２時間加温し、室温まで冷却
した。得た結晶を濾過し、同時に溶媒は真空下で除去した。生成物をテトラヒド
ロフラン２００ml内で再溶解し、エーテル塩酸塩を添加した後、−２０℃で２時
間反応させた。生成された固体を真空下で濾過した後、メタノール−塩化メチレ
ン内で再結晶してアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩０.７ｇ
を得た。収率６４％；ｍ.ｐ.１８９−１９１℃ ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.01(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd
m, 2H, C1H, C3H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs
, 1H, C7eqH), 4.82(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6
.8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz,
2H, C16H), 3.68(bs, 1H, C4OH), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H,
C10eqH), 2.58(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.47(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH),
2.27(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.06(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H),
1.95(d, J=12.0 Hz, 1H, C2H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００１２】 （３）実施例３ アドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩（４ａ）の製造 乾燥アセトン１リットルに１４−ブロモダウノマイシン塩酸塩１.０ｇ及びナ
トリウムピルベート３.０ｇを溶解した後、２時間加温し、室温まで冷却した。
得た結晶を濾過し、同時に溶媒は真空下で除去した。生成物をテトラヒドロフラ
ン２００ml内で再溶解し、エーテル塩酸塩を添加した後、−２０℃で２時間反応
させた。生成された固体を真空下で濾過した後、メタノール−塩化メチレン内で
再結晶してアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩０.６ｇを得た。収率５
８％；ｍ.ｐ.１８２−１８５℃ ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.99(bs, 1H, Ph-OH), 13.29(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C3H), 7.69(bs, 1H, C2H), 5.31(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7eqH),
4.81(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.32(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=6.8 H
z, 1H, C5H), 4.00(s, 3H, OMe), 3.76(bs, 1H, C4H), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.1
2(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.51(d, J=1
4.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.21(s, 3H, C17H
), 1.98(dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.89(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0
Hz, 3H, C5Me)
トリウムピルベート３.０ｇを溶解した後、２時間加温し、室温まで冷却した。
得た結晶を濾過し、同時に溶媒は真空下で除去した。生成物をテトラヒドロフラ
ン２００ml内で再溶解し、エーテル塩酸塩を添加した後、−２０℃で２時間反応
させた。生成された固体を真空下で濾過した後、メタノール−塩化メチレン内で
再結晶してアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩０.６ｇを得た。収率５
８％；ｍ.ｐ.１８２−１８５℃ ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.99(bs, 1H, Ph-OH), 13.29(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C3H), 7.69(bs, 1H, C2H), 5.31(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7eqH),
4.81(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.32(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=6.8 H
z, 1H, C5H), 4.00(s, 3H, OMe), 3.76(bs, 1H, C4H), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.1
2(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.51(d, J=1
4.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.21(s, 3H, C17H
), 1.98(dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.89(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0
Hz, 3H, C5Me)
【００１３】 （４）実施例４ カルミノマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ｂ）の製造 カルミノマイシンを用いて前記実施例１及び２と同様に実施してカルミノマイ
シン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率４１％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７３０
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.01(bs, 1H, Ph-OH), 13.95, 13.89(bs, 2H, Ph-OH), 8.04(bs, 2H, NH2), 7.
92(dd m, 2H, C1H, C3H), 7.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 4
.95(bs, 1H, C7eqH), 4.88(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.02(
q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.00(s, 2H, C14H), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3
.63(bs, 1H, C4OH), 3.23(bs, 1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.
55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.47(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.24(dd, J=
14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.06(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.95(d, J=12
.0 Hz, 1H, C2H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
シン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率４１％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７３０
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.01(bs, 1H, Ph-OH), 13.95, 13.89(bs, 2H, Ph-OH), 8.04(bs, 2H, NH2), 7.
92(dd m, 2H, C1H, C3H), 7.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 4
.95(bs, 1H, C7eqH), 4.88(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.02(
q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.00(s, 2H, C14H), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3
.63(bs, 1H, C4OH), 3.23(bs, 1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.
55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.47(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.24(dd, J=
14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.06(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.95(d, J=12
.0 Hz, 1H, C2H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００１４】 （５）実施例５ カルミノマイシン−１４−パルベート塩酸塩（４ｂ）の製造 カルミノマイシンを用い、前記実施例１及び３と同様に実施してカルミノマイ
シン−１４−Ｌ−パルベート塩酸塩を製造した。収率３７％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.93(bs, 1H, Ph-OH), 13.38, 13.29(bs, 2H, Ph-OH), 8.07(bs, 2H, NH2), 7.
93(m, 2H, C1H, C3H), 7.69(bs, 1H, C2H), 5.31(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H,
C7eqH), 4.70(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q,
J=6.8 Hz, 1H, C5H), 3.75(bs, 1H, C4OH), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.10(d, J=18.
2 Hz, 1H, C10eqH), 3.05(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d, J=14.2 Hz, 1H
, C8eqH), 2.25(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 1.98(dd
, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.87(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H, C 5 Me)
シン−１４−Ｌ−パルベート塩酸塩を製造した。収率３７％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.93(bs, 1H, Ph-OH), 13.38, 13.29(bs, 2H, Ph-OH), 8.07(bs, 2H, NH2), 7.
93(m, 2H, C1H, C3H), 7.69(bs, 1H, C2H), 5.31(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H,
C7eqH), 4.70(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q,
J=6.8 Hz, 1H, C5H), 3.75(bs, 1H, C4OH), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.10(d, J=18.
2 Hz, 1H, C10eqH), 3.05(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d, J=14.2 Hz, 1H
, C8eqH), 2.25(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 1.98(dd
, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.87(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H, C 5 Me)
【００１５】 （６）実施例６ イダルビシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ｃ）の製造 イダルビシンを用い、前記実施例４と同一に実施してイダルビシン−１４−Ｌ
−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率３９％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７３０
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.00(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 3
H, C1H, C3H, C4H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.60(bs, 1H, C1H), 5.15(b
s, 1H, C7eqH), 4.90(m, 1H, C4H), 4.67(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.10(q, J=
6.8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.65(b
s, 1H, C4OH), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.50(d,
J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.45(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.25(dd, J=14.0,
5.0Hz, 1H, C8axH), 2.10(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.90(d, J=12.0 Hz
, 1H, C2H), 1.22(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率３９％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７３０
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.00(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 3
H, C1H, C3H, C4H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.60(bs, 1H, C1H), 5.15(b
s, 1H, C7eqH), 4.90(m, 1H, C4H), 4.67(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.10(q, J=
6.8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.65(b
s, 1H, C4OH), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.50(d,
J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.45(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.25(dd, J=14.0,
5.0Hz, 1H, C8axH), 2.10(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.90(d, J=12.0 Hz
, 1H, C2H), 1.22(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００１６】 （７）実施例７ イダルビシン−１４−Ｌ−ピルベート塩酸塩（４ｃ）の製造 イダルビシンを用い、前記実施例５と同一に実施してイダルビシン−１４−Ｌ
−ピルベート塩酸塩を製造した。収率４２％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.90(bs. 1H, Ph-OH), 13.39(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.93(m, 3
H, C1H, C3H, C4H), 7.65(bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7 eq H), 4.70(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=
6.8 Hz, 1H, C5H), 3.76(bs, 1H, C4OH), 3.65(bs, 1H, C 3H), 3.12(d, J=18.2
Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C 10axH), 2.51(d, J=14.2 Hz, 1H
, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C 8axH), 2.21(s, 3H, C 17H), 1.98(
dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.89(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H,
C5Me)
−ピルベート塩酸塩を製造した。収率４２％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.90(bs. 1H, Ph-OH), 13.39(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.93(m, 3
H, C1H, C3H, C4H), 7.65(bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7 eq H), 4.70(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=
6.8 Hz, 1H, C5H), 3.76(bs, 1H, C4OH), 3.65(bs, 1H, C 3H), 3.12(d, J=18.2
Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C 10axH), 2.51(d, J=14.2 Hz, 1H
, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C 8axH), 2.21(s, 3H, C 17H), 1.98(
dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.89(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H,
C5Me)
【００１７】 （８）実施例８ ４´−メトキシアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ｄ）の
製造 ４´−メトキシダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して４´−
メトキシダウノマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率３
２％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.09(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd m
, 2H, C1H, C3H), 7.65(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs,
1H, C7eqH), 4.96(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.
8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.81(s, 3H, C4OMe),
3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H,
C10eqH), 2.55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.46(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH),
2.25(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.04(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1
.95(d, J=12.0 Hz, 1H, C2H), 1.23(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
製造 ４´−メトキシダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して４´−
メトキシダウノマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率３
２％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.09(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd m
, 2H, C1H, C3H), 7.65(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs,
1H, C7eqH), 4.96(m, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.
8 Hz, 1H, C5H), 4.02(s, 2H, C14H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.81(s, 3H, C4OMe),
3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.28(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H,
C10eqH), 2.55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.46(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH),
2.25(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.04(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1
.95(d, J=12.0 Hz, 1H, C2H), 1.23(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００１８】 （９）実施例９ ４´−メトキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩（４ｄ）の製造 ４´−メトキシダウノマイシンを用い、前記実施例５と同一に実施して４´−
メトキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３８％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 13.27(bs, 1H, Ph-OH), 8.05(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C 3H), 7.67(bs, 1H, C 2H), 5.31(bs, 1H, C 1H), 5.30(bs, 1H, C7eq H), 4.85(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C 14H), 4.10(q, J=6
.8 Hz, 1H, C5H), 4.00(s, 3H, OMe), 4.10(s, 3H, C4OMe), 3.67(bs, 1H, C3H)
, 3.12(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d
, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.24(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H,
C17H), 1.98(dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.86(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.20(d,
J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
メトキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３８％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 13.27(bs, 1H, Ph-OH), 8.05(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C 3H), 7.67(bs, 1H, C 2H), 5.31(bs, 1H, C 1H), 5.30(bs, 1H, C7eq H), 4.85(m, 1H, C4H), 4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C 14H), 4.10(q, J=6
.8 Hz, 1H, C5H), 4.00(s, 3H, OMe), 4.10(s, 3H, C4OMe), 3.67(bs, 1H, C3H)
, 3.12(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.07(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d
, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.24(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H,
C17H), 1.98(dd, J=13.2, 6.4 Hz, C2H), 1.86(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.20(d,
J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
【００１９】 （１０）実施例１０ ４´−デオキシアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ｅ）
の製造 ４´−デオキシダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して４´−
デオキシアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率
３４％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.05(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd m
, 2H, C1H, C3H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs,
1H, C7eqH), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.
02(s, 2H, C14H), 3.97(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.26(bs,
1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH
), 2.46(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.
16(m, 2H, C2H, C4H), 2.05(m, 2H, C2H, C4H), 1.29(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
の製造 ４´−デオキシダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して４´−
デオキシアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率
３４％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.05(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 8.01(bs, 2H, NH2), 7.90(dd m
, 2H, C1H, C3H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs,
1H, C7eqH), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.
02(s, 2H, C14H), 3.97(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.26(bs,
1H, C3H), 2.85(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.55(d, J=18.5 Hz, 1H, C10axH
), 2.46(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.0, 5.0Hz, 1H, C8axH), 2.
16(m, 2H, C2H, C4H), 2.05(m, 2H, C2H, C4H), 1.29(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００２０】 （１１）実施例１１ ４´−デオキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩（４ｅ）の製造 ４´−デオキシダウノマイシンを用い、前記実施例５と同一に実施して４´−
デオキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３８％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.97(bs, 1H, Ph-OH), 13.32(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C3H), 7.65(bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7eqH),
4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 3.75(
bs, 1H, C4H), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.18(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.06(d,
J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.55(d, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2,
5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 2.07(m, C2H, C4H), 1.97(m, C2H, C 4 H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
デオキシアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３８％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.97(bs, 1H, Ph-OH), 13.32(bs, 1H, Ph-OH), 8.00(bs, 2H, NH2), 7.90(m, 2
H, C1H, C3H), 7.65(bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.30(bs, 1H, C7eqH),
4.45(s, 1H, C9OH), 4.30(s, 2H, C14H), 4.10(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 3.75(
bs, 1H, C4H), 3.69(bs, 1H, C3H), 3.18(d, J=18.2 Hz, 1H, C10eqH), 3.06(d,
J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.55(d, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH), 2.27(dd, J=14.2,
5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 2.07(m, C2H, C4H), 1.97(m, C2H, C 4 H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
【００２１】 （１２）実施例１２ ３´−フルオロアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩（３ｆ）
の製造 ３´−フルオロダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して３´−
フルオロアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率
２８％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.00(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 7.90(dd m, 2H, C1H, C3H), 7.
60(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs, 1H, C7eqH), 4.95(m
, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.0
0(s, 2H, C14H), 3.90(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.67(bs,
1H, C4OH), 3.58(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.58(d, J=
18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.45(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.25(dd, J=14.0, 5.
0Hz, 1H, C8axH), 2.00(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.95(d, J=12.0 Hz, 1
H, C2H), 1.25(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
の製造 ３´−フルオロダウノマイシンを用い、前記実施例４と同一に実施して３´−
フルオロアドリアマイシン−１４−Ｌ−アスパルテート塩酸塩を製造した。収率
２８％； ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 14.00(bs, 1H, Ph-OH), 13.95(bs, 1H, Ph-OH), 7.90(dd m, 2H, C1H, C3H), 7.
60(t, J=8.0 Hz, 1H, C2H), 5.63(bs, 1H, C1H), 5.05(bs, 1H, C7eqH), 4.95(m
, 1H, C4H), 4.60(t, J=8.0 Hz, 1H, C17H), 4.05(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.0
0(s, 2H, C14H), 3.90(s, 3H, OMe), 3.80(d, J=8.0 Hz, 2H, C16H), 3.67(bs,
1H, C4OH), 3.58(bs, 1H, C3H), 2.80(d, J=18.5 Hz, 1H, C10eqH), 2.58(d, J=
18.5 Hz, 1H, C10axH), 2.45(d, J=14.0 Hz, 1H, C8eqH), 2.25(dd, J=14.0, 5.
0Hz, 1H, C8axH), 2.00(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H, C2H), 1.95(d, J=12.0 Hz, 1
H, C2H), 1.25(d, J=6.3 Hz, 3H, C5Me)
【００２２】 （１３）実施例１３ ３´−フルオロアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩（４ｆ）の製造 ３´−フルオロダウノマイシンを用い、前記実施例５と同一に実施して３´−
フルオロアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３２％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.89(bs, 1H, Ph-OH), 13.25(bs, 1H, Ph-OH), 7.90(m, 2H, C1H, C3H), 7.65(
bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.23(bs, 1H, C7eqH), 4.80(m, 1H, C4H),
4.45(s, 1H, C9OH), 4.32(s, 2H, C14H), 4.15(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.05(s
, 3H, OMe), 3.78(bs, 1H, C4H), 3.70(bs, 1H, C3H), 3.12(d, J=18.2 Hz, 1H,
C10eqH), 3.05(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH),
2.25(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 1.98(dd, J=13.2,
6.4 Hz, C2H), 1.92(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.28(d, J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
フルオロアドリアマイシン−１４−ピルベート塩酸塩を製造した。収率３２％；
ＩＲスペクトル（cm-1） ３４００−３５５０（水酸基）、３０００−３０５０（フェニル基）、１７２５
（エステル基）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ） 13.89(bs, 1H, Ph-OH), 13.25(bs, 1H, Ph-OH), 7.90(m, 2H, C1H, C3H), 7.65(
bs, 1H, C2H), 5.30(bs, 1H, C1H), 5.23(bs, 1H, C7eqH), 4.80(m, 1H, C4H),
4.45(s, 1H, C9OH), 4.32(s, 2H, C14H), 4.15(q, J=6.8 Hz, 1H, C5H), 4.05(s
, 3H, OMe), 3.78(bs, 1H, C4H), 3.70(bs, 1H, C3H), 3.12(d, J=18.2 Hz, 1H,
C10eqH), 3.05(d, J=18.2 Hz, 1H, C10axH), 2.50(d, J=14.2 Hz, 1H, C8eqH),
2.25(dd, J=14.2, 5.1Hz, 1H, C8axH), 2.20(s, 3H, C17H), 1.98(dd, J=13.2,
6.4 Hz, C2H), 1.92(d, J=13.2 Hz, C2H), 1.28(d, J=6.0 Hz, 3H, C5Me)
【００２３】 本発明者は上記化学式Ｉに表示される化合物が従来のアンスラサイクリングリ
コシド抗癌剤と類似した抗腫瘍の活性を有しながら期待したように心臓毒性が減
少されたことを確認した。従って、本発明の化学式Ｉの化合物は低い心臓毒性と
優れた抗腫瘍活性を有するため、抗腫瘍剤としての用途が考えられる。
コシド抗癌剤と類似した抗腫瘍の活性を有しながら期待したように心臓毒性が減
少されたことを確認した。従って、本発明の化学式Ｉの化合物は低い心臓毒性と
優れた抗腫瘍活性を有するため、抗腫瘍剤としての用途が考えられる。
【００２４】 生物学的な活性 下記試験例を通じて、本発明による化学式１の化合物は公知のアンスラサイク
リン系抗癌物質であるダウノマイシン及びアドリアマイシンと類似である抗腫瘍
活性を有しながら、心臓毒性が非常に軽減されることを確認した。
リン系抗癌物質であるダウノマイシン及びアドリアマイシンと類似である抗腫瘍
活性を有しながら、心臓毒性が非常に軽減されることを確認した。
【００２５】 試験例１ 腫瘍試験動物に対する抗腫瘍の効果 （１）試験動物 Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した５週のＢＤＦ１マ
ウスの側部にＢ１６の黒色腫の組織を皮下移植した。別途でルイス肺腫瘍、固形
癌を５週のＢＤＦ１マウスの鼠蹊部から脇の皮下組織内に移植した。
ウスの側部にＢ１６の黒色腫の組織を皮下移植した。別途でルイス肺腫瘍、固形
癌を５週のＢＤＦ１マウスの鼠蹊部から脇の皮下組織内に移植した。
【００２６】 （２）医薬製剤化及び投与 試験群及び対照群を試験するため、アドリアマイシンを注射用で製剤化するた
めに水に溶解し、製剤化された医薬を試験動物群２群、Ｂ１６の黒色腫のマウス
及びルイス肺癌マウスに多様な投与量で腫瘍移植した後１日、８日、１５日及び
２２日、即ち、１週間おきに総４回を静脈投与した。 対照群には生理食塩水を１kg体重当たり１０ml投与した。
めに水に溶解し、製剤化された医薬を試験動物群２群、Ｂ１６の黒色腫のマウス
及びルイス肺癌マウスに多様な投与量で腫瘍移植した後１日、８日、１５日及び
２２日、即ち、１週間おきに総４回を静脈投与した。 対照群には生理食塩水を１kg体重当たり１０ml投与した。
【００２７】 （３）体重測定 試験対象の各々のマウスの体重を試験群の分離日及び医薬投与日に測定した。
体重の変化に対するデータは試験後の１日及び８日に測定された体重に基いたも
のである。
体重の変化に対するデータは試験後の１日及び８日に測定された体重に基いたも
のである。
【００２８】 （４）腫瘍成長の抑制 生き残った試験動物の腫瘍の体積をルイス肺癌腫の癌腫の移植後１６日目に、
そして、Ｂ１６黒色腫の癌腫の移植した後１８日目とに測定した。腫瘍の体積は
１/２ａｂ2に従って計算し、上記ａはデジタルキャリパスで測定された固形腫瘍
の長軸の長さ（mm）であり、ｂは短軸の長さである。 腫瘍成長の抑制（ＴＧＩ）は次の数学式１に従って計算した。 数学式１ ＴＧＩ（％）＝（１− Ｖt/Ｖc）×１００ 上記数学式から、Ｖtは医薬が投与された試験群の平均腫瘍体積であり、Ｖcは
溶媒が投与された対照群の平均腫瘍体積である。
そして、Ｂ１６黒色腫の癌腫の移植した後１８日目とに測定した。腫瘍の体積は
１/２ａｂ2に従って計算し、上記ａはデジタルキャリパスで測定された固形腫瘍
の長軸の長さ（mm）であり、ｂは短軸の長さである。 腫瘍成長の抑制（ＴＧＩ）は次の数学式１に従って計算した。 数学式１ ＴＧＩ（％）＝（１− Ｖt/Ｖc）×１００ 上記数学式から、Ｖtは医薬が投与された試験群の平均腫瘍体積であり、Ｖcは
溶媒が投与された対照群の平均腫瘍体積である。
【００２９】 （５）生存度及び寿命延長（ＩＬＳ）の観察 試験動物の生存如何を確認するため、毎日２回ずつ観察し、癌腫細胞を移植し
た後、死亡時までの生存期間は日と示した。６０日間続いて観察し、その日の後
にも生き続けた動物は生存者として見なした。 それぞれの医薬の抗癌効果をＩＬＳで平価し、これは対照群に対する医薬−処
理動物での平均生存期間の比率（％）から得ることができた。ＩＬＳは腫瘍の移
植後、６１日目に平価された。
た後、死亡時までの生存期間は日と示した。６０日間続いて観察し、その日の後
にも生き続けた動物は生存者として見なした。 それぞれの医薬の抗癌効果をＩＬＳで平価し、これは対照群に対する医薬−処
理動物での平均生存期間の比率（％）から得ることができた。ＩＬＳは腫瘍の移
植後、６１日目に平価された。
【００３０】 （６）インビボでの抗腫瘍活性に対する試験 Ｂ１６黒色腫 ＢＤＦ１マウスの皮下組織内に移植されたＢ１６マウスの黒色腫に対する試験
医薬の抗腫瘍活性は次の表１の通りである。 ＴＧＩに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/kg
の投与量又はそれ以上の投与量で有効な効果を示したが、アドリアマイシンは１
０mg/kgの投与量で効果を示し、上記結果は癌腫の移植した後の１８日目の観察
によるものである。１０mg/kgのアドリアマイシンが投与されたマウス群に対し
ては、最大ＴＧＩが５８％であった。しかしながら、新規アンスラサイクリン誘
導体は５０mg/kgの投与量で最大ＴＧＩが８９％であった。従って、本発明の新
規アンスラサイクリン誘導体の全てはアドリアマイシンよりさらに強くＢ１６黒
色腫の成長を抑制したことを確認することができた。 ＩＬＳに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
g又はそれ以上が投与された群で効果的であり、アドリアマイシンは５.０及び１
０.０mg/kgが投与された群で効果的であり、上記結果は３０％又はその以上のＩ
ＬＳに基ついたものである。新規アンスラサイクリン誘導体の場合は５０.０mg/
kgの投与量で、最大ＩＬＳが２９０−５８５％となり、アドリアマイシンの場合
は１０.０mg/kgの投与量で最大ＩＬＳが１１９％となった。
医薬の抗腫瘍活性は次の表１の通りである。 ＴＧＩに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/kg
の投与量又はそれ以上の投与量で有効な効果を示したが、アドリアマイシンは１
０mg/kgの投与量で効果を示し、上記結果は癌腫の移植した後の１８日目の観察
によるものである。１０mg/kgのアドリアマイシンが投与されたマウス群に対し
ては、最大ＴＧＩが５８％であった。しかしながら、新規アンスラサイクリン誘
導体は５０mg/kgの投与量で最大ＴＧＩが８９％であった。従って、本発明の新
規アンスラサイクリン誘導体の全てはアドリアマイシンよりさらに強くＢ１６黒
色腫の成長を抑制したことを確認することができた。 ＩＬＳに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
g又はそれ以上が投与された群で効果的であり、アドリアマイシンは５.０及び１
０.０mg/kgが投与された群で効果的であり、上記結果は３０％又はその以上のＩ
ＬＳに基ついたものである。新規アンスラサイクリン誘導体の場合は５０.０mg/
kgの投与量で、最大ＩＬＳが２９０−５８５％となり、アドリアマイシンの場合
は１０.０mg/kgの投与量で最大ＩＬＳが１１９％となった。
【表１】
【００３１】 ルイス肺癌腫 ＢＤＦ１マウスの皮下組織内に移植されたルイス肺癌腫に対する本発明の新規
アンスラサイクリン誘導体の抗癌活性は次の表２の通りである。 ＴＧＩに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
gの投与量、又はその以上が投与量で医薬的に有効な効果を示したが、アドリア
マイシンは１０.０mg/kgの投与量で効果を示し、上記結果は癌腫移植の後１８日
目の観察によるものである。１０mg/kgのアドリアマイシンが投与されたマウス
群に対しては、最大ＴＧＩが５８％であった。反面、腫瘍−不在の状態は本発明
の新規アンスラサイクリン誘導体が５０mg/kgの投与量で投与されたマウスのみ
で観察された。 ＩＬＳに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
gの投与量、又はその以上が投与された群で効果的であり、上記結果は３０％又
はこの以上のＩＬＳに基づいたものである。新規アンスラサイクリン誘導体の場
合は５０.０mg/kgの投与量で、最大ＩＬＳが２４５％となり、アドリアマイシン
の場合は１０.０mg/kgの投与量で最大のＩＬＳが５８％となった。 上記試験結果は、本発明の新規アンスラサイクリン誘導体が従来のアドリアマ
イシンと比べて、最大ＴＧＩ及び最大ＩＬＳのような抗癌の効果がありながらも
、さらに減少された毒性を示し、より広い投与量の範囲で医薬的に有効な活性を
有するということを示している。
アンスラサイクリン誘導体の抗癌活性は次の表２の通りである。 ＴＧＩに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
gの投与量、又はその以上が投与量で医薬的に有効な効果を示したが、アドリア
マイシンは１０.０mg/kgの投与量で効果を示し、上記結果は癌腫移植の後１８日
目の観察によるものである。１０mg/kgのアドリアマイシンが投与されたマウス
群に対しては、最大ＴＧＩが５８％であった。反面、腫瘍−不在の状態は本発明
の新規アンスラサイクリン誘導体が５０mg/kgの投与量で投与されたマウスのみ
で観察された。 ＩＬＳに対しては、本発明の全ての新規アンスラサイクリン誘導体は２５mg/k
gの投与量、又はその以上が投与された群で効果的であり、上記結果は３０％又
はこの以上のＩＬＳに基づいたものである。新規アンスラサイクリン誘導体の場
合は５０.０mg/kgの投与量で、最大ＩＬＳが２４５％となり、アドリアマイシン
の場合は１０.０mg/kgの投与量で最大のＩＬＳが５８％となった。 上記試験結果は、本発明の新規アンスラサイクリン誘導体が従来のアドリアマ
イシンと比べて、最大ＴＧＩ及び最大ＩＬＳのような抗癌の効果がありながらも
、さらに減少された毒性を示し、より広い投与量の範囲で医薬的に有効な活性を
有するということを示している。
【表２】 上記の表１及び２のデータからわかるように、本発明の新規アンスラサイクリ
ン化合物は強力な抗癌活性を示し、これは単独で又は他の従来の抗癌剤と併用使
用され、臨床で利用される抗腫瘍剤として非常に有用である。 化学式１に示した本発明のアンスラサイクリン化学物は生体内で抗腫瘍作用が
行われるとき、細胞内のエステラーゼによってエステル結合が切断し、母化合物
と同一である形を有するため、母抗癌剤と類似した抗癌の効能を示すものと判断
される。例えば、番号１の本発明の化合物は生体内でエステラーゼによってアド
リアマイシン及びＬ−アスパルテートで分解され、生成されたアドリアマイシン
は抗癌の効果を表す。 一方、本発明の新規抗癌薬物に対する心臓毒性は次のように実施した。
ン化合物は強力な抗癌活性を示し、これは単独で又は他の従来の抗癌剤と併用使
用され、臨床で利用される抗腫瘍剤として非常に有用である。 化学式１に示した本発明のアンスラサイクリン化学物は生体内で抗腫瘍作用が
行われるとき、細胞内のエステラーゼによってエステル結合が切断し、母化合物
と同一である形を有するため、母抗癌剤と類似した抗癌の効能を示すものと判断
される。例えば、番号１の本発明の化合物は生体内でエステラーゼによってアド
リアマイシン及びＬ−アスパルテートで分解され、生成されたアドリアマイシン
は抗癌の効果を表す。 一方、本発明の新規抗癌薬物に対する心臓毒性は次のように実施した。
【００３２】 試験例２ 心臓毒性の平価 （１）試験動物 試験動物として体重が約２００gの雄性のスプラグー−ドルリー（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系のラットを使用した。環境及び感染によるストレスを排
除するため、動物室を２２℃恒温とＳＰＦ条件で保持させた。上記ラットをエテ
ールで麻酔した後、１週間に一回ずつ５週間試験しようとする化合物を腹腔内に
注射した。 対照群として、アドリアマイシン及びダウノマイシンのそれぞれを４mg/kgの
投与量で投与し、アンスラサイクリンのアスパルテート誘導体及びピルベート基
誘導体のそれぞれを５mg/kg及び３.５mg/kgで投与して心臓毒性の試験をした。
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系のラットを使用した。環境及び感染によるストレスを排
除するため、動物室を２２℃恒温とＳＰＦ条件で保持させた。上記ラットをエテ
ールで麻酔した後、１週間に一回ずつ５週間試験しようとする化合物を腹腔内に
注射した。 対照群として、アドリアマイシン及びダウノマイシンのそれぞれを４mg/kgの
投与量で投与し、アンスラサイクリンのアスパルテート誘導体及びピルベート基
誘導体のそれぞれを５mg/kg及び３.５mg/kgで投与して心臓毒性の試験をした。
【００３３】 （２）心電図の試験 前記ラットをエテールで麻酔後、足を固定板に固定させた。心電計の二つの電
極をそれぞれ胸部の右上部位置及び左下部位置に連結して標準リムリード（Ｌｉ
ｍｂ Ｌｅａｄ）IIの心電図を記録した。記録はＧｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐ
ｈ（Ｍｏｄｅｌ ７９Ｅ、Ｗｉｄｅ−Ｂａｎｄ ＡＣ、 ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉ
ｅｒ Ｍｏｄｅｌ ７Ｐ５Ｂ）で実施し、拍動数、ＰＱ期間、ＱＲＡコンプレッ
クス、ＳＴ期間、ＱＴ期間、ＴＰ期間及びＴ波を測定した。
極をそれぞれ胸部の右上部位置及び左下部位置に連結して標準リムリード（Ｌｉ
ｍｂ Ｌｅａｄ）IIの心電図を記録した。記録はＧｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐ
ｈ（Ｍｏｄｅｌ ７９Ｅ、Ｗｉｄｅ−Ｂａｎｄ ＡＣ、 ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉ
ｅｒ Ｍｏｄｅｌ ７Ｐ５Ｂ）で実施し、拍動数、ＰＱ期間、ＱＲＡコンプレッ
クス、ＳＴ期間、ＱＴ期間、ＴＰ期間及びＴ波を測定した。
【表３】
【００３４】 （３）試験結果 アドリアマイシン及び新規アンスラサイクリン誘導体による体重変化 薬物処理をしない対照群は６週間徐々に体重が増加したが、アドリアマイシン
が投与された試験群では体重増加速度が非常に減少された。アドリアマイシン−
投与群は投与した後、２週から死亡する４週まで酷い毒性症状を示した。 これと逆に、本発明の新規アンスラサイクリン誘導体が投与された試験群では
同一な体重増加速度が観察された。しかしながら、表３に記載のように、投与量
を５倍増加した場合には、対照群より少し劣る体重増加状態を表した。特に、本
発明の誘導体がアドリアマイシンと同一である当量で投与されたラットは体の全
体として異状なく、正常的なラットと同一な行動を見せた。
が投与された試験群では体重増加速度が非常に減少された。アドリアマイシン−
投与群は投与した後、２週から死亡する４週まで酷い毒性症状を示した。 これと逆に、本発明の新規アンスラサイクリン誘導体が投与された試験群では
同一な体重増加速度が観察された。しかしながら、表３に記載のように、投与量
を５倍増加した場合には、対照群より少し劣る体重増加状態を表した。特に、本
発明の誘導体がアドリアマイシンと同一である当量で投与されたラットは体の全
体として異状なく、正常的なラットと同一な行動を見せた。
【００３５】 アドリアマイシン及び新規アンスラサイクリン誘導体によるＥＣＧ変化 対照群にはＥＧＣが変化されず、アドリアマイシン−投与群では典型的なＥＣ
Ｇ変化が観察された。投与した後、３週乃至４週からＥＣＧ変化が始め、回復の
段階で悪化された。投与した後３週から、非常にＥＣＧ変化が起こし、この後は
アドリアマイシン−投与群のラットが心臓異状で死亡したからＥＣＧ変化が観察
されなかった。 アドリアマイシン−投与によって激しい変化が発生されるＥＣＧ要素であるＱ
Ｔ、ＳＴ、ＴＰ期間及びＴ波の高さをアンスラサイクリン誘導体−投与群で調査
した。その結果、アンスラサイクリン誘導体−投与群のＥＣＧ状態は正常的なラ
ットと殆ど同一であり、これは本発明の新規アンスラサイクリンの誘導体が殆ど
心臓毒性を示さないことがわかる。 本発明の化合物は薬剤学的に許される担体又は希釈剤と共に非経口又は経口投
与することができる。口腔投与の場合には、本発明の化合物は錠剤又は他の適合
した剤形として製剤化することができる。本発明の化合物の非経口投与の例は、
動物の場合は腹腔注射、皮下注射、静脈内注射及び動脈注射を含み、人の場合は
静脈内注射又は動脈注射及び局部注射を含む。本発明の新規化合物の投与量は投
与経路及び患者又は動物の状態、即ち年、体重、性、感受性、食餌、投与時間、
併用投与される薬物、症状の程度等によって決まる。本発明の化学物が抗腫瘍剤
として利用される場合には、アドリアマイシンより広い範囲の投与量で投与する
ことができ、望ましくは１日当たり５.０乃至２５mg/kg体重の投与量である。 又、化学式１の化合物はグラム陽性のバクテリアに対して抗菌の活性を示すた
め、前記した投与経路を通して前記投与量でグラム陽性バクテリアによって起き
る病の治療に利用することができる。
Ｇ変化が観察された。投与した後、３週乃至４週からＥＣＧ変化が始め、回復の
段階で悪化された。投与した後３週から、非常にＥＣＧ変化が起こし、この後は
アドリアマイシン−投与群のラットが心臓異状で死亡したからＥＣＧ変化が観察
されなかった。 アドリアマイシン−投与によって激しい変化が発生されるＥＣＧ要素であるＱ
Ｔ、ＳＴ、ＴＰ期間及びＴ波の高さをアンスラサイクリン誘導体−投与群で調査
した。その結果、アンスラサイクリン誘導体−投与群のＥＣＧ状態は正常的なラ
ットと殆ど同一であり、これは本発明の新規アンスラサイクリンの誘導体が殆ど
心臓毒性を示さないことがわかる。 本発明の化合物は薬剤学的に許される担体又は希釈剤と共に非経口又は経口投
与することができる。口腔投与の場合には、本発明の化合物は錠剤又は他の適合
した剤形として製剤化することができる。本発明の化合物の非経口投与の例は、
動物の場合は腹腔注射、皮下注射、静脈内注射及び動脈注射を含み、人の場合は
静脈内注射又は動脈注射及び局部注射を含む。本発明の新規化合物の投与量は投
与経路及び患者又は動物の状態、即ち年、体重、性、感受性、食餌、投与時間、
併用投与される薬物、症状の程度等によって決まる。本発明の化学物が抗腫瘍剤
として利用される場合には、アドリアマイシンより広い範囲の投与量で投与する
ことができ、望ましくは１日当たり５.０乃至２５mg/kg体重の投与量である。 又、化学式１の化合物はグラム陽性のバクテリアに対して抗菌の活性を示すた
め、前記した投与経路を通して前記投与量でグラム陽性バクテリアによって起き
る病の治療に利用することができる。
【００３６】
以上のように、本発明による新規アンスラサイクリン化合物は公知のアンスラ
サイクリン薬物と類似した抗腫瘍活性を表しながら、公知のアンスラサイクリン
薬物よりさらに軽減された心臓毒性を表す。従って、本発明による新規アンスラ
サイクリン誘導体は臨床で抗腫瘍剤として利用することができる。又、化学式１
に示されるアンスラサイクリン化合物は塩状態で存在するため、水に対する溶解
度が非常に大きく、安定性も高いから化学的に扱いやすい。 本発明によって提供される化合物は低い心臓毒性を表しながら、白血病細胞及
び試験動物の腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示し、これによって固形癌及び腹
水癌のような悪性腫瘍の治療のための抗腫瘍として利用することができる。 本発明において例示に上述し、使用された用語は本発明を制限するためのこと
ではなく、より詳しく説明するためのことである。本明細書の教示事項から本発
明の多い変形が可能である。従って、本発明は上述したものと異なって添付した
請求範囲の範囲内で実施することができる。
サイクリン薬物と類似した抗腫瘍活性を表しながら、公知のアンスラサイクリン
薬物よりさらに軽減された心臓毒性を表す。従って、本発明による新規アンスラ
サイクリン誘導体は臨床で抗腫瘍剤として利用することができる。又、化学式１
に示されるアンスラサイクリン化合物は塩状態で存在するため、水に対する溶解
度が非常に大きく、安定性も高いから化学的に扱いやすい。 本発明によって提供される化合物は低い心臓毒性を表しながら、白血病細胞及
び試験動物の腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を示し、これによって固形癌及び腹
水癌のような悪性腫瘍の治療のための抗腫瘍として利用することができる。 本発明において例示に上述し、使用された用語は本発明を制限するためのこと
ではなく、より詳しく説明するためのことである。本明細書の教示事項から本発
明の多い変形が可能である。従って、本発明は上述したものと異なって添付した
請求範囲の範囲内で実施することができる。
【図１】本発明の新規アンスラサイクリングリコシド抗癌物質の製造経路を
示した図式図である。
示した図式図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガング フン ス 大韓民国 463−070 ソンナン シティ， ブンダン−グ， ヤタプ−ドン， モク レン−マウル， ハソン ビレッジ， 707−101 (72)発明者 ノ ヤング セ 大韓民国 561−210 ゼンジュ シティ， ホソン−ドン １−ガ， ドンシン ア パートメント， ３−1008 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 JJ47 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA10 MA01 MA04 NA07 NA14 ZB26
Claims (6)
- 【請求項１】 次の化学式Ｉの新規アンスラサイクリングリコシド誘導体： 【化１】化学式I 前記化学式から、Ｒ1及びＲ4は同一であり、別のものであり、それぞれは水
素原子、メトキシ基又は水酸基； Ｒ2はＬ−アスパルテート又はピルベート基；及び Ｒ3は水素原子又はフッ素原子を示めす。 - 【請求項２】 前記アンスラサイクリングリコシド誘導体は薬剤学的に許さ
れる担体又は希釈剤と混ぜて非毒性の薬剤学的に許される酸−付加塩の形で存在
することを特徴とする請求項１に記載の新規アンスラサイクリングリコシド誘導
体。 - 【請求項３】 有効成分として請求項１記載の化学式Ｉのアンスラサイクリ
ングリコシド誘導体を含み、又は請求項２に記載の前記誘導体の酸−付加塩を含
む抗癌剤。 - 【請求項４】 アドリアマイシンの公知の投与量より２乃至２０倍の単位投
与量を有する請求項３の抗癌剤を含む薬剤学的造成物を投与する段階を含む腫瘍
の治療方法。 - 【請求項５】 微生物の成長を抑えることにおいて有効な量の請求項１の化
学式１で示されるアンスラサイクリングリコシド又は請求項２の酸−付加塩を有
効成分として含む抗生剤。 - 【請求項６】 次の化学式IIで示される化合物のエステル化反応の段階を含
む次の化学式Iで示されるアンスラサイクリングリコシド誘導体の製造方法。 【化２】化学式I： 前記化学式から、Ｒ1又はＲ4は同一であり、別のものであり、それぞれは水素
原子、メトキシ基又は水酸基；Ｒ2はＬ−アスパルテート又はピルベート基；及
びＲ3は水素原子又はフッ素原子を示し、 【化３】化学式II： 前記化学式から、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は上述の通りである。
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|---|---|---|---|
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| KR1019980016348A KR19990084528A (ko) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | 신규 안트라사이클린 유도체 및 제조방법 |
| PCT/KR1999/000220 WO1999057126A1 (en) | 1998-05-07 | 1999-05-07 | Novel anthracycline derivatives and their preparation |
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|---|---|
| JP2002513797A true JP2002513797A (ja) | 2002-05-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000547095A Pending JP2002513797A (ja) | 1998-05-07 | 1999-05-07 | 新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2002513797A (ja) |
| KR (2) | KR19990084528A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504657A (ja) * | 2002-07-24 | 2006-02-09 | ユニべルシテ・カトリック・ドゥ・ルベン | アンスラサイクリン−ペプチドコンジュゲートの合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5430146A (en) * | 1977-08-05 | 1979-03-06 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivatives and their preparation |
| JPH0742304B2 (ja) * | 1986-12-05 | 1995-05-10 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 |
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-
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- 1998-05-07 KR KR1019980016348A patent/KR19990084528A/ko not_active Application Discontinuation
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1999
- 1999-05-07 EP EP99919679A patent/EP1075484A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-07 KR KR10-2000-7012427A patent/KR100398289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 WO PCT/KR1999/000220 patent/WO1999057126A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-07 JP JP2000547095A patent/JP2002513797A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990084528A (ko) | 1999-12-06 |
| EP1075484A1 (en) | 2001-02-14 |
| WO1999057126A1 (en) | 1999-11-11 |
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| KR100398289B1 (ko) | 2003-09-19 |
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