JP2005513156A - 抗新生物薬における長鎖脂肪アルコール置換基 - Google Patents

抗新生物薬における長鎖脂肪アルコール置換基 Download PDF

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Abstract

一般的な抗新生物薬に１つまたは２つのＲ２およびＲ３が５〜３０個の炭素原子を有する非常に特異的な非分岐Ω−ヒドロキシアルキル基、（Ω−ヒドロキシ）アルケニル基、Ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（Ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基が結合して、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ａは１，２−ジメチレン、１，３−トリメチレン、１，２−シクロペンチレン、または１，２−シクロへキシレンである）で例示される腫瘍選択的抱合体を形成する、新規の腫瘍選択性抗新生物薬を特徴とする。これらの化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、およびプロドラッグ誘導体は有益な化学療法薬である。

Description

本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ：
Figure 2005513156
（式中、Ｒ１は、同一であるか異なり、一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ω−ヒドロキシアルキル、（ω−ヒドロキシ）アルケニル、（ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル）、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基から選択され、上記のアルコール分子部分は非分岐であり、５〜３０個の炭素原子を含み、Ａは１，２−ジメチレン、１，３−トリメチレン、１，２−シクロペンチレン、または１，２−シクロへキシレンである）の新規の抗新生物有効性長鎖ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルケニル化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、およびプロドラッグ誘導体に関する。
架橋単位Ａに結合した置換基Ｒ２およびＲ３は、Ａの任意の炭素尾原子に結合することができる。
癌治療で使用される多数の抗新生物薬のうちで、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルが最も著名である。その抗腫瘍活性の発見のために、多数のそのアナログが合成および評価されている。標的は、副作用が軽減された化学療法薬を見出すことである。抗新生物薬のクラスは、「癌化学療法薬」、Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ編、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｂｏｏｋ、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９９５に記載されている。白金（ＩＩ）複合体のうち、これらのいくつかの誘導体は、シスプラチンよりも毒性が低く、癌治療で広範に使用されている。このような各化合物の説明および白金（ＩＩ）制癌剤（ｃａｎｃｅｒｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）の一般的態様は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１３版、１８３２、２３４１、６９８１およびＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、１９８７、２６、６１５に記載されている。５−フルオロウラシルおよび誘導体の引例は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１３版、４２０８および１８５６に記載されている。
抗新生物薬は、新生物細胞だけでなく正常な細胞に対する細胞傷害薬であり、重篤な副作用を起こし、頻繁に首尾のよい癌治療を妨害する。これは、広範に使用されている白金（ＩＩ）複合体および５−フルオロウラシルだけでなく、他の全ての有効な抗癌薬でも起こる。
本特許出願の目的は、より選択的な（すなわち、先行技術の抗新生物薬よりも特異的に新生物細胞をターゲティングする）新規の抗新生物薬を提供することにある。
抗新生物細胞を選択的にターゲティングするために、腫瘍細胞と非悪性対応物との相違に関して改良された抗新生物薬をデザインしなければならない。
腫瘍細胞と非悪性細胞とのこのような顕著な相違は、その脂質の特徴にある。新生物細胞は不飽和化酵素（Ｏ−アルキルグリセロールモノオキシゲナーゼ）と呼ばれる酵素を欠くので、動物およびヒトの新生物組織の代謝することができないエーテル脂質レベルが増加した。対照的に、酵素を含む非悪性細胞は、これらの稀な脂質をプラズマロゲン（エノールエーテル脂質）経路を介してグリセロールと脂肪酸に代謝することができる。したがって、非悪性細胞は、非常に低レベルのエーテル脂質を含む。エーテル脂質代謝におけるこの顕著な相違により、脂肪アルコールの薄層クロマトグラフィによってその脂質から得た腫瘍細胞も検出可能である。さらに、正常な組織と比較した場合、新生物の非エステル化脂肪アルコールの含有量は約３０倍であることが見出された。この主題についての包括的な説明は、Ｆ．Ｓｎｙｄｅｒ、「エーテル脂質」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｌｏｎｄｏｎ、２７３〜２９５、１９７２に記載されている。
この概念を使用して、アルキルリソリン脂質（ａｌｋｙｌｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）の相対細胞傷害性が説明されている（Ｊ．Ｋｏｅｔｔｉｎｇ編、Ｆａｔ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、９０、１９８８、３４５〜３５１）。
したがって、本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩは、悪性および非悪性組織のエーテル脂質の組み込みのために１つまたは２つの非常に特異的な長鎖脂肪アルコールを含む。
あるいは、これらは、化学合成によって既に組み込まれた末端グリセロールエーテル部分を有する１つまたは２つの非常に特異的なアルキルまたはアルケニル置換基を含む。そのより良好な水溶性とは別に、これらの後者の化合物の自明な利点は、特定のエーテル脂質の生合成においてさらなる工程を必要としないという点である。したがって、本発明の化合物を含むグリセリルエーテル内に長鎖のアルキルは必要ない。白金抗新生物薬およびフルオロウラシル誘導体のうち、化合物を含むこのようなグリセリルエーテルは調製も調査もされていなかった。上記のエーテル脂質代謝の相違のために、化合物Ｉ、ＩＩ，およびＩＩＩの組み込み後、得られたエーテル脂質は、癌性腫瘍組織と比較して非悪性組織でより迅速に代謝されると説明される。これらは、癌性腫瘍組織での主にエーテル脂質レベルの増加および長期継続を好むので、新生物を選択的に治療可能である。あるいは、非悪性組織では、本発明の化合物の適用後、エーテル脂質の正常な生体酸化後に組み込まれたグリセリルエーテル部分をグリセロールとカルボキシアルキルアミン白金（ＩＩ）複合体に代謝することができる。最も重要には、このようなカルボキシ含有アミン−白金（ＩＩ）複合体は、毒性が低いことが公知である（グリシン−白金（ＩＩ）複合体については、ドイツ特許出願第３１２８１４４号を参照のこと）。したがって、非悪性組織に対する本発明の実質的に毒性の低い化合物は合理的である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞株ＭＨＥＣ ５Ｔ、ＬＬＣ、およびＥＡ．ｈｙ９２６に対する本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの抗新生物活性を同定した。３つの代表的な化合物は、臨床的に使用されている抗新生物薬と同一の阻害濃度を示した。
最近、白金（ＩＩ）複合体の範囲内で親油性抗癌薬が明らかになった（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、１５２５〜１５３０）。これらの先行技術の化合物がエーテル脂質の組み込みに必要な末端ω−ヒドロキシアルキル基を欠くので、これらの興味深い化合物の親油性も細胞内薬物蓄積を好むにもかかわらず、腫瘍組織の選択的活性を理由付けることができない。
３−ヒドロキシプロピル−１，２−ジアミンおよびビス−４−ヒドロキシブチルアミン白金（ＩＩ）複合体が明らかになった（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８３、３１、１４６９〜７３およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２９５９〜２９６５）。また、比較的短鎖のヒドロキシアルキル鎖は、腫瘍のエーテル脂質への選択的組み込みを好まない。
抗癌薬の首尾のよい適用の必要条件は、腫瘍組織への組み込みである。長鎖アルキル基およびアルケニルアルコール基ならびにそのグリセリルエーテルに関して、これらは実際にラットの肝臓に全てが有効に組み込まれることが見出された（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９７１、１２、２１７〜２２０）。
トリアシルグリセロールの生合成によって偶数のＣを含む天然脂肪酸がこれらのエステル脂質に支配的に組み込まれることが周知である。しかし、脂肪アルコールを用いてこれは得られない。グリセリルエーテルとしての非天然のＣ１７脂肪アルコールが幼若ラットの全ての組織に十分に組み込まれることが見出された（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８８、２２７、１８７〜１９０）。利用可能な証拠は、エーテル結合を切断することなく食事性１−Ｏ−ヘプタデシル−ｓｎ−グリセロールが組み込まれることを示す。
したがって、アルキルまたはアルケニル分子部分に偶数のＣを有する本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩだけでなく、非天然の奇数の化合物もまた潜在的な抗新生物薬として有用である。アルキルまたはアルケニル分子部分の鎖数は、５〜３０である。好ましい範囲は７〜２０個の炭素原子である。特に好ましい範囲は、１２、１６、１７、または１８個の炭素原子である。置換基Ｒ２およびＲ３を含むグリセリルの好ましい炭素数は、５〜２０個である。
本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのアルケニル分子部分内のＣ＝Ｃ二重結合は、任意の内部の位置に存在し得る。オレイン酸アルコールに関連する９位に二重結合を有する化合物が好ましい。アルケニル分子部分が９−オクタデセニルである化合物が特に好ましい。
二重結合の幾何学は、シスまたはトランスであり得る。好ましい幾何学はシスである。
本発明の目的は、公知の抗新生物薬よりも新生物細胞に対して選択的な新規の癌治療薬クラスを提供することにある。これらは、抱合体を形成する非常に特異的な長鎖アルコール残基またはそのグリセリルエーテルを含むという点で先行技術から公知の化合物と異なる。
したがって、本発明は、動物およびヒトの治療に重要な新規且つ選択的な抗新生物薬クラスを提供することを目的とする。
本発明の新規の化合物ＩおよびＩＩは、有益な抗新生物薬である。これらを多種の癌（例えば、皮膚癌、乳癌、結腸癌、特に肝臓癌）に対して使用することができる。
薬学的に許容可能な一般的な遊離基Ｒ１は、先行技術で公知である。これらの基は、反応性遊離基であえることが公知である。薬学的適用のために十分に安定で水溶性である場合、これらの基は本発明の化合物ＩおよびＩＩの広い範囲内で変化することができる。これらのリガンドはｉｎ ｖｉｖｏで交換されるか加水分解されることが公知である。例えば、シスプラチン中の塩素原子は、水溶液中で水酸基に加水分解される。基Ｒ１は、無機酸または有機酸に由来し得る。これらは、個別の基でも５員環もしくは６員環に結合していても良い。薬学的に許容可能な無機基Ｒ１の例は、クロロ基、ブロモ基、ニトラト基、チオシアナト基、スルファト基であり、薬学的に受容可能な有機基は、ビス−ノナデカノアト基、１，１−シクロプロパン−ジカルボキシラト基、１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト基、ヒドロキシアセタト基、またはオキサラト基などである。基Ｒ１の要件は、当該分野で公知であり、例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、９９、６３２〜６４１またはＣｈｅｍ．ｉ．ｕ．Ｚｅｉｔ、１９８３、６、１９０〜１９９で考察されている。
基Ｒ２の末端置換基は、水酸基または２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基である。後者の側鎖を含む化合物は、側鎖あたり２つの水酸基のために水溶性がより高い。これらは、ｉｎ ｖｉｖｏでジアシルグリセリルエーテルまたはその関連するリン脂質を形成するグリセリル部分を既に含む。上記の水酸基を、低級アルキルカルボン酸、好ましくは酢酸でエステル化することもできる。ｉｎ ｖｉｖｏで天然のエステラーゼによって容易に脱エステル化されるので、本発明の化合物のこのようなアシル化誘導体はプロドラッグとして作用することができる。
薬学的に許容可能な塩は、それ自体が公知の無機塩または有機塩である。
薬学的に許容可能なエステル誘導体は、親アルコールまたはグリセリルエーテルがｉｎ ｖｉｖｏで遊離される脂肪酸残基または加水分解可能な基などの比較的安定な基である。このようなエステル誘導体の例は、酢酸塩または蟻酸塩などである。薬学的に許容可能なエステル誘導体はまた、ジヒドロキシ白金（ＩＶ）誘導体由来のものが含まれる。これらのエステル誘導体は、経口吸収性（ｒｅｓｏｒｂａｂｉｌｉｔｙ）を好み、本発明の白金（ＩＩ）複合体のプロドラッグとして作用する。例は、蟻酸塩、酢酸塩、または酪酸塩である。このような白金プロドラッグは、当該分野で公知であり、例えば、Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ、「シスプラチン」（Ｂ．Ｌｉｐｐｅｒｔ編）、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ、Ｗｅｉｈｅｉｍ、１９９９、４９７〜５２１に記載されている。しかし、本発明の化合物のジヒドロキシ白金（ＩＶ）誘導体自体もプロドラッグとして作用することができる。これらは、ｉｎ ｖｉｖｏで抗新生物白金（ＩＩ）複合体に代謝される。抗新生物薬としてのジヒドロキシ白金（ＩＶ）複合体もまた、例えば、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、１９７７、ドイツ特許第２７１５４９２号および同第１９７７１０２０号に記載されている。
白金（ＩＩ）クラスまたはフルオロウラシル誘導体に例示される腫瘍選択性抗新生物薬を得るための非常に特異的な長鎖ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシアルキル基、または２，３−ジヒドロキシプロピルオキシアルケニル基の組み込み原理を、他の一般的な抗新生物薬に適用して他の腫瘍選択性抱合体を誘導することもできる。所望の抱合体に改変することができるこのような薬剤は、例えば、「癌化学療法薬」、Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ編、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｂｏｏｋ、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、１９９５、４０〜４１またはＭｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ、第１３版、４９２６、２００１に列挙されている。上記の原理は、癌治療における最も重要な問題の１つへの広範な適用性に対する新規の解決策である。
本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩは、いくつかの立体化学形態で存在することができる。化合物ＩまたはＩＩの白金リガンドに関して、シス幾何学が好ましい。化合物ＩＩのヒドロキシアルキル基およびヒドロキシアルケニル基に関して、（Ｒ）および（Ｓ）型鏡像異性体が有用であるか、ラセミ混合物を使用することができる。化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのグリセリル残基に関しても、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置またはラセミ混合物を使用して組織中に組み込むことができるが、個別の立体異性体が好ましい。
本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩを、単独または任意の多数の薬学的調製物中で他の有効成分と共に使用することができる。これらの調製物自体が公知である。これらを、カプセル形態、錠剤、粉末、溶液、懸濁液、またはエリキシルで使用することができる。これらを、経口、静脈内、または筋肉内に投与することができる。
胃腸管を介した吸収に適切な形態で調製物を投与することが好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってよく、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、またはポリビニルピロリジノン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または許容可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの一般的な薬剤の賦形剤を含み得る。それ自体が公知のプロセスによって錠剤をコートすることができる。経口液体調製物は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルなどの形態であり得るか、例えば、使用前の水または他の適切な賦形剤を使用した再構成のための乾燥製品として存在し得る。この型の液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用硬化油（例えば、アーモンド油）、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール）、防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などのそれ自体が公知の添加物を含み得る。座剤は、それ自体が公知の座剤用基剤（例えば、バターまたは他のグリセリド）を含む。
注射調製物は、アンプル中の単位投与形態または防腐剤を添加したいくつかの投与量を含むコンテナであり得る。調製物は、懸濁液、溶液、または乳濁液を含む油性または水性賦形剤の形態で存在することができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に適切な賦形剤（例えば、滅菌した無発熱物質水または生理学的食塩水）を使用した再構成用の粉末形態であり得る。
調製物は、鼻腔および咽喉組織の粘膜を介した吸収に適切な形態でも存在することができ、粉末もしくは液体スプレーまたは吸入、甘い食品の摂取（ｓｕｃｋｉｎｇ ｓｗｅｅｔｓ）、咽喉用の塗り薬（ｔｈｒｏａｔ ｐａｉｎｔｓ）などの形態であり得る。局所的に適用することができるか、疎水性賦形剤中で軟膏、クリーム、ローション、塗り薬（ｐａｉｎｔｓ）、粉末などに処方することができる。
本発明の調製物は、賦形剤に加えて、安定剤、結合剤、抗酸化剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤、または香料などの他の成分を含み得る。
さらに、調製物は、１つまたは複数の活性な新生物薬（例えば、メトトレキセートなど）を含み得る。
本発明の調製物を、種々の単位投与形態（例えば、経口で摂取することができる固体または液体投与形態）で投与することができる。調製物は、固体または液体で単位用量あたり０．１〜９９％の活性な材料を含み得る。好ましい範囲は、約１０〜６０％である。調製物は、一般に、１５〜約１０００ｍｇの有効成分を含むが、一般に、約５０〜５００ｍｇの範囲の用量を使用することが好ましい。非経口投与の場合、単位用量は、通常、純粋な化合物を含む滅菌水溶液または溶解することができる可溶性粉末の形態である。
本発明の化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩを、利用可能な出発材料からの数工程を要する従来の方法によって調製する。Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩが誘導される反応スキームを、明細書の実施例に示す。
以下の実施例は、本発明の生成物、プロセス、および調製物を例示する。
（シス−（ビス−（６−アミン−１−ヘキサノール）−ジクロロ白金（ＩＩ））（１ａ）の調製）
Figure 2005513156
電磁撹拌機を取り付けた２５ｍｌのフラスコ中で、６−アミノヘキサノール（１４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に１Ｎの塩化水素水溶液（１．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃の浴温度で撹拌して透明な溶液を得た。その後、Ｋ２ＰｔＣｌ４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）水溶液（１．０ｍｌ）を添加した。３時間以内に、１ＮのＮａＯＨ水溶液の滴下により、赤色溶液が淡黄色に変化し、ベージュ色の沈殿物が形成された。黒色白金水酸化物の形成を回避するために、反応溶媒がアルカリ性にならないように特別の注意を払った。０．９６ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（０．９６ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液のｐＨは６であり、０℃で１０分間静置した。遠心分離によって沈殿物を回収した。５％冷塩化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で３回洗浄し、最後に冷水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、ベージュ色粉末（１２２ｍｇ、５０％）を得た。ＣｌリガンドがＤＭＳＯ−ｄ６に交換されるので、ＤＭＳＯ−ｄ６への溶解直後にＮＭＲスペクトルをとるべきである：１．４（８Ｈ，ｍ）、１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ。
（シス−（ビス−（１２−アミン−１−ドデカノール）−ジクロロ白金（ＩＩ））（１ｂ）の調製）
Figure 2005513156
電磁撹拌機を取り付けた２５ｍｌのフラスコ中で、１２−アミノドデカノール（３８５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に１Ｎの塩化水素水溶液（１．９１ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃の浴温度で撹拌した。その後、Ｋ２ＰｔＣｌ４（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。２時間以内に、１ＮのＮａＯＨ水溶液の滴下により、ベージュ色の沈殿物が得られた。黒色白金水酸化物の形成を回避するために、反応溶媒がアルカリ性にならないように特別の注意を払った。１．５８ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（１．５８ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液のｐＨは６であり、さらに３０分間撹拌し、その後０℃で１０分間静置した。遠心分離によって沈殿物を回収した。５％冷塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で３回洗浄し、最後に冷水（１０ｍｌ）で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、ベージュ色粉末（５３０ｍｇ、１００％）を得た。ＤＭＦ−ｄ７中でのＮＭＲスペクトル：１．３（３２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、１．５（４Ｈ，ｍ）、１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．８（４Ｈ，ｍ）、３．５（４Ｈ，ｍ）、４．３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１（８Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）ｐｐｍ。
（シス−（９，１０−ジアミノ−１−デカノール）−ジクロロ白金（ＩＩ）（２ａ）の合成）
Figure 2005513156
（１−ベンジルオキシ−９−デセン）
Figure 2005513156
ゴム製セプタム、電磁撹拌機、および発酵管を取り付けた三口フラスコ中で、０℃の水素化ナトリウム（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの懸濁液に臭化ベンジル（７．６６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。その後、５分以内に９−デカン−１−オール（７．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、ガス発生が終了するまで混合物を室温で１４時間撹拌した。得られた無色の懸濁液を、氷水（６００ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルの一部（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液の一部（４００ｍｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の真空蒸発後、黄色のオイル（１２．００ｇ）を得た。トルエン（４００ｍｌ画分）を使用したシリカゲル（４５０ｇ、０．０６３〜０．２００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィによってこれを精製した。画分６および７から、純粋な液体生成物（１０．０３ｇ、９１％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３３３０、２９３０、２８５０、１７２５、１６３５、１４９０、１４５０、１３６０、１２００、１０９５、１０２５、９９５、９１０ｃｍ−１。
（９−アジド−１−ベンジルオキシ−１０−ヨードデカン）
Figure 2005513156
電磁撹拌機および滴下漏斗を取り付けた乾燥２５ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、２０℃のアジ化ナトリウム（１．４０ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）の懸濁液に塩化ヨウ素（１．５４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）溶液を１０分以内にゆっくり添加した。得られたアジ化ヨウ素の橙褐色溶液を、−１５℃で１５分間撹拌した。その後、１−ベンジルオキシ−９−デセン（２．１０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）溶液を添加し、さらなるアセトニトリル（１ｍｌ）で滴下漏斗をリンスした。次いで（ｔｅｎ）、反応混合物を室温で３日間撹拌した。暗褐色反応混合物を、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物をエーテルの一部（１０ｍｌ）で３回抽出した。その後、あわせた有機溶液を、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水の一部（１０ｍｌ）で３回洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた黄色オイルを、シクロヘキサン／トルエン（３：１）および１００ｍｌ画分を使用したシリカゲル（１００ｇ、０．０６３〜０．２００ｍｍ）でのクロマトグラフィによって精製した。画分１１〜２２から、透明オイルとして生成物を得た（２．５４ｇ（７２％））。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３０３０、２９４０、２８６０、２１００、１４５５、１３６５、１３５０、１２６０、１２０５、１１９０、１１０５、１０３０、９１０、８９０、８２０、６７０ｃｍ−１。
（１−ベンジルオキシ−９，１０−ジアジドデカン）
Figure 2005513156
乾燥１０ｍｌ加圧フラスコ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｌａｓｋ）中で、９−アジド−１−ベンジルオキシ−１０−ヨードデカン（１，５６２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（７３３ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封し、反応混合物を、１００℃の浴温度で２日間撹拌した。褐色懸濁液に水（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルの一部（４０ｍｌ）で３回抽出した。有機溶液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液の一部（４０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、真空下で溶媒を除去して、褐色オイルを得た。これを、ヘキサン／トルエン（２：１）および４０ｍｌ画分を使用したシリカゲル（４０ｇ、０．０６３〜０．２００ｍｍ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。画分７〜２２から、透明オイルとして純粋な生成物を得た（９５８ｍｇ、７７％）。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３０３０、２９３０、２８６０、２１００、１７１５、１４９０、１４４５、１３５０、１２６０、１１００、１０３０、９１５、６６０ｃｍ−１。
（９，１０−ジアミノ−１−デカノール−ジヒドロクロリド）
Figure 2005513156
電磁撹拌機およびゴム製セプタムを取り付けた水素化装置中で、１０％パラジウム−炭素（５２０ｍｇ）を、室温で１０分間メタノール中で予め水素化した。その後、１−ベンジルオキシ−９，１０−ジアジドデカン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）溶液をシリンジで添加し、得られた混合物を、室温で１．５時間水素化した。このプロセス中に窒素が形成するにつれて、水素の取り込みを体積では認められないが、ｔｌｃによってのみ認められる。装置を、窒素でフラッシュし、水素化分解によってベンジルエーテル基を脱保護するために反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．０２ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２分間の撹拌後、水素化分解を室温で一晩継続した。水素の取り込みが完了した。Ｇ４ガラスフィルターを介した濾過によって触媒を除去し、メタノール（全部で６０ｍｌ）および水（全部で６０ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、得られたベージュ色の残渣を、高真空下で乾燥させた（３２０ｍｇ、８１％、ｍｐ１２５〜１２８℃）。ＩＲスペクトル：３３４０、３１６０、３０２０、２９３０、２８５０、１６２５、１６０１、１５６９、１５３２、１４９０、１４６５、１４５４、１０６０、１０４０、１０２０ｃｍ−１。
（シス−（９，１０−ジアミノ−１−デカノール）−ジクロロ白金（ＩＩ））
Figure 2005513156
２５ｍｌのフラスコ中で、９，１０−ジアミノ−１−デカノールジヒドロクロリド（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍｌ）の混合物を６５℃に加熱し、透明なベージュ色のＫ２ＰｔＣｌ４（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）を添加した。２時間以内に、１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加し、赤色溶液が黄色沈殿の形成につれて脱色された。黒色白金水酸化物の形成を回避するために、反応溶媒がアルカリ性にならないように特別の注意を払った。１．１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（１．１０ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液のｐＨは６であり、０℃で１０分間静置した。遠心分離によって沈殿物を回収した。冷水の一部（４ｍｌ）で２回洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、ベージュ色粉末（２２８ｍｇ、７９％、ｍｐ＞２２０℃）を得た。ＣｌリガンドがＤＭＳＯ−ｄ６に交換されるので、ＤＭＳＯ−ｄ６での溶解直後にＮＭＲスペクトルをとるべきである：１．１２−１．３２（ｂｒ．ｓ，１０Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９８−５．６０（ｍ，４Ｈ）。
（１（（１２’−アセトキシドデシルオキシ）−メチル）−５−フルオロウラシル（３ａ））
Figure 2005513156
（１２−アセトキシ−１−クロロメトキシドデカン）
Figure 2005513156
ガス注入管および電磁撹拌機を取り付けた乾燥１０ｍｌ二口フラスコ中で、１２−アセトキシ−ドデカノール（２．６１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥塩化メチレン（１．７ｍｌ）溶液に、無メタノールパラホルムアルデヒド（０．３２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた０℃の乾燥塩化水素懸濁液に２．５時間導入した。透明な溶液が得られた。溶液への乾燥窒素の５分間の通過によって過剰な塩化水素を除去した。硫酸マグネシウムを添加し、濾過し、残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、黄色オイルが残存した（２．８３ｇ、９１％）。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲ分光学により、純度６６％であることが明らかとなった。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトル：１．００−１．４８（ｍ，１６Ｈ）、１．４８−１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）。生成物をさらに精製することなく直接使用した。
（１−（（１２’−アセトキシドデシルオキシ）−メチル）−５−フルオロウラシル）
Figure 2005513156
電磁撹拌機、ゴム製セプタム、およびアルゴンを満たしたバルーンを取り付けた乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、上記粗１２−アセトキシ−１−クロロメトキシドデカン（２７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（０．５ｍｌ）の混合物に、２，４−ビス−（トリエチルシリルオキシ）−５−フルオロピリミジン（３１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。添加後、セプタムを乾燥還流冷却器と取り替え、混合物を１００℃で２日間加熱した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液の一部（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水相を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去し、黄色オイルとして粗生成物が残存した。これを、トルエン／酢酸エチル（４：１）および１０ｍｌ画分を使用したシリカゲル（１２ｇ、０．０４〜０．０６ｍｍ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。画分８〜１３から、純粋な生成物を得た（１１８ｍｇ、５０％、ｍｐ８４〜８７℃）。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトル：０．８０−１．７０（ｍ，２０Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（５−フルオロ−１−（（１２’−ヒドロキシドデシルオキシ）−メチル）−ウラシル（３ｂ））
Figure 2005513156
ゴム製セプタム、電磁撹拌機、およびアルゴンを満たしたバルーンを取り付けた１０ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、わずかに濁った１−（（１２’−アセトキシドデシルオキシ）−メチル）−５−フルオロウラシル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノール（２．２ｍｌ）溶液に、２．２Ｎのナトリウムメトキシド（０．０２ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をシリンジで添加し、混合物を室温で２時間撹拌して、透明の溶液を得た。これを、２ＮのＨＣｌを含む乾燥メタノール溶液（ｐＨ＝４）で中和した。真空下で溶媒を除去し、得られた塩化ナトリウムも含む粗生成物（無色固体）を、クロロホルム／メタノール（９：１）および５ｍｌ画分を使用したシリカゲル（６ｇ、０．０４〜０．０６ｍｍ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。画分２および３から、無色粉末として純粋な生成物を得た（１０６ｍｇ、９１％、ｍｐ８７〜８９℃）。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトル：１．００−１．９５（ｍ，２０Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（［（１０−（２，３−ジアセチルオキシプロピルオキシ）デシルオキシ））−メチル］−５−フルオロウラシル（３ｃ））
Figure 2005513156
（１０−ウンデセニルｐ−トルエンスルホナート）
Figure 2005513156
電磁撹拌機、ゴム製セプタム、および窒素を満たしたバルーンを取り付けた乾燥２５ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、１０−ウンデセノール（５．０ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２．２ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トシルクロリド（４．６０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４８時間撹拌した。粘性反応混合物を、エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液の一部（５０ｍｌ）で２回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去し、黄色オイルが残存した。これを、トルエン／酢酸エチル（９：１）および２００ｍｌ画分を使用したシリカゲル（０．０６３〜０．２００ｍｍ、２１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。画分３〜１０から、淡黄色オイルとして純粋な生成物を得た（６．６８ｇ、８５％）。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３０６０、２９３０、２８６０、１６４０、１３６０、１１９５、１１８０、１１００、９２０、８２０、６７０ｃｍ−１。
（２，２−ジメチル−４−（１０−ウンデセニルオキシメチル）−１，３−ジオキソラン）
Figure 2005513156
電磁撹拌機を取り付けた５０ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、１０−ウンデセニルｐ−トルエンスルホナート（５．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＬ−イソプロピリデングリセロール（２．１０ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（１２．０ｍｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたり添加した。次いで、反応混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテルの一部（６０ｍｌ）で４回抽出した。相分離を行うために、ＮａＣｌを添加した（約１ｇ）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、最初にトルエン（画分１〜５）およびその後にトルエン／酢酸エチル（１９：１、画分６〜２０）での１５０ｍｌ画分を使用したシリカゲル（０．０６３〜０．２００ｍｍ、１６０ｇ）でのクロマトグラフィによって精製した。画分６〜１０から、淡黄色オイルとして生成物を得た（３．６３ｇ、７７％）。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３６９０、３０８０、３０６０、２９９０、２９３０、２８６０、１６４０、１３８５、１３７５、１２４５、１２２０、１１６０、１１２０、１０９０、１０５５ｃｍ−１。
（ラセミ１−Ｏ−（１０−ウンデセニル）−グリセロール）
Figure 2005513156
電磁撹拌機および還流冷却器を取り付けた５０ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、２，２−ジメチル−４−（１０−ウンデセニルオキシメチル）−１，３−ジオキソラン（３．３９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を含む酢酸／水（４：１、２５ｍｌ）の溶液を６５℃で３時間加熱し、溶媒を真空蒸発させた。得られたオイルを、乾燥エタノールの一部で３回溶解および蒸発させて、部分的に結晶化させた。次いで、デシケーター中でシリカゲルにて２４時間真空乾燥させた。得られた無色固体（２．７８ｇ、９６％、ｍｐ３５〜３７℃）を、さらに精製することなく使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３６９０、３５８０、３５００、３０７０、３０６０、２９３０、２８６０、１６４０、１４６５、１２５０、１１２０、１０６０、１０４０、１０００、９２０ｃｍ−１。
（ラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−ウンデセニル）−グリセロール）
Figure 2005513156
ラセミ１−Ｏ−（１０−ウンデセニル）−グリセロール（１．９０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（９．０ｍｌ）溶液に、無水酢酸を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液の一部（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去して、無色オイルが残存した（２．４９ｇ、９８％）。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３０４０、２９２０、２８５０、１７４０、１６３５、１４５５、１４３５、１３７０、１２２５、１１２０、１０４５、１０１５、９６０、９１０ｃｍ−１。
（ラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−ヒドロキシデシル）−グリセロール）
Figure 2005513156
ガス注入管および電磁撹拌機を取り付けた二口２５０ｍｌフラスコ中で、ラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−ウンデセニル）−グリセロール（３．１４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（８０ｍｌ）溶液に、−５５〜−５０℃でオゾンと酸素との混合物を導入した。次いで、混合物を、０℃でさらに１１時間静置した。ｔｌｃは、完全な変換を示した。水（１１ｍｌ）を添加し、得られた透明溶液を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（３０ｍｌ）の懸濁液に滴下した。無色の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）の添加後、反応混合物を、塩化メチレンの一部（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機溶液を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、１００ｍｌの画分およびトルエン／酢酸エチル（９：１、画分１〜７）、（４：１、画分８〜１５）、および（１：１、画分１６〜２５）を使用したシリカゲル（０．０４０〜０．０６０ｍｍ、１００ｇ）で精製した。画分８〜１７から、淡黄色オイルとして純粋な生成物を得た（２．４１ｇ、７６％）。ＣＨ２Ｃｌ２中でのＩＲスペクトル：３６２０、３０６０、２９３０、２８６０、１７４０、１４６５、１３７５、１２７０、１２３０、１１２５、１０５０、１０２０ｃｍ−１。
（ラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−クロロメトキシデシル）−グリセロール）
Figure 2005513156
ガス注入管および電磁撹拌機を取り付けた乾燥１０ｍｌ二口フラスコ中で、０℃のラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−ヒドロキシデシル）−グリセロール（１．９３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびトリオキサン（０．１３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥塩化水素を２．５時間導入した。透明な溶液が得られた。溶液への乾燥窒素の５分間の通過によって過剰な塩化水素を除去した。溶液への乾燥窒素の５分間の通過によって過剰な塩化水素を除去した。硫酸マグネシウムおよびジクロロエタン（５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、残渣をジクロロエタン（５ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、無色オイルが残存した（１．４１ｇ、８９％）。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトル：１．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ−５．３Ｈｚ）、３．６７（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ−３．８Ｈｚ）、５．１８（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）。生成物をさらに精製することなくすぐに使用した。
（［１０−（２，３−ジアセトキシプロピルオキシ）デシルオキシ））−メチル］−５−フルオロウラシル）
Figure 2005513156
磁撹拌機、ゴム製セプタム、およびアルゴンを満たしたバルーンを取り付けた乾燥１０ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、２，４−ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５−フルオロピリミジン（１．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（３．０ｍｌ）溶液に、上記粗ラセミ２，３−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−クロロメトキシデシル）−グリセロール（１．４１ｇ、純度７０％、２．５９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。エタノール（０．５ｍｌ）を添加し、白色沈殿を形成させた。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を、１００ｍｌの画分およびトルエン／酢酸エチル（２：１、画分１〜９）および（１：１、画分１０〜１６）を使用したシリカゲル（０．０６３〜０．２００ｍｍ、１００ｇ）でのクロマトグラフィによって精製した。画分６〜１２から、淡黄色オイルとして純粋な生成物を得た（９２８ｍｇ、７６％）。ＣＤＣｌ３中でのＮＭＲスペクトル：１．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（［１０−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）デシルオキシ））−メチル］５−フルオロウラシル（３ｄ）の調製）
Figure 2005513156
ゴム製セプタム、磁撹拌機、および窒素を満たしたバルーンを取り付けた乾燥１０ｍｌＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、［１０−（２，３−ジアセトキシプロピルオキシ）デシルオキシ））−メチル］５−フルオロウラシル（３８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノール（１．０ｍｌ）溶液に、１．９９Ｎのナトリウムメトキシド（１．０５ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液をシリンジで添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を、２．２ＮのＨＣｌを含む乾燥メタノール溶液（ｐＨ＝８）で中和した。真空下で溶媒を除去し、得られた無色の粗生成物をメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に懸濁し（不溶性物質は塩化ナトリウムである）、１２ｍｌの画分および酢酸エチル（画分１〜６）および酢酸エチル／メタノール（画分７〜２０）を使用したシリカゲル（１５ｇ、０．０４〜０．０６ｍｍ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。画分５〜１０から、無色粉末として純粋な生成物を得た（２９２ｍｇ、９３％、ｍｐ８２〜８４℃）。メタノール−ｄ４中でのＮＭＲスペクトル：１．１０〜１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３７〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
（シス−（ジクロロ−ビス−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロピルアミン）白金（ＩＩ）（３ｅ）の調製）
Figure 2005513156
磁撹拌機を取り付けた２５ｍｌフラスコ中で、３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−イソプロピリデングリセロール（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｋ．Ｍｉｓｉｕｒａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、１９９０、１８、４３５１にしたがって調製）に、２Ｎの塩化水素（１．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、２ＮのＫＯＨ水溶液（１．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰｔＣｌ４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、得られた黄色蝋状固体を乾燥メタノールで抽出してＫＣｌを除去した。濾過、溶媒の蒸発、および高真空下での乾燥後、黄色固体（１９０ｍｇ、８５％）を得た。Ｄ３ＣＯＤ中でのＮＭＲスペクトル：１．９５（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．９（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３〜３．９（ｍ，１４Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
（本発明の化合物の細胞傷害活性）３７℃のマイクロタイタープレート（２×１０４細胞／ｃｍ２）で実験を行った。２４時間の継代倍養後、抗新生物薬を添加し、培養を７２時間継続した。細胞成長を、Ｍｏｓｍａｎｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８３、６５，５５による生きているミトコンドリアを使用した３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＭＴ）の青色ホルマザン生成物への変換に基づいた比色法によって同定した。
Figure 2005513156
明細書および実施例は例示であるが、本発明を制限せず、本発明の精神および範囲内で他の実施形態が当業者に示唆されると理解される。

Claims (13)

  1. 一般的な抗新生物薬に１つまたは２つの非常に特異的な５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基が結合して腫瘍選択的抱合体を形成することを特徴とする、腫瘍選択性抗新生物薬ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステル誘導体。
  2. 前記一般的な抗新生物薬が、フルオロウラシル誘導体またはアミン−白金化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. 式：
    Figure 2005513156
    （式中、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基である）ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステル誘導体である、請求項１および請求項２に記載の化合物。
  4. 式：
    Figure 2005513156
    （式中、Ｒ１は同一であるか異なり、一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ω−ヒドロキシアルキル、（ω−ヒドロキシ）アルケニル、（ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル）、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基から選択され、上記のアルコール分子部分は非分岐であり、５〜３０個の炭素原子を含む）である、請求項１および請求項２に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、およびエステル誘導体。
  5. 式：
    Figure 2005513156
    （式中、Ｒ１は、一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基である）である、請求項１、請求項２および請求項４に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、およびエステル誘導体。
  6. 式：
    Figure 2005513156
    （式中、Ｒ１は同一であるか異なり、一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ω−ヒドロキシアルキル、（ω−ヒドロキシ）アルケニル、（ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル）、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基から選択され、上記のアルコール分子部分は非分岐であり、５〜３０個の炭素原子を含み、Ａは１，２−ジメチレン、１，３−トリメチレン、１，２−シクロペンチレン、または１，２−シクロへキシレンである）である、請求項１および請求項２に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、およびプロドラッグ誘導体。
  7. 式：
    Figure 2005513156
    （式中、Ｒ１は、一般的な薬学的に許容可能な無機または有機遊離基であり、Ｒ２は、５〜３０個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル基、（ω−ヒドロキシ）アルケニル基、ω−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）アルキル基、または（ω−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ））アルケニル基である）である、請求項１、請求項２および請求項６に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、およびエステル誘導体。
  8. 互いに独立して、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有するクロロ基、ブロモ基、ヨード基、チオシアナト基、ニトロ基、スルファト基、ニトラト基、水、ヒドロキソ基、マロナト基、２−ヒドロキシマロナト基、２−メチルマロナト基、オキシラト基、１，１−シクロプロパン−ジカルボキシラト基、１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト基、ヒドロキシアセタト基、フェニル−１，２−ジカルボキシラト基、カルボキシフェニル−ジカルボキシラト基、スルホフェニル−１，２−ジカルボキシラト基、２−クロロアセタト基、２−ブロモアセタト基、およびカルボキシラト基から選択される、請求項４〜請求項７に記載の化合物。
  9. ｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に代謝されることを特徴とする、請求項４〜請求項８に記載の任意の化合物のプロドラッグ形態。
  10. 抗新生物有効量の請求項１〜請求項９に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者の癌の治療方法。
  11. 抗新生物有効量の請求項１〜請求項９に記載の化合物および薬学的賦形剤を含む、抗新生物組成物。
  12. 単位用量形態である、請求項１１に記載の抗新生物組成物。
  13. 抗癌薬の調製のための請求項１１に記載の抗新生物有効性組成物の使用方法。
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