KR20090027470A - 항암활성을 가지는 클로린 유도체 - Google Patents

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    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1 또는 2로 표시되는 신규한 클로린(chlorin) 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007066210398-PAT00001
화학식 1
Figure 112007066210398-PAT00002
화학식 2
상기 화학식 1 또는 2에서, R, R1, A1, A2 및 A3은 각각 발명의 내용에서 정의한 바와 같다.
클로린, 항암활성, 항암제

Description

항암활성을 가지는 클로린 유도체{A novel chlorin derivatives which have anti cancer activity}
본 발명은 다음 화학식 1 또는 2로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 그리고 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007066210398-PAT00003
화학식 1
Figure 112007066210398-PAT00004
화학식 2
상기 화학식 1 또는 2에서, R, R1, A1, A2 및 A3은 각각 발명의 내용에서 정의한 바와 같다.
광역학 치료법(photodynamic therapy: PDT)은 광민감성 물질(photosensitizer)을 이용하여 수술 없이 암 등의 난치병을 치료하는 기술을 말하는 것으로, BC 1400년 경부터 시도되어 20 세기 초에 활발한 연구가 진행되었고 현재에 이르러는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS 치료, 피부이식 수술이나 관절염 등의 치료에 면역성을 높이기 위해 사용되고 있어 그 응용 범위는 점차 확대되고 있다.
특히 암 치료에 사용되는 PDT는 광민감성 물질에 빛을 조사하여 그로 인해 산소분자(O2)를 단일항 활성산소(singlet oxygen)로 변화시키거나 새로운 라디칼을 만들거나 또는 새로운 화학종을 만들어 암세포만을 선택적으로 죽이는데, 이 때 사용되는 광민감성 물질로는 1세대 광민감성 물질 포르피린(porphyrin) 유도체, 2세대 광민감성 물질 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phthalocyanine) 등이 있다. 광감작제는 화학구조와 물리화학적 특성에 따라 분류하는데 1세대에서 2세대로 갈수록 흡수하는 파장대가 길고, 체외로 배출되는 시간이 빠르다. 따라서 클로린(Chlorin) 유도체는 빠른 체외 배출력으로 인한 광독성 유발률이 작고 화학적변화가 가능한 많은 치환기를 가지는 등 여러 장점들로 광민감성 물질이 기본적으로 갖추고 있어야 할 이상적인 구조중의 하나이다.
현재까지 보넬린(bonnelin), 톨리포르핀(tolyporphin), 클로로필론(chlorophyllone) A 와 같은 클로린(chlorin) 화합물이 합성되었지만, 이들 화합물의 합성과 추출은 매우 어렵기 때문에 새로운 광민감성 물질의 합성에 출발물질로 쓰이거나 그 자체가 광민감성 물질로 사용되는 것이 어려운 실정이다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2 및 3으로 표시되는 클로린 유도체와 관련된 선행기술은 현재까지 보고된 바가 없다.
이에, 많은 장점을 지닌 클로린(Chlorin) 유도체들의 연구와 개발은 차세대 암 치료제로서 각광받을 것이 확실시되므로, 본 발명에서는 광역학적 능력을 갖고 있으며, 상기한 문제점을 해결할 수 있는 신규한 클로린(Chlorin) 유도체들을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 과제를 해결하기 위한 일례로서, 본 발명은 다음 화학식 1 또는 2로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007066210398-PAT00005
화학식 2
Figure 112007066210398-PAT00006
상기 화학식 1 또는 2에서, R은 수소원자, 1가 금속 이온, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기, 및 탄수화물기 중에서 선택된 것이고; R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20 의 알킬 카르복실레이트기,
Figure 112007066210398-PAT00007
,
Figure 112007066210398-PAT00008
,
Figure 112007066210398-PAT00009
이며; A1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기이고; A2, X, Y, Z 및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 헤테로 원자이며; A3는 할로겐 원자, 헤테로 원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20 의 알케닐기, 탄소수 2 내지 20 의 알릴기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 20의 헤테로 아릴기 중에서 선택된 것이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 클로린 유도체에 있어서, 바람직한 화합물은 다음과 같다.
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-메틸-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-메틸-(1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-이소프로필-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-이소프로필-(1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-에틸-1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-에틸-1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실 에시드,
3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드
2-(2-히드록시메틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
2-(2-히드록시메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 클로린 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
이러한 본 발명의 클로린 유도체는 다음 반응식 1에 나타낸 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112007066210398-PAT00010
반응식 1
상기 반응식 1에서, R, R1, A1, A2 및 A3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기한 방법으로 제조된 본 발명의 클로린 유도체는 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 클로린 유도체는 항암제로서 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물 및 항암제를 포함한다.
약제 조성물 및 항암제는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면, 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 및 주사제로 제제화할 수 있다. 또한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 체중, 성별, 투여형태 및 건강상태 및 진환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 체중 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1.0 ~ 1000 mg/day이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
본 발명의 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 신규한 클로린 유도체는 우수한 항암활성을 나타내므로 새로운 항암제로서 널리 응용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 목적 화합물의 제조
실시예 1
3-Devinyl-3-[3'(R,S)-5'-methyl-(1'-pyrazolinyl)]pheophorbide-a carboxylic acid [06IP002]
메틸페오포바이드-a(methyl pheophobide-a, MPa, 146mg)에 디클로로메탄(60ml)과 디아조에탄의 에틸 에테르용액 (25ml)을 첨가하여 반응시키고 고무마개로 봉하여 질소상태하에 실온에서 18시간 보관하였다. 결과물의 용액을 진공상태에서 제거하고 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적 화합물 110mg을 얻었다.
UV 410(1.00), 470(0.05), 504(0.11), 536(0.10), 606(0.08), 664(0.51) nm
1H NMR (CDCl3)δ: -1.79, -1.75（two br, 1H, NH）, 0.30, 0.26(two br, 1H, NH), 1.64(t, J=7.0 Hz, 8b-CH3), 1.67(t, J= 7.4 Hz, 3H, 18-CH3), 1.80(d, J=7.4Hz, 3H, py-CH3), 1.82, 1.87(two d, J=7.3Hz, 3H, 5'-CH3), 1.95~2.18(m, 1H, 4'b-H), 2.15~2.68(m, 4H, 17a+17b-H), 2.82~2.94(m, 1H, 4'a-H), 3.02, 2.99(two s, 3H, 7-CH3), 3.23, 3.20(two s, 3H, 2-CH3), 3.57, 3.54(two s, 3H, 12-CH3), 3.36~3.49(m, 8a-CH3), 3.90, 3.85(two s, 3H, 132-OCH3), 4.15~4.32(m, 1H, 18-H), 4.42~4.53(m, 1H, 17-H), 5.25, 5.14 (dd, 132-CH2-), 5.52(br s, 1H, 5'a-H), 6.25, 6.18 (two s, 1H, 132-H), 6.68~6.86(m, 1H, 3'-H), 8.56, 8.49(two s, each 0.5H , 1H, 20-H), 8.98, 8.77(two s, each 0.5H, 1H, 5-H), 9.29, 9.23(two s, each 0.5H, 1H, 10-H)
실시예 2
3-Devinyl-3-[3'(R,S)-5'-isopropyl-(1'-pyrazolinyl)]pheophorbide-a carboxylic acid [06IP001]
MPa(146mg)에 디클로로메탄(60ml)과 디아조-2-메틸프로판의 에틸 에테르용액 (25ml)을 첨가하여 반응시키고 고무마개로 봉하여 질소상태하에 실온에서 18시간 보관하였다. 결과물의 용액을 진공상태에서 제거하고 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적 화합물 113mg을 얻었다.
UV 410(1.00), 470(0.05), 504(0.11), 536(0.10), 606(0.08), 664(0.51) nm
1H NMR (CDCl3)δ: -1.79, -1.75（two br, 1H, NH）, 0.30, 0.26(two br, 1H, NH), 1.64(t, J=7.0 Hz, 8b-CH3), 1.65(two d, J=7.3Hz, 6H, 5'-isopropyl), 1.67(t, J= 7.4 Hz, 3H, 18-CH3), 1.82, 1.87(two d, J=7.3Hz, 3H, 5'-CH3), 1.95~2.18(m, 1H, 4'b-H), 2.15~2.68(m, 5H, 17a+17b-H, 5'-isopropyl), 2.82~2.94(m, 1H, 4'a-H), 3.02, 2.99(two s, 3H, 7-CH3), 3.23, 3.20(two s, 3H, 2-CH3), 3.57, 3.54(two s, 3H, 12-CH3), 3.36~3.49(m, 8a-CH3), 3.90, 3.85(two s, 3H, 132-OCH3), 4.15~4.32(m, 1H, 18-H), 4.42~4.53(m, 1H, 17-H), 5.52(br s, 1H, 5'a-H), 6.25, 6.18 (two s, 1H, 132-H), 6.68~6.86(m, 1H, 3'-H), 8.56, 8.49(two s, each 0.5H , 1H, 20-H), 8.98, 8.77(two s, each 0.5H, 1H, 5-H), 9.29, 9.23(two s, each 0.5H, 1H, 10-H)
실시예 3
3-Devinyl-3-[3'(R,S)-5'-methyl-(1'-pyrazolinyl)]pyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP002]
메틸피로페오포바이드-a(methyl pyropheophobide-a, MPPa(143mg)에 디클로로메탄(60ml)과 디아조에탄의 에틸 에테르용액 (25ml)을 첨가하여 반응시키고 고무마개로 봉하여 질소상태하에 실온에서 18시간 보관하였다. 결과물의 용액을 진공상태에서 제거하고 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적 화합물 104mg을 얻었다.
UV 410(1.00), 470(0.05), 504(0.11), 536(0.10), 606(0.08), 664(0.51) nm
1H NMR (CDCl3)δ: -1.79, -1.75（two br, 1H, NH）, 0.30, 0.26(two br, 1H, NH), 1.64(t, J=7.0 Hz, 8b-CH3), 1.67(t, J= 7.4 Hz, 3H, 18-CH3), 1.82, 1.87(two d, J=7.3Hz, 3H, 5'-CH3), 1.95~2.18(m, 1H, 4'b-H), 2.15~2.68(m, 4H, 17a+17b-H), 2.82~2.94(m, 1H, 4'a-H), 3.02, 2.99(two s, 3H, 7-CH3), 3.23, 3.20(two s, 3H, 2-CH3), 3.57, 3.54(two s, 3H, 12-CH3), 3.36~3.49(m, 8a-CH3), 4.15~4.32(m, 1H, 18-H), 4.42~4.53(m, 1H, 17-H), 5.25, 5.14 (dd, 132-CH2-), 5.52(br s, 1H, 5'a-H), 6.68~6.86(m, 1H, 3'-H), 8.56, 8.49(two s, each 0.5H , 1H, 20-H), 8.98, 8.77(two s, each 0.5H, 1H, 5-H), 9.29, 9.23(two s, each 0.5H, 1H, 10-H)
실시예 4
3-Devinyl-3-[3'(R,S)-5'-ethyl-(1'-pyrazolinyl)]pyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP001]
MPa(146mg)에 디클로로메탄(60ml)과 디아조-2-메틸프로판의 에틸 에테르용액 (25ml)을 첨가하여 반응시키고 고무마개로 봉하여 질소상태하에 실온에서 18시간 보관하였다. 결과물의 용액을 진공상태에서 제거하고 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적 화합물 102mg을 얻었다.
UV 410(1.00), 470(0.05), 504(0.11), 536(0.10), 606(0.08), 664(0.51) nm
1H NMR (CDCl3)δ: -1.79, -1.75（two br, 1H, NH）, 0.30, 0.26(two br, 1H, NH), 1.64(t, J=7.0 Hz, 8b-CH3), 1.67(t, J= 7.4 Hz, 3H, 18-CH3), 1.82, 1.87(two d, J=7.3Hz, 3H, 5'-CH3), 1.95~2.18(m, 1H, 4'b-H), 2.82~2.94(m, 1H, 4'a-H), 3.02, 2.99(two s, 3H, 7-CH3), 3.23, 3.20(two s, 3H, 2-CH3), 3.57, 3.54(two s, 3H, 12-CH3), 3.36~3.49(m, 8a-CH3), 4.15~4.32(m, 1H, 18-H), 4.42~4.53(m, 1H, 17-H), 5.25, 5.14 (dd, 132-CH2-), 5.52(br s, 1H, 5'a-H), 6.25, 6.18 (two s, 1H, 132-H), 6.68~6.86(m, 1H, 3'-H), 8.56, 8.49(two s, each 0.5H , 1H, 20-H), 8.98, 8.77(two s, each 0.5H, 1H, 5-H), 9.29, 9.23(two s, each 0.5H, 1H, 10-H)
실시예 5
3-(1-tropone-4-isopropyloxyethyl)-3- devinylpheophorbide-a carboxylic acid [06IP003]
MPa(200mg)와 30% HBr을 함유한 초산(5ml)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 초산을 진공상태에서 제거하고 2-Hydroxy-4-isopropyl-2,4,6-cyclohepta-2,4,6-trien-1-one (??-thujaplicin)(105mg)과 교반시킨 후 디클로로메탄(15ml)과 무수탄산칼륨(100mg)을 첨가하여 질소상태 하에서 실온을 유지하여 12시간 동안 반응시켰다. 그 후 디클로로메탄으로 희석시키고 유기층이 나타나면 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적 화합물 75mg을 얻었다.
UV: 663.7 (1.106), 607.5 (0.402), 521.3 (0.298), 454.6 (0.475), 413.0 (0.665)
NMR: δ9.51,9.38,8.56(each 1H,s,meso-H), 7.84-7.62(4H,m β-thujaplicin-H), 6.85,6.27 (1H,s,132-H), 4.46,4.19(2H,m,17,18-H), 3.84,3.66,3.39,3.37(each 3H,s,Me+OMe), 3.81 3.64(2H,m,81-H), 2.85,2.62(4H,m,171,172-H), 2.17(3H,d,J=6.4Hz,32-Me), 1.79 (3H,d,J=7.2Hz, 18-Me), 1.68(3H,t,J=7.6Hz,82-Me), 1.34(d,6H, J=6.8), 0.32,-1.49 (2H,brs,NH).
실시예 6
3-(1-tropone-4-isopropyl oxyethyl)-3-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP004]
실시예 5와 같은 방법으로 MPPa(Methyl Pyropheophorbide a 200mg)를 이용하여 목적 화합물 75mg을 얻었다.
UV: 662.8 (1.106), 607.2 (0.44), 521.3 (0.318), 454.7 (0.508), 410.5(0.514)
NMR: δ9.60,9.40,8.54 (each 1H,s,meso-H), 7.99-7.89 (4H,m β-thujaplicin-H), 6.75 6.24 (1H,s,132-H), 5.25, 5.14 (dd, 132-CH2-), 4.44,4.27 (2H,m,17,18-H), 3.64,3.43,3.37 (each 3H,s, Me), 3.84 (2H,m,81-H), 2.90,2.65 (4H,m,171,172-H), 2.25 (3H,d, J=6.4Hz,32-Me), 1.78 (3H,d,J=7.2Hz,18-Me), 1.68 (3H,t,J=7.6Hz,82-Me), 1.31(d,6H, J=6.8), 0.48,-1.70 (2H,brs,NH).
실시예 7
3-(1-tropone oxyethyl)-3- devinylpheophorbide-a carboxylic acid [06IP005]
실시예 5와 같은 방법으로 MPa(200mg)와 2-Hydroxy-4-isopropyl-2,4,6-cyclohepta-2,4,6-trien-1-one (tropolone)(80mg)을 이용하여 목적화합물 70mg을 만들었다.
UV: 664.0 (2.002), 607.5 (0.402), 536.0 (0.478), 505.5 (0.504), 472.0 (0.229), 397.5 (5.000)
NMR: δ9.52,9.38,8.55(each 1H,s,meso-H), 7.58-7.43(5H,m tropolone-H), 6.75 6.24(1H,s,132-H), 4.44,4.19(2H,m,17,18-H), 3.85,3.64,3.53,3.37,(each 3H,s,Me+OMe), 3.64(2H,m,81-H), 2.80, 2.59(4H,m,171,172-H), 2.24(3H,d,J=6.4Hz,32-Me), 1.79(3H,d,J=7.2Hz,18-Me), 1.67 (3H,t,J=7.6Hz,82-Me), 0.48,-1.63(2H,brs,NH).
실시예 8
3-(1-troponeoxyethyl)-3-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP006]
실시예 5와 같은 방법으로 MPPa(200mg)와 2-Hydroxy-4-isopropyl-2,4,6-cyclohepta-2,4,6-trien-1-one (tropolone)(80mg)을 이용하여 목적화합물 75mg을 만들었다.
UV: 663.4 (2.424), 607.2 (0.440), 536.8 (0.526), 505.8 (0.558), 473.0 (0.243)
NMR: δ9.52,9.38,8.55(each 1H,s,meso-H), 7.58-7.41(5H,m tropolone-H), 6.75 6.24(1H,s,132-H), 5.25, 5.14 (dd, 132-CH2-), 4.44,4.19(2H,m,17,18-H), 3.64, 3.53, 3.37(each 3H,s, Me), 3.64(2H,m,81-H), 2.80, 2.59(4H,m,171,172-H), 2.24(3H,d,J=6.4Hz,32-Me), 1.79(3H,d,J=7.2Hz,18-Me), 1.67 (3H,t,J=7.6Hz,82-Me), 0.48,-1.63(2H,brs,NH).
실시예 9
2-(2-Acetyl-3-oxobutyl)-2-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP007]
2-(2-Hydroxyethyl)-2-devinylpyrophephorbide-a Methyl Ester (280mg)에 아세 톤(20ml)과 Zn(OAc)2 anhydrous(2.46g)을 넣어 60 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음 110 ℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 아세틸아세톤은 진공(~80 ℃) 하에서 제거하고 잔여물은 온수로 수세한 후 디클로로메탄으로 용해시켜 Alumina (Neutral-IV)로 크로마토그래피 했다. 결과용액을 진공제거하고 잔여물은 클로로포름(20ml)과 6N 염산(20ml)을 넣고 실온에서 20분간 교반했다. 유기층이 나타나면 세 번 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적화합물 254.5mg을 얻었다.
UV : 660 nm (0.338); 603.5 (0.051); 535 (0.053); 504.5 (0.059); 473 (0.015); 410 (0.719)
1H NMR: 9.53 (s, meso-H); 9.20 (s, meso-H); 8.50 (s, meso-H); 5.26(d, J=20.1, 132-H); 5.10 (d, J=20.1, 132-H); 4.64 (t, J=6.9, 3b-H); 4.48 (q, 1H, J=7.2Hz, 17-H); 4.38 (d, 2H, J=6.9, 3a-H); 4.28 (d, 1H, J=8.9Hz, 18-H); 3.70 (q, 2H, 8b-H); 3.68 (s, 5-CH3); 3.31 (s, 1-CH3); 3.20 (s, 3-CH3); 2.26-2.78 (m, 4H, 17a+b-H); 2.16 (s, 6H, 2xCH3); 1.81 (d, 18-CH3); 1.73 (t, 8-CH3); 0.85, -1.74 (each 1H, br s, NH).
실시예 10
2-(3',5'-Dimethyl-1H-pyrazole-methyl)-2-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP008]
2-(2-Acetyl-3-oxobutyl)-2-devinylpyropheophorbide-a Methyl Ester에 에탄올(5mg)과 디클로로메탄(5ml), 그리고 수화 하이드라진(0.5ml)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 결과물을 디클로로메탄으로 추출한 후 2번 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적화합물 467.2mg을 얻었다.
UV: 661.4 nm (1.037); 603.8 (0.203); 535.5 (0.222); 504.8 (0.234); 411.7 (3.894).
1H-NMR: 9.48 (s, meso-H); 9.13 (s, meso-H); 8.47 (s, meso-H); 5.26 (d, J=19.1, 132-H); 5.09 (d, J=19.1, 132-H); 4.90 (s, 2H, 2a-H); 4.46 (q, 7-H); 4.28 (d, 8-H); 3.68 (q, 2H, J=7.5, 4a-H); 3.66 (s, 5-CH3); 3.24 (s, 1-CH3); 3.12 (s, 3-CH3); 2.50-2.78, 2.02-2.37 (each m, 4H, 17a+b-H); 2.17 (s, 6H, 3`+5`-CH3); 1.81 (d, J=7.2, 3H, 18-CH3); 1.69 (t, 3H, J=7.5, 8-CH3); 0.54, -1.66 (each 1H, br s, 2xNH).
실시예 11
2-(2-Acetyl-3-oxobutyl)-2-devinylpheophorbide-a carboxylic acid [06IP007]
2-(2-Hydroxyethyl)-2-devinylphephorbide-a Methyl Ester (280mg)에 아세톤(20ml)과 Zn(OAc)2 anhydrous(2.46g)을 넣어 60 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음 110 ℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 아세틸아세톤은 진공(~80℃) 하에서 제거하고 잔여물은 온수로 수세한 후 디클로로메탄으로 용해시켜 Alumina (Neutral-IV)로 크로마토그래피 했다. 결과용액을 진공제거하고 잔여물은 클로로포름(20ml)과 6N 염산(20ml)을 넣고 실온에서 20분간 교반했다. 유기층이 나타나면 세 번 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적화합물 254.5mg을 얻었다.
UV : 660 nm (0.338); 603.5 (0.051); 535 (0.053); 504.5 (0.059); 473 (0.015); 410 (0.719)
1H NMR: 9.53 (s, meso-H); 9.20 (s, meso-H); 8.50 (s, meso-H); 5.26(d, J=20.1, 132-H); 5.10 (d, J=20.1, 132-H); 4.64 (t, J=6.9, 3b-H); 4.48 (q, 1H, J=7.2Hz, 17-H); 4.38 (d, 2H, J=6.9, 3a-H); 4.28 (d, 1H, J=8.9Hz, 18-H); 3.70 (q, 2H, 8b-H); 3.68 (s, 5-CH3); 3.61 (s, 7d-OCH3); 3.31 (s, 1-CH3); 3.20 (s, 3-CH3); 2.26-2.78 (m, 4H, 17a+b-H); 2.16 (s, 6H, 2xCH3); 1.81 (d, 18-CH3); 1.73 (t, 8-CH3); 0.85, -1.74 (each 1H, br s, NH).
실시예 12
2-(3',5'-Dimethyl-1H-pyrazole-methyl)-2-devinylpheophorbide-a carboxylic acid [06IP008]
2-(2-Acetyl-3-oxobutyl)-2-devinylpheophorbide-a Methyl Ester에 에탄올(5mg)과 디클로로메탄(5ml), 그리고 수화 하이드라진(0.5ml)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 결과물을 디클로로메탄으로 추출한 후 2번 수세하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적화합물 467.2mg을 얻었다.
UV: 661.4 nm (1.037); 603.8 (0.203); 535.5 (0.222); 504.8 (0.234); 411.7 (3.894).
1H-NMR: 9.48 (s, meso-H); 9.13 (s, meso-H); 8.47 (s, meso-H); 5.26 (d, J=19.1, 132-H); 5.09 (d, J=19.1, 132-H); 4.90 (s, 2H, 2a-H); 4.46 (q, 7-H); 4.28 (d, 8- H); 3.68 (q, 2H, J=7.5, 4a-H); 3.66 (s, 5-CH3); 3.61 (s, 7d-OCH3); 3.24 (s, 1-CH3); 3.12 (s, 3-CH3); 2.50-2.78, 2.02-2.37 (each m, 4H, 17a+b-H); 2.17 (s, 6H, 3`+5`-CH3); 1.81 (d, J=7.2, 3H, 18-CH3); 1.69 (t, 3H, J=7.5, 8-CH3); 0.54, -1.66 (each 1H, br s, 2xNH).
실시예 13
2-(2-Hydroxymethyl)-2-devinylpyrophephorbide-a carboxylic acid [06IP009]
tert-부틸보란 (20 mg)을 3-포밀유도체를 포함하고 있는 디클로로메탄 (80 ml) 용액에 넣고 상온 질소 분위기 속에서 12시간 교반한다. 반응 용액을 2% HCI (100 ml) 수용액에 붓고 냉탕에서 20 분간 교반한다음 수용액을 디클로로메탄으로 무색이 될 때까지 추출한다. 유기용매를 모아 2% HCI (500 ml), 물(500 ml), NaHCO3 수용액(100 ml)으로 씻고 NaSO4 로 수분을 제거한다. 용매를 감압증류하고 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 컬럼크로마토그라피해서 목적화합물 (54.6 mg)을 얻었다.
UV: 662 nm (0.402); 605 (0.059); 536 (0.067); 505 (0.069); 474 (0.017); 410 (0.814). NMR: δ 9.52 (s, meso H); 9.46 (s, meso H); 8.57 (s, meso H); 5.92 (s, 2a-CH2), 5.29, 5.23, 5.14, 5.07 (q, 10-CH2); 4.49 (m, 8-H); 4.28 (m, 7-H); 3.72 (q, 4a-CH2); 3.67 (s, 5-CH3); 3.43 (s, 1-CH3); 3.27 (s, 3-CH3); 2,70 (7a- H); 2.56 (7b-H); 2.31 (7aI-H); 2.27 (7bI-H); 1,82 (d, 8-CH3); 1.70 (t, 4b-CH3); -1.78 (2NH).
실시예 14
2-(2-Acetyl-3-oxobutyl)-2-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP010]
상기 화합물 (280mg, 0,507 mmol)을 무수 Zn(OAc)2 (2,46g, 13,4mmol)을 포함하고 있는 아세틸아세톤 (20 ml)에 넣고 60 ℃에서 교반하여 아연 착물을 만들고 온도를 1100C로 올려 1.5h 시간동안 환류한다. 아세틸 아세톤을 감압증류하여 제거한 다음 따뜻한 물로 씻은 후 디클로로메탄에 다시 용해시켜 알루미나 칼럼크로마토그라피하여 얻은 반응물을 6N 염산 용액을 포함한 클로로포름에서 20분간 교반하여 아연을 제거하여 목적화합물 (254.5mg)을 얻는다.
UV: 660 nm (0.338); 603.5 (0.051); 535 (0.053); 504.5 (0.059); 473 (0.015); 410 (0.719).
NMR: δ 9.53 (s, meso H); 9.20 (s, meso H); 8.50 (s, meso H); 5.26(d, J=20.1, 132-H); 5.10 (d, J=20.1, 132-H); 4.64 (t, J=6.9, 3b-H); 4.48 (q, 1H, J=7.2Hz, 17-H); 4.38 (d, 2H, J=6.9, 3a-H); 4.28 (d, 1H, J=8.9Hz, 18-H); 3.70 (q, 2H, 8b-H); 3.68 (s, 5-CH3); 3.31 (s, 1-CH3); 3.20 (s, 3-CH3); 2.26-2.78 (m, 4H, 17a+b-H); 2.16 (s, 6H, 2xCH3); 1.81 (d, 18-CH3); 1.73 (t, 8-CH3); 0.85, -1.74 (each 1H, br s, NH).
실시예 15
2-(3`,5`-Dimethyl-1H-pyrazole-methyl)-2-devinylpyropheophorbide-a carboxylic acid [06IP011]
상기 화합물 (55 mg, 0,087 mmol)을 에탄올 (5 ml)과 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합 용액에용해 시킨 후 하이드라진 수화물 (0.5 ml)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출한 다음 NaOH 수용액으로 가수분해 한 다음 묽은 염산으로 중화시킨 다음 컬럼크로마토그라피 (CH2Cl2:acetonitril=2:1)하여 목적화합물 39.8 mg (72.7%)을 얻는다.
UV: 661.4 nm (1.037); 603.8 (0.203); 535.5 (0.222); 504.8 (0.234); 411.7 (3.894).
NMR: δ 9.48 (s, meso H); 9.13 (s, meso H); 8.47 (s, meso H); 5.26 (d, J=19.1, 132-H); 5.09 (d, J=19.1, 132-H); 4.90 (s, 2H, 2a-H); 4.46 (q, 7-H); 4.28 (d, 8-H); 3.68 (q, 2H, J=7.5, 4a-H); 3.66 (s, 5-CH3); 3.24 (s, 1-CH3); 3.12 (s, 3-CH3); 2.50-2.78, 2.02-2.37 (each m, 4H, 17a+b-H); 2.17 (s, 6H, 3`+5`-CH3); 1.81 (d, J=7.2, 3H, 18-CH3); 1.69 (t, 3H, J=7.5, 8-CH3); 0.54, -1.66 (each 1H, br s, 2xNH).
실험예 1 : 항암효과 실험
In vitro 실험 ① - [06IP001]의 MTT-assay
[06IP001]의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 1의 (a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 2에 나타내었다.
In vitro 실험 ② - [06IP002]의 MTT-assay
[06IP002]의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 3의 (a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 4에 나타내었다.
In vitro 실험 ③ - [06IP004]의 MTT-assay
[06IP004]의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 5의 (a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 6에 나타내었다.
In vitro 실험 ④ - [06IP005]의 MTT-assay
[06IP005]의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 7의 (a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 8에 나타내었다.
In vitro 실험 ⑤ - [06IP006]의 MTT-assay
[06IP006]의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 9의 (a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 10에 나타내었다.
In vitro 실험 ⑥ - [06IP007]의 MTT-assay
[06IP007의 화합물을 농도별로 A549 (Human lung cancer cell)에 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 11의(a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, A549 (Human lung cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 12에 나타내었다.
In vitro 실험 ⑦ - [06IP009]의 MTT-assay
[06IP009]의 화합물을 농도별로 LS 513 (Human colon cancer cell)에 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 13의(a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, LS 513 (Human colon cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 14에 나타내었다.
In vitro 실험 ⑧ - [06IP010]의 MTT-assay
[06IP0010]의 화합물을 농도별로 LS 513 (Human colon cancer cell)에 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과를 도 15의(a), (b)에 나타내었으며, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도 설정한 후, LS 513 (Human colon cancer cell)에 도포하여 치료효과가 나타난 암세포와 정상세포의 현미경 사진을 도 16에 나타내었다.
실험예 2 : 독성시험
본 발명의 화합물을 임상적으로 활용하기 위하여 하기와 같은 방법으로 급성 독성 을 조사하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) ICR 마우스를 군당 5 마리씩 나누어 본 발명의 활성물질(실시예 1)을 0.5 % 메틸셀룰로오즈 용액에 현탁하여 0.5g/kg/15mL의 용량으로 단회 경구투여하였다. 투여 후 동물의 폐사여부, 일반증상, 체중변화를 관찰하고 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 동물에서는 일반증상, 체중변화 및 부검소견 등에서 뚜렷한 독성이 관찰되지 않았다. 또한 마우스에서 500 mg/kg 까지 심한 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구 투여 최소치사량(LC10)은 500 mg/kg 이상인 비교적 저독성의 물질로 판단되었다.
제제화예
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2 및 3으로 표시되는 신규 클로린 화합물을 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2 및 3으로 표시되는 신규 클로린 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 10.0 mg을 체로 친 후 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마 그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 10.0 mg을 체로 친 후 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캅셀제
활성성분 10.0 mg을 체로 친 후 락토스 14.8 mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사
활성성분으로서 14.0 mg을 함유시키고, 그 밖에 Tween-80 180 mg, Na2HPO4-12H2O 26 mg 및 에탄올 5ml, 증류수 20ml를 함유시켜 통상의 방법으로 주사제를 제조하였다.
도 1은 [06IP001]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 [06IP001]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 3은 [06IP002]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 [06IP002]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 5는 [06IP004]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 6은 [06IP004]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 7은 [06IP005]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 8은 [06IP005]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 9는 [06IP006]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 10은 [06IP006]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 11은 [06IP007]의 MTT-assay 결과로서, A549 (Human lung cancer cell)에 약물을 도포하고 24시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 12는 [06IP007]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 A549 (Human lung cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 13은 [06IP009]의 MTT-assay 결과로서, LS513 (Human colon cancer cell)에 약물을 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농 도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 14는 [06IP009]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 LS513 (Human colon cancer cell)의 현미경 사진이다.
도 15는 [06IP010]의 MTT-assay 결과로서, LS513 (Human colon cancer cell)에 약물을 도포하고 48시간 후 LED램프(630~700nm)로 조사한 뒤 세포의 생존률을 측정한 결과(a)와, 빛을 조사한 그룹과 조사하지 않은 그룹을 통한 최적의 약물농도를 설정한 결과(b)를 나타낸 그래프이다.
도 16은 [06IP010]의 MTT-assay 결과로서, 정상세포와 최적농도의 약물을 도포하여 치료효과가 나타난 LS513 (Human colon cancer cell)의 현미경 사진이다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007066210398-PAT00011
    상기 화학식 1에서,
    R은 수소원자, 1가 금속 이온, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기, 및 탄수화물기 중에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 알킬 카르복실레이트기,
    Figure 112007066210398-PAT00012
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00013
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00014
    이며;
    A1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기이고;
    X, Y, Z 및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 헤테로 원자 중에서 선택된 것이다.
  2. 다음 화학식 2로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 2
    Figure 112007066210398-PAT00015
    상기 화학식 2에서,
    R은 수소원자, 1가 금속 이온, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기, 및 탄수화물기 중에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 알킬 카르복실레이트기,
    Figure 112007066210398-PAT00016
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00017
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00018
    이며;
    A1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기이고;
    A2, X, Y, Z 및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 헤테로 원자이며;
    A3는 할로겐 원자, 헤테로 원자, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 탄소수 2 내지 20의 알릴기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 20의 헤테로 아릴기 중에서 선택된 것이다.
  3. 청구항 1 또는 2 중에서 선택된 어느 하나의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-메틸-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시 드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-이소프로필-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-에틸-1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실 에시드,
    3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-히드록시메틸)-2-데비닐프로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드, 그리고,
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 이 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제.
    화학식 1
    Figure 112007066210398-PAT00019
    상기 화학식 1에서,
    R은 수소원자, 1가 금속 이온, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기, 및 탄수화물기 중에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 알킬 카르복실레이트기,
    Figure 112007066210398-PAT00020
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00021
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00022
    이며;
    A1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기이고;
    X, Y, Z 및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 헤테로 원자 중에서 선택된 것이다.
  5. 다음 화학식 2로 표시되는 클로린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제.
    화학식 2
    Figure 112007066210398-PAT00023
    상기 화학식 2에서,
    R은 수소원자, 1가 금속 이온, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기, 및 탄수화물기 중에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 알킬 카르복실레이트기, ,
    Figure 112007066210398-PAT00025
    ,
    Figure 112007066210398-PAT00026
    이며;
    A1은 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 알킬기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상의 헤테로 알킬기이고;
    A2, X, Y, Z 및 R6는 서로 같거나 다른 것으로서 탄소원자 또는 헤테로 원자이며;
    A3는 할로겐 원자, 헤테로 원자, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분쇄 또는 환상 의 알킬기, 탄소수 2 내지 20 의 알케닐기, 탄소수 2 내지 20의 알릴기, 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 20의 헤테로 아릴기 중에서 선택된 것이다.
  6. 청구항 4 또는 5 중에서 선택된 어느 하나의 항암제에 있어서,
    화학식 1 또는 2에서 선택된 화합물은,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-메틸-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-메틸-(1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-이소프로필-(1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-이소프로필-(1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-에틸-1′-피라졸리닐)]페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-데비닐-3-[3′(R,S)-5′-에틸-1′-피라졸리닐)]피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰-4-이소프로필옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐페오포비드-a 카르복실 에시드,
    3-(1-트로폰옥시에틸)-3-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-아세틸-3-옥소부틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(3′,5′-디메틸-1H-피라졸-메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드
    2-(2-히드록시메틸)-2-데비닐페오포비드-a 카르복실릭 에시드,
    2-(2-히드록시메틸)-2-데비닐피로페오포비드-a 카르복실릭 에시드, 그리고,
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 항암제.
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