KR880002433B1 - 아스코크롤린 유도체의 제법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 아스코크롤린 유도체에 관한 것이다. 아스코크롤린은 본 발명자들에 의하여 사상균 Ascochyta viciae의 생산물로부터 발견된 항생물질이다(일본특허 제535252호 명세서 참조).
아스코크롤린은 뛰어난 항바이러스 작용 및 항종양 작용을 갖고 있으나 포유동물의 순환기계에 대한 독성이 강하므로 옥실알데히드의 4위인 수산기를 메틸화하여 의약으로서의 적용이 검토되었다(Agr. Biol. Chem., 45, 531). 그러나 이 화합물은 수용성이 희박하므로 전신적 내지 경구적으로 투여하여도 혈중 농도가 상승하기 힘드는 결점이 있다.
본 발명자들은 아스코르롤린이 갖는 뛰어난 약리작용을 유지하면서 결점을 없앤 유도체의 창제를 검토한 결과 뜻밖에도 아스코르롤린과 할로겐원자를 갖는 직쇄 또는 저급 지방산 또는 그 에스테르를 반응 시켜서 얻어지는 유도체가 인슈린의 작용을 증강하며 또 지질대사 개선작용, 여러가지의 실험 종양의 발육저지 작용도 있음을 발견하였다.
본 발명은 이와 같이 뛰어난 화합물에 관한 것으로 일반식
(식중 R은 수산기, 저급알콕시기, 피리딜기, 치환되어 있어도 무방한 아미노기, 핵에 치환기를 가질 수 있는 페녹시알킬기 또는 핵에 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 뜻하며n은 0∼5의 정수를 뜻한다)으로 나타내는 아스코르롤린 유도체의 제법의 발명이다.
본 발명의 화합물을 제조함에 있어서는 (1)n〓1∼5의 화함물(1)의 경우는 예를 들면 아스코크롤린의 모노금속염, 예를들면 나트륨염 또는 칼륨염과 할로 제노 지방산에스테를 반응시키고 이어서 필요에 따라서 가수분해 함으로써 용이하게 제조된다.
반응에 사용되는 용매로서는 통상의 유기용매, 예를들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드 등의 산아미드류, 기타 디메틸술폭시드등 여러가지의 용매가 사용된다.
반응성, 조작성(안전성), 경제성의 관점에서 알콜류, 디메틸포름아미드, 아세톤이 통상 사용된다. 반응의 온도범위는 실시예에서 보는 바와 같이 실온에서 용매의 비점에 이르기까지 폭넓게 사용된다. 반응의 결과 얻어지는 아스코크롤린의 알콕시 카르보닐알킬에테르를 가수분해하여 유리 카르복시산형의 유도체를 제조하기 위하여는 완화한 알카리 조건하, 예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기를 존재시켜서 행함이 바람직하다. 산성조건하에서 가수분해는 부생성물을 발생키 쉬우므로 이로운 방법은 아니다.
(2) n〓0의 화합물(I)을 제조할 경우는 예를들면 아스코크롤린에 산할로겐화물, 산무수물 경우에 따라서는 시아네이트, 임소시아네이트 등의 산의 반응성 유도체를 축합제(피리딘류, 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 디메틸아닐린, 알카리 염기 등)의 존재하 또는 축합제를 무첨가로 반을 시킴으로써 제조된다.
반응은 용매 없이도 진행되지만 수율, 조작성 등의 관점에서 통상 용매중에서 행한다. 용매로서는 산의 반응성 유도체와의 반응이 일어나지 않는 것이 선택된다. 통상은 벤젠, 디메틸포름아미드, 에테르류, 클로로포름, 아세톤 등이 사용된다.
또 축합제를 용매와 겸용하여도 지장은 없다. 반응의 온도 범위는 실온에서부터 용매의 비점에 이르기까지 폭넓게 잡을 수가 있다. 그러나 대과잉의 산의 반응성 유도체의 사용은 아스코크롤린의 2,4-비스-0-아실유도체를 생성하는 경우가 있으므로 피하여야 한다. 그러나 실시예에 나타내는 반응 조건하에서는 비스체의 생성은 거의 억제된다.
목적 생성물의 정제는 재결정, 컬럼크로마트그래피, 용매추출 등의 일반적인 수단에 의하여 행할 수가 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 다음과 같은 뛰어난 약리작용이 있으며 의약으로서 유용하다.
1. 본 발명의 화합물은 지방조직의 배양 배지에 첨가하면 인슈린 의존성에 포도당 조합을 10-5M의 생리적으로 도달할 수 있는 농도에서 현저하게 촉진된다. 이 작용은 인슈린 의존성에 포도당을 조합하는 조직에 특이적이며, 간장 및 신장에 같이 농도 의존성에 당을 조합하는, 조직에서는 이 작용은 나타나지 않는다.
그러나 간장 및 신장 절편에 있어서도 당대사의 항진이 일어난다. 이들 사실은 본 발명의 화합물이 인슈린의 작용을 증가함을 시사한다.
본 발명의 화합물의 당대사에 대한 작용은 실험 동물에 경구 투여할때에도 나타난다. 즉 건강한 쥐 및 생쥐에 1주간 경구 투여하면 혈당 및 혈중지질이 뚜렷하게 저하한다.
이 사실은 당뇨병 및 동맥경화증에 수반하는 고칼로리 혈증의 개선에 적합하다. 사실 본 발명의 화합물을 당뇨변 병태모델 동물에 투여하면 뚜렷한 개선작용이 나타난다.
예를들면 유전성 비만 당뇨병 생쥐 C57BL/Ksj(db+/db+)은 고혈당, 비만, 인슈린 저항성, 다음다뇨, 뇨당배설 등 성인변 당뇨병에 근사한 병태모델이라 불리운다. 이 병태 동물에 대하여는 종래의 항당뇨병약, 예를들면 술포닐 요소계 및 비구아나이드계 화합물은 완전히 무효이다. 그러나 본 발명의 화합물은 식욕을 감퇴시킴이 없이 다음다뇨의 억제, 혈당 및 혈중지질의 저하 등 당뇨병 특유의 이상을 현저하게 개선하였다.
특히 주목할 일은 24시간에 있어 당뇨 배설 90% 정도 감소하는 일이다. 또 알록산 및 스트렙토조트신에 의해 유발된 당뇨병 동물에 대하여도 같은 효과를 나타냈다. 따라서 본 발명의 화합물이 항당뇨병 작용 및 지질대사 개선 작용을 갖고 있음은 명백하다.
2. 본 발명의 화합물의 또 하나의 현저한 작용은 악성종약에 대한 것이다.
DBA/2 계 생쥐에 원발한 이식성 백혈병 L-1210은 제암제의 스크리닝에 자주 이용되는 악성종약이다. 이종양은 악성도가 높고 세포 100개를 복강내에 이식하는 것만으로써 2주 이내에 모든 생쥐가 종양사한다. 본 발명의 화합물의 어떤 것은 L-1210이식하기 1주전의 1회 투여만으로 생쥐를 알아보게 종양사로부터 구하여 완전히 치유시킬 수가 있다.
이와같은 작용은 종래의 제암제 및 면역항진제에는 항진제가 나타나지 않는다. 또한 통상의 제암제 평가에 사용되는 조건하에 있어도 본 발명의 화합물은 생쥐의 Ehrlich, S-180, MethA, L-1210 및 P-388 등의 동계 내지 동종 실험종약에 대하여 확실하게 연명효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용하여도 무방하지만 통상은 알카리로 중화하여 물에 용해하거나 현탁제, 부형제 또는 기타의 보조제와 혼합하여 비경구 투여 및 경구투여에 적합한 제형으로서 제제화 함이 바람직하다. 바람직한 제제로서는 예를들면 주사제, 산제, 과립제, 정제, 당의정, 환제, 캅셀제, 좌제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 상법에 의하여 예를들면 부형제 또는 보조제로서 유당, 서당, 여러가지의 전분, 포도당, 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 스테아린산 마그네슘, 라우릴황산염, 탈크, 실물유, 옥틸데실트리 글리세라이드, 탄산수소나트륨, 여러가지의 폴리소르베이트, 폴리에틸글리콜, 레시틴 및 이들의 2종 이상의 혼합 등을 사용하여 제조된다. 경구 투여용 제제는 활성성분을 10∼55%(중량비), 주사제는 1∼20%(중량비)의 양으로 함유함이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 독성은 상당히 약하며 쥐 및 생쥐에 대한 급성독성 LD50은 경구 투여하여 0.5∼10g/kg 이상, 복강내 투여하여 150∼500mg/kg이다.
본 발명의 의약의 용량은 병태의 종류, 증상등에 따라서 다르지만 예를 들면 주사의 경우는 성인 1인1일당 5~1,00mg 경구 투여의 경우에는 30~3,000mg, 좌약의 경우는 5~1,000mg로써 목적을 달성할 수가 있다. 다음에 제제예를 나타낸다.
1. 본 발명의 화합물의 무균분말 92.5mg을 디에틸아미노에탄올 158mg을 용해한 무균증류수 10m
에 가하고 80℃로 5분간 가온하여 용해한다. 이 액을 직접 정맥내에 투여하든지 아니면 정맥 점적용 수액 내지 당액에 혼합하여 점적 정주한다.
2. 본 발명의 화합물의 미분말(입경 약 2μ)100부에 유당 88부, 옥수수전분 100부, HPC-SL 2부, L-HPC(PO-30) 50부, 결정 셀룰로오즈 33부, 스테아린산칼슘 5부, 탈크 10부를 가하여 잘 혼합하여 타정기를 사용하여 직경 8mm 중량 250mg의 정제로 타정한다.
[ 실시예 1 ]
아스코크롤린 81g(0.2몰)을 디메틸포름아미드 600ml에 용해한다. 이에 60% 수소화나트륨(유성) 7.5g을 조금씩 가한다. 얻어진 나트륨염의 용액에 브롬아세트산 에틸에스테르 33.4g(0.2몰)을 가한다. 실온에서 1밤 방치한 후 더 60% 수소나트륨 0.8g 및 브롬아세트산에틸 에스테르 3.34g을 가한다. 1밤 방치한 후 감압 농축한다. 남은 유상물에 1% 염산 1ι 및 클로로포름 1ι을 가하고 잘 교반하여 분액로드에 옮기고 심하게 진탕한 후 정치한다.
하층의 클로로포름층을 분취하고 무수황산 나트륨으로 건조한 후 농축 건고한다. 남은 유상물에 메탄올 1ι를 가하고 1밤 방치하여 석출한 결정을 분취하여 건조한다. 융점 114℃의 목적 생성물의 황색을 띠는 결정 61.3g이 얻어졌다.
모액을 농축한 후 방치하여 목적 생성물 13.7g을 더 얻다.
메탄올로부터 재결정하여 얻은 융점 114℃의 결정에 대한 원소 분석값은 C27H35C
O6로 하여
이론값(%) : C ; 66.05, H ; 7.18
측정값(%) : C ; 66.21, H ; 7.06
프로톤 NMR 스펙트럼(100 MHz, CDCl3, TMS 내부표준)은 δ ; 0.69(3H, s), 0.80(3H,d ) 0.83(3H, d), 1.32(3H, t), 1.90(3H, s), 1.6∼2.0(3H, m), 2.3∼2.5(3H, m), 2.63(3H, s), 3.61(2H, d), 4.30(2H, q), 4.59(2H, s), 5.37(1H, d), 5.45(1H, t), 5.90(1H, d), 10.26(1H, s), 12.54(1H, s)
목적 생성물의 구조식
[실시예 2]
아스코르롤린 20.25mg을 디메틸포름아미드 350ml에 용해한다. 이에 60% 수소나트륨(유성) 2.0g을 조금씩 가한다. 얻어진 나트륨염의 용액에 브롬아세트산 메틸에스테르 7.65g을 가한다. 실온에서 1밤 방치한후 60% 수소나트륨 0.2g 및 브롬아세트산메틸에스테르 0.77g을 더 가한다. 수일 방치한 후 감압하에 농축한다. 남은 유상물을 1%염산 400ml 및 클로로포름 400ml로 분액한다.
클로로포름층을 분취하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축 건고한다. 남은 유상물을 메탄올 150ml 을 가하고 가온하여 용해한후 실온에서 1밤 방치한다. 석출한 결정을 여취하여 풍건한다. 융점 128℃의 담황색 결정으로서 목적생성물 15.76g(수율 66%)을 얻다. 결정화 모액중에 잔존하는 목적 생성물에 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의하여 분리 정제 할수 있다.
융점129℃(메탄올로부터 재결정), 원소분석값 분자식 C26H33CLO6로하여
이론값(%) : C ; 65.47, H;6.97
측정값(%) : C ; 65.60, H;6.96
프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3,TMS내부표준)
: 0.69(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.89(3H, s), 1.6~2.0(3H, m), 2.3~2.5(3H, m), 2.63(3H, s), 3.60(2H, d), 3.83(3H, t), 4.60(2H, d), 5.36(1H, d), 5.45(1H, t), 5.89(1H, d) 10.26(1H, s), 12.54(1H, s)
목적 생성물의 구조
[ 실시예 3 ]
에탄올 50ml에 금속나트륨 0.23g을 용해한다. 얻어진 용액에 아스코크롤린 4.05g, 브롬아세트산에틸에스테르 1.84g 및 에탄올 40ml을 가한다. 탕욕상에서 10시간 가열 환류한 후 감압농축 건고하고 잔사를 1%염산 50ml 및 클로로포름 50ml로 분액한다. 클로로포름층을 분위하여 무수황산 나트륨으로 건조한 후 감압농축 건고한다.
유상 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 실시예 1에서 얻어지는 목적 생성물과 동일한 목적물 결정 2.5g을 얻다.
[ 실시예 4 ]
실시예 1에서 합성한 아스코크롤린의 4-0-에록시카르보닐 메틸체 20g을 메탄올 600ml에 가온 용해 시킨다. 35℃까지 냉각되면 물 80ml에 용해한 무수탄산칼슘 20g을 가하여 교반한다. 2시간 후에 흡인 여과하고 여액에 물 100ml을 가한다. 이어서 10% 염산으로 pH 6로 중화한다. 액량이 약 200ml가 될때까기 감압 농축하고 이어서 물 100ml을 가한후 10% 염산으로 pH 2로 수정한다. 이 액에 플로로포름 200ml을 가하고 심하게 진탕한 후 정치한다. 하층의 클로로포름층을 분취하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축한다.
유상의 잔사를 메탄올 약 50ml에 용해하고 이어서 백탁이 시작될때까지 물을 가한다. 목적 생성물의 결정종을 가하고, 1밤 방치하면 결정이 석출한다. 결정을 여취하여 건조하면 융점 147℃의 목적 생성물 13.8g을 얻다.
함수 메탄올로부터 재결정하여 얻은 융점 147℃의 결정에 대한 원소 분석값은 C15H31ClO6로 하여
이론값(%) : C ; 64.86, H ; 6.75
측정값(%) : C ; 64.65, H ; 6.71
프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS) δ : 0.70(3H, s), 0.83(3H, d), 1.91(3H, s), 1.6∼2.0(3H, m), 2.3∼2.5(3H, m), 2.64(3H, s), 3.61(2H, d), 4.66(2H, s), 5.39(1H, d), 5.46(1H, t), 5.91(1H, d), 10.26(1H, s), 10.55(1H, s), 12.53(1H, s)
목적 생성물의 구조
[ 실시예 5 ]
실시예 1과 같이하여 아스코크롤린 20.25g에 2-브롬프로피온산에틸에스테르 10.41g을 반응시킨다. 실시예 1과 같이 처리한후 얻어지는 유상 혼합물을 실리카겔컬럼크로마그래피에 의하여 분리 정제하였다. 목적 생성물은 3% 아세트에틸에스테르를 함유하는 디클로메탄에 의하여 컬럼으로부터 용출 단리할 수가 있다. 점조한 유상물일 목적 생성물 8.2g을 얻다.
프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS) δ : 0.69(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.27(3H, t), 1.60(3H, d), 1.90(3H, s), 1.6∼2.0(3H, m), 2.3∼2.5(3H, m), 2.62(3H, s), 3.62(2H, d), 4.21(2H, q), 4.98(1H, q), 5.37(1H,d), 5.45(1H, t), 5.90(1H, d), 10.26(1H, s), 12.54(1H, s)
목적 생성물의구조
[ 실시예 6 ]
아스코크롤린 12.15g을 디메틸포름아미드 150ml에 용해한다. 이에 60% 수소화나트륨(유성) 1.2g을 조금씩 가한다. 얻어진 나트륨염 용액에 2-브롬프로피온산n-부틸에스테르 6.27g을 가한다. 실온에서 수일 방치한 후 60% 수소화나트륨 0.3g 및 브롬프로피온산n-부틸에스테르 2.2g을 더 가하여 수일 방치한다. 반응 용액을 감압 농축 건고하여 잔사를 1% 염산 250ml 및 클로로포름 250ml로 분액한다. 클로로포름층을 분취하여 무수황산 나트륨으로 건조한 후 농축 건고한다. 남은 유상물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적 정제물을 얻다.
이것은 실온에 장시간 방치하면 서서히 결정화한다. 융점 50∼65℃, 수량 9.53g, 메탄올로부터 재결정한 것으로서 원소 분석값은 C30H41ClO6으로 하여
이론값(%) : C ; 67.59, H ; 7.75
측정값(%) : C ; 67.68, H ; 7.73
프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, TMS 내부표준) δ : 0.69(3H, s), 0.81(3H,d), 0.83(3H, d), 0.91(3H, t), 1.2∼2.0(7H, m), 1.61(3H, d), 1.91(3H, s) 2.3∼2.5(3H, m), 2.62(3H, s), 3.4∼3.8(2H, m), 4.16(2H, t), 4.99(1H, q), 5.37(1H, d), 5.49(1H, t), 5.91(1H, d), 10.24(1H, s), 12.56(1H, s)
[ 실시예 7 ]
아스코크롤린 12.15g을 디메틸포름아미드 150ml에 용해한다. 이에 60% 수소화나트륨(유성) 1.1g을 서서히 가한다. 얻어진 나트륨염의 용액에 2-브롬부티르산에틸레스테르 5.85g을 가하고 90℃에서 4시간 가열한다.
이어서 60% 수소화나트륨 340mg 및 2-브롬아세테트산에틸에스테르 1.64g을 가하고 4시간 90℃로 가열한다. 반응 용액을 감압 농축 건고하고 잔사를 1% 염산 300ml 및 클로로포름 300ml로 분액한다. 클로로포름층을 분취하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축 건고한다. 잔류하는 유상물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의하여 분리 정제한다. 3% 아세트에틸에스테르를 함유하는 디클로로메탄으로 용출하는 목적물의 분획을 채취하여 농축 건고한다. 점조한 유상물인 목적 생성물 6.8g을 얻다.
프로톤 NMR 스펙트럼(100MMHz, CDCl3내부표준 TMS) δ : 0.70(3H, s), 0.81(3H, d), 0.83(3H, d), 1.05(3H, t), 1.25(3H, t), 1.92(3H, s), 1.42∼2.2(5H, m), 2.3∼2.5(3H, m), 2.61(3H, s), 3.4∼3.9(2H, m), 4.19(2H, t), 4.93(1H, t), 5.36(1H, d), 5.48(1H, t), 5.91(1H, d), 10.23(1H, s), 12.55(1H, s)
목적물의 구조식
[ 실시예 8 ]
아스코크롤린 12.15g을 디메틸포름아미드 200ml에 용해한다. 이에 60% 수소화나트륨(유성) 1.2g을 조금씩 가한다. 얻어진 나트륨염의 용액에 4-브롬부티르산에틸에스테르 5.9g을 가하고 90∼100℃로 3시간 가열한다. 이어서 60% 수소화나트륨 0.3g 및 4-브롬부티르산에틸에스테르 2g을 추가하고 더 10시간 가열한다. 반응용액을 감압농축 건고하고 잔류물을 1% 염산 200ml 및 클로로포름 200ml로 분액한다. 클로로포름층을 분취하여 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축 건고한다. 잔류하는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 분리 정제한다. 점조한 유상물인 목적 생성물 8.6g을 얻다.
프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS) δ : 0.69(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.26(3H, t), 1.92(3H, s), 1.6∼2.8(7H, m), 2.62(3H, s), 3.50(2H, d), 3.98(2H, t), 4.16(2H, q), 5.37(1H, d), 5.45(1H, t), 5.90(1H, d), 10.22(1H, s), 12.52(1H, s)
목적 생성물의 구조
[ 실시예 9 ]
실시예 5에서 얻어진 에스테르, 4-0-(1-에톡시카르보닐에틸) 아스코크롤린 4.0g을 실시예 4의 방법과 같이하여 가수분해를 행하고 후처리하여 얻어지는 목적물의 유상의 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올 : 클로로포름〓1 : 20)에 의하여 정제한다. 얻어진 목적 생성물(3.4g)은 배결정성의 고체이며 융점는 명료하지 않다.
이것의 프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS)은 δ : 0.73(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.60(3H, d), 1.90(3H, s), 1.6∼2.0(3H, m), 2.3∼2.5(3H, m), 2.62(3H, s), 3.62(2H, d), 4.98(1H, q), 5.37(1H, d), 5.45(1H, t), 5.90(1H, d), 10.20(1H, s), 10.25(1H, s), 12.5(1H, s)이며
목적 생성물의 구조는
이다.
[ 실시예 10 ]
실시에 8에서 얻은 에스테르체, 4-0-(3-에톡시카르보닐)프로필라스코크롤린 5.0g을 실시예 4와 같은 방법에 의하여 가수분해, 후처리하여 얻어진 유상물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸에스테르 : 클로로포름〓1 : 10)에 의하여 정제하면 유상의 목적물이 얻어진다.
이것이 프로톤 NMR 스펙트럼(100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS)은 δ : 0.69(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.92(3H, s), 1.6∼2.8(7H, m), 2.62(3H, s), 3.50(2H, d), 3.98(2H, t), 5.37(1H, d), 5.45(1H, t), 5.90(1H, d), 10.22(1H, s), 10.50(1H, s), 12.52(1H, s)이다.
목적 생성물의 구조는
[ 실시예 11 ]
아스코크롤린 10g(24.7m mol)을 무수피리딘 50ml에 용해한다. 용기의 주위을 빙수로 냉각하고 교반하면서 니코틴산 클로라이드 염산염 6.6g(37.07mmol)을 조금씩 가한다. 다 가한후 반응용기내의 온도를 서서히 실온으로 되돌리면서 교반을 계속한다. 24간 교반한 후 반응 용액을 감압 농축 건고한다. 잔사를 클로로포룸∼물로 분액 추출하고 클로로포름층을 잘 수세한 후 무수황산소다를 가하여 탈수 건조한다. 탈수후에 여과하여 얻은 액을 감압 농축하고 잔류하는 유상물을 실리카겔컬럼크로마트그래피에 의하여 분리 정제한다. 1∼2% 메탄올을 함유하는 클로로포름 내진는 5% 아세트에틸 함유 벤젠으로 용출하는 목적 생성물의 분획을 모아 감압 농축하면 점조한 유상물이 얻어진다.
이를 에탄올에 용해하여 방치하면 목적 생성물의 결정이 설출한다. 목적물의 결정 9.6g(76.3%)이 얻어지며 에탄올로부터 재결정한 표품은 융점 159∼160℃이다. 이것의 원소분석 값은 C29H32O5C
N으로 하여
이론값(%) : C ; 68.29, H ; 6.32, N ; 2.75
실측값(%) : C ; 68.23, H ; 6.36, N ; 2,80
구조식
[ 실시예 12 ]
1.0ι의 삼각 플라스크에 아스코크롤린 40.5g(0.1몰), 무수벤젠 500ml, 무수피리딘 24ml(0.297몰)을 혼합하여 진탕하면 균일하게 용해한다. 이 용액을 마그네틱 스터러상에서 교반하면서 니코틴산 클로라이드 염산염 25.22g(0.142몰)을 가한다. 실온에서 3시간 교반하고 석출하여 현탁하는 피리딘 염산염을 여과하여 제거한다. 여액에 물 500ml를 가하고 진탕하여 수층을 제거하는 조작을 3회 반복한다.
진탕했을때 유탁하여 분리가 곤란할때는 식염수를 가하면 좋다. 벤젠층을 무수황산소다로 건조하여 용매를 감압 유거하면 점조한 유상물이 얻어진다. 이를 에탄올 800ml에 용해하여 방치하면 목적물 결정 41.0g(80.4%)이 얻어진자. 에탄올로부터 재결정하면 융점 159∼160℃를 나타내며 원소분석값은 C29H32O5ClN로 하여
이론값(%) : C ; 68.29, H ; 6.32, N ; 2.75
실측값(%) : C ; 68.21, H ; 6.32, N ; 2.76
프론트 NMR의 δ 값<100 MHz, 용매 CDCl3, 내부표준 TMS>0.69(3H, s), 0.80(3H, d), 0.82(9H, d), 1.70(3H, s), 3.55(2H, d), 5.37(1H, d), 5.54(1H, t), 5.84(1H, d), 7.49(1H, m), 8.55(1H, d), 8.96(1H, d), 9.42(1H, s), 10.34(1H, s), 12.60(1H, s)
구조식
[ 실시예 13 ]
아스콜크롤린 20g(49.4 mmol)을 무수피리딘 100ml중에 용해하고 이에 디에틸카르바모일크로라이드 6.9g(49.9mmol)을 가하여 가열 환류하고 약 5시간 후에 디에틸카르바모일클로라이드 6.9g을 가하여 더 가열 환류를 계속한다.
아스코클린이 반응계로부터 소실하였음을 확인한 시점에서 반응액을 감압 농축하여 건조한다. 잔사를 물∼벤젠계로 분액하여 벤젠층을 잘 수세한 후 무수황산 소다로 건조하여 용매를 유지한다. 잔류하는 유상물을 실리카겔컬럼 크로마트 그래피로 분리 정제한다. 5% 아세트산에 틸에스테르를 함유하는 벤젠으로 용출하는 목적물의 분획을 분취하여 농축 건고하면 점조한 유상물이 얻어진다. 이를 에탄올에 용해하고 냉소에 방치하면 목적물 16g(64)이 결정으로서 설출한다. 조결정을 에탄올로 부터 재결정하면 융점 125∼127℃를 나타내며 원소분석값은 C28H38O5C
N로 하여
이론값(%) : C ; 66.72, H ; 7.60, N ; 2.78
실측값(%) : C ; 66.85, H ; 7.67, N ; 2.80
프로톤 NMR <100MHz, CDCl3내부표준 TMS> 의 δ 값 : 0.67(3H, s), 0.79(3H, d), 0.82(3H, d), 1.12∼1.36(6H, m), 1.86(3H, s), 2.20∼2.50(3H, m), 2.63(3H, s), 3.30∼3.60(6H, m), 5.35(1H, d), 5.42(1H, t), 5.89(1H, d), 10.28(1H, s), 12.53(1H, s)
목적물의 구조식
[ 실시예 14 ]
아스코크롤린 10g(24.7 mmol)을 무수피리딘 100ml에 용해하고 파라클로로페녹시아세틸 클로라이드 8.0g(39.0 mmol)을 가하여 60∼70℃로 가열 교반한다. 이어서 파라클로페녹시아세틸클로라이드 1.0g(4.9 mmol)을 가하여 5시간 60∼70℃로 가열 교반한다.
다음에 반응액을 감압 농축 건고하여 실시예 3과 처리한다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리 정제한 유상의 목적물을 에탄옥에 용해하고 실온에 방치하면 목적물의 4.7g(33.2%)이 석출하였다. 메탄올로부터 재결정한 표품은 융점 122∼124℃를 나타내며 원소 분석값은 C31H3406Cl2로 하여
이론값(%) : C ; 64.92, H ; 5.98
실측값(%) : C ; 64.86, H ; 5,95
프로톤 NMR<100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS>의 δ 값 : 0.70(3H, s), 0.80(3H, d), 0.83(3H, d), 1.87(3H, s), 2.66(3H, s), 3.40(2H, d), 4.93(2H, s), 5.20(1H, t), 5.38(1H, d), 5.84(1H, d), 6.92(2H, d), 7.30(2H, d), 10.30(1H, s), 12.56(1H, s)
목적물의 구조식
[ 실시예 15 ]
아스코크롤린 7g(17.3mmol)을 건조한 피리딘 70ml에 용해하고 이에 파라메톡시벤조일클로라디드 8.0g(46.9mmol)을 가하고 5기간 가열 환류한다. 그후 실시예 3과 같이 처리하여 얻어진 목적 생성물을 에탄올에 용해하여 실온에 방치하면 3.8g(40.8%)의 목적 생성물의 결정이 석출하였다.
이 조결정을 에탄올로 재결정하면 융점 155∼156℃를 나타내며 원소 분석값은 C31H35O6Cl로 하여
이론값(%) : C ; 69.07, H ; 6.54
실측값(%) : C ; 68.82, H ; 6.56
프로톤 NMR<100 MHz, CDCl3, 내부표준 TMS>의 δ 값 : 0.68(3H, s), 0.79(3H, d), 0.82(3H, d), 1.70(3H, s), 2.67(3H, s), 3.55(2H, d), 3.91(3H, s), 5.35(1H, d), 5.50(1H, t), 5.86(1H, d), 7.01(2H, d), 8.16(2H, d), 10.32(1H, s), 12.57(1H, s)
목적물의 구조식 :
[ 실시예 16 ]
아스코크롤린 10g(24.7mmol)을 무수피리딘 100ml에 용해하고 이에 파라메톡시카르보닐벤조일 클로라이드 5.0g(29.6mmol)을 가하고 60∼70℃로 7시간 가열 교반하고 또 파라메톡시카르보닐벤조일 클로라이드 5.9g(29.6mmol)을 추가하고 7시간 60∼70℃에서 가열 교반한다.
그후 실시예 3과 처리하여 얻어진 유상의 목적물을 에탄올에 용해하고 실온에 방치한다. 목적물 결정 3.3g(23.6%)이 석출한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정하면 융점 147∼148℃를 나타내며 원소 분석값은 C32H35O7Cl로 하여
이론값(%) : C ; 67.78, H ; 6.22
실측값(%) : C ; 67.78, H ; 6.30
프로톤 NMR<100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS>의 δ 값 : 0.68(3H, s), 0.78(3H, d), 0.81(3H, d), 1.59(3H, s), 2.69(3H, s), 3.55(2H, d), 3.99(3H, s), 5.35(1H, d), 5.84(1H, d), 10.34(1H, s), 12.60(1H, s), 8.14(4H, m)
목적물의 구조식 :
[ 실시예 17 ]
아스코크롤린 20g(49.4mmol)을 무수피리딘 100ml에 용해하고 이에 이소니코틴산 염산염 13.2g(73.7 mmol)을 가하고 70℃로써 가열 교반한 후 또 이소니코틴산 클로라이드 염산염 5g(28.1mmol)을 추가하여 7시간 가열 교반후 계속한다.
그후 실시예 3과 같이 처리하여 얻어진 목적물의 유상 잔사를 에탄올에 용해하고 냉소에 방치하면 목적물의 결정 7.2g(28.6%)을 수득한다. 조결정을 재결정하면 융점 111∼113℃를 나타내며 원소 분석값은 C29H32O5ClN로 하여
이론값(%) : C ; 68.30, H ; 6.28
실측값(%) : C ; 68.27, H ; 6.31
프로톤 NMR<100 MHz, CDCl3, 내부표준 TMS>의 δ 값 : 0.68(3H, s), 0.78(3H, d), 0.81(3H, d), 1.67(3H, s), 2.69(3H, s), 3.45(2H, d), 5.28(1H, d), 5.35(1H, t), 5.83(1H, d), 8.00(2H, d), 8.80(2H, d), 10.34(1H, s), 12.61(1H, s)
목적물의 구조식 :
아스코크롤린 5g(12.35 mmol)을 무수피리딘 50ml에 용해하고 이에 피콜린산 클로라이드 염산염 4.4g(24.7mmol)을 가하고 60℃에서 3시간 교반한 후 또 피콜린산 클로라이드 염산염 1.5g(8.43mmol)을 추가하고 60℃에서 7시간 가열 교반한다. 그후 실시예 3과 같이 처리하여 얻어진 유상의 목적물을 에탄올에 용해하고 실온에 방치하면 목적물의 결정 2.0g(32%)을 취득한다. 이 조결정을 에탄올로부터 재결정하면 융점 150∼152℃를 나타내며 원소 분석값은 C29H32O5ClN로 하여
이론값(%) : C ; 68.30, H ; 6.28
실측값(%) : C ; 68.30, H ; 6.25
프로톤 NMR<100MHz, CDCl3, 내부표준 TMS>의 δ 값 : 0.66(3H, s), 0.77(3H, d), 0.79(3H, d), 1.76(3H, s), 2.68(3H, s), 3.55(2H, d), 5.26(1H, d), 5.41(1H, t), 5.83(1H, d), 7.62(1H, m), 7.96(1H, m), 8.26(1H, d), 8.87(1H, d), 10.33(1H, s), 12.59(1H, s)
목적물의 구조식 :
[ 실시예 19 ]
5주령의 ddy 계 숫생쥐(n=10)에 0.1%의 본 발명의 화합물을 함유하는 시료(일본구레아, CE -2)을 1주간 주었다. 1 주간 후에 심장으로부터 채혈하여 혈당 및 혈청 콜레스테롤을 측정한 결과는 표 1과 같다.
[ 표 1 ]
[ 실시예 20 ]
유전성 비만 당뇨생쥐 C57BL/Ksj(db+/db+)에 4-0-히드록기 카르보닐메틸아스코크롤린 01.%를 함유하는 시료를 1주간 주었다. 이 사이에 시료 섭취량, 음수량, 뇨량 및 뇨당 배설량은 매일 측정하였다. 결과는 평균값 ± 표준오차로 나타낸다.
[ 표 2 ]
[ 실시예 21 ]
5주령 ddy 계 숫생쥐의 복강내에 스트렙트조토신 130mg/kg을 주사하고 1주간후에 뇨당 배설이 강양성(테스 테이프
, 이라이, 리리사)의 개체 20 마리를 선발하여 무작위로 2군으로 나누고 1군(n=10)에 4-0-에톡시카르보닐 메틸아스코크롤린 0.1%를 함유하는 시료(일본 구레아, CE -2)를 주고 다른 1군(n〓10)에 CE -2를 주어 1주간 사육 하였다. 이사이 시료 및 음료수는 자유섭취케 하였다. 1주간후에 혈당, 혈중인슈린, 동유리지방산 및 간장글리코겐량을 측정하였다.
[ 표 3 ]
[ 실시예 22 ]
5주령의 ddy 계 숫 생쥐에 에릿히복수암세포 106개를 복강내로 이식하고 24시간후부터 1일 1회 연속 7회 본 발명의 화합물을 1회 2mg씩 복강내에 투여하였다. 약효는 생존 기간으로 평가 하였다.
[ 표 4 ]
[ 실시예 23 ]
4 주령의 BDF1, 암생쥐의 복강내에 4-0-히드록시카르 보닐메틸아스코크롤린 2mg 1% 트라가칸트고무액에 현탁하여 주사하였다 대조군에는 1% 트라가칸트 고무액만을 주었다. 1주간 후에 L-1210 백혈변 세포 102개를 생쥐 복강내에 이식하였다. 결과는 표에 나타내는 바와 같다.
[ 표 5 ]
[ 실시예 24 ]
유전성 비만 당뇨병 생쥐 C57BL/Ksj (db+/ db+)에 4-0-니코티노일이스코크롤린 0.05%을 함유하는 시료(일본 구레아, CE - 2)를 1주간 주었다. 약물을 주기직전에 1주간과 약물 투여의 1주간에 대하여 섭취량, 음수량, 뇨량 및 뇨당배설량을 매일 측정하고 약물의 영향을 검토하였다.
[ 표 1 ]
표에서 명백한 바와 같이 4-0-니코티노일아스코크롤린은 유전성 비만 당뇨병 생쥐의 다음다뇨, 당뇨배설을 알아보게 억제 하였다.
[ 실시예 25 ]
5주령의 ddy 계 숫 생쥐에 본 발며의 신규화합물 0.05%을 함유하는 시료(일본 구레아, CE - 2)를 1주간 주고 7일째에 도살하여 혈중지질 및 혈당을 측정하였다. 결과는 표 2와 같다.
[ 표 2 ]
상기표에 나타낸 바와 같이 모든 화합물이 혈당 강하작용을 갖는다. 또 4-0-니코티노일아스코크롤린, 0-(P-클로로페녹시) 아세틸아스코크롤린 및 4-0-이소니코티노일 아스코크롤린은 혈청 지질 저하 작용을 나타냈다.
[ 실시예 26 ]
5주령 ddy 계 숫생쥐(n=7)의 복강내에 스트렙트 조토신 150 mg/kg을 투여하고 24시간부터 4-0-티노일아스코크롤린 0.05%를 함유하는 시료로 1주간 사육하였다. 대조군에는 약물을 함유하지 않은 동일시료(일본 구레아, CE-2)를 주었다. 7일째에 도살하여 혈당 및 혈장지질을 측정하였다. 결과는 표 3 과 같다.
[ 표 3 ]
수치는 평균"t-29"SE *P<0.05
표에 나타내는 바와 같이 4-0-니코티노일아스코티노일아스코크롤린은 스트랩트조토신 당뇨병 모델에 있어 혈당 및 혈장 중성지방의 상승을 현저하게 억제하였다.
[ 실시예 27 ]
유전성 비만 당뇨병생쥐C57BL/Ksj(db+/db+)에 4-0-니코티노일아스코크롤린0.05%을 함유하는 시료를 1주간 주었다. 동일연령의 대조군 생쥐에는 약물 불함유의 동일시료(일본 구레아, CE-2)를 주었다. 1주간후에 도살하여 혈당 및 혈중 지질을 측정한 결과는 하기의 표에 나타내는 바와 같다.
[ 표 4 ]
표에 나타내는 바와 같이4-0-니코티노일아스코크롤린은 이 비만 당뇨병 생쥐의 고지혈증 및 고혈당을 현저하게 개선하였다.
Claims (2)
- 하기 일반식(A)의 아스코크롤린 모노금 속염과 하기 일반식(B)의 화합물을 반응시켜 하기 일반식(I)의 아스코크롤린 유도체를 제조하는 방법.
상기식중, R은 수산기, 저급알콕시기, 피리딜기, -(C2H5)2로 치환된 아미노기, 염소 치환된 페녹시알킬기, 또는 -OCH3또는로 치환된 페닐기를 의미하며, n은 0 내지 5의 정수를 의미하고, M은 알칼리금속을 의미하며, X는 할로겐원자를 의미하고, n'는 1 내지 5의 정수를 의미한다.
- 아스코크롤린과 하기 일반식(C)의 산의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(I)의 아스코크롤린 유도체를 제조하는 방법.
상기 식중, R은 수산기, 저급알콕시기, 피리딜기,-(C2H5)2기로치환된 아미노기, 염소 치환된 페녹시알킬기, 또는로 치환된 페닐기를 의미하여, n은 0 내지 5의 정수를 의미하고, R´는 필딜기, -(C2H5)2로 치환된 아미노기, 염소 치환된 페녹시알킬기, 또는 -OCH3또는
로 치환된 페닐기를 의미한다.
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