JP2954989B2 - ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法 - Google Patents

ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は真性糖尿病の処置法に関する。
真性糖尿病は、高血糖を特徴とする炭水化物代謝の障
害である。一般に、真性糖尿病と関連する高血糖は絶対
的又は相対的なインシュリン不足又はインシュリン耐性
又は両方によって起こる。
インシュリンは膵臓のランゲルハンス島のβ細胞によ
って分泌されるホルモンである。インシュリンはグルコ
ース代謝を調節し、血液から骨格筋、脂肪組織及びその
他の組織へのグルコース輸送を促進し、それによってグ
ルコースはエネルギー源として利用されたり、グリコー
ゲンとして蓄えられたりする。グルカゴンは、膵臓のラ
ンゲルハンス島のα細胞によって分泌されるホルモンで
あり、一般にインシュリン効果に対抗する効果をもって
いる。
絶対的又は相対的インシュリン不足又はインシュリン
耐性又はその両方が存在するような生理学的状態は、真
性糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のβ島細胞が有意
量のインシュリンを分泌しないとき、絶対的インシュリ
ン不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュリンに対す
るグルカゴンの比が、通常の被験者に見られるより持続
的に高い時は、相対的インシュリン不足が起きる。抗イ
ンシュリン受容体抗体の存在、インシュリン受容体やそ
の他の受容体の低減化、又は後受容体の欠陥によってイ
ンシュリンの作用が損われる場合に、インシュリン耐性
が起こりうる。
真性糖尿病は次のように分類できる。
1.インシュリン依存性の真性糖尿病(I型糖尿病とも呼
ばれるもの) 2.インシュリン非依存性の真性糖尿病(II型糖尿病とも
呼ばれるもの) インシュリン依存性の真性糖尿病(IDDM)の患者は、
内在的なインシュリン分泌能力をほとんど又はまったく
もっていない。これらの患者は極度の高血糖を発現し、
ケトン症やケトアシドーシスを生じやすい。インシュリ
ン非依存性の真性糖尿病(NIDDM)の患者はインシュリ
ンを分泌する能力を保持している。しかし、このインシ
ュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいはグルカゴン
のような相殺的なホルモンの過剰分泌によって不均衡に
なっている。いずれの場合も、相対的なインシュリン不
足がある。インシュリン非依存性の患者も高血糖を生ず
るが、インシュリン依存性の患者ほどケトン症やケトア
ジドーシスにはならない。
一般に、真性糖尿病は、膵臓のインシュリンを分泌す
るβ島細胞の損傷に応じて発現する。この損傷は、β島
細胞が自己免疫系によって破壊される場合のような、原
発性の真性糖尿病から生ずることがあり、また膵臓病、
インシュリン対抗ホルモンの過剰、薬剤で誘発される症
状、又は原発性糖尿病以外の遺伝的異常のような、他の
原発性疾患に対する二次的な糖尿病応答としても生ずる
ことがある。いずれの場合も、β島細胞は血液からイン
シュリン感受性組織へ血糖を適切に輸送するのに十分な
インシュリンをつくることができない。
従って、真性糖尿病のような病状は、高血糖症(血液
グルコースの異常な高水準)、糖尿(尿中へのグルコー
スの過剰排泄)、及び肝臓でのグリコーゲン水準の低
下、並びにその他の代謝的結果をもたらす。病気の代謝
的結果のほか、これらの代謝的結果から生ずる幾つかの
変性合併症がある。例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神
経障害、腎障害、アテローム硬化症、心筋障害、皮膚障
害、糖尿病性足症候群、及び末梢血管病は、いずれも真
性糖尿病と関連し、そこから生ずる合併症である。これ
らの変性合併症は、こん病気の代謝的結果によって起こ
るものと一般的に考えられる。また、真性糖尿病と関連
する高血糖を低下させると、真性糖尿病にかかった患者
において、これらの変性合併症が遅延ないし予防される
ことが、当業者に概して信じられている[ブラウンリー
(Brownlee)及びセラミ(Cerami)Annu.Rev.Biochem.5
0巻385頁(1981年)を参照のこと]。更に、重大な高血
糖症においては、血糖水準が非常に高くなるため、高張
性で非ケトーシス性の昏睡が起こりうる。このため、糖
尿病患者の血糖水準を低下させると、高血糖症から生ず
る高張性で非ケトーシス性の昏睡を予防できる。
アロキサンのような幾つかの薬理学的活性剤は、動物
に薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだせる。アロ
キサンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島細胞のイン
シュリン製造能力を選択的に破壊する。アロキサンで処
置された動物は、内在性のインシュリン分泌能力をほと
んど又はまったくもたず、インシュリン依存性の真性糖
尿病と同様な形で高血糖症を発現する。そのため、アロ
キサン処置された動物は、人間の真性糖尿病に対する標
準的な実験モデルを提供しており、これは当業者に周知
で認められている[アール・エッチ・ベル(R.H.Bell)
及びアール・ジェイ・ハイ(R.J.Hye),J.Surg.Res.35
巻433−60(1983年)を参照]。このため、アロキサン
処置された動物の高血糖症への実験薬剤の影響につい
て、実験的な糖尿病と関連する高血糖症がこれらの薬剤
で低下するかどうかを決定するために研究することがで
きる。この実験モデルで肯定的な結果がでれば、真性糖
尿病にかかった人間での結果を妥協に予知するものとな
ることは、周知であり認められている。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、真性糖尿病にかかった患者の血糖を低下さ
せる方法を提供しており、この方法は式(1) 〔式中R1、R2、R3及びR4は各々独立にC1〜C6アルキル基
である〕の化合物の治療上有効なグルコース低下量を上
記の患者に投与することを含めてなる、更に本発明は、
式(1)化合物の治療上有効なグルコース低下量を上記
の患者に投与することを含めてなる。真性糖尿病患者の
処置法を提供している。このように、本発明は血液グル
コースを低下させることによって、真性糖尿病と関連す
る高血糖症から生ずる糖尿病の合併症を遅延化ないし予
防する手段を提供している。
本明細書で使用される用語の「C1〜C6アルキル基」
は、1−6個の炭素原子でできた直鎖、環式、又は分枝
鎖構造の飽和アルキル基を意味し、包含する。この用語
の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第二級
ブチル、第三級ブチル等である。R1、R2、R3、及びR4
いずれも第三級ブチルの場合の式(1)化合物、すなわ
ち4,4′−ビス(2,6−ジ第三ブチル−フェノール)が、
本発明による使用法に好ましい。
本明細書で使用される用語の「患者」は、原発性又は
二次的な症状としての真性糖尿病(インシュリン依存性
又は非依存性)にかかった温血動物、又はヒトを含めた
哺乳類のことである。真性糖尿病にかかった患者の処置
とは、患者の血液グルコース水準の低減化のことであ
る。
真性糖尿病にかかった患者の診断は、十分に当業者の
能力と知識の範囲内にある。例えば、正常な水準より高
い血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、多食、及び
体重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖尿病の診断
のうちにあると考えられる。この技術に熟練した臨床医
は、臨床試験、身体検査、及び病歴/家族歴を用いて、
真性糖尿病にかかった患者を容易に確認できる。
式(1)化合物の治療上有効なグルコース(血糖)低
下有効量は、1回ないし複数回の投与量で、真性糖尿病
にかかった患者の血漿グルコース水準を有意に低下させ
るのに有効な量である。有効量は慣用的手法を用いて、
また類似環境下で得られる結果を観察して、容易に決定
できる。有効投与量を決定する上で、患者の体格、年齢
及び全般的健康;病気の程度又は進行状態;個々の患者
の応答;投与される特定化合物;投与方式;投与される
製剤の生物学的利用率特性;選択される最適投与計画;
及び同時的薬剤使用を含めるが、これらに限定されない
幾つかの要因が考慮される。
式(1)化合物の血糖低下有効量は、一般に1日当た
り体重kg当たり約1mgないし5mg/kg/日の範囲にあろう。
約1mg/kgないし約500mg/kgの一日量が好ましい。
患者を処置するに当たって、式(1)化合物は経口、
非経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用でき
るようにする任意の形態又は方式で投与できる。例え
ば、化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ま
しい。処方剤調製の当業者は、病気の程度やその他の関
連状況に応じて、適切な投与形態と方式を容易に選択で
きる。
本発明化合物類は、式(1)化合物を薬学的に受け入
れられる担体又は付形剤と一緒にすることによってつく
られる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、それらの割
合や性質は選ばれる投与経路と標準的な薬学実施要領に
よって決まる。
薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の方法によっ
て調製される。担体又は付形剤は、活性成分にとってビ
ヒクル又は媒体としての役目をもった固体、半固体、又
は液体材料でありうる。適当な担体又は賦形剤はこの技
術に周知である。薬学組成物は経口又は非経口使用に適
用でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形
で患者に投与できる。
薬学組成物類は、例えば不活性増量剤や食用担体とと
もに経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入
するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のために
は、本発明化合物類を付形剤と混和し、錠剤、トローチ
剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、
ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これ
らの製剤は、少なくとも4%の活性成分を含有すべきで
あるが、特定形式に応じて量が変わり、単位の重量の4
%ないし約70%の間が好都合である。組成物中に存在す
る活性成分量は、投与に適した単位適量形式で得られる
量である。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は以下の助剤
の一つ以上を含有できる。微結晶セルロース、トラガカ
ントゴム又はゼラチンのような結合剤;澱粉や乳糖のよ
うな付形剤;アルギニン酸、プリモゲル、コーンスター
チ等のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムやステ
ロテックスのような潤滑剤;コロイド状二酸化珪素のよ
うな滑り剤;及び庶糖やサッカリンのような甘み剤、又
はペパミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味の
ような香料も添加できる。適量単位形式がカプセルの時
は、上のタイプの材料のほか、ポリエチレングリコール
や脂肪油のような液体担体を含有できる。その他の適量
単位形式は、適量単位の物理的形式を変えるようなその
他種々の材料を、例えば被覆として含有できる。このよ
うに、錠剤や丸薬を砂糖、シェラック、その他の腸被覆
剤で被覆できる。シロップ剤は活性成分のほか、甘み料
として砂糖を含有でき、また防腐剤、染料、及び着色剤
と香料を含有できる。これらの種々の組成物の調製に用
いられる材料は、薬学的に純粋で、使用量において無毒
であるべきである。
非経口投与のためには、本発明化合物類を溶液又は懸
濁液に取り入れることができる。これらの製剤は少なく
とも0.1%の本発明化合物を含有すべきであるが、その
重量の0.1〜約50%の範囲にありうる。このような組成
物中に存在する活性成分量は、適量が得られる量であ
る。
溶液や懸濁液も、以下の助剤の一つ以上を含有でき
る。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の
合成溶媒のような無菌の増量剤;ベンジルアルコールや
メチルパラベンのような抗菌剤;アスコルビン酸や重亜
硫酸ナトリウムのような酸化防止剤;エチレンジアミン
四酢酸のようなキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩又は燐
酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデキストロ
ースのような毒性調整剤。非経口製剤は、ガラスやプラ
スチックでできたアンプル、使い捨て注射器、又は複数
投与量のバイアルに封入できる。
本発明で提供される最終用途への応用で、好ましい式
(1)化合物は4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチル−フ
ェノール)である。4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチル
−フェノール)を含めた本発明の化合物はエス.バーナ
ー[1978年9月19日醗酵の米国特許4,115,590]により
コレステロール、ホスホリピド及びトリグリセリドを含
めた血漿脂質の水準を減少させるのに有効であるものと
して開示されている。
4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチル−フェノール)を
含めた本発明の化合物は対応するジフェノキノン中間体
の還元等のこの技術で知られ認められた手順に従って造
ることが出来る。例えばカラシュ及びジャシュは還元剤
として酢酸中の亜鉛を用いて3,3′,5,5′−テトラ−第
三級ブチルジフェノキノンを4,4′−ビス(2,6−ジ第三
級ブチル−フェノール)に還元する方法を記載している
[J.Org.Chem.22,1439(1957)]。
3,3′,5,5′−テトラアルキルジフェノキノン中間体
は、この技術で良く知られ認められている手順によって
対応する2,6−ジアルキルフェノールから製造できる。
例えばハート及びカシス[J.Amer.Chem.Soc.73,3179(1
951)]は2,6−ジ第三級ブチル−フェノールの硝酸で触
媒した酸化的結合によって3,3′,5,5′−テトラ−第三
級ブチルジフェノキノンを生じることを記載している。
更にパストル[J.Org.Chem.49,5260(1984)]は2,6−
ジ第三級ブチル−フェノールをTiCl3の存在下でS2Cl2
反応させ、更にこのようにして形成したジスルフィドを
塩素(ガス)と反応させ、続いてN,N−ジエチルエタナ
ミンで処理することによってビス(3,5−ジ第三級ブチ
ルフェニル)ジスルフィドの生成を含む、2,6−ジ第三
級ブチル−フェノールから3,3′,5,5′−テトラ−第三
級ブチルジフェノキノンを合成する二段階合成を記載し
ている。
更に本発明は次の段階からなる本発明で有用な化合物
を造る新規な方法を提供する。
(a) 式 〔式中R1、R2、R3及びR4は各々独立にC1〜C6アルキル基
である〕の化合物をアルカリ土類金属の塩基の存在下
で、フェリシアナイド塩と反応させ、そして (b) このようにして生成する3,3′,5,5′−テトラ
アルキルジフェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛で還元
することからなる方法。
段階(a)に於いて、ジアルキルフェノールはKOH、N
aOH、K2CO3、Na2CO3等のアルカリ土類金属の強塩基の存
在下でフェリシアナイド塩によって触媒された酸化的な
カップリング反応を受ける。KOHはこの酸化的なカップ
リング段階に於いて使用するのに好ましい塩基である。
「フェリシアナイド塩」という用語は、Na3Fe(C
N)、K3Fe(CN)等のフェリシアナイド陰イオン-3F
e(CN)のアルカリ土類金属塩をさしている。本発明
の方法で使用するのに好ましいフェリシアナイド塩はK3
Fe(CN)である。一般にフェリシアナイド塩及びアル
カリ土類金属塩基は同じ陽イオンを有するように選択さ
れる。
フェリシアナイド塩はジアルキルフェノールと少なく
とも等モル量で、より好ましくは少なくともジアルキル
フェノールの少なくとも2倍モル量で反応混合物中に存
在すべきである。最も好ましくは、フェリシアナイド塩
はジアルキルフェノールの約2〜約3倍モル量で反応混
合物中に存在すべきである。更にアルカリ土類金属の塩
基は、反応混合物中にジアルキルフェノールの約0.5〜
約5倍モル量で、そして好ましくはジアルキルフェノー
ルの約2〜3倍モル量で存在すべきである。
段階(b)に於いて、段階(a)で形成した3,3′,5,
5′−テトラアルキルジフェノキノンは酢酸等の有機酸
の存在かで亜鉛還元によって対応するビスフェノールに
転換される。段階(b)の媒体として、酢酸が好まし
い。亜鉛末は少なくとも3,3′,5,5′−テトラアルキル
ジフェノキノンのモルよりも、少なくとも2倍モル過
剰、そして好ましくは3〜5倍過剰であるべきである。
反応は一般に酢酸等の有機酸媒体中で実施される。十分
な有機酸が3,3′,5,5′−テトラアルキルジフェノキノ
ンを溶解する為に存在すべきである。
勿論当業者には、本発明の方法によって対称のビスフ
ェノール(式中R1、R2、R3及びR4が各々同じ基)、及び
非対称のビスフェノール(式中R1、R2、R3、R4が各々同
じ基でない)が製造できることが認められるであろう。
対称的なビスフェノールが望まれる場合には、単一の2,
6−ジアルキルフェノールが出発物質として使用され
る。非対称ビスフェノールが望まれるときは、適当な2,
6−ジアルキルフェノールの等モル混合物が出発物質と
して使用され、そして望まれる生成物は生じるビスフェ
ノールの混合物から単離される。本発明の方法の好まし
い用途は、4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチル−フェノ
ール)等の対称的なビスフェノールを造ることである。
〔実施例〕 以下の実施例は、4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチル
−フェノール)の調製と使用を例示したものである。こ
れらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形にお
いても本発明の範囲を限定する意図のものではない。
実施例1 4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチルフェノー
ル)の調製 段階(a):窒素正圧下で、200mlの水中に於いて、フ
ェリシアンカカリ[45.3g,0.138モル]及び水酸化カリ
ウム(8.4g,0.150モル)の溶液を1/2時間攪拌する。100
mlのジエチルエーテル中の2,6−ジ第三級ブチル−フェ
ノール(11.3g,0.055モル)の溶液を加え、反応混合物
を窒素正圧下で5時間攪拌する。混合物を水、ジエチル
エーテル、及びテトラヒドロフランで希釈し、有機相を
分離する。有機相を三回水で洗浄し、減圧下で有機溶媒
を蒸発させ、3,3′,5,5′−テトラ−第三級ブチルジフ
ェノキノン(11.0g)を生じる。
段階(b):3,3′,5,5′−テトラ−第三級ブチルジフェ
ノキノン(11.0g)に200mlの酢酸を加え、溶液を環境温
度で攪拌する。溶液に亜鉛末(7.0g)を加え、混合物を
攪拌しながら1時間還流に加熱する。混合物を瀘過し、
沈殿をジエチルエーテルで洗浄する。一緒にした瀘液を
水で希釈し、有機相を分離する。有機相を三回水で洗浄
し飽和NaHCO3で一回洗浄する。有機相をNa2SO4を通じて
瀘過し、有機溶媒を蒸発させ、表題化合物を生じる(1
1.3g)。生成物をヘキサンから結晶化させ、生成した表
題化合物を生じる(9.8g,87%総括収率)。明るい黄色
の結晶、融点183〜84℃がえられた。
実施例2 4,4′−ビス(2,6−ジ第三級ブチルフェノー
ル)のアロキサン処置ラットでの血糖低下効果 同じ様な体重及び年齢のスプラーグ・ドーリー種の正
常な雄ラットを3群の一つに分けて、次のように処置す
る。
1.非糖尿病対照群−−10匹にラット餌を2週間与える。
2.糖尿病対照群−−25−30匹にラット餌を2週間与え
る。
3.ビスフェノール−−25−30匹に、4,4′−ビス(2,6−
ジ第三級ブチル−フェノール)、1%(w/w)を含有す
るラット餌を2週間与える。
2週間の処置の終りに、第2群と第3群の動物に、ア
ロキサン(体重kg当たり40mg)の1回投与量を静脈内注
射によって与え、第1群の動物には食塩水の同様の投与
量を与える。動物に引続き、それぞれの群に指示された
餌をさらに5日間与える。アロキサン又は食塩水処置か
ら5日めに、尿を4時間集め、グルコースについて分析
する。次に動物を一夜絶食させ、メトファン麻酔下の瀉
血によって殺す。血漿試料をグルコース、トリグリセリ
ド、及びインシュリンについて分析する。病理学的検査
のため、膵臓を集める。
第1表に示すこの研究結果は、アロキサンで誘発糖尿
病対照群に比べて、明らかに4,4′−ビス(2,6−ジ第三
級ブチル−フェノール)での処置が、アロキサン誘発糖
尿病(処置群)ラットで血液グルコースを低下させるこ
とを示している。
フロントページの続き (72)発明者 ロジャー アラン パーカー アメリカ合衆国 45231 オハイオ州 シンシナチ メドウ クレストロード 480 (72)発明者 リチャード リー ジャクソン アメリカ合衆国 45229 オハイオ州 シンシナチ ローズ ヒル アベニュー 3950 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/05 CA(STN) MEDLINE(STN)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 〔式中R1、R2、R3及びR4各々独立にC1〜C6アルキル基で
    ある〕の化合物の治療上有効なグルコース低下量を含
    む、真性糖尿病にかかった患者の血液グルコース低下
    剤。
  2. 【請求項2】式 〔式中R1、R2、R3及びR4は各々独立にC1〜C6アルキル基
    である〕の化合物の治療上有効なグルコース低下量を含
    む、真性糖尿病にかかった患者の治療剤。
  3. 【請求項3】化合物がビス4,4′−ビス(2,6−ジ第三級
    ブチル−フェノール)である、特許請求の範囲第1項又
    は第2項の血液グルコース低下剤又は治療剤。
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