JPH0578242A - アルドースレダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式、 【化１】 （式中、ＡはＣ_４Ｈ_８、Ｃ_５Ｈ_１０、Ｃ_８Ｈ_１６又はＣ
_１０Ｈ_２０で表される直鎖状のアルキレン基）で表され
るイソ酪酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有
効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤。 【効果】 低毒性で高いアルドースレダクターゼ阻害作
用を有するアルドースレダクターゼ阻害剤として糖尿病
の治療に有効である。また、上記のイソ酪酸誘導体は、
血清脂質低下作用を併せ有するため、特に高脂血症を伴
う糖尿病の合併症に対し効果が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用に使用
し得るアルドースレダクターゼ阻害剤に関するものであ
り、詳しくは、イソ酪酸誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害
剤に関するものである。

【０００２】

【発明の背景】世界的に増加傾向を示している糖尿病
は、その治療の進歩により、患者の生命の維持ないし予
後については改善されているが、その罹病期間の長期化
によって、糖尿病性合併症が問題になっている。糖尿病
性合併症の中で、神経障害、白内障、腎症等は不可逆的
な症状であり、血糖を調節するだけでは治療することが
困難であるのが現状である。その合併症の発症機序に関
する因子は多種多様であるが、最近、律速酵素にアルド
ースレダクターゼをもつポリオール代謝の活性亢進が合
併症発症の因子として注目されている。糖尿病のような
高血糖状態においては、グルコースの細胞膜の透過が亢
進するのみならず、ヘキソキナーゼによるグルコースの
利用が限界に達し、アルドースレダクターゼが活性化さ
れてポリオール代謝を介したグルコースの利用が正常時
の４倍にもなり、細胞膜を透過しにくいソルビトールや
フルクトースの産生が亢進する。これらの代謝産物が細
胞内に過剰に蓄積し、細胞内浸透圧を亢進することによ
り細胞障害を惹起させる。例えば、それら代謝産物が神
経細胞に蓄積した場合は神経障害を、また水晶体に蓄積
した場合は白内障を引き起こす。このような点から、こ
の代謝経路の律速酵素であるアルドースレダクターゼの
活性を抑制し、その結果としてソルビトールやフルクト
ースの細胞内蓄積を抑えることにより、糖尿病性神経障
害や白内障などの合併症の発症および進展を阻止するこ
とが十分に期待できることとなる。したがって、アルド
ースレダクターゼの活性を抑制することができれば、前
記した合併症の発症および進展を阻止することが可能で
ある。

【０００３】糖尿病性合併症に対するアルドースレダク
ターゼ阻害活性を有する薬剤の効果について最も多く報
告されているのは神経障害についてである。例えば、神
経障害を伴う糖尿病患者を対象とした１年間にわたる長
期の二重盲検試験において、アルドースレダクターゼ阻
害活性を有する薬剤を用いた場合に、神経伝導速度の改
善のみならず、末梢神経組織の顕著な改善が観察された
という臨床成績が報告されている。〔エー・エー・エフ
・シマ（Ａ．Ａ．Ｆ．Ｓｉｍａ）他、 ザ・ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ．Ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）３１９、５４８〜５５５（１９８
８）参照〕。また、イタリアとアイルランドにおいて
は、アルドースレダクターゼ阻害活性を有する薬剤が糖
尿病性合併症の治療剤の１つとして臨床応用の承認をう
けている。

【０００４】

【発明の開示】本発明者らは、薬理実験において、後記
の一般式（Ｉ）の化合物がアルドースレダクターゼ阻害
作用を有することを見出した。

【０００５】一般式（Ｉ）の化合物は、エス・モリシタ
（Ｓ．Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ）他のジャーナル・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１、
１２０５〜１２０９（１９８８）により、血清脂質低下
作用を有することが、動物実験により証明されており、
抗高脂血症薬として期待されている物質であるが、この
物質がアルドースレダクターゼ阻害作用を有するという
事実は、本発明者らによって初めて見出されたものであ
る。

【０００６】本発明はかかる知見に基づいてなされたも
のであって、本発明により一般式

【化２】 （式中ＡはＣ_４Ｈ_８、Ｃ_５Ｈ_１０、Ｃ_８Ｈ_１６およびＣ
_１０Ｈ_２０から選ばれた直鎖状のアルキレンを表す）で
表されるイソ酪酸誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤が提
供される。

【０００７】複合型高脂血症またはある種の高脂血症は
糖代謝異常が伴って誘発される。また、複合型高脂血症
は糖尿病あるいは軽度の耐糖能低下に伴って増悪、発展
するケースがある。本発明化合物が抗高脂血症作用を併
せ持つアルドースレダクターゼ阻害剤であることは、従
来のアルドースレダクターゼ阻害剤に比べて、特に高脂
血症を伴う糖尿病の合併症に効力を発揮するものと期待
される。

【０００８】本発明に係るアルドースレダクターゼ阻害
剤における有効成分は、一般式（Ｉ）で表されるイソ酪
酸誘導体又はその薬理学的に許容できる塩である。

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物の製造法としては、
次の反応式に示されるような方法を例示することができ
る。

【００１０】

【化３】 （式中ＡはＣ_４Ｈ_８、Ｃ_５Ｈ_１０、Ｃ_８Ｈ_１６およびＣ
_１０Ｈ_２０から選ばれた直鎖状のアルキレンを表し、Ａ
ｌｋはＣＨ_３，Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７又はＣ_４Ｈ_９などの
アルキル基を表し、ＸおよびＸ′は、それぞれ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ等のハロゲンを表し、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ等の
アルカリ金属を表す）。

【００１１】以下に、この製造法について、詳細に説明
する。

【００１２】上記式（ＩＩ）のフェノール化合物を非プ
ロトン性溶媒、例えばジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、ジプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、石油エーテル、ジメチルスルフォキシド、等に溶
解した溶液に塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、水素化アルミニウム、エチルリチウム、ｎ−プ
ロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム、イソブチルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、
フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
プロポキシド、ナトリウムブトキシド、リチウムエトキ
シド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、カ
リウムプロポキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、等を−１０〜２０℃にて加え
る。この場合、上記塩基対式（ＩＩ）の化合物の比率
は、塩基／（ＩＩ）、１〜３、望ましくは１〜１．２で
ある。この際の反応温度は、１０〜４０℃好ましくは２
０〜２５℃であり、反応時間は１０〜１５０分好ましく
は３０〜１２０分である。反応終了後、反応混合物に、
ジハロゲノ−ｎ−アルカン、例えば、１，４−ジクロロ
−ｎ−ブタン，１，４−ジブロモ−ｎ−ブタン、１，４
−ジヨード−ｎ−ブタン、１−ブロモ−４−クロロ−ｎ
−ブタン、１−クロロ−４−ヨード−ｎ−ブタン、１，
５−ジクロロ−ｎ−ペンタン、１，５−ジブロモ−ｎ−
ペンタン、１，５−ジヨード−ｎ−ペンタン、１−ブロ
モ−５−クロロ−ｎ−ペンタン、１−クロロ−５−ヨー
ド−ｎ−ペンタン、１，８−ジクロロ−ｎ−オクタン、
１，８−ジブロモ−ｎ−オクタン、１，８−ジヨード−
ｎ−オクタン、１−ブロモ−８−クロロ−ｎ−オクタ
ン、１−クロロ−８−ヨード−ｎ−オクタン、１，１０
−ジクロロ−ｎ−デカン、１，１０−ジブロモ−ｎ−デ
カン、１，１０−ジヨード−ｎ−デカン、１−ブロモ−
１０−クロロ−ｎ−デカン、１−クロロ−１０−ヨード
−ｎ−デカン、等を加え、２〜３０時間、好ましくは５
〜２５時間加熱還流を行う。次いで、常法に従い、反応
物を処理すると、上記式（ＩＩＩ）で表される１−フェ
ニル−４−〔４′−（４−ハロゲノブトキシ）フェニ
ル〕−ブタン、１−フェニル−４−〔４′−（５−ハロ
ゲノペントキシ）フェニル〕−ブタン、１−フェニル−
４−〔４′−（８−ハロゲノオクトキシ）フェニル〕−
ブタン又は１−フェニル−４−〔４′−（１０−ハロゲ
ノデソキシ）フェニル〕−ブタンが得られる。

【００１３】上記とは、別に、イソ酪酸のアルカリ金属
塩、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム、ルビジウ
ム、等の各塩を非プロトン溶媒、例えばジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ＴＨＦ、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、石油エーテル、ジメチルスルフォキシド、等
に懸濁し、ジアルキルアミン、例えばジエチルアミン、
ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジー
ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、等を加える。
この際の、アミン／イソ酪酸の比率は０．５〜２．０、
好ましくは０．９〜１．２である。得られた混合物に、
−１０〜１５℃、好ましくは−１０〜５℃、にてアルキ
ルリチウム、例えばエチルリチウム、ｎ−プロピルリチ
ウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、イ
ソブチルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、イソペンチ
ルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、イソヘキシルリチ
ウム、等の非プロトン性溶媒溶液、例えばＴＨＦ、ｎ−
ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテ
ル、等の溶液を加え、−１０〜４０℃、好ましくは−１
０〜３０℃、にて０．５〜４時間、好ましくは１〜３時
間撹拌した後、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０
℃、にて０．５〜４時間、好ましくは０．５〜１時間反
応させる。この反応混合物に対し、上記で得られた式
（ＩＩＩ）の化合物の非プロトン性溶媒溶液を−１０〜
２０℃、好ましくは−５〜５℃にて加え、１５〜２５℃
にて１〜１０時間、好ましくは２〜１０時間反応させ
る。この場合、アルキルリチウム／上記式（ＩＩＩ）の
化合物の比率は１〜５、好ましくは１〜３である。反応
生成物を常法にて処理すると、イソ酪酸誘導体（Ｉ）、
例えば、６−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェ
ノキシ〕−２，２ジメチルヘキサン酸、７−〔４′−
（４−フェニル−ｎブチル）フェノキシ〕−２，２ジメ
チルヘプタン酸、１０−〔４′−（４−フェニル−ｎブ
チル）フェノキシ〕−２，２ジメチルデカン酸、１２−
〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェノキシ〕−
２，２ジメチルドデカン酸が得られる。

【００１４】また、本発明において使用される上記式
（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩の例として
は、無機塩としてナトリウム塩、カリウム塩等があげら
れまた有機塩の例としてトリエチルアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンの各塩等があげられる。

【００１５】以下に式（Ｉ）の化合物の合成例を掲げ
る。

【００１６】〔合成例１〕 ６−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェノキシ〕
−２，２ジメチルヘキサン酸の合成 ５５％水素化ナトリウム０．９６ｇ（０．０２ｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、氷冷下に無水ＴＨＦ２
０ｍｌに溶解した４−（４−フェニル−ｎブチル）フェ
ノール４．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え、３０分室温
にて撹拌した。これに１−ブロモ−４−クロロブタン
５．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流
を行った後、反応液を水で分解した後、鉱酸を用いて酸
性にしエーテルにて抽出し、このエーテル相を苛性アル
カリ水にて抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することにより無色油状
の４−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）−フェノキ
シ〕ブチルクロリド５．３ｇを得た（収率８４％）。別
に、イソ酪酸ナトリウム２．８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ２０ｍｌ中に懸濁し、ジイソプロピルアミ
ン２．５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下に
１０％ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１６．０ｍｌ
（０．０２５ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した
後、３０℃にて３０分間加温した。これに、氷冷下に上
記で得られた４−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）
−フェノキシ〕ブチルクロリド５．３ｇ（０．０１７ｍ
ｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応後水１０
０ｍｌ中に注ぎ、鉱酸にて酸性にした後、エーテルを用
いて目的物を抽出した。このエーテル相の溶媒を留去し
た後、減圧下にイソ酪酸を留去した。生成物を石油エー
テル−ヘキサン溶液より再結晶すると、ｍ．ｐ．８７〜
８９℃の白色結晶４．７ｇが得られた（収率７６％）。

【００１７】１） ＴＬＣ（酢酸エチル１：ヘキサン
２）Ｒｆ＝０．４４ ２） ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．６ （ｓ：１Ｈ，ＯＨ） δ＝７．４〜６．７（ｍ：９Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ） δ＝４．２〜３．８（ｔ：２Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝２．９〜１．５（ｍ：１４Ｈ，−ＣＨ_２−×７） δ＝１．２５ （ｓ：６Ｈ，ＣＨ_３×２）

【００１８】〔合成例２〕 ７−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェノキシ〕
−２，２ジメチルヘプタン酸の合成 ５５％水素化ナトリウム２．１０ｇ（４８．６ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ５０ｍｌに懸濁し、氷冷下に無水ＴＨ
Ｆ３０ｍｌに溶解した４−（４−フェニル−ｎブチル）
フェノール１０．０ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を加え、２
時間還流した。これに１−ブロモ−５−クロロペンタン
１７．５ｍｌ（１３２．６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間
加熱還流を行った後、反応液に水を加え、エーテルにて
抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製することにより無色油状の５−
〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）−フェノキシ〕ペ
ンチルクロリド１３．８ｇを得た（収率９４％）。別
に、イソ酪酸ナトリウム１１．６ｇ（０．１０５ｍｏ
ｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌ中に懸濁し、氷冷下にてＴ
ＨＦ３０ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン１４．７
ｍｌ（０．１０５ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下に１０．
５％ｎ−ブチルリチウム−ＴＨＦ溶液５４．３ｍｌ
（０．１０５ｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、３０℃
にて３０分間加温した。これに、氷冷下に上記で得られ
た５−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）−フェノキ
シ〕ペンチルクロリド１１．６ｇ（０．０３５ｍｏｌ）
を加え、室温にて２時間撹拌した。反応後、水５０ｍｌ
中に注ぎ、鉱酸を用いて酸性にした後、エーテルを用い
て目的物を抽出した。このエーテル相の溶媒を留去した
後、減圧下にイソ酪酸を留去した。生成物をヘキサンよ
り再結晶すると、ｍ．ｐ．７７〜７８℃の白色結晶１
１．３ｇが得られた（収率８４％）。

【００１９】１） ＴＬＣ（酢酸エチル１：ヘキサン
３）Ｒｆ＝０．３３ ２） ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１２．１〜１２．３ （ｓ：１Ｈ，ＣＯＯＨ） δ＝６．７〜７．４ （ｓ，ｑ：９Ｈ，ａｒｏｍ−
Ｈ） δ＝３．７〜４．１ （ｔ：２Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝２．３〜２．８ （ｍ：４Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝１．３〜２．０ （ｍ：１２Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝１．２ （ｓ：６Ｈ，ＣＨ_３）

【００２０】〔合成例３〕 １０−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェノキ
シ〕−２，２ジメチルデカン酸の合成 ５５％水素化ナトリウム２．５０ｇ（０．０５７ｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、氷冷下に無水ＴＨ
Ｆ５０ｍｌに溶解した４−（４−フェニル−ｎブチル）
フェノール１１．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、１時
間室温にて撹拌した。これに１，８−ジブロモオクタン
２４．５ｇ（０．０９ｍｏｌ）を加え、２２時間加熱還
流を行った後、反応液を水で分解した後、鉱酸を用いて
酸性にしエーテルにて抽出した。得られた生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ
り無色油状の８−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）
−フェノキシ〕オクチルブロミド１９．１ｇを得た（収
率９１％）。別に、イソ酪酸ナトリウム７．８ｇ（０．
０７ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１０ｍｌ（０．０
７ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ４０ｍｌを混合し、氷冷下に１
０％ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液４５ｍｌ（０．
０７ｍｏｌ）を加え３時間撹拌した後、３０℃にて３０
分間加温した。これに、氷冷下に上記で得られた８−
〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）−フェノキシ〕オ
クチルブロミド１４．６ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を加
え、室温にて１０時間撹拌した。反応後、反応混合物を
水１００ｍｌ中に注ぎ、鉱酸にて酸性にした後エーテル
を用いて目的物を抽出した。このエーテル相の溶媒を留
去した後、減圧下にイソ酪酸を留去した。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｍ．ｐ．
６０〜６１℃の白色結晶１０．４ｇが得られた（収率７
０％）。

【００２１】１） ＴＬＣ（酢酸エチル１：ヘキサン
２）Ｒｆ＝０．５０ ２） ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１１．１ （ｓ：１Ｈ，ＣＯＯＨ） δ＝７．２〜６．６（ｍ：９Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ） δ＝４．０〜３．７（ｔ：２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−） δ＝２．７〜２．４（ｍ：４Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝１．８〜１．１（ｍ：２６Ｈ，−ＣＨ_２−，Ｃ
Ｈ_３）

【００２２】〔合成例４〕 １２−〔４′−（４−フェニル−ｎブチル）フェノキ
シ〕−２，２ジメチルドデカン酸の合成 ５５％水素化ナトリウム２．５０ｇ（０．０５７ｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、氷冷下にこの懸濁
液に対し無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した４−（４−フェ
ニル−ｎブチル）フェノール１１．３ｇ（０．０５ｍｏ
ｌ）を加え、１時間室温にて撹拌した。これに１，１０
−ジブロモデカン２７．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）を加
え、２５時間加熱還流を行った後、反応液を水で分解し
た後、鉱酸を用いて酸性にしエーテルにて抽出した。得
られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製することにより無色油状の１０−〔４′−（４−
フェニル−ｎブチル）−フェノキシ〕デシルブロミド１
８．５ｇを得た（収率８３％）。別に、イソ酪酸ナトリ
ウム７．８ｇ（０．０７ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミ
ン１０ｍｌ（０．０７ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ４０ｍｌを
混合し、氷冷下に１０％ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン
溶液４５ｍｌ（０．０７ｍｏｌ）を加え３時間撹拌した
後、３０℃にて３０分間加温した。これに、氷冷下に上
記で得られた１０−〔４′−（４−フェニル−ｎブチ
ル）−フェノキシ〕デシルブロミド１５．６ｇ（０．０
３５ｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。反応
後、水１００ｍｌ中に注ぎ、鉱酸にて酸性にした後エー
テルを用いて目的物を抽出した。このエーテル相の溶媒
を留去した後、減圧下にイソ酪酸を留去した。生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｍ．
ｐ．６８〜６９℃の白色結晶１１．４ｇが得られた（収
率７２％）。

【００２３】１） ＴＬＣ（酢酸エチル１：ヘキサン
２）Ｒｆ＝０．５２３ ２） ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ＝１１．２（ｓ：１Ｈ，ＣＯＯＨ） δ＝７．３〜６．７（ｍ：９Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ） δ＝４．１〜３．８（ｔ：２Ｈ，Ｏ−ＣＨ_２−） δ＝２．８〜２．４（ｍ：４Ｈ，−ＣＨ_２−） δ＝１．８〜１．２（ｍ：２８Ｈ，−ＣＨ_２−，Ｃ
Ｈ_３）

【００２４】本発明に係るアルドースレダクターゼ阻害
剤の効果を説明するために、薬理実験例を示す。

【００２５】薬理実験例１ ウシの眼球よりレンズを取り出し、３倍量の冷やした蒸
留水で均質化した。１００００×ｇで１５分間、３℃で
遠心分離し、その上清を採取した。この上清に、硫酸ア
ンモニウムを４０％飽和になるように加えて、１５分間
時々撹拌して、沈殿を生じさせた。遠心分離後、得られ
た上清に、硫酸アンモニウムを５０％飽和になるように
加えて、１５分間、時々撹拌して、沈殿を生じさせた。
遠心分離後、得られた上清に、硫酸アンモニウムを７５
％飽和になるように加えて、１５分間、時々撹拌して、
沈殿を生じさせた。遠心分離後、得られた沈殿物を、溶
解可能な最小量の０．０６７５モルのリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．２）に溶解し、これをアルドースレダクターゼ分
画として下記の実験を行った。

【００２６】吸光度測定用の各セルに、０．０７３ミリ
モルのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェ
ート（還元型）、０．３モルの硫酸アンモニウム、４〜
７単位のアルドースレダクターゼ溶液ならびに下記に列
記した各検体化合物を入れ、これに０．０６７５モルの
リン酸緩衝液（ｐＨ６．２）を加えて、各セル中の全量
をそれぞれ２．９ｍｌとした。この各セル中に、基質と
して１ミリモルのＤＬ−グリセルアルデヒドを加え、そ
の後５分間の吸光度を３４０ｎｍにより、２５℃にて分
光光度計で測定し記録した。測定結果に基づき、アルド
ースレダクターゼ阻害率を算出し、５０％阻害濃度を求
めた。各検体化合物により得られた結果を表１に示す。
表１中、検体化合物の項に表示されている記号は、下記
一般式で表される各化合物を示すもので、各記号により
表される化合物の構造式における基Ａは、下記に示すと
おりの意味を有する。

【００２７】

【化４】

【００２８】

【表１】

【００２９】上記の薬理実験は、本発明において使用さ
れる一般式（Ｉ）の化合物が、アルドースレダクターゼ
阻害作用を有することを示すものである。

【００３０】次に式（Ｉ）の化合物の急性毒性値を上記
の各検体化合物について表２に示す。検体化合物の項に
表示されている記号の意義は、前述の表１における意義
と同一である。

【００３１】

【表２】

【００３２】上掲表２に示される急性毒性値は、下記試
験法により調べたものである。ＩＣＲ系マウス、６週
齢、体重（雄）２７〜３１ｇ、（雌）２２〜２６ｇを試
験動物として用いた。検体化合物の投与は、経口投与に
より行った。各検体化合物をそれぞれ、０．５％カルボ
キシメチルセルロースナトリウムに懸濁して投与し、１
４日間にわたり、一般症状、死亡ならびに体重について
観察し、観察終了後に屠殺剖検した。

【００３３】表２に示されるように、各検体化合物のＬ
Ｄ^５０は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００３４】この試験により明らかなとおり式（Ｉ）の
化合物は急性毒性値も極めて低く、その安全性は、明瞭
に確認される。

【００３５】本発明に係るアルドースレダクターゼ阻害
剤は、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈
内、点滴静注など）により投与される。投与量は、症状
の程度、疾患の相違、患者の年齢、体重、健康状態など
に応じ、あるいは同時に他の薬物を使用する場合は、そ
の種類に応じ、あるいは使用目的における所望の効果の
性質、処置頻度などに応じて異なるものであり、特定さ
れないが、成人１日あたり、経口で、約１ｍｇ／ｋｇ〜
３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ
／ｋｇ、更に好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋ
ｇ程度を１日１回若しくはそれ以上の回数により投与さ
れる。

【００３６】経口投与の場合、それに適用される各種の
剤形に応じ、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などにおいては、それらの組成物中に製剤上一般に使用
される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤のような添加物を含有させることができる。本発
明に係るアルドースレダクターゼ阻害剤を経口用液剤製
剤として使用する場合、その剤形は、懸濁液剤、シロッ
プ剤など、いずれの形態であってもよく、又使用直前に
液体に溶解させることのできる乾燥物例えば乾燥粉末の
形態であってもよい。このような液体製剤は、通常慣用
されている添加剤、保存剤などの各種の製剤用材料を含
有していてもよい。

【００３７】賦形剤の例としては、例えば乳糖、コーン
スターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、マンニット、
結晶セルロース、デンプン、二酸化ケイ素、無機塩類な
どが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドンなどがあげられ、崩
壊剤の例としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、シ
ョ糖脂肪酸エステル、レシチン、ポリソルベート８０、
ラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられ、滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油などがあげら
れ、着色剤の例としては、医薬品に添加することが許可
されている各種着色料、矯味矯臭剤の例としては、ココ
ア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末など
があげられる。これらの錠剤、顆粒剤は糖衣、ゼラチン
衣、その他の必要に応じて選択される被覆層により適宜
コーティングされていてもよい。また、これらの錠剤、
顆粒剤、カプセル剤は、徐放剤の形態とすることもでき
る。

【００３８】注射用製剤に調製する場合、その組成物
は、安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤などの添加剤を
含有させることができる。上記組成物は、懸濁液、溶
液、油性など種々の形態とすることができる。非経口投
与用製剤としては、代表的なものとして直腸内投与のた
めの坐剤が挙げられ、常法に従って製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＬ 8413−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｃ 59/68 8827−4Ｈ (72)発明者 杉本 智潮 東京都杉並区和田１丁目21番７号 救心製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中ＡはＣ_４Ｈ_８、Ｃ_５Ｈ_１０，Ｃ_８Ｈ_１６およびＣ
   _１０Ｈ_２０から選ばれた直鎖状のアルキレンを表す）で
   表されるイソ酪酸誘導体又はその薬理学的に許容できる
   塩を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤。