KR900008113B1

KR900008113B1 - 플루오로알릴아민 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR900008113B1
Application number: KR1019850004968A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 맥도날드 이안
Original assignee: 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드; 개리 디. 스트리트
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1985-07-12
Publication date: 1990-10-31
Also published as: JPS61257952A; NZ212675A; PT80805B; KR860001048A; JPH0530823B2; AU4466085A; PT80805A; CA1256453A; DK320585D0; IE58305B1; ES8603809A1; DK166878C; FI84057C; EP0168013B1; GB2162518A; IL75739A; FI852748A0; DK320585A; AU575973B2; GB2162518B

Abstract

내용 없음.

Description

플루오로알릴아민 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 약리학적으로 활성인 일반식(I)의 신규한 플루오로알릴아민 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이며, R₃은 수소 또는 (C₁내지 C₄)알킬이고, X는 산소 또는 황이다.

모노아민 옥시다제 억제제(MAO 억제제)로서 공지된 이 부류의 화합물은 20년 이상 동안 우울증 치료의 정신요법에 사용되어 왔다[참조 : Goodman and Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co., Inc ., 1980, N.Y. 1980, Pages 427-430]. 미국에서 통상적으로 사용되는 우울증 치료용 MAO 억제제는 트라닐사이프로민(PARNATE, SKF), 페넬진(NARDIL, Parke-Davis)및 이소카복스아지드(MARPLAN, Roche)이다. 추가로, 그 밖의 MAO 억제제인 파르길린(EUTRON, Abbott)은 고혈압 치료에 사용할 수 있다[참조 : Physicians' Desk Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, Pages 1327-1328(페넬진), Pages 1466-1468(이소카복스아지드), Pages 1628-1630(트리닐사이프로민) 및 Pages 521-522(파르길린)]. MAO 억제제는 우울증 치료에 사용되는 이외에 공포적 불안상태 같은 정신적 질환의 치료에 사용될 수도 있다.

MAO 억제제는 뇌 또는 교감신경계에서 하나 이상의 생체(Biogenic) 모노아민의 농도를 증가시켜 우울증등의 정신질환을 경감시키는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 모노아민 옥시다체(MAO)는 산화적 탈아민화 반응을 통한 모노아민의 생체분해(Biodegradation)에 촉매작용을 하므로 모노아민의 신진대사 조절에 중요한 역할을 한다. MAO 억제작용에 의해서 모노아민의 분해가 차단되며, 그 결과 이의 생리학적 기능을 위한 모노아민의 활용성이 증가된다. MAO에 대한 기질로 알려진 생리학적 활성 모노아민에는 (a) 카테콜아민(예를 들면, 도파민, 에피네프린 및 노르에피네프린) 및 인돌아민(예를 들면, 트립타민 및 5-히드록시트립타민)등의 "신경전달물질" 모노아민, (b) "미량"아민(예를 들면, O-티라민, 펜에틸아민, 텔레-N-메틸히스타민) 및 (c) 티라민이 있다.

상기 약제를 투여함으로써 특정의 식품 또는 약의 약리학적 작용을 가능하게 하여, 위험하고 때로는 치사효과를 야기시킬 수 있으므로, 우울증 치료제로서 MAO 억제제를 사용하는 데에는 한계가 있다. 예를 들면, MAO 억제제가 장내에서 티라민의 대사적 분해를 차단시켜, 티라민의 순환 수준을 매우 높게 하고, 그 결과 말초신경에 카테콜아민을 방출시키며 심각한 고혈압을 유발하므로, MAO 억제제가 투여된 사람은 티라민 함량이 높은 음식물(예를 들면, 치즈)의 섭취를 피하여야 한다. 치즈를 섭취함으로써 야기되는 티라민의 혈압 상승 효과의 MAO 억제제에 의한 강화 및 이에 의해 생성되는 고혈압 현상은 통상적으로 "치즈 반응" 또는 "치즈 효과"로 알려져 있다. 더우기, 통상적으로 MAO 치료를 받는 환자에게는 MAO에 대한 기질에 직접 작용하는 교감신경흥분제(또는 이의 전구체)(예를 들면, 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 또는 L-DOPA) 또는 간접적으로 작용하는 교감신경흥분제(예를 들면, 암페타민 또는 혈관수축신경제를함유하는 감기약, 건초열약제, 또는 체중조절제)를 투여할 수 있다. 간접적으로 작용하는 교감신경흥분제의 혈압상승효과의 강화는 특히 심하다. 이것은 상기의 약제가 신경 말단에 주로 말초적으로 카테콜아민을 방출시키는 작용을 하여, MAO를 통한 카테콜아민의 신진대사적 분해가 차단되는 경우, 방출된 카테콜아민의 농도가 위험 수위로 상승되기 때문이다. 또한 한가지 MAO 억제제는 다른 MAO 억제제 또는 고혈압제제, 디벤즈아제핀 억제방지제, 메페리딘, CMS 억제제 및 항콜린성 체제와 혼합하여 사용해서는 안된다.

MAO 효소는 "MAO A형"MAO-A) 및 "MAO B형"(MAO-B)의 두가지 형태로 존재하는 것이 생화학적 및 약리학적 연구에 의해 밝혀졌다. 두 형태의 MAO 효소는 체기관 내에서 이들의 분포, 이들의 기질특이성 및 억제제에 대한 감수성이 서로 다르다. 일반적으로, MAO-A는"신경전달물질" 모노아민(에피네프린, 노르에피네프린 및 5-히드록시트립타민)을 선택적으로 산화시키며, 반면에, MAO-B는 "미량" 모노아민(O-티라민, 펜에틸아민 및 텔레-N-메틸히스타민)을 선택적으로 산화시킨다. MAO-A 및 MAO-B는 모두 티라민, 트립타민 및 도파민을 산화시킨다. 그러나, 사람에게는 도파민이 MAO-B에 대한 바람직한 기질인 것으로 밝혀졌다. 두가지 형태는 이의 억제 감수성에도 차이가 있으며, 그 결과 억제제의 화학적 구조 및/또는 억제제와 효소의 상대 농도에 따라 선택적으로 억제될 수 있다. 우울증 치료제로서 미국에서 시판되는 MAO 억제제(트라닐사이프로민, 페넬진 및 이소카복스아지드)는 MAO에 대한 이들의 작용이 선택적이지 못하다. 그러나 여러가지 화학적 화합물이 선택적 MAO 억제제로서 알려져 있으며, 특히 클로르길린, 파르길린 및 L-데프레닐이 가장 중요하며, 모우 임상적으로 효과적인 우울증 억제제로서 보고되어 있다. MAO-A는 콜로르길린에 의해 선택적으로 억제되며, MAO-B는 파르길린 및 L-데프레닐에 의해 선택적으로 억제된다. 억제제가 한가지 형태의 효소에 대해서 보다 큰 친화력을 가지므로 MAO억제제의 "선택성"이 생성된다. 또한, 생체내에서 MAO-A 또는 MAO-B에 대한 억제제의 선택성은 용량 의존적이며 용량이 증가함에 따라 선택성을 잃게 될 것이다.

클로르길린, 파르길린 및 L-데프레닐은 낮은 용량에서는 선택적 억제제이지만, 높은 용량에서는 선택적 억제제가 아니다. MAO-A와 MAO-B 및 그의 선택적 억제에 관한 여러가지 문헌이 보고되어 있다[참조 : Goodman and Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics, Pages 204-205, Neff et al., Life Science, 14, 2061(1974) ; Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889(1978) ; Knoll, chapter 10, Pages 151-171 nad Sandler, Chaper 11. Pages 173-181, in Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, Ed., McMillan Press Ltd, London, 1980 ; Lipper et al., Psychopharmacology, 62, 123(1979) ; Mann et al., Life Sciences, 26, 877(1980) ; 및 Monoamines Oxidase : Structure, Function, and Altered Functions중의 다수의 논문, T.Singer et al Ed., Academic Press, N.Y., 1979].

MAO의 선택적 억제제중에서 L-데프레닐이 중요한데, 그 이유는 MAO-B의 선택적 억제작용이 일어나는 낮은 용량에서 "치즈 효과"가 관찰되지 않기 때문이다 [참조 : Knoll, TINS Pages 111-113 May 1979]. 장내 점막은 주로 MAO-A를 함유하는데, 이 MAO-A는 억제되지 않기 때문에 산화가 일어나 섭취된 티라민이 제거하므로 상기의 관찰은 기대하지 않던 바는 아니다. L-데프레닐이 MAO-B에 대하여 선택성을 가지므로, L-데프레닐은 승압 카테콜아민의 상승작용에 기인한 고혈압 같은 말초적 부작용을 생성시키지 않고, 파킨스병의 치료에서 L-DOPA의 작용을 상승시킬 수 있다[참조 : Lees et al., Lancet, Pages 791-795, October 15, 1977 and Birkmeyer, Lancet, Pages 439-443, February 26,1977].

일반식(I)의 화합물은 약리학적으로 활성이며, 시험관내 및 생체내에서 MAO를 억제할 수 있다. 이 화합물들은 MAO 억제제 치료에 감응하는 것으로 알려진 정신적 질환, 특히 우울증의 치료에 유용하다. 우울증을 치료하기 위해, 상기의 화합물을 페넬진 및 트라닐사이프로민등의 임상적으로 활성인 MAO 억제제로 알려진 화합물과 유사한 방법으로 투여할 수 있다.

경이롭게도, 일반식(I)의 화합물은 시험관내에서 및 적절히 낮은 용량에서 생체내 MAO-B를 선택적으로 억제할 수 있는데, 상기 화합물은 MAO-A를 거의 억제하지 않고 MAO-B를 억제할 것이다. 상기 화합물이 MAO-B에 대하여 선택적 효과를 나타내는 용량수준에서, 상기 화합물은 전술된 "치즈 효과"를 나타내지 않을 것이다. 따라서, 상기의 화합물은 L-데프레닐과 함께 MAO-B의 기지의 선택적 억제제로서 우울증을 치료하기 위해서 또는 파킨슨씨 병의 치료에 L-DOPA의 작용을 상승시키는 적절한 용량으로 사용될 수 있으며, 이러한 경우 "치즈 효과"같은 부작용의 생성 위험이 현저하게 감소된다. MAO-B의 선택적 억제작용을 나타내는 일반식(I)의 바람직한 화합물은 2-페녹시메틸-3-플루오로알릴아민, 2-티오페녹시메틸-3-플루오로알릴아민 및 특히 2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민이다. 이들 화합물은 일반식(I)의 가장 바람직한 예이다.

본 명세서에서 사용된 "알킬"이란 용어는 직쇄- 및 측쇄 알킬 그룹을 모두 포함한다. 직쇄 알킬이 바람직하다. (C₁내지 C₄)알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부탤, 이소-부틸 및 t-부틸이다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직한 알킬 그룹이다.

R₁및 R₂중의 하나 또는 모두가 수소가 아닌 경우, 적절한 치환체는 페닐환의 모든 가능한 위치(즉, 오르토, 파라 또는 메타위치)에 존재할 수 있다. 페닐환이 두개의 치환체에 의해 치환된 경우, 이 두개의 그룹은 서로 상이할 수도 있으나 동일한 것이 바람직하다. 즉, 2,4-디치환체가 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은 이중결합을 함유하므로 기하이성체가 가능하다는 것은 자명이다. 따라서, 일반식(I)에서 불소원자는 시스 위치 또는 트랜스 위치에 배향될 수 있음을 알 수 있다. 본 명세서에서 일반식(I)의 화합물을 명명함에 있어서, 이중결합의 입체 화학을 나타내는 통상적인 방법으로 접두사 "(E)" 및 "(Z)"를 사용하였다. 입체화학적 명명이 없는 경우 거의 순수한 이성체 또는 이의 혼합물을 의미한다.

일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₃이 수소인 화합물이다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물은 R₃이 수소이며 R₁및 R₂가 각각 독립적으로 수소 또는 염소인 화합물이다. X가 수소인 화합물도 바람직하다.

일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다 : 2-(2'-클로로페녹시)메틸-3-플루오로아릴아민, 2-(4'-클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-플루오로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-티오페녹시메틸-3-플루오로알릴아민-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(2',4'-디클로로티오페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(5'-클로로-3'플루오로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-클로로티오페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-플루오로티오페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민, 2-페녹시메틸-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-클로로-4'-플루오로티오페녹시 )메틸-3-플루오로알릴아민.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염의 유효량을 우울증환자에게 투여하여 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.

약리학적으로 사용하는 경우, 일반식(I)의 화합물을 비독성 유기 또는 무기산의 산 부가염의 형태로 투여할 수 있다. 적절한 염은, 예를 들면, 하기의 산으로부터 형성되는 염이다 : 염산, 브롬산, 술폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠술폰산.

우울증 치료에 사용되는 일반식(I)의 화합물의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 우울중의 정도 및 원인과 치료할 대상에 따라 다양하다. 일반적으로, 한가지 화합물을 1일당 약 5mg 내지 약 100mg의 용량수준으로 전신투여하여 효과적인 결과를 성취할 수 있다. 낮은 용량에서 치료를 시작하여야 하며, 그후 원하는효과가 수득될때까지 용량을 증가시킨다.

전술한 용량으로 일반적으로 일반식(I)의 화합물은 두가지 형태의 MAO를 모두 억제할 것이다. 그러나, 낮은 용량에서 상기 화합물은 MAO-B를 선택적을 억제하며, "치즈 효과"를 생성시키는 위험이 감소된다. 그 결과, 예를 들면, 2-(2',4'-이클로로페녹시)메틸-30플루오로알릴아민 또는 2-티오페녹시-3-플루오로알릴아민은 1일당 약 0.lmg내지 약 5mg의 용량 범위에서 MAO-B를 선택적으로 억제할 것이다. 이런 용량 범위에서 "치즈 효과"로부터 야기되는 역반응의 위험은 거의 감소되거나 제거될 것이다.

본 발명의 활성 화합물을 여러가지 방법으로 투여하여 바람직한 효과를 성취할 수 있다. 상기의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 항께 투여할 수 있는데, 이들의 양과 특성은 선택된 학합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택한 투여경로 및 표준 약제학적 실시에 의해 결정된다. 화합물은 고체 약제형(예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제) 또는 액체형(예를 를면, 액제 또는 현탁제)으로 경구 투여할 수 있다. 화합물은 멸균액제 또는 현탁제의 형태로 비경구적으로 주사할 수도 있다. 고체의 경구투여 형태에는 통상적인 부형제, 예를 들면, 락토오스, 슈크로오스, 마그네슘 스테아레이트, 수지 및 그 유사물을 항유할 수 있다. 액체 경구투여 형태에는 여러가지 향미제, 착색체, 방부제, 안정화제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 여러가지 방부제, 안정화제, 완충제, 용해제 또는 현탁체를 함유하는 멸균수용액 또는 비수용액 또는 현탁액이다. 필요하다면, 생리식염수 또는 글루코스 같은 첨가물을 등장용액으로 제조하여 가할 수 있다.

투여된 활성 화합물의 양은 효과적인 양으로서 다양할 것이다. 상기 화합물의 단위 용량은, 예를 들면, 약 5mg 내지 약 100mg의 화합물을 함유할 수 있으며, 경우에 따라 1일에 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "단위 용량 형태"란 용어는 일정량의 활성 성분을 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 또는 희석제 또는 담체와 함께 함유시킨 단일 또는 다중 용량형태를 의미하며, 일정량이란 단일 치료투여에 필요한 하나 이상의 예비측정된 단위이다. 액체 또는 분할금이 있는 정제 같은 다중 용량형태의 경우, 예비측정된 단위는 5ml(티스푼)용량의 액체 또는 분할금이 있는 정제의 1/2 또는 1/4같은 다중 용량형태의 일부일 것이다.

본 발명의 조성물에 있어서, 본 발명의 활성 화합물을 보통 사용되는 형태로 함유하는 약제학적 제형이 제공된다. 상기의 제형을 약제학 분야에서 익히 공지된 방법으로 제조하며, 적어도 한가지의 본 발명의 활성화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 또는 항께 투여한다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체, 또는 담체 부형제 또는 활성 성분용 매질로서 작용하는 액체물질일 수 있다. 적절한 희석제 또는 담체는 공지되어 있다. 약제학적 제형은 경구 또는 비경구적으로 작용할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁제 또는 그 유사물의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.

후술할 특청 실시예에서는 적질한 약제학적 제형의 예를 기술한다.

R3이 수소인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 구조식(II)의 1-플루오로-2-브로모메틸-3-아미노프로펜의 아미노 보호된 유도체와 일반식(III)의 상응하는 페놀 또는 티오페놀을 공지의 방법으로 반응시키고, 이어서 아이노 보호그룹을 제거하여 수득할 수 있다.

상기 식에서, R_l,R₂및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

상기 반응은 비양성자성 용매, 특히 테트라하이드로푸란중에서 강염기, 특히 수소화나트륨 또는 부틸 리륨의 존재하에 무수 조건하에서 수행한다. 통상적으로 상기 반응은 실온에서 수행한다.

1-플루오로-2-브로모메틸-3-아이노프로펜의 아미노 수소원자는 모두 반응하는 동안 페눌 또는 티오페놀로 보호되어야 한다. 바람직하게, 보호그룹은 프탈로이며, 통상적으로 1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜은 상응하는 하기 구조식(Ⅳ)의 1-프탈이미도-2-메틸-3-플루오로-2-프로펜의 브롬화 반응에 의해서 공지의 방법으로 직접 제조된다.

통상적으로, 브름화 반웅은 브롬화제로서 N-브로모 숙신이미드를 사용하여 수행한다.

구조식(Ⅳ)의 화합물은 비양성자성 용매, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 존재하에 상응하는 구조식(V)의 2-메틸-3-플루오로알릴 알코올을 프탈이미드로 처리하는 공지의 방법으로 수득할 수 있다.

구조식(V)의 학합물은 상응하는 하기 구조식(IV)의 메틴 2-메틸-3-플루오로아크릴레이트를 환원시키는 공지의 방법으로 수득할 수 있다.

사용되는 환원제는 헥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 또는 이의 혼합물중의 수소화 디이소부틸알루미늄이 적절하며, 반응온도는 0 내지 -75℃가 적절하다.

구조식(VI)의 화합물은 상응하는 하기 구조식(Ⅶ)의 t-부틸 2-디플루오로메틸-2-카브애톡시 알카노에이트의 t-부틸 에스테르 그룹을 선택적으로 가수분해시키고, 이어서 생성된 구조식(Ⅷ)의 2-디플루오로메틸-2-카브에톡시알카노산을 염기로 처리하여 탈카복실화시키는 공지의 방법으로 수득될 수 있다.

선택적 가수분해는 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수행하는 것이 적절하다. 탈카복실화 반응으로 디플루오로메틸 잔기의 두개의 불소원소중의 하나를 제거하여 구조식(VI)의 필요한 아크릴레이트를 제공한다. 이중결합과 반응하는 과량의 염기를 방지하기 위해 중탄산나트륨등의 약염기를 사용하는 것이 적절하다.

구조식(Ⅶ)의 화합물은 상응하는 t-부틸 2-카브에톡시알카노에이트(공지의 화합물임)를 나트륨 t-부톡사이드와 반응시키고, 생성된 카바니온을 콜로로 디플루오로메탄과 반응시키는 통상적인 디플루오로메틸화 반응으로 제조할 수 있다.

구조식(II)의 화합물의 아미노 보호된 유도체와 일반식(Ⅲ)의 페놀 또는 티오페놀의 반응 생성물인 아미노 보호된 생성물은 공지의 방법으로 보호 그룹을 제거하여 일반식(I)의 목적 와합물로 전환시킨다. 보호그룹이 프탈로일인 경우, 상기의 생성물을 유기용매중에서 히드라존과 함께 가열하거나 무기 강산 또는 염산 및 아세트산의 혼합물과 함께 가열하여 분해시킬 수 있다.

R₃이 알킬인 일반식(I)의 화합물은 통상적인 N-알킬화로 상응하는 일반식(I)의 1급 아민(즉, R₃,이 수소이다)으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, N-애틸 유도체(R₃은 에틸이다)는 저급 알코올(예를 들면,에탄올)중에서 l급 아민을 벤즈알데히드로 처리하여 쉬프(Schiffs)염기를 형성시키고, 쉬프 염기를 트리에틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 다음, 형성된 중간체를 가수분해함으로써 수득할 수 있다.

전술한 방법에 의해 생성된 화합물은 그 자체 또는 이의 산 부가염으로 분리할 수 있다.

산 부가염은 본 명세서에 전술한 적적한 산을 사용한 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염이 바람직하다. 약제학적으로 적합한 산 부가염 이외에 다른 염도 산 부가염의 범위에 포함되는데, 예를 들면, 피크르산 또는 옥살산의 염이며. 이들은 화합물의 정제 또는 다른 화합물(예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염)을 제조하는데 사용되거나, 염기의 확인 또는 특성화에 유용하게 사용된다.

생성되는 산 부가염은, 예를 들면, 염을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 알콕사이드:알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 중탄산염; 트리알킬아민; 또는 음이온 교환 수지로 처리하는 공지의 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.

생성되는 산 부가염은, 예를 들면, 무기산과의 염을 적절한 희석제중에서 산의 나트륨염, 바륨염 또는 은염으로 처리하는 공지의 방법에 따라 다른 산 부가염으로 전환시킬 수도 있는데, 생성되는 무기염은 불용성이므로 반응매질로부터 회수된다. 산 부가염은 또한 음이온 교환계를 사용하여 처리하면 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 설명되나, 이로 한정되지 않으며, 명세서에서 사용된 온도는 모두 섭씨온도이다.

실시예 1

(Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민

A. t-부틸 2-카브에톡시프로피오네이트

에탄올(1000ml)중의 디에틸 메틸말로네이트(500g)의 용액을 에탄을(1500ml)중의 수산화칼륨(116g)의 맑은 용액으로 16시간 동안 처리한다. 이 혼합물을 1500m1로 농축시키고, 여과한 다음, -20℃에서 밤새 방치하면 무색 침상 결정이 생성된다. 이것을 여과하고, 건조시켜 무색 생성물(335g)을 수득한다.

망해 생성물을 물(l45ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨 다음, 진한 염산(161ml)으로 처리한다. l시간후, 물을 가하고, 에테르로 추출하여 생성물(254g, 수율 60%,무색 액체)을 분리한다.

당해 생성물의 일부분(2349)을 무수 에테르(600ml)에 용해시키고, 아세톤-건조 빙욕 속에서 냉각시킨다음, 황산(15ml)과 액체 이소부틸렌(600ml)으로 연속적으로 처리한다. 반응 플라스크를 단단히 막고, 해동시킨 다음, 용액을 6시간 동안 교반한다. 당해 용액을 다시 냉각시키고, 이소부틸렌(600ml)으로 처리한다음, 반응물을 밤새 방치한다. 탄산칼슘(115g)을 함유하는 물(200ml)에 당해 용액을 부어넣고, 혼합을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 t-부틸 2-카브에톡시프로피오네이트(218g,수율 67%)를 무색액체로서 수득한다.

비점 : 70℃(오븐)/0.05mmHg

NMR(C Cl₄) : δ1.24 : t(J=7Hz), 3H : 1.41, m, 12H : 3.17, q(J=7Hz), 1H : 4.13, q(J=7Hz), 2H.

B. t-부틸 2-디플루오로메틸-2-카브에톡시프로피오네이트

THF(100ml)중의 t-부틸 2-카브에톡시프로피오네이트(34.62g)(단계 A에서 제조)의 용액을 빠른 속도로 적가하면서 무수 테트라히드로푸란(200ml)중의 나트륭 t-부톡사이드(32.91g)의 슬러리를 교반한다. 혼합물을 45t로 가열한 다음, 맑은 용액을 프레온 22(상표명)의 빠른 기류로 약 5분 동안 처리한다. 온도가 빠르게 상승한 후 떨어질때 프레온 22의 공급을 중단한다. 가열 용기를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 얼음을 가하여 온도를 20℃로 저하시키고, 이어서 혼합물을 물로 수회 세척한다. 층을 확실하게 분리하기 위해서, 필요하다면, 에테르와 소량의 묽은 수성 염산을 가한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 담황색 오일(39.61g, 수율 : 92%)을 수득한다. 일반적으로, 당해 물질은 다음 단계를 위해 정제할 필요가 있다. 소량을 증류하여 t-부틸 2-디플루오로메틸-2-카브에톡시프로피오네이트를 무색액체로서 수득한다.

비점 90℃(오븐), 0.05mmHg.

NMR(C Cl₄) : δ1.26 : t(J=7Hz), 3H : 1.42, s, 12H : 4.19, q(J=7Hz), 2H : 6.20, t(J=56Hz), 1H.

C₁₁H₁₈F₂O₄에 대한 원소분석

실측치 : C ; 52.47, H ; 7.07%

계산치 : C ; 52.37, H ; 7.19%

C. (E)-에틸-2-메틸-3-플루오로아크릴레이트

데트라플루오로아세트산(400ml)중의 t-부틸 2-디플루오로메틸-2-카브에톡시프로피오네이트(392g)(단계 B에서 제조)의 용액을 수시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 중발시켜 과량의 TFA를 제거한다. 잔사를 사염화탄소로 처리하고, 다시 증발시킨다.

생성물을 두 부분으로 분리하고, 각각의 부분을 다음과 같이 처리한다 :

조악한 산, 물(200ml), 클로로포름(2000ml) 및 중탄산나트륨(250g)의 혼합물을 환류(욕 온도 70℃)시키고, 5.5시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 클로로포름 층을 분리하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 여과하고, 대기압하에서 분별 증류한다. 비점이 70 내지 1151℃인 물질을 감압하에 재증류하여 거의 순수한 (E)-에틸 2-메틸-3-플루오로 아크릴레이트(45g,수율 : 22%)를 무색 액체로서 수득한다.

비점 60 내지 70℃/80mmHg.

NMR(C Cl₄) : δ1.25, t(J=7Hz), 3H ; 179, d.d(J=4Hz 1.5Hz), 3H ; 4.13, t(J=7Hz), 2H ; 748, d.m (J=86Hz), 1H.

D. (E)-2-메틸-3-플루오로알릴 알코올

디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1318ml)의 용액을 -55°내지 -65℃로 냉각시킨 THF(1000ml)에 30분동안 가한 다음, THF(50ml)중의 (E)-에틸 2-메틸-3-플루오로아크릴레이트(58g)(단계 C에서 제조)의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 냉각욕을 제거하고, 온도를 3시간 동안 18℃로 상승시킨다. 빙-염 욕을 사용하여 용액을 냉각시키고, 메탄올(l07ml)을 가하여 온도가 -10°내지 5℃로 되도록 한 다음, 30분 후에 물(175ml)을 추가로 가하여 온도를 -5°내지 51℃로 유지시킨다. 냉각을 중지하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 여액을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 다음, 우선 대기압하에서 분별증류하고, 이어서 감압하에서 분별 증류한다. 이러한 방법으로 (E)-2-메틸-3-플루오로알릴 알코올을 무색 액체로서 수득한다(19.0g, 수율 : 48%) ;

비점 ; 63℃/37mmHg.

NMR(CDCl₃) : δ 1.71, dd(J=3Hz, 1.5Hz), 3H ; 207, s, 1H ; 3.98, dd(J=4Hz, 0.8Hz), 2H ; 6.60, d.m(J=84Hz)

E. (E)-1-프탈이미도-2-메틸-3-플루오로-2-프로펜

THF(500ml)중의 (E)-2-메틸-3-플루오로알릴 알코올(단계 D에서 제조)(17.11g), 트리페닐포스핀(49.80g), 디에틸 아조디카복실레이트(33.06g) 및 프탈이미드(27 .93g)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. THF를 증발시키고, 오일성 잔사를 헥산으로 3회 추출하여 분말상 고체를 수득한 다음, 에테르로 3회 추출한다. 합한 추출물을 증발시키고, 20% 디에틸 에테르/경유의 혼합물을 사용하여 잔사(63g)를 실리카겔(950.g)상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 주 분획물은 무색의 결정 덩어리(28.6g, 수율 : 69%)이며, 이는 거의 순수하다. 소량을 헥산으로부터 결정화하여 (E)-1-프탈이미도-2-메틸-3-플루오로-2-프로펜을 무색 판상물로서 수득한다.

융점 : 57 내지 58℃

NMR(CDCl₃) δ 1.67, dd(J=36Hz,1.8Hz), 3H : 4.17, d(J=38Hz), 2H ; 6.77, d.m(J=84Hz), 1H ; 7.82에서 중심, m.4H.

C₁₂H₁₀FNO₂에 대한 원소분석

실측치 : C ; 65.7l, H ; 4.75, N ; 6.26%

계산치 : C ; 65.75, H ; 4.60, N ; 6.39%

F. (Z)-1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜

사염화탄소중의 1-프탈이미도-2-메틸-3-플루오로-2-프로펜(단계 E에서 제조)(2.09g) 및 N-브로모숙신아미드(1.78g)의 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 세척한 다음, 건조, 증발시켜 거의 무색의 오일을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 ; 경유중의 20% 에테르)한 다음, 주 분획물을 EtoAc/경유로부터 재결정화하여 다음 화합물을 수득한다 :

(a) 극성이 적은 (Z)-1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜(1.00g ; 수율 35%) ; 무색 침상 결정 ;

융점 : 81 내지 83℃

C₁₂H₉BrFNO₂

실측치 : C ; 48.30, H ; 3.14, N ; 4.60%

계산치 : C ; 48.34, H ; 3.04, N ; 4.70%

NMR(CDCl₃) : δ 4.05, d(J=2Hz), 4.33, d(J=3Hz), 2H ; 6.87, d(J=82Hz), 1H ; 7.6-7.95, m.4H.

(b) 극성이 큰 (E)-1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜(0.25g, 수율 : 9%), 무색 침상결정 ;

융점 86 내지 87℃

C₁₂H₉BrFNO₂

실측치 : C ; 48.39, H ; 3.14, N ; 4.66%

계산치 : C ; 48.34, H ; 3.04, N ; 4.70%

NMR(CDCl₃) : δ 3.95, d(J=4Hz), 2H ; 4.53, d.d(J=2.5Hz 및 1Hz 미만), 2H ; 6.85, d[J=80Hz 추가의 커플링을 포함함], 1H ; 7.06-7.93, m.4H.

G. (Z)-1-플루오로-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-프탈이미도프로펜

고체인 1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜(0.60g)을 상기에서 제조한 디메틸포름아미드(10ml)중의 2,4-디클로로페놀(0.33g) 및 수소화나트륨 분산액(55 내지 60% 오일 분산액 96mg)의 혼합물에 실온에서 가한다. 3시간 동안 계속 교반하고, 염수를 가한 다음, 에테르로 추출하여 생성물을 분리시킨다. 추출된 물질은 거의 순수한 (Z)-1-플루오로(2,4-디클로로페녹시)메틸-3-프탈이미도프로펜(0.67g, 수율 88%)이다. 헥산/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 분석용 시료를 무색의 판상 결정으로서 수득한다.

융점 : 115 내지 116℃

C₁₈H₁₂Cl₂FNO₃

실측치 : C ; 56.89, H ; 3.25, N ; 3.71 ;

계산치 : C ; 56.86, H ; 3.18, N ; 3.68 ;

NMR(CDCl₃) : δ 4.37, d(J=3Hz), 2H ; 4.70, d(J=2.5Hz), 2H ; 6.80-7.23, m, 3H ; 6.97, d(br, J=83Hz), 1H ; 7.75, m, 4H.

H. (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시) 메틸-3-플루오로알릴아민

에탄을(20ml)중의 (Z)-1-플루오로-2-(2',4'-디클로로페녹시)에틸-3-프탈이미도프로펜(20ml)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 에테르로 추출한 다음, 에테르 용액을 묽은 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 이어서 물로 세척한 다음, 건조, 증발시킨다. 잔사를 디-t-부틸 디카보네이트(0.44g), 클로로포름(20ml) 및 물(6ml)로 처리하고, 염화나트륨(1g)을 가한 다음, 1.5시간 동안 환류시켜 (Z)-N-t-부틸 옥시카보닐-2-(2',4'-디클로로페녹시)-메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다. 용출제로서 경유중의 15% EtOAc를 사용하여, 실리카 크로마토그래피하여 순수한 무색 침상결정(0.43g)을 수득한다. 부틸옥시카보닐 그릅(HCl/에테르)을 분해하여 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 이의 염산염으로서 수득한다. 무색 침상 결정(0.30g, 수율 ; 59%) ;

융점 : 135 내지 136℃

C₁₀H₁₁Cl₃FNO

실측치 : C ; 41.78, H ; 4.02, N ; 4.74 ;

계산치 : C ; 41.91, H ; 3.87, N ; 4.89 ;

NMR(CDCl₃) : δ 3.35, d(J=4Hz), 2H ; 4.80, d(J=2.5Hz), 2H ; 5.97, m, 1/2H, 6.90, 7.18, 7.35, ABC 시스템(J_AB=10Hz ; J_Be=2Hz J_AC∼OHz) 중복 7.27, m, 3 1/2H.

실시예 2

(Z)-이성체 대신에 (E)-1-플루오로-2-브로모메틸-3-프탈이미도프로펜(단계 F에서 제조)을 사용하고 실시예 1의 단계 G 및 H를 반복수행하여 (E)-2-(2',4'-디클로로페녹시)-에틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.

융점 : 104℃.

실시예 3

2,4-디클로로페놀 대신에 페놀을 사용하고 실시예 l의 단계 G 및 H를 반복수행하여 (Z)-2-페녹시메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.

융점 : 139 내지 140℃.

실시예 4

2,4-디클로로페놀 대신에 티오페놀을 사용하고 실시예 1의 단계 G 및 H를 반복수행하여 (Z)-2-티오페녹시메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.

융점 : 164 내지 165℃.

실시예 5

2,4-디클로로페놀 대신에 p-플루오로티오페놀을 사용하고 실시예 1의 단계 G 및 H를 반복수행하여 (Z)-2-(4'-플루오로티오페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.

융점 : 169℃

실시예 6

2,4-디클로로페놀 대신에 티오페놀을 사용하고 실시예 l의 단계 G 및 H를 반복수행하여 화합물(E)-2-티오페녹시메틸-3-플루오로알릴아민을 수득한다.

융점 : 128℃

실시예 7

N-메틸 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민

디메틸포름아미드(10ml)에 용해시킨 (Z)-N-t-부틸옥시카보닐-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민(550mg ; 실시예 1의 단계 1에서 기술한 바와 같이 제조)의 혼합물을 30분 동안 수소화나트륨(37mg)으로 처리한다. 디메틸포름아미드(5ml)중의 메틸 요오다이드(223mg)의 용액을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 에테르로 추출한 다음, 실리카 크로마토그래피하여 보호된 N-메틸 유도체를 무색 오일(180mg)로서 수득한다. 오일을 HC1/에테르에 용해시켜 N-메틸 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 무색 침상 결정으로서 수득한다.

융점 : 154℃.

실시예 8

MAO 억제-시험관내 시험

(A) 일반식(I)의 화합물의 MAO 억제능력은 기질로서¹⁴C-티라민을 사용하여 랫트의 대뇌로부터 부분적으로 정제된 미토콘드리아에서 시험관내 측정한다[참조 : A, Christmans et al., Br. J. Pharmacol., 45, 490(1972)].

화합물의 MAO 억제작용은 효소를 50% 억제하는데 필요한 몰 농도인 "IC₅₀"값으로 표현한다. 일반식(I)의 특정 화합물의 IC₅₀값은 전술한 방법을 이용하여 측정하고 그 결과를 하기 표 1에 기재한다. 비교하기 위하여 클로르길린, L-데프레닐 및 파르길린에 대한 IC₅₀값도 기재한다. 표 1의 자료는¹⁴C p-티라민이 양 형태(MAO-A 또는 MAO-B)의 효소에 대한 기질이므로, MAO-A 또는 MAO-B 억제제에 대한 선택성을 나타내지 않는다.

[표 1]

표 1에 기재한 결과는 시험한 모든 화합물이 효능있는 MAO 억제제임을 나타낸다.

(B) 일반식(I)의 화합물을 시험하여, MAO 억제작용이 다음에 기재한 방법에 의한 시간의존성 역학에 따르는지의 여부를 측정한다 :

인산염 완충체(0.1M, pH7.2)속에서 균질화하고 분별원심분리하여 랫트의 대뇌로부터 미트콘드리아를 제조한다. 미토콘드리아를 동일한 완충액에 현탁시키고, 시험 화합물을 원하는 농도에서 가한 다음, 당해 시스템을 배양한다. 서로 다른 시간 간격으로 분취물을 취하고, 기질로서¹⁴C p-티라민(혼합 기질)을 사용하여 MAO 작용을 측정한다[참조 : A Christmas et al., Supra].

상기한 방법에 따라 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 시험하는 경우, MAO 억제작용은 배양시간의 함수로서 증가한다. 활성의 초기 감소 속도는 억제제의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 인산 완충액애 투석(24시간)한 결과, 효소작용이 회복되지 않으므로 MAO 억제작용온 비가역적인 것으로 밝혀졌다.

(C) MAO-A 및 MAO-B의 억제에 관한 일반식(I)의 화합물의 선택성은 (B)의 과정을 반복하고 기질로서¹⁴C 5-히드록시트립타민(MAO-A에 대해 바람직한 기질)과¹⁴C 펜에틸아민(MAO-B에 대해 바람직한 기질)을 사용하여 MAO 작용을 측정함으로써 결정할 수 있다. 선택성은 MAO-A에 대한 억제작용과 MAO-B에 대한 억제작용의 비율로서 표현된다. (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민의 경우, 상기의 비는 200이다. 즉, 당해 화합물은 MAO-A보다 MAO-B에 대하여 선택성이 200배이다. 시험한 다른 화합물의 선택성은 하기 표(II)에 기재한 바와 같다 :

[ 표 2]

실시예 9

MAO 억제-생체외

일반식(I)의 화합물의 MAO 억제능력은 다음의 방법으로 생체외에서 측정할 수 있다 :

시험 화합물을 체중이 300 내지 350g인 숫컷 스프라그-돌리 랫트(Charles River, France)에게 경구투여(p.o.)하고, 투여한지 18시간 후에 동물을 죽인다. 대뇌, 심장, 간 및/또는 십이지장을 적출하여 실시예 8(B)에 기재된 조악한 균질물 또는 미토콘드리아 분획물을 제조한다. 기질로서¹⁴C p-티라민을 사용하여 균질물에서 MAO 작용을 측정한다. 표 III은 상기한 방법에 따라 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 시험한 결과이다. 기질로서¹⁴C p-히드록시티라민(MAO-A에 대하여) 또는¹⁴C펜에틸아민(MAO-B에 대하여)을 사용하고 상기한 시험을 반복하여 선택성을 억체율(%)로 측정할 수 있다.

[표 3]

(1) 기질로서¹⁴Cp-티라민을 사용

(2) 기질로서¹⁴C-펜에틸아민을 사용

표 III으로부터, 네가지 조직에서 MAO-B를 선택적으로 억제하는 화합물을 각 용량 수준에서 시험하였음을 알 수 있다.

1mg/kg(p.o.)의 용량에서는 대뇌 MAO-B의 억제가 80% 이상이었으며, MAO-A 작용을 50%이상 억제하기 위해서는 5mg/kg이상의 용량이 필요하다.

실시예 10

MAO의 억제-생체내

일반식(I)의 화합물의 생체내 MAO 억제 능력은 실시예 9에 보고된 생체의 연구소에서 수득한 대뇌 및 심장 시료를 사용하여 생체내에서 측정할 수 있다. 모노아민 및 이의 디아민화 대사물질은 제이,와그너(J.Wagner)등의 방법에 따라 전기화학적으로 감지하는 HPLC로 측정한다(참조 : J. Neurochem 38, 1241-1254).

상기한 방법에 따라 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)-메틸-3-플루오로알릴아민을 시험하여 표 IV 및 V의 결과를 수득하였다. 당해 표에서 사용된 약자는 다음과 같다.

DA=도파민

HVA=호모바닐산

NE=노르에피네프린

DOPAC=디히드록시페닐아세트산

5 -HT =5-히드록시트립타민

5-HIAA=5-히드록시인돌-3-아세트산

[표 4]

개개의 값과 적절한 대조치와의 차이를 나타낸 P값을 괄호안에 표시하였다.

[표 5]

표 IV로부터 알 수 있는 바와같이, 대뇌에서는 디히드록시페닐아세트산에 감소하고 도파민에서 증가한 현상이 5mg/kg용량 다음에서 현저히 관찰되었다.

노르에피네프린(NE) 농도는 10 및 25mg/kg용량에서 현저히 증가되었다. 5-HT는 25mg/kg용량에서 현저한 증가가 관찰되었다. 그러나, 표 V로부터 알 수 있는 바와같이, 모노아민 또는 이의 대사물질에서는일관적인 변화가 심장에서 관찰되지 않았다. 상기에 데이타는 시험 화합물의 낮은 용량에서 MAO-B에 대해 선택적으로 작용하는 점과 높은 용량에서 일어나는 MAO-A 억제 작용의 정도가 작은 점에서 일치된다.

실시예 11

일반식(I)의 화합물의 "치즈 효과"를 나타낼 수 있는가를 평가하기 위하여 다음의 시험 방법을 이용할 수 있다 :

숫컷 스프라그-돌리 랫트(Charles River, France)(체중 : 240 내지 347g)에게 5,10 또는 25mg/kg의 시험 화합물을 경구투여한다. 18시간 후, 피검동물을 펜토바르비톤(60mg/kg비경구투여)으로, 몇몇 경우에는 뇌척수를 천자시켜 마취시키고, 모든 경우에 표준 기법에 따라 심박수와 혈압을 기록한다. 정맥내 티라민에 대한 시험 화합물의 효과는 배관된 대퇴 정맥내로 7분마다 1.25 내지 80μ/kg의 티라민의 증가된 용량을 주사하여 뇌척수 천자된 랫트에서 평가한다. 십이지장내 티라민에 대한 효과는 마취된 쥐의 십이지장애 캐뉼라를 통하여 15분 간격으로 약 0.3l2 내지 50mg/kg의 용량을 투여하여 평가한다. (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로 알릴아민에 대하여 수득한 결과를 표 V에 기재한다.

표 IV로부터 알 수 있는 바와같이, 정맥내 주사한 티라민에 대한 관상동맥의 감응은 하기 시험 하기 l8시간 전에 경구투여한 단지 10mg/kg의 소량에 대해서도 나타난다. 상기한 두가지 실험에서 다음과 같이 티라민 25mg/kg으로 치료하여 2 내지 3배 상승된 효과를 수득하였다.

[표 6]

i.v. : 티라민을 정맥내 투여

i.d. : 티라민을 십이지장내 투여

약제학적 조성물과 관련된 다음의 실시예에서 "활성 화합물"이란 용어는 화합물 (Z)-2-(2',4'-디클로로페녹시)메틸-3-플루오로알릴아민을 나타낸다. 이 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 바꾸어 조성물에 사용할 수 있다. 약제의 적절한 양은 공지되어 있는 바와같이 약제의 작용 정도에 따라 조절할 필요가 있으며 조절하는 양이 바람직하다.

실시예 12

경질 젤라틴 캅셀제의 조성은 다음과 같다 :

(a) 활성 화합물 5mg

(b) 탈크 5mg

(c) 락토오스 90mg

상기 제형은 (a) 및 (b)의 건조 분말을 미세한 메쉬 스크린을 통과시키고 이들을 잘 혼합하여 제조한다.

이어서 분말을 용량이 캅셀당

인 경질 젤라틴 캅셀에 채운다.

실시예 13

정제의 조성은 다음과 같다 :

(a) 활성 물필 5mg

(b) 전분 45mg

(c) 락토오스 48mg

(d) 마그네슘 스테아레이트 2mg

락토오스와 화합물(a) 및 일부의 전분을 혼합하고, 전분 페이스트와 함께 과립화시킨 과립을 건조시킨 다음, 체질하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각각 100mg의 정제로 타정한다.

실시예 14

주사용 현탁제의 조성은 다음과 같다 :

(근육 주사제 1ml앰풀당). 중량 %

(a) 활성 화합물 0.5

(b) 폴리비닐 피롤리돈 0.5

(c) 레시틴 0.25

(d) 물 : 100이 될 때까지

(a) 내지 (d) 물질을 혼합하여 균질화하고, 1ml의 앰풀에 채운 다음, 밀봉하여 121℃에서 20분 동안 오토 클레이브시킨다. 각 앰풀은 ml당 활성 화합물을 5mg 함유한다.

Claims

1-플루오로-2-브로모메틸-3-아미노프로프-1-엔의 아미노-보호된 유도체를 강염기의 존재하에 비양자성 용매 속에서 무수 조건하에서 일반식(III)의 페놀 또는 티오페놀과 반응시키고 : 아미노 보호그룹을 제거한 다음, 임의로, R₃이 알킬인 화합물이 필요한 경우, R₃이 수소인 생성물을 N-알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 플루오로알릴아민 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이며, R₃은 수소, 또는 (C₁내지 C₄)알킬이고, X는 산소 또는 황이다.

제1항에 있어서, R₃이 수소인 방법.

제1 또는 제2항에 있어서, R₁및 R₂가 모두 수소인 방법.

제1항 또는 제2항에 있어서, R₁및 R₂가 모두 염소이며, 이를 원자가 페닐환의 2- 및 4-위치에 존재하는 방법.

제4항에 있어서, X가 산소인 방법.

하기 일반식(I)의 플루오로알릴아민 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염.

상기식에서, R₁및 R₂는 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이고, R₃은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이며, X는 산소 또는 황이다.

제6항에 있어서, R₃이 수소인 화합물.

제6항에 있어서, X가 산소인 화합물.

제6항에 있어서, X가 황인 화합물.

제6항에 있어서, R₁, R₂및 R₃이 모두 수소인 화합물.

제6항에 있어서, R₁및 R₂가 모두 염소 원자이며, 이들 원자가 페닐환의 2- 및 4-위치에 존재하는 화합물.

제1항에 따르는 플루오로알릴아민 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 항우울 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 항우울성 약제학적 조성물.