FI84057B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84057B FI84057B FI852748A FI852748A FI84057B FI 84057 B FI84057 B FI 84057B FI 852748 A FI852748 A FI 852748A FI 852748 A FI852748 A FI 852748A FI 84057 B FI84057 B FI 84057B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mao
- fluoroallylamine
- methyl
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DHAOFTIZBAHSMV-UHFFFAOYSA-N N-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical class FNCC=C DHAOFTIZBAHSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- WDBVYXUUQIRTMN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical class NCC(CBr)=CF WDBVYXUUQIRTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 27
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 17
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 10
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 4
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- XNUXROVXIPYUNF-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl 2-(difluoromethyl)-2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(F)F)C(=O)OC(C)(C)C XNUXROVXIPYUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 3
- FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)phenol Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1O FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNXCAYIVCDZRFL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-en-1-amine Chemical compound BrCC(=C)CN NNXCAYIVCDZRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGDVRQPWRWDSGX-VURMDHGXSA-N 2-[(e)-2-(bromomethyl)-3-fluoroprop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(\CBr)=C/F)C(=O)C2=C1 PGDVRQPWRWDSGX-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- CRAJTFYPZVAFLZ-SOFGYWHQSA-N 2-[(e)-3-fluoro-2-methylprop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(/C)=C/F)C(=O)C2=C1 CRAJTFYPZVAFLZ-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- PGDVRQPWRWDSGX-SOFGYWHQSA-N 2-[(z)-2-(bromomethyl)-3-fluoroprop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(/CBr)=C/F)C(=O)C2=C1 PGDVRQPWRWDSGX-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- PGDVRQPWRWDSGX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)-3-fluoroprop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(CBr)=CF)C(=O)C2=C1 PGDVRQPWRWDSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHHNDQKFRHCOJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OC(C)(C)C ALHHNDQKFRHCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- SNYQOMVJLLQNCV-SNAWJCMRSA-N ethyl (e)-3-fluoro-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\F SNYQOMVJLLQNCV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UGLLZXSYRBMNOS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid amide Chemical compound C1CNCC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 UGLLZXSYRBMNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENYCFYKKICOHY-YBEGLDIGSA-N 2-[(Z)-2-(2,4-dichlorophenoxy)-3-fluorobut-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C\C(=C(F)/C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SENYCFYKKICOHY-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- GIPDXQJHKHLUMY-FLIBITNWSA-N 2-[(z)-2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3-fluoroprop-2-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=C/F)/COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GIPDXQJHKHLUMY-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000694718 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SNYQOMVJLLQNCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CF SNYQOMVJLLQNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- DIDZABFEHPIBBM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoroprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CF DIDZABFEHPIBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
- C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
84057
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fluoriallyyliamii-nijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kemiallis-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi; näitä yhdisteitä voidaan käyttää tehoaineina farmaseuttisissa koostumuksissa ja hoitomenetelmissä.
Monoamiinioksidaasi-inhibiittoreina (MAO-inhibiit-torit) tunnettujen yhdisteiden ryhmää on käytetty psy-10 kiatriassa yli 20 vuotta depression hoitoon (ks. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. painos, McMillan Publishing Co., Ind., N.Y., 1980, sivut 427430). Nykyään USA:ssa depression hoitoon käytetyt MAO-inhibiittorit ovat tranalsypromiini (tranylcypromine, 15 PARNATE, SKF), feneltsiini (phenelzine, NARDIL, Parke-Davis) ja isokarboksatsidi (isocarboxazid, MARPLAN, Roche). Näiden lisäksi on vielä yksi MAO-inhibiittori, pargyliini (pargyline, EUTRON, Abbot) saatavana verenpainetaudin hoitoon [ks. Physicians' Desk Reference, 34. 20 painos, Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, sivut 1327-1328 (fenelziini), sivut 1466-1468 (isokarboksatsidi), sivut 1628-1630 (tranylsypromiini) ja sivut 521-522 (pargyliini)]. Sen lisäksi, että MAO-inhibiittoreita käytetään depression hoidossa, niitä voidaan käyttää muiden 25 psykiatristen häiriötilojen, kuten tuskaneuroositilojen hoidossa.
Uskotaan, että MAO-inhibiittorit vaikuttavat lievittäväsi i häiriöihin, kuten depressioon siten, että ne suurentavat yhden tai useamman biogeenisen monoamiinin 30 pitoisuutta aivoissa tai sympateettisessä hermostossa. Monoamiinioksidaasientsyymillä (MAO) on suuri merkitys monoamiinien metabolisessa valvonnassa, sillä se katalysoi hapetusdeaminoitumisen kautta tapahtuvan monoamiinien biologisen hajoamisen. MAO:n inhibointi estää monoamii-35 nien hajoamisen ja tuloksena on, että monoamiineja on runsaammin saatavissa niiden biologisiin toimintoihin.
2 84057 MAO:n substraateiksi tiedettyihin fysiologisesti aktiivisiin monoamiineihin kuuluvat: (a) ns. "neurotransmitte-ri"-monoamiinit, kuten katekoliamiinit (esim. dopamiini, epinefriini ja norepinefriini) ja indoliamiinit (esim.
5 tryptamiini ja 5-hydroksitryptamiini), (b) ns. "hiven"-amiinit (esim. o-tyramiini, fenetyyliamiini, tele-N-me-tyylihistamiini) ja (c) tyramiini.
MAO-inhibiittorien käyttökelpoisuutta depression hoitoon rajoittaa se, että tällaisten lääkkeiden anto voi 10 tehostaa tiettyjen ravintoaineiden tai lääkkeiden farmakologisia vaikutuksia, mikä johtaa vaarallisiin ja joskus tappaviin vaikutuksiin. Esimerkiksi henkilöiden, jotka saavat MAO-inhibiittoria, täytyy välttää sellaisten ruokien nauttimista, joissa on suuri tyramiinipitoisuus (ku-15 ten esimerkiksi juustossa), koska MAO-inhibiittori estää tyramiinin metabolisen hajoamisen suolessa, mistä johtuu tyramiinin suuret kiertopitoisuudet, tämän seurauksena katekoliamiinien vapautuminen ääreisalueella ja lopuksi vaikea verenpaineen kohoaminen. Tyramiinin painevaikutuk-20 sen tehostuminen MAO-inhibiittorin vaikutuksesta juuston syömisen seurauksena ja sen aiheuttama verenpaineen nousu tunnetaan yleisesti "juustoreaktiona" tai "juustovaiku-tuksena". Lisäksi tavanomaista MAO-hoitoa saaville henkilöille eivoida antaa suoravaikutteisia sympatomimeettisiä 25 lääkkeitä (eikä niiden esiasteita), jotka itse ovat MAO:n substraatteja (esim. dopamiini, epinefriini, norepinef-riini tai L-dopa) tai epäsuorasti vaikuttavia sympatomimeettisiä lääkkeitä (esim. amfetamiineja tai vilustumis-, heinänuha- tai painokontrollivalmisteita, jotka si-30 sältävät verisuonia supistavia aineita). Epäsuorasti vaikuttavien sympatomimeettisten lääkkeiden painetekijän tehostuminen on erityisen merkityksellinen seikka. Näin siksi, että tällaiset lääkkeet vaikuttavat perifeerisesti ensisijaisesti vapauttaen katekoliamiineja hermopäätteis-35 sä ja vapautuneiden katekoliamiinien pitoisuus voi nousta vaarallisesti, jos MAO:n kautta tapahtuvaa katekoliamii- 3 84057 nien metabolinen hajoaminen estyy. Lisäksi MAO-inhibiit-toria ei tulisi käyttää yhdessä toisen MAO-inhibiittorin kanssa tai hypotensiivisten aineiden, dibentsatsepiini-antidepressanttien, meperidiinin, keskushermostodepres-5 santtien ja antikolinergisten aineiden kanssa.
Biokemialliset ja farmakologiset tutkimukset osoittavat, että MAO-entsyymi esiintyy kahtena muotona, jotka tunnetaan "MAO tyyppi A":na (MAO-A) ja "MAO tyyppi B":nä (MAO-B). Nämä kaksi muotoa eroavat toisistaan sen 10 suhteen, kuinka ne jakaantuvat kehon elimissä sekä subst-raattispesifisyydeltään ja herkkyydeltään inhibiittorei-hin nähden. Yleensä MAO-A hapettaa selektiivisesti ns. neurotransmitterimonoamiineja (epinefriiniä, norepinef-riiniä ja 5-hydroksitryptamiinia), kun taas MAO-B hapet-15 taa selektiivisesti "hiven"-monoamiineja (o-tyramiinia, fenetyyliamiinia ja tele-N-metyylihistamiinia). Sekä MAO-A että MAO-B hapettavat tyramiinia, tryptamiinia ja dopamiinia. Ihmisessä on dopamiinin kuitenkin osoitettu olevan ensisijainen substraatti MAO-B:lie. Muodot eroavat 20 toisistaan myös inhiboitumisherkkyytensä suhteen ja siten ne voidaan inhiboida halutussa järjestyksessä riippuen inhibiittorin kemiallisesta rakenteesta ja/tai inhibiittorin ja entsyymin suhteellisista pitoisuuksista. MAO-in-hibiittorit, joita on nykyään kaupan USA:ssa depression 25 hoitoa varten (tranylcypromiini, feneltsiini ja isokar- boksatsidi) eivät ole mitään komponenttia suosivia vaikutuksessaan MA0:hon. Monien alalla tunnettujen kemiallisten yhdisteiden tiedetään kuitenkin olevan MAO:n inhi-biittoreita, jotka suosivat jotakin komponenteista, tä-30 naisista inhibiittoreita tärkeimpiä ovat klorgyliini, pargyliini ja L-deprenyyli, joiden kaikkien on raportoitu olevan kliinisesti tehokkaita antidepressiivisiä lääkkeitä. Klorgyliini inhiboi ensisijaisesti MAO-A:ta kun taas pargyliini ja L-deprenyyli inhiboivat ensisijaisesti MAO-35 B:tä. Huomattakoon, että MAO-inhibiittorien "selektiivi-syys" johtuu siitä, että inhibiittorilla on suurempi af- 4 84057 finiteetti entsyymin toista muotoa kohtaan. Siten MAO-A:n tai MAO-B:n inhibiittorin selektiivisyys in vivo voi riippua annostuksesta selektiivisyyden kadotessa kun annostusta suurennetaan. Klorgyliini, pargyliini ja L-dep-5 renyyli ovat selektiivisiä inhibiittoreita pienehköinä annoksina, mutta eivät ole suurempina annoksina selektiivisiä inhibiittoreita. MAOA:ta ja MAO-B:tä sekä niiden selektiivistä inhibointia koskeva kirjallisuus on laaja [ks. esimerkiksi Goodman & Gilman, The Pharmacological 10 Basis of Therapeutics, 6. painos, McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, s. 204205; Neff et al., Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889 (1978); Knoll, luku 10, sivut 151-171 ja Sandler, luku 11, sivut 173-181 julkaisussa Enzyme Inhi-15 bitors as Drugs, toim. M. Sandler, McMillan Press Ltd., Lontoo 1980; Lipper et ai., Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et ai., Life Sciences, 26, 877 (1980) ja lukuisat artikkelit julkaisussa Monoamines Oxidase; Structure, Function and Altered Functions, toim. T. Singer et 20 al., Academic Press, N.Y., 1979].
Selektiivisistä MAO-inhibiittoreita L-deprenyyli on kiinnostava, koska "juustovaikutusta" ei havaita niillä pienillä annoksilla, joilla tapahtuu ensisijaisena MAO-B:n inhiboituminen (ks. Knoll, TINS, sivut 111-113, 25 toukokuu 1979). Tämä havainto ei ole odottamaton, koska ruoansulatuskanavan limakalvot sisältävät pääasiallisesti MAO-A;ta, joka ei inhiboidu ja sallii siksi ruoansulatuskanavaan joutuneen tyramiinin hapettumisen ja poistumisen. L-deprenyylin MAO-B-selektiivisyys voi olla seli-30 tyksenä sen kyvylle tehostaa L-dopaa Parkinsonin taudin hoidossa, niin ettei esiinny ääreissivuvaikutuksia, kuten painekatekoliamiinien tehostumisesta johtuvaa verenpaineen kohoamista (ks. Lees et al., Lancet, sivut 791-795, lokakuu 1977 ja Birkmeyer, Lancet, sivut 439-443, helmi-35 kuu 26, 1977).
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- 5 84057 taan farmakologisesti aktiivisia fluoriallyyliamiinijohdannaisia, joilla on seuraava kaava I:
,-- CHF
5 ft* X “ CH2 " C - CH2 - NHR3 (I) jossa R3 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria tai fluoria, R3 tarkoittaa vetyä tai C1.4-alkyyliä 10 ja X tarkoittaa happea tai rikkiä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia pystyen inhiboimaan MAO:ta in vitro ja in vivo. Ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykiatrisia 15 häiriöitä, erityisesti depressiota, joiden tiedetään reagoivan MAO-inhibiittorihoitoon. Depression hoidossa yhdisteitä voidaan käyttää samalla tavoin kuin tunnettuja kliinisesti aktiivisia MAO-inhibiittoreita, kuten fenelt-siiniä ja tranylcypromiinia.
20 Yllättävästi kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät suosivasti inhiboimaan MAO:n B-muotoa in vitro ja sopivan pieninä annoksina in vivo tällaiset yhdisteet inhiboivat MAO-B:tä inhiboimatta merkittävästi MAO-A:ta. Annosta-soilla, joilla nämä yhdisteet vaikuttavat selektiivisesti 25 MAO-B:hen, ne eivät saa aikaan havaittavaa "juustovaiku- tusta". Samoin kuin L-deprenyylin, tunnetun MAO-B:lie selektiivisen inhibiittorin ollessa kyseessä näitä yhdisteitä voidaan siksi käyttää sopivina annoksina depression hoidossa tai L-dopan tehostamiseen Parkinsonin taudin 30 hoidossa, jolloin samalla sivuvaikutusten, kuten "juusto-vaikutuksen" esiintymisvaara pienenee merkittävästi.
Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, jotka inhiboivat selektiivisesti MAO-B:tä, ovat 2-fenoksimetyyli- 3-fluoriallyyliamiini, 2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyy-35 liamiini ja varsinkin 2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli- 3-fluoriallyyliamiini. Nämä yhdisteet ovat sen vuoksi 84057 6 edullisimpia kaavan I sovellutusmuotoja.
Tässä käytettynä ilmaisu "alkyyli" käsittää sekä haarautumattomat että haarautuneet alkyyliryhmät. Haarau-tumattomat alkyyliryhmät ovat edullisia. Havainnollisia 5 esimerkkejä C1.4-alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tertbu-tyyli. Metyyli ja etyyli ovat edullisimmat alkyyliryhmät.
Kun toinen tai kumpikin radikaaleista Rx ja R2 on muu kuin vety, kyseinen substituenttiryhmä voi olla fe-10 nyylirenkaan missä tahansa käytettävissä olevassa asemassa (so. orto-, meta- tai para-asemassa). Kun fenyyliren-gas on substituoitu kahdella substituenttiryhmällä, nämä voivat olla eri ryhmät, mutta edullisesti substituenttei-na on sama ryhmä. Tällöin 2,4-disubstituutio on edulli-15 nen.
Alan ammattimiehelle on selvää, että koska kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksoissidoksen, geometrinen isomeria on mahdollista. Sen vuoksi olisi ymmärrettävä, että kaavassa I fluoriatomi voi olla cis-konfigu-20 raatiossa tai trans-konfiguraatiossa. Kun tässä yhteydessä nimetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, etuliitteitä "(E)" ja "(Z)" käytetään tavanomaiseen tapaan ilmaisemaan kaksoissidoksen stereokemia. Mikäli stereokemiallista määritettä ei ole annettu, tarkoitetaan kumpaakin olen-25 naisesti puhdasta isomeeriä tai niiden seoksia.
Edullisina pidetään niitä kaavan 1 mukaisia yhdis teitä, joissa R3 on vety. Edullisempia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety ja R2 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai kloori. On myös edullista, 30 että X on happi.
Havainnollistavia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 2-(2'-kloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-(4'-kloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 35 2-(4'-fluorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, 7 84057 2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-(2 *,4'-diklooritiofenoksi)metyyli-3-fluoriallyyli-amii-ni, 2-(5'-kloori-3'-fluorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyli-5 amiini, 2-( 2'-klooritiofenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-(4'-fluoritiofenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-fenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-( 2'-kloori-4'-fluoritiofenoksi)metyyli-3-fluoriallyyli-10 amiini.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä depression hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että depression vaivaamalle potilaalle annetaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistet-15 tä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio- suolaa.
Farmakologisiin tarkoituksiin kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myrkyttömän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon happoadditiosuolana. Sopivia suoloja 20 ovat esimerkiksi seuraavien happojen muodostamat suolat: suolahappo, vetybromidi, sulfonihappo, rikkihappo, fosfo-rihappo, typpihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, bent-soehappo, askorbiinihappo, pamoiinihappo, meripihkahappo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, propionihappo, viini-25 happo, sitruunahappo, maitohappo, omenahappo, mantelihap- po, kanelihappo, palmitiinihappo, itakonihappo ja bent-seenisulfonihappo.
Depression hoitoon käytettynä kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokas annos voi vaihdella riippuen kulloin-30 kin käytettävästä yhdisteestä, depression vaikeudesta ja luonteesta ja kulloinkin käsiteltävästä kohteesta. Yleensä tehokkaita tuloksia voidaan saavuttaa antamalla yhdistettä annostasolla noin 5 mg:sta noin 100 mg:aan vuorokaudessa systeemisesti. Hoito tulisi aloittaa pienehköil-35 lä annoksilla suurentaen sitten annoksia, kunnes haluttu teho saavutetaan.
8 84057
Edellä esitetyillä annostasoilla kaavan I mukaiset yhdisteet yleensä inhiboivat MAO:n kummankin muodon. Alemmilla annostasoilla ne kuitenkin suosivat MAO-B:n in-hiboitumista ja niillä on heikentynyt "juustovaikutuksen" 5 muodostamisvaara. Siten esimerkiksi 2-(2’,4'-dikloorife- noksi)-metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-fenoksimetyyli- 3-fluoriallyyliamiini tai 2-tiofenoksi-3-fluoriallyyli-amiini inhiboivat selektiivisesti MAO-B:tä systeemisesti käytettyinä annosalueella noin 0,1 mg:sta noin 5 mg:aan 10 vuorokaudessa. Tällä annosalueella haitallisen "juusto-vaikutuksen" esiintymisvaara vähenee oleellisesti tai eliminoituu.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin, jotta saavutetaan ha-15 luttu vaikutus. Yhdisteitä voidaan antaa yksin tai käyttäen mukana farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita tai laimentimia, joiden määrän ja luonteen määräävät valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominaisuudet, valittu antotie ja farmaseuttinen vakiokäytäntö. Yhdis-20 teitä voidaan käyttää oraalisesti kiinteinä annosmuotoi-na, esim. kapseleina, tabletteina tai jauheina tai neste-muotoina, esim. liuoksina tai suspensioina. Yhdisteitä voidaan myös antaa ruiskeina parenteraalisesti steriileinä liuos- tai suspensiomuotoina. Kiinteät oraalisesti 25 käytettävät muodot voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia, magnesiumstea-raattia, hartseja ja niiden kaltaisia aineita. Nestemäiset oraalisesti käytettävät muodot voivat sisältää erilaisia mauste-, väri-, säilöntä-, stabilointi-, solubili-30 sointi- tai suspendointiaineita. Parenteraalisesti käytettävät valmisteet ovat vesipitoisia tai vedettömiä steriilejä liuoksia tai suspensioita, jotka voivat sisältää tiettyjä erilaisia säilöntä-, stabilointi-, puskurointi-, solubilisointi- tai suspendointiaineita. Haluttaessa 35 voidaan käyttää lisäaineita, kuten suolaliuosta tai glukoosia liuosten tekemiseksi isotonisiksi.
9 84057 Käytetty aktiivisen yhdisteen määrä vaihtelee ja voi olla mikä tahansa tehokas määrä. Näiden yhdisteiden yksikköannokset voivat sisältää esimerkiksi noin 5 mg:sta noin 100 mg:aan yhdisteitä ja niitä voidaan antaa esimer-5 kiksi kerran tai useampia kertoja vuorokaudessa tarpeen mukaan.
Ilmaisua "annosmuotoyksikkö" käytetään tässä tarkoittamassa yksittäistä tai moninkertaista annosmuotoa, joka sisältää aktiivisen aineosan määrän seoksena tai 10 muulla tavalla yhdistettynä laimentimeen tai kantoainee-seen, mainitun määrän ollessa sellainen, että normaalisti tarvitaan yksi tai useampia ennalta määrättyjä yksikköjä terapeuttiseen yhdellä kertaa käytettävään antoon. Kun on kysymys moniannosmuodoista, kuten nesteistä tai uurre-15 tuista tableteista, tämä ennalta määrätty yksikkö voi olla osa moniannosmuodosta, kuten esimerkiksi 5 ml (teelusikallinen) nestettä tai puolikas tai neljännes uurretusta tabletista.
Normaalisti keksinnön mukaisesti valmistettuja ak-20 tiivisia yhdisteitä käytetään farmaseuttisina formulaati-oina. Tällaisia formulaatioita valmistetaan tavalla, joka on sinänsä tunnettu farmaseuttisella alalla ja ne käsittävät tavallisesti ainakin yhtä keksinnön mukaisesti valmistettua aktiivista yhdistettä seoksena tai muuten lii-25 tettynä yhteen sille sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen kanssa. Kantoaine tai laimennin voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen materiaali, joka toimii tehoaineen kuljettajana, täyteaineena tai väliaineena. Sopivat laimentimet tai kantoai-30 neet ovat sinänsä tunnettuja. Farmaseuttiset valmisteet voidaan soveltaa enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön ja niitä voidaan antaa potilaalle tabletteina, kapseleina, peräpuikkoina, liuoksina, suspensioina ynnä muina sellaisina.
35 Jäljempänä seuraavissa yksityiskohtaisissa esimer keissä on kuvattu valaisevia esimerkkejä sopivista farma- 10 84057 seuttlsista valmistemuodoista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety, valmistetaan keksinnön mukaisesti sinänsä tunnetulla tavalla vastaavan, seuraavan kaavan II mukaisen 1-fluori-5 2-bromimetyyli-3-aminopropeenin johdannaisen, jonka ami-noryhmä on suojattu, ja vastaavan, seuraavan kaavan III mukaisen fenolin tai tiofenolin välisellä reaktiolla ja sitä seuraavalla aminon suojaryhmän poistolla.
10 CHF
II
Br - CH2 - C - CH2 - NH2 (II) 15 XH 11111 V"
Kaavoissa II ja III R: ja R2 ovat samat kuin kaavan I yhteydessä on määritelty. Reaktio saatetaan tapahtumaan ve-20 dettömissä olosuhteissa vahvan emäksen, varsinkin nat-riumhydridin tai butyylilitiumin läsnä ollessa aproot-tisessa liuottimessa, varsinkin tetrahydrofuraanissa. Tavallisesti reaktio tapahtuu huoneen lämmössä. 2-fluori-
2-bromimetyyli-3-aminopropeenin aminoryhmän kummankin ve-25 tyatomin täytyy olla suojattu tämän yhdisteen ja fenolin tai tiofenolin välisen reaktion aikana. Edullisesti suo-jaryhmä on ftaloyyli ja 1-fluori-2-bromimetyyli-3-ftal-imidopropeeni valmistetaan sopivasti suoraan bromaamalla sinänsä tunnetulla tavalla vastaava l-ftalimido-2-metyy-30 li-3-fluori-2-propeeni, jolla on seuraava kaava IV
CHF
CHS - ΐ - CH2N - ftaloyyli (IV) 35 Sopivasti bromaus suoritetaan käyttäen N-bromisukkinimi-diä bromausaineena.
u 84057
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnettuun tapaan käsittelemällä vastaavaa 2-metyyli- 3-fluoriallyylialkoholia, jolla on seuraava kaava V, ftaalimidillä triaryylifosfiinin tai trialkyylifosfiinin 5 ja dietyyliatsodikarboksylaatin läsnä ollessa aprootti-sessa liuottimessa, varsinkin tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
CHF
CH3 - - CH2OH (V) 10
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnettuun tapaan pelkistämällä vastaava etyyli-2-metyy-li-3-fluoriakrylaatti, jolla on seuraava kaava VI
15 CHF
CH3 - ϋ - C02C2H5 (VI) Käytettävä pelkistin on sopivasti di-isobutyyli-alumiinihydridi heksaanissa, tetrahydrofuraanissa, di- 20 etyylieetterissä tai dikloorimetaanissa tai niiden seoksissa reaktiolämpötilassa OeC:sta -75eC:seen.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnettuun tapaan hydrolysoimalla selektiivisesti t-butyyliesteriryhmä vastaavasta t-butyyli-2-difluorimetyy- 25 li-2-etoksikarbonyylialkanoaatista, jolla on seuraava kaava VII ja sen jälkeen dekarboksyloimalla muodostunut seuraavan kaavan VIII mukainen 2-difluorimetyyli-2-etok-sikarbonyylialkaanihappo emäskäsittelyn avulla.
30 C02C(CH3)3 ch3-c-co2c2h5 chf2 (VII) co2h 35 CH3-C-C02C2H5 chf2 (VIII) ,2 84057
Selektiivinen hydrolyysi suoritetaan sopivasti käsittelemällä hapolla, edullisesti trifluorietikkahapolla. Dekarboksylaatio poistaa myös toisen difluorimetyyliryhmän kahdesta fluorlatomista, jolloin saadaan haluttu kaavan VI 5 mukainen akrylaatti. On tarkoituksenmukaista käyttää heikkoa emästä, kuten natriumbikarbonaattia, jotta estetään emäsylimäärän reagoiminen keksoissidoksen kanssa.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisella difluorimetyloinnilla vastaavista t-butyy-10 li-2-etoksikarbonyylialkanoaateista (jotka ovat sinänsä tunnettuja) käyttäen natrium-tert-butoksidia ja saattamalla muodostunut karbanioni reagoimaan klooridifluorimetaa-nin kanssa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen aminosuojatun johdan-15 naisen ja kaavan III mukaisen fenolin tai tiofenolin välisen reaktion tuotteena saatu aminosuojattu yhdiste muutetaan halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla suojaryhmä sinänsä tunnetulla tavalla. Kun suojaryh-mä on ftaloyyli, tämä tuote voidaan lohkaista kuumentamal-20 la hydratsiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa tai kuumentamalla yhdessä vahvan mineraalihapon tai suola- ja etikkahapon seoksen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on alkyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan I mukaisista primaa-25 risista amiineista (so. yhdisteistä, joissa on vety) tavanomaisilla N-alkylointimenetelmillä. Esimerkiksi N-etyy-lijohdannaisia (Rg on etyyli) voidaan saada käsittelemällä primaarista amiinia bentsaldehydillä alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa, Schiffin emäksen muodostamiseksi ja sen 30 jälkeen käsittelemällä Schiffin emästä trietyylioksonium-tetrafluoriboraatilla ja hydrolysoimalla näin muodostunut välituote.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut tuotteet voidaan eristää joko sellaisinaan tai happoadditiosuoloi-35 naan.
13
Happoadditiosuoloja ovat ensisijaisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät additiosuolat sopivien happojen kanssa; tällaisia ovat esimerkiksi tässä selityksessä aikaisemmin mainitut hapot. Farmaseuttisesti hyväk-5 syttävien happoadditiosuolojen lisäksi happoadditiosuolo-jen piiriin kuuluvat myös muut suolat, kuten esimerkiksi pikriini- tai oksaalihapon kanssa muodostuneet suolat; ne voivat olla välituotteina yhdisteitä puhdistettaessa tai valmistettaessa muita, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväk-10 syttäviä happoadditiosuoloja tai ne voivat olla käyttökelpoisia emäksen identifioinnissa tai karakterisoinnissa.
Muodostunut happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä sitä alkali- tai maa-alkalimetallihydrok-15 sidilla tai -alkoksidilla, alkali- tai maa-alkalimetalli-karbonaatilla tai -bikarbonaatilla; trialkyyliamiinilla tai anioninvaihtohartsilla.
Muodostunut happoadditiosuola voidaan myös muuttaa toiseksi happoadditiosuolaksi tunnetuilla menetelmillä, 20 esimerkiksi epäorgaanisen hapon kanssa muodostunutta suolaa voidaan käsitellä natriumin, bariumin tai hopean suolalla hapon kanssa sopivassa laimentimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola ei liukene ja poistuu siten reak-tioväliaineesta. Happoadditiosuola voidaan muuttaa toisek-25 si happoadditiosuolaksi käsittelemällä sitä anioninvaihto-valmisteella.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole rajoittavia ja joissa kaikki lämpötilat on annettu celsiusasteina.
30 Esimerkki 1 (Z)-2-(2'4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyy-liamiini
.__ CHF
35 H
-33 Cl-ί' 'V-O-CH2-C-CH2NH2
Cl 14 84057 A. tert-butyyli-2-etoksikarbonyylipropionaatti
Dietyylimetyylimalonaatin (500 g) liuosta etanolissa (1 000 ml) käsitellään kaliumhydroksidin (116 g) kirkkaalla liuoksella etanolissa (1 500 ml) 16 tuntia. Seos 5 väkevöidään 1 500 ml:ksi, suodatetaan ja pidetään sitten -20°C:ssa yli yön, jona aikana muodostuu värittömiä neulasia. Nämä suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan väritön tuote (335 g).
Tämä tuote liuotetaan veteen (145 ml), jäähdyte-10 tään noin 5°C:seen ja käsitellään väkevällä kloorivetyha-polla (161 ml). Tunnin kuluttua lisätään vettä ja tuote (254 g, 60-%:inen saanto, väritön neste) eristetään uuttamalla eetterillä.
Erä (234 g) tätä tuotetta liuotetaan vedettömään 15 eetteriin (600 ml), jäähdytetään asetonin ja hiilihappojään muodostamassa hauteessa ja käsitellään peräkkäin rikkihapolla (15 ml) ja nestemäisellä isobutyleenillä (600 ml). Reaktiopullo suljetaan kiinteästi, jäähdytys poistetaan ja liuosta sekoitetaan kuusi tuntia. Liuos jäähdytetään uu-20 delleen ja sitä käsitellään isobutyleenillä (600 ml) ja reaktion annetaan olla yli yön. Liuos kaadetaan sitten veteen (200 ml), joka sisältää kaliumkarbonaattia (115 g) ja seosta uutetaan eetterillä. Eetteriuutteesta saadaan tert-butyyli-2-etoksikarbonyylipropionaatti (218 g, saanto 25 67 %) värittömänä nesteenä; kp. 70°C (uuni)/0,05 mmHg.
NMR (CC14): S 1,24, t (J = 7 Hz), 3H; 1,41, m 12H; 3,17, q (J = 7 Hz), 1H; 4,13, q (J = 7 Hz), 2H.
B. tert-butyy1i-2-difluorimetyy1i-2-etoks ikarbonyy-lipropionaatti 30 Natrium-tert-butoksidin (32,91 g) lietettä kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (200 ml) sekoitetaan samalla kun siihen lisätään tert-butyyli-2-etoksikarbonyylipropio-naatin (34,62 g) (valmistettu vaiheessa A) liuos THF:ssä (100 ml) nopeasti tiputtaen. Seos kuumennetaan 45°C:seen, 35 sitten kirkasta liuosta käsitellään nopealla Freon 22-vir-ralla (Freon 22 on tavaramerkki) noin viisi minuuttia.
,5 84057 Lämpötila kohoaa nopeasti ja laskee sitten; tällöin Freon 22-lisäys lopetetaan. Lämpöhaude poistetaan ja seosta sekoitetaan yksi tunti, lisätään jäätä lämpötilan laskemiseksi noin 20°C:seen, sitten seos pestään useita kertoja ve-5 dellä. Kerrosten hyvän erottumisen varmistamiseksi lisätään eetteriä ja pieni määrä laimeaa kloorivedyn vesi-liuosta, mikäli se on tarpeen. Kun orgaaninen kerros on kuivattu magnesiumsulfaatilla, liuottimet haihdutetaan, jolloin jää jäljelle vaalea oranssi öljy (39,61 g, saanto 10 92 %). Yleensä tämä tuote on riittävän puhdas käytettäväk si seuraavassa vaiheessa. Tislaamalla pieni erä saadaan tert-butyyli-2-difluorimetyyli-2-etoksikarbonyylipropio-naatti värittömänä nesteenä; kp. 90°C (uuni), 0,05 mmHg.
NMR (CC14): & 1,26, t (J = 7 Hz), 3H; 1,42, s, 12H; 15 4,19, q (J = 7 Hz), 2H; 6,20, t (J = 56 Hz), 1H.
Analyysi yhdisteelle C^H^gF204 Todettu: C 52,47 H 7,07 %
Kaava edellyttää: C 52,37 H 7,19 % C. (E)-etyyli-2-metyyli-3-fluoriakrylaatti 20 tert-butyyli-2-difluorimetyyli-2-etoksikarbonyyli- propionaatin (392 g) (valmistettu vaiheessa B) liuosta trifluorietikkahapossa (TFA) (400 ml) sekoitetaan huoneen lämmössä useita tunteja, sitten TFA-ylimäärä poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Jäännöstä käsitellään hiili-25 tetrakloridilla ja haihdutetaan uudelleen.
Tuote jaetaan kahtia ja kumpaakin osaa käsitellään seuraavasti:
Raakahapon, veden (200 ml), kloroformin (2 000 ml) ja natriumbikarbonaatin (250 g) seosta refluksoidaan (hau-30 teen lämpötila 70°C) samalla voimakkaasti sekoittaen 5,5 tuntia, sitten seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kloroformikerros erotetaan, kuivataan (magnesium-sulfaatti), suodatetaan ja jakotislataan normaalipaineessa. Tuote, jonka kiehumispistealue on 70-115°C, tislataan 35 uudelleen alipaineessa, jolloin saadaan olennaisesti puhdas ,6 84057 (E)-etyyli-2-metyyli-3-fluoriakrylaatti (45 g, saanto 22 %) värittömänä nesteenä; kp. 60-70°C/80 mmHg.
NMR (CC14); 6 1/25, t (J = 7 Hz), 3H; 1,79, d,d (J = 4Hz, 1,5 Hz), 3H; 4,13, t (J = 7 Hz), 2H; 7,48, d,m 5 (J = 86 Hz), 1H.
D. (E)-2-metyyli-3-fluoriallyylialkoholi
Di-isobutyylialumiinihydridiliuos (1 318 ml) lisätään 30 minuutin kuluessa THF:ään (1 000 ml), joka on jäähdytetty -55 - -65°C:seen, sitten lisätään 15 minuutin ku- 10 luessa (E)-etyyli-2-metyyli-3-fluoriakrylaatin (53 g) (valmistettu vaiheessa C) liuos THFissä (50 ml). Jäähdytyshau-de poistetaan ja lämpötilan annetaan nousta 18°C:seen kolmen tunnin kuluessa. Käyttäen jää-suola-haudetta liuos jäähdytetään ja lisätään metanolia (107 ml), niin että 15 lämpötila on alueella -10 - +5°C, sitten kun on kulunut vielä 30 minuuttia, lisätään vettä (175 ml) lämpötilan ollessa -5 - +5°C. Jäähdytys poistetaan ja seosta sekoitetaan yksi tunti ja suodatetaan. Suodos kuivataan (magnesiumsulfaatti) , suodatetaan ja jakotislataan normaalipai-20 neessa ensin ja sitten alipaineessa. Tällä tavoin saadaan puhdas (E)-2-metyyli-3-fluoriallyylialkoholi värittömänä nesteenä (19,0 g, saanto 48 %); kp. 63°C/37 mmHg.
NMR (CDC13): S 1,71, d,d (J = 3 Hz, 1,5 Hz), 3H; 2,07, s, 1H; 3,98, d,d (J = 4 Hz, 0,8 Hz), 2H; 6,60, d,m 25 (J = 84 Hz).
E. (E)-1-ftaalimido-2-metyyli-3-fluori-2-propeeni
Liuosta, jonka muodostavat (E)-2-metyyli-3-fluoriallyylialkoholi (valmistettu vaiheessa D) (17,11 g), tri-fenyylifosfiini (49,80 g), dietyyliatsodikarboksylaatti 30 (33,06 g) ja ftaalimidi (27,93 g) THF:ssä (500 ml), sekoi tetaan huoneen lämmössä yli yön. THF haihdutetaan ja öljy-mäistä jäännöstä uutetaan kolmesti heksaanilla, jolloin saadaan jauhemainen kiinteä aine, jota uutetaan peräkkäin kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan 35 ja jäännös (63 g) puhdistetaan kromatografoimalla silika-geelillä (950 g) käyttäen seosta 20 % dietyylieetteriä/ 17 84057 kevytperoli. Pääfraktio on väritön kiteinen massa (28,6 g, saanto 69 %), joka on olennaisesti puhdas tuote. Pieni erä voidaan kiteyttää heksaanista, jolloin saadaan (E)-1-ftaalimido-2-metyyli-3-fluori-2-propeeni värittöminä le-5 vyinä: sp. 57-58°C.
NMR (CDC13): 6 1,67, d,d (J = 3,6 Hz, 1,8 Hz), 3H; 4,17, d (J = 3,8 Hz), 2H; 6,77, d,m (J = 84 Hz), 1H; keskittynyt kohtaan 7,82, m, 4H.
Analyysi yhdisteelle ci2H10FNO2 10 Todettu: C 65,71 H 4,75 N 6,26%
Kaava edellyttää: C 65,75 H 4,60 N 6,39 % F. (Z)-1-fluori-2-bromimetyyli-3-ftaalimidopropeeni 1-ftaalimido-2-metyyli-3-fluori-2-propeenin (valmistettu vaiheessa E) (2,09 g) ja N-bromisukkiiniamidin 15 (1,78 g) seosta hiilitetrakloridissa (100 ml) refluksoi- daan 45 minuuttia. Jäähtynyt seos suodatetaan ja suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, niin että jää jäljelle melkein väritön öljy. Kromatografiällä (silika; 20 % eetteriä kevytperolissa) ja sitä seuraavalla pääfrak-20 tioiden uudelleenkiteytyksellä EtOAc/kevytperoli-seoksesta saadaan: (a) heikommin polaarinen (Z)-1-fluori-2-bromimetyy-li-3-ftaalimidopropeeni (1,00 g; saanto 35 %) värittöminä neulasina, sp. 81-83°C.
25 Cl2H9BrFN02
Todettu: C 48,30 H 3,14 N 4,60 %
Kaava edellyttää: C 48,34 H 3,04 N 4,70 % NMR (CDC13): 6 4,05, d (J = 2 Hz), 2H; 4,33, d (J = 3 Hz), 2H; 6,87, d (J = 82 Hz), 1H; 7,62 - 7,95, m, 30 4H.
(b) Voimakkaammin polaarinen (E)-1-fluori-2-bromi-metyyli-3-ftaalimidopropeeni (0,25 g; saanto 9 %) värittöminä neulasina; sp. 86-87°C.
C12H9BrFN02 35 Todettu: C 48,39 H 3,14 N 4,66 %
Kaava edellyttää: C 48,34 H 3,04 N 4,70 % 18 84C57 NMR (CDC13): 6 3,93, d (J = 4 Hz), 2H; 4,53, d,d (J = 2,5 Hz ja alle 1 Hz), 2H; 6,85, d (J = 80 Hz, jossa on lisäksi hienokytkentää), 1H; 7,60 - 7,93, m, 4H.
G. (Z)-1-fluori-2-(21,41-dikloorifenoksi)metyyli-3-5 ftaalimidopropeeni
Kiinteää 1-fluori-2-bromimetyyli-3-ftaalimidopro-peenia (0,60 g) lisätään aikaisemmin valmistettuun seokseen, jonka muodostavat 2,4-dikloorifenoli (0,33 g) ja natriumhydridisuspensio (96 mg 55-60-%:ista öljydispersio-10 ta) dimctyyliformamidissa (10 ml), huoneen lämmössä. Sekoittamista jatketaan kolme tuntia, sitten lisätään suolavettä ja tuote eristetään uuttamalla eetterillä. Uutettu aine on olennaisesti puhdas (Z)-1-fluori-(2',4'-dikloori-fenoksi)metyyli-3-ftaalimidopropeeni (0,67 g; saanto 88 %). 15 Pieni erä tuotetta uudelleenkiteytetään heksaani/dikloori-metaanista, jolloin saadaan analyyttinen näyte värittöminä levysinä; sp. 115-116°C.
C18H12C12FN03
Todettu: C 56,89 H 3,25 N 3,71 % 20 Kaava edellyttää: C 56,86 H 3,18 N 3,68 % NMR (CDC13): 6 4,37, d (J = 3 Hz) , 2H; 4,70, d (J = 2,5 Hz), 2H; 6,80 - 7,23, m, 3H; 6,97, d (levinnyt, J = 83 Hz), 1H; 7,75, m, 4H.
H. (Z)—2—(21,41-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluori-25 allyyliamiini
Liuosta, jonka muodostavat (Z)-1-fluori-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-ftaalimidopropeeni (0,67 g) ja hydratsiinihydraatti (0,13 g) etanolissa (20 ml) refluk-soidaan kolme tuntia. Etanoli haihdutetaan, jäännöstä uute-30 taan eetterillä ja eetteriliuos pestään laimealla natrium-hydroksidin vesiliuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään di-tert-butyylidikar-bonaatilla (0,44 g), kloroformilla (20 ml) ja vedellä (6 ml) lisäten natriumkloridia (1 g) 1,5 tuntia refluksoi-35 den, jolloin saadaan (Z)-N-t-butyylioksikarbonyyli-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini.
,9 84057
Puhtaita värittömiä neulasia (0,43 g) saadaan silikagee-likromatografiällä käyttäen eluenttina 15 % EtOAc kevyt-petrolissa. Butyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu (HCl/ eetteri) antoi (Z)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-5 fluoriallyyliamiinin sen hydrokloridisuolana; värittömiä neulasia (0,30 g; saanto 59 %); sp. 135-136°C.
C10H1ic13fno
Todettu: C 41,78 H 4,02 N 4,74 %
Kaava edellyttää: C 41,91 H 3,87 N 4,89 % 10 NMR (CDCl-j) : 6 3,35, d (J = 4 Hz) , 2H; 4,80, d (J = 2,5 Hz), 2H; 5,97, m, 1/2 H; 6,90, 7,18, 7,35, ABC-systeemi (JAB = 10 Hz; JBC = 2 Hz; JAC 0 Hz) päällekkäinen 7,27, m, 3 1/2H.
Esimerkki 2 15 Esimerkin 1 vaiheiden G ja H menettely toistetaan käyttäen lähtöaineena (E)-1-fluori-2-bromimetyyli-3-ftaa-limidopropeenia (valmistettu vaiheessa F) (Z)-isomeerin sijasta, jolloin saadaan (E)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)me-tyyli-3-fluoriallyyliamiini, sp. 104°C.
20 Esimerkki 3
Esimerkin 1 vaiheiden G ja H menettely toistetaan käyttäen fenolia 2,4-dikloorifenolin sijasta, jolloin saadaan (Z)-2-fenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, sp. 139— 140°C.
25 Esimerkki 4
Esimerkin 1 vaiheet G ja H toistetaan käyttäen tio-fenolia 2,4-dikloorifenolin sijasta, jolloin saadaan CZ)—2— fenyylitiometyyli-3-fluoriallyyliamiini, sp. 164-165°C.
Esimerkki 5 30 Esimerkin 1 vaiheet G ja H toistetaan käyttäen p-fluoritiofenolia 2,4-dikloorifenolin sijasta, jolloin saadaan (Z)-2-((4-fluorifenyyli)tio)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, sp. 169°C.
Esimerkki 6 35 Esimerkin 2 vaiheiden G ja H menetelmä toistetaan käyttäen tiofenolia 2,4-dikloorifenolin sijasta, jolloin 20 8 4 0 5 7 saadaan (E)-2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini, sp.
128°C.
Esimerkki 7 N-metyyli- (Z) -2- (21,4 ' -dikloorifenoksi)metyyli-3-5 fluoriallyyliamiini (Z)-N-t-butyylioksikarbonyyli-2-(2',4 '-dikloorifenoksi) metyyli-3-fluoriallyyliamiinia (550 mg), valmistettu, kuten esimerkin 1 vaiheessa H, liuotettuna dimetyy-liformamidiin (10 ml) käsitellään natriumhydridillä 10 (37 mg) 30 minuuttia. Metyylijodidin (223 mg) liuos dime- tyyliformamidissa (5 ml) lisätään hitaasti ja reaktioseos-ta sekoitetaan yli yön. Eetteriuutoilla, joita seuraa kro-matografointi silikageelillä, saadaan suojattu N-metyyli-johdannainen värittömänä öljynä (180 mg). Tämä öljy liuo-15 tetaan HCl/eetteriseokseen, jolloin saadaan N-metyyli-(Z)-2 —(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini värittöminä neulasina, sp. 154°C.
Esimerkki 8 MAO:n inhibointi - In vitro tutkimus 20 (A) Kaavan I mukaisen yhdisteen kyky inhiboida MAO:ta voidaan määrittää in vitro menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa A. Christmas et ai., Br. J. Pharmacol., 45, 490 (1972), rotan aivoista saaduissa osittain puhdiste- 14
tuissa mitokondrioissa käyttäen C-p-tyramiinia substraat-25 tina. Yhdisteen MAO:ta inhiboiva teho ilmaistaan "IC^q"-arvona, joka on molaarinen pitoisuus, joka tarvitaan aikaansaamaan entsyymin inhiboituminen 50 %. Tiettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden IC^Q-arvot määritettiin käyttäen edellä mainittua menetelmää ja tulokset on esitetty 30 taulukossa I. Vertailun vuoksi on annettu myös klorgylii-nin, L-deprenyylin ja pargyliinin IC^Q-arvot. Taulukossa I
annetut arvot eivät osoita yhdisteiden selektiivisyyttä 1 4 MAO-A- tai MAO-B-inhibiittoreiden nähden, koska C-p-tyramiini on substraatti entsyymin kummallekin muodolle.
21 84057
Taulukko I
MAO:ta inhiboiva teho - In vitro Yhdiste (a) IC50 (Z)-2-(21,4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluo- -7 5 riallyyliamiini 1,5 x 10 _6 (Z)-2-fenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini 1 x 10 ”6 (Z)-2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini 1 x 10 _ s klorgyliini 1 x 10 -7 L-deprenyyli 1 x 10 10 pargyliini 2 x 10 (a) Tutkittu hydrokloridisuolana.
Taulukossa I esitetyt arvot osoittavat, että tutkitut yhdisteet ovat tehokkaita MAO-inhibiittoreita.
(B) Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös tut-15 kia sen seikan selvittämiseksi, seuraako MAO-inhibitio ajasta riippuvaa kinetiikkaa, seuraavassa kuvatulla menettelyllä :
Rotan aivosta valmistetaan mitokondrianäyte homogenoimalla fosfaattipuskuriin (0,1 M, pH 7,2) ja sitä seu 20 raavalla erotuslinkoamisella. Mitokondriot suspendoidaan samaan puskuriin, lisätään haluttu pitoisuus tutkittavaa yhdistettä ja systeemi inkuboidaan. Eri ajankohtina ote- 14 taan näyte-erät ja mitataan MAO:n teho käyttäen C-p-ty-ramiinia (seossubstraatti) substraattina (katso A.
25 Christmas et ai., edellä mainittu julkaisu). Kun (Z)-2- (2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiinia tutkittiin yllä kuvatun menetelmän mukaisesti, MAO:ta inhiboiva teho lisääntyi inkubointiajän funktiona. Alkuperäinen aktiivisuuden nopeuden pienenemisnopeus kasvoi inhibiit-30 toripitoisuuden suuretessa. MAO:n inhiboituminen osoittautui palautumattomaksi, koska dialyysi fosfaattipuskuria vastaan (24 tuntia) ei palauttanut entsyymiaktiivisuutta.
(C) Kaavan I mukaisen yhdisteen selektiivisyys MAO-A:n ja MAO-B:n inhiboinnin suhteen voidaan määrittää 35 toistamalla osan B menettely ja mittaamalla MAO-aktiivi- 14 suus käyttäen C-5-hydroksitryptamiinia (edullinen 22 84C57 14 substraatti MAO-A:lle) ja C-fenetyyliamiinia (edullinen substraatti MAO-B:lle) substraatteina. Selektiivisyys ilmoitetaan MAO-B:tä inhiboivan tehon suhteena MAO-A:ta inhiboivaan tehoon. (Z)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-5 fluoriallyyliamiinin ollessa kyseessä tämä suhde on 200, yhdiste oli 200 kertaa selektiivisempi MAO-Bϊlie kuin MA0-A:lle. Muilla tutkituilla yhdisteillä on samanarvoinen tai sitä parempi selektiivisyys, kuten on esitetty seuraa-vassa taulukossa II:
10 Taulukko II
Yhdiste Suhde B:A
N-metyyli-(Z)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyy-li-3-fluoriallyyliamiini 100 (Z)-2-(4'-fluoritiofenoksi)metyyli-3-fluori-15 allyyliamiini 100 (E)-2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini 100 (Z)-2-tiofenoksimetyyli-3-fluoriallyyliamiini 1 000 Esimerkki 9 MAO:n inhibointi - Ex vivo 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida MAO:ta ex vivo voidaan määrittää seuraavalla menettelyllä :
Tutkittavaa yhdistettä annetaan oraalisesti (po.) 300-350 g:n Sprague-Dawley-rotille (Charles River, Ranska) 25 ja eläimet tapetaan 18 tuntia käsittelyn jälkeen. Aivot, sydän, maksa ja/tai pohjukaissuoli poistetaan ja valmistetaan joko raakahomogenaatti tai mitokondriofraktio, joka on kuvattu esimerkissä 5, osa (A). Homogenaatrista määri- 14 tetään MAO-aktiivisuus käyttäen C-p-tyramiinia substraat-30 tina. Taulukossa III on esitetty tulokset, jotka on saatu tutkittaessa (Z)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluo-riallyyliamiinia yllä kuvatulla menetelmällä. Selektiivisyys voidaan määrittää toistamalla yllä kuvattu koe käyt- 14 14 täen joko C-p-hydroksitryptamiinia (MAO-A:lle) tai C- 35 fenetyyliamiinia (MAO-B:lie) substraattina määritettäessä prosentuaalista inhibitiota.
23 84C57
Taulukko III
Annos (po) Inhibitio, % ^ (mq/kq) Aivot Sydän Maksa Pohjukaissuoli (1)(2) (1)(2) (1)(2) (1) (2) 1 41 85 27 40 0 57 10 73 2,5 23 90 0 31 9 67 26 82 10 5 34 93 0 40 21 89 55 95 10 55 96 0 40 25 90 57 96 25 73 98 32 64 55 95 65 98 14 15 (1) Käyttäen substraattina C-p-tyramiinia 14 (2) Käyttäen substraattina C-fenetyyliamiinia
Taulukosta III voidaan nähdä, että tutkittava yhdiste aikaansai ensisijaisena MAO-B:n inhiboitumisen neljässä tutkitussa kudoksessa käytetyillä pitoisuuksilla.
20 Niinkin pienet annokset kuin 1 mg/kg po. aiheuttivat yli 80-%:isen inhiboitumisen aivojen MAO-B:lle, kun taas MAO-A:n inhiboitumiseen yli 50 %:lla tarvittiin yli 5 mg/kg.
Esimerkki 10 25 MAO:n inhibointi - In vivo
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida MAO:ta voidaan määrittää in vivo käyttäen aivo- ja sydän-näytteitä, jotka on saatu esimerkissä 9 kuvatusta ex vivo tutkimuksesta. Monoamiinit ja niiden deaminometaboliitit 30 määritettiin HPLC:llä käyttäen elektrokemiallista ilmaisinta menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Wagner et ai., J. Neurochem. 38 1241-1254.
Kun (Z)r2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluori-allyyliamiinia tutkitaan yllä kuvatulla menetelmällä, saa- 35 daan taulukoissa IV ja V esitetyt tulokset. Näissä taulukoissa käytetään seuraavia lyhenteitä: 24 ' ö4u‘57 DA = dopamiini HVA = homovanilliinihappo NE = norepinefriini DA = dopamiini 5 DOPAC = dihydroksifenyylietikkahappo 5-HT = 5-hydroksitryptamiini 5-HIAA = 5-hydroksi-indoli-3-etikkahappo 25 8 4 C 5 7 <T\ LO o TT (N ^
CO (“H I-H r-H % Γ-H r—t LO
< in o < +1+1 +|+|o +1 +|o M ** x r- ^ r*· σ» o m ^ o l in p- m r*- ^ o v j-i mm m m ^ m (¾ 3
iH
•H
G___ cj
O) -P
•n vo o μ O «Nvo^r^ooo q) n, invOkOr-In-J> ifl £-· +1+1 +1+1 +1 + |o (0
X o 4J
jn i vo co o\ o t'- ro ·» tn n) m LDn-ln-ITrOVtNO .
4J rHfN—inrsivoV (U
^ m *—· ^ *—4 i—» *— _|j
M G
•i-4 cfl cd--> *” ooao ao lo (N *}} C n^^^n-1-Η-ηηΗ^ Q,
M -H ω + l +l +1 +1 + 1°. + l°fc M
-¾ "5 z av vo <nm σιονοο ti 2 ’S, · vooo On-. mvcnv § g Σ roro -<r — rs· — jg
G» -P Cd O
•H . P
d Ή rn CD
G rH _ \_ _ _ _ 2 σ fN "2
0) Λ \ m · o — O
G (0 CT'’"''-1 r- r> —.fNoo ^
ζ -P < e o P
«) 5 > +1+1 +1+1 +1*^+1 10
K JC O
* nH HJ· ΙΛ ΓΟ f» \i ΙΠ -P
Od oo <Ti r~ oo m r~ CD
cp a; en
Ό -H
d -h :td •P *p _ -p | d -p (1) (0 nH '—' tD '— (/) tn -m n ι-h tomnH ovo-^ St P U o m o o >, (0 C <C +1 +1 +| +1 +1 - +| - M -H 0. o o o :aj
P ,d O o m om»j y v -P
tO -P Q oor- r- vo — — tn — +j ω cd (0 G (ö •H *h *· tn -P -h----.---- -p tn
d S (0 -P
d co <+> > tu 1) 0 Γ~ U"l i-H nH tO tN — il u 2 IN m m CN — —I nH V} "
no o m (N +|0 H
® | +1 +IO +| +|o +| o % g < ~ - r> - n • Q o m o to m o m oo o e r< τ ·*τ y at -<t y r- o m jo
> 00 av - 00 en - 00 nH- £ +J
h ai -- nj g
O M G
- M — -P (0
M tn O
G On -m d d ^ 0 H P (0 < ^ \ Ofö fl-Hen σσσ p* +! ti g ε “1 ε E ε S” OWr-t 04 m o tn 10 > 'n' nH 04 (¾ > 26 84057 e i
H τ}- <X) CN pr CN (Q
H < +1 +! +1 +1 +1 +1°^ 3 Q) < O ,,«i G M ^ r- o -<r vo >. m
>rJ 2u rH CM f—< rvj ' t I
H ^ tl e 3 3 >
O
o ® ^ ^ 5 5 ooiOincNr^ γ C tf"> f- pH r-l 00 rH ^ § H Ή +1 + 1 +1 +1 +1 ϋ ΊΓ1 x oo t" tn co o m 2 y tn ο-πσ>ι-Ηΐηα3 5 p oo o o> o oo vo y
‘•j Γ-. <U
3 ,π
CU
w M
3
+>-- V
3 .—-o p-s 3 Λί cr> vo γν co »—h n t γν > 3 < o o cd £ > +1 +1 *“ +1 +1 +| +1 ^ o r* x o o S-c
ao^wyiOLnin^ <V
C m —-tn vo tn vO" (U .p
W O
-* > O__ p C 3 c
(d (N I—I CN Γ- +J
CN pH pH Γ' CM QJ
CU, tn tn 3 < +1 +1+1 +1+1 +| -h +U 0-i ;3
(UÖ O 00 vo vo VO CN r~- 4J
Cj-H Q r~ m pj· tn vo co jj C Λ -h cd -H tn
<D
C +>-->, H 4-> t-H _ :cd -p otoocnooo ij qj , | otncNinuiin H Λ „ +l +1+1 +1+1 +1 ΦΠ3 rd fd “ ' *. tn vy-i) z m i—i cn tn σ\ tn ,> Ift 3 m m rr vo r- cn vo £ “
« H r^r-r-oor-r- ^ J
^ ^ e 44 3 3 — ' --—--- 4-1 -—t H 0) 4-) 3 +> t) -h tn C ·Η Λ 0 3 -H w _ S3
+> C o £ H -H
com
»“ -n -—e Ή \ p \ \ \ 3 C
i ri'l01 enenen 2 -3οει/1£Εε
ί> ^ 3 r-ι cn tn o m -r-t C
0) en cn O
O > " 44______4-> 44 --- O 3
3 > 4J
pH H UI
3 3 -H
3 I O
E-< a > ytU3/ 27 ~ ~ ~ ‘
Kuten taulukosta IV voidaan nähdä, oli aivoissa todettavissa merkittävää dihydroksifenyylietikkahapon vähenemistä ja dopamiinin lisääntymistä 5 mg/kg annoksen seurauksena. Norepinefriinipitoisuudet (NE) suurenivat mer-5 kittävästi annoksilla 10 ja 25 mg/kg. Merkittävä 5-HT:n lisääntyminen havaittiin annoksella 25 mg/kg. Kuten taulukosta V nähdään, ei tasaista muutosta monoamiinien tai niiden metaboliittien määrässä kuitenkaan esiintynyt sydämessä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia vaikutuksen se-10 lektiivisyyden kanssa MAO-B:t- vastaan pienehköillä annoksilla ja pienen MAO-A-inhibition esiintymisen kanssa suuremmilla koeyhdisteen annoksilla.
Esimerkki 11
Seuraavia koemenettelyjä voidaan käyttää selvitet-15 täessä kaavan I mukaisen yhdisteen taipumusta synnyttää "juustovaikutus":
Urospuolisille Sprague-Dawley-rotille (Charles River, Ranska), jotka painavat 240-347 g, annetaan yksit-täisannoksina 5, 10 tai 25 mg/kg tutkittavaa yhdistettä 20 suun kautta. 18 tuntia tämän jälkeen eläimet nukutetaan pentobarbitonilla (60 mg/kg ip.), joissakin tapauksissa niiltä poistetaan selkäydin ja kaikissa tapauksissa eläimet asetetaan niin, että niiltä voidaan mitata sydämen sy-kintätiheys ja verenpaine vakiotekniikalla. Koeyhdisteen 25 vaikutukset laskimonsisäiseen tyramiiniin arvioitiin rotilla, joilta oli poistettu selkäydin käyttäen kasvavia annoksia alueelta 1,25 - 80 ^ug/kg, jotka injektoitiin kanyloituun reisivaltimoon joka seitsemäs minuutti. Vaikutukset pohjukaissuolessa olevaan tyramiiniin tutkittiin 30 nukutetuilla rotilla antamalla annoksia alueelta 0,312 -50 mg/kg 15 minuutin välein pöhjukaissuoleen asennetun kanyylin kautta. (Z)-2-(2',4'-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiinilla saadut tulokset on esitetty taulukossa V.
35 Kuten taulukosta VI voidaan nähdä, 10 mg/kg tutkit tavaa ainetta annettuna oraalisesti 18 tuntia ennen 28 84057 mittausta vaikutti vain vähäisessä määrässä sydänverisuonien vasteeseen tyramiiniin, joka injektoitiin laskimonsisäisesti. Kahdessa kokeessa havaittiin selvä 2-3-ker-tainen tyramiinin tehostuminen annoksen 25 mg/kg antami-5 sen seurauksena.
Taulukko VI
p-tyramiinin aikaansaaman sydämen sykintätiheysvas-teen tehostuminen
Annos p-tyramiinin p-tyramiinin aikaan- 10 mg/kg antotapa saaman sykintätiheys- vasteen tehostuminen (Z)—2—(2',41-dikloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini 5 i.d. 1 ,5-kert.ainen 10 i.v. puuttui 15 10 i.d. 2,4-kertainen 25 i.v. 2,8-kertainen 25 i.d. 2,0-kertainen L-deprenyyli 0,1 i.v. 1,3-kertainen 20 1,0 i.v. 2,2-kertainen 0,1 i.d. ei vaikutusta 1,0 i.d. 2,1-kertainen
Klorgyliini 0,1 i.v. 5,2-kertainen 25 0,1 i.d. 5,6-kertainen i.v.: tyramiini annettu laskimonsisäisesti i.d.: tyramiini annettu pohjukaissuoleen
Seuraavissa esimerkeissä, jotka koskevat farmaseuttisia koostumuksia, ilmaisua "aktiivinen yhdiste" käytetään 30 tarkoittamassa yhdistettä (Z)—2—(2',4'-dikloorifenoksi)-metyyli-3-fluoriallyyliamiini. Tämä yhdiste voidaan korvata näissä koostumuksissa millä tahansa muulla keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä. Lääkeainemäärän säätely voi olla tarpeen tai suositeltavaa riippuen lääkeai-35 neen tehosta, kuten alalla on hyvin tunnettua.
29 84057
Esimerkki 12
Havainnollinen esimerkki kovagelatiinikapseleista on seuraava: (a) Aktiivinen yhdiste 5 mg 5 (b) Talkki 5 mg (c) Laktoosi 90 mg
Valmiste tehdään johtamalla aineosat (a) ja (b) jauheena pienisilmäisen seulan läpi ja sekoittamalla ne hyvin. Jauhe mitataan sitten kovagelatiinikapseleihin net-10 topainoon 100 mg/kapseli.
Esimerkki 13
Havainnollinen esimerkki tableteista on seuraava: (a) Aktiivinen yhdiste 5 mg (b) Tärkkelys 45 mg 15 (c) Laktoosi 48 mg (d) Magnesiumstearaatti 2 mg
Rakeet, jotka on saatu sekoittamalla laktoosi yh disteeseen (a) ja osaan tärkkelyksestä ja granuloimalla tärkkelystahnan kanssa, kuivataan, seulotaan ja sekoite-20 taan magnesiumstearaattiin. Seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 100 mg kukin.
Esimerkki 14
Havainnollinen esimerkki ruiskesuspensiosta on seuraava 1 ml:n ampulli, joka on tarkoitettu intramuskulaa-25 risiin ruiskeisiin:
Paino-% (a) Aktiivinen yhdiste 0,5 (b) Polyvinyylipyrrolidoni 0,5 (c) Lesitiini 0,25 30 (d) Ruiskeisiin tarkoitettu vesi 100,00:aan
Aineosat (a) - (d) sekoitetaan, homogenoidaan ja mitataan 1 ml:n ampulleihin, jotka suljetaan ja pidetään autoklaavissa 20 minuuttia 121°C:ssa. Jokainen ampulli sisältää 5 mg/ml aktiivista yhdistettä.
Claims (2)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten fluoriallyyliamiinijohdannaisten, joilla on seuraava kaa-5 va I —\ CHF (7 y— x-ch2-c-ch2-nhr3 (I) R2''\=y 10 tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria tai fluoria,
15 R3 tarkoittaa vetyä tai C1.4-alkyyliä ja X tarkoittaa happea tai rikkiä, tunnettu siitä, että 1-fluori-2-bromimetyyil-3-aminoprop-l-eenin aminosuojattu johdannainen saatetaan reagoimaan fenolin tai tiofenolin kanssa, jolla on seu-20 raava kaava III R1 ,-V y-xh (in) R2 25 jossa Ri ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria tai fluoria, vedettömissä olosuhteissa vahvan emäksen läsnä ollessa aproottisessa liuottimessa, aminon suojaryhmä poistetaan 30 ja mahdollisesti, mikäli halutaan yhdiste, jossa R3 on alkyyli, N-alkyloidaan tuote, jossa R3 on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2',4’-di-kloorifenoksi)metyyli-3-fluoriallyyliamiini, 2-fenok- 35 simetyli-3-fluoriallyyliamiini tai 2-tiofenoksimetyyli- 3-fluoriallyyliamiini. 3i 84057
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63055684A | 1984-07-13 | 1984-07-13 | |
| US63055684 | 1984-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852748A0 FI852748A0 (fi) | 1985-07-11 |
| FI852748L FI852748L (fi) | 1986-01-14 |
| FI84057B true FI84057B (fi) | 1991-06-28 |
| FI84057C FI84057C (fi) | 1991-10-10 |
Family
ID=24527644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852748A FI84057C (fi) | 1984-07-13 | 1985-07-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0168013B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61257952A (fi) |
| KR (1) | KR900008113B1 (fi) |
| AR (1) | AR240043A1 (fi) |
| AT (1) | ATE32711T1 (fi) |
| AU (1) | AU575973B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256453A (fi) |
| DE (1) | DE3561723D1 (fi) |
| DK (1) | DK166878C (fi) |
| ES (1) | ES8603809A1 (fi) |
| FI (1) | FI84057C (fi) |
| GB (1) | GB2162518B (fi) |
| HU (1) | HU195181B (fi) |
| IE (1) | IE58305B1 (fi) |
| IL (1) | IL75739A (fi) |
| NO (1) | NO161313C (fi) |
| NZ (1) | NZ212675A (fi) |
| PH (1) | PH21647A (fi) |
| PT (1) | PT80805B (fi) |
| ZA (1) | ZA855101B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0660132B2 (ja) * | 1985-12-05 | 1994-08-10 | メレルダウフア−マス−テイカルズ インコ−ポレ−テツド | 非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤 |
| EP0283168A3 (en) * | 1987-03-16 | 1989-06-14 | American Home Products Corporation | Fluorooxirane carboxylates |
| US4822812A (en) * | 1987-05-21 | 1989-04-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | β-(Fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives and their use as prodrugs for MAO inhibition |
| US5059714A (en) * | 1988-02-25 | 1991-10-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5252608A (en) * | 1988-02-25 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US4965288A (en) * | 1988-02-25 | 1990-10-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5120764A (en) * | 1988-11-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
| US5488188A (en) * | 1994-09-29 | 1996-01-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof |
| EP2004166A2 (en) * | 2006-03-31 | 2008-12-24 | La Jolla Pharmaceutical Company | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
| PT2844637T (pt) | 2012-05-02 | 2018-04-17 | Boehringer Ingelheim Int | Inibidores de 3-haloalilamina substituídos de ssao e as suas utilizações |
| JP2025528475A (ja) * | 2022-08-29 | 2025-08-28 | シンタラ・リミテッド | リシルオキシダーゼの新規選択的阻害剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| US3205136A (en) * | 1962-12-24 | 1965-09-07 | Smith Kline French Lab | Antidepressant phenyloxyalkylamines |
| US3513198A (en) * | 1965-10-22 | 1970-05-19 | Hoffmann La Roche | Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof |
| CH480306A (de) * | 1966-06-03 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen |
-
1985
- 1985-07-05 ZA ZA855101A patent/ZA855101B/xx unknown
- 1985-07-08 AT AT85108443T patent/ATE32711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 NZ NZ212675A patent/NZ212675A/en unknown
- 1985-07-08 DE DE8585108443T patent/DE3561723D1/de not_active Expired
- 1985-07-08 AU AU44660/85A patent/AU575973B2/en not_active Ceased
- 1985-07-08 EP EP85108443A patent/EP0168013B1/en not_active Expired
- 1985-07-08 IL IL75739A patent/IL75739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 GB GB08517454A patent/GB2162518B/en not_active Expired
- 1985-07-10 JP JP60150325A patent/JPS61257952A/ja active Granted
- 1985-07-10 CA CA000486625A patent/CA1256453A/en not_active Expired
- 1985-07-11 FI FI852748A patent/FI84057C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 IE IE174685A patent/IE58305B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 ES ES545111A patent/ES8603809A1/es not_active Expired
- 1985-07-11 AR AR300950A patent/AR240043A1/es active
- 1985-07-12 DK DK320585A patent/DK166878C/da active
- 1985-07-12 NO NO852810A patent/NO161313C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 PT PT80805A patent/PT80805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 HU HU852702A patent/HU195181B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 KR KR1019850004968A patent/KR900008113B1/ko not_active Expired
- 1985-07-12 PH PH32522A patent/PH21647A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910000251B1 (ko) | 비시클로 치환된 페닐아세토니트릴 유도체 | |
| FR2542740A1 (fr) | Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI84057B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. | |
| LU82087A1 (fr) | N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4699928A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| JPH0210128B2 (fi) | ||
| DK166018B (da) | N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| FI86845B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar fluorallylamin. | |
| EP0543713A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2000247A1 (fr) | Derives de methyl-4 ¬(phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl -5| thiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques, en contenant | |
| CN114349745B (zh) | 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
| CA2202169A1 (fr) | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| CA1190242A (en) | 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives | |
| JP4009062B2 (ja) | 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体 | |
| WO1994006762A1 (en) | Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors | |
| FR2543952A1 (fr) | Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique | |
| JPS62108869A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 | |
| FR2745572A1 (fr) | Nouveaux sulfonamides derives de benzylamines, leurs sels, ainsi que leurs procedes de fabrication, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| CA2362077A1 (en) | Cyclic amine derivatives and uses thereof | |
| KR840002005B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| HU199790B (en) | Process for producing beta-/fluoromethylene/-5-hydroxy-tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2514352A1 (fi) | ||
| JPH0770083A (ja) | イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤 | |
| JPH03157381A (ja) | フッ素置換アリルアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |