PT80805B

PT80805B - Processo para a preparacao de derivados de fluorolilamina

Info

Publication number: PT80805B
Application number: PT80805A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1985-07-12
Publication date: 1987-09-18
Also published as: ZA855101B; DK320585A; AU4466085A; ES8603809A1; FI852748L; EP0168013B1; IL75739A; GB8517454D0; FI852748A0; IE58305B1; GB2162518B; DK166878C; NZ212675A; EP0168013A1; NO161313C; PH21647A; CA1256453A; GB2162518A; AU575973B2; FI84057C

Description

Descrição do objecto do invento que

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC, norte-americana (Estado de Dela ware), industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Uni dos da América, pretende obter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE FLUOROALILAMINA".

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de fluoroalilamina.

A classe de compostos denominados inibidores da oxidase de monoamina (inibidores EflAO) é utilizada em psiquiatria à mais de 20 anos para o tratamento de depressão /“Cf. Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6s ed., MtfMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, páginas 427-4307· 0s inibidores EflAO presentemente uti lizados nos EUA para o tratamento da depressão são tranilci. promina (PARNATE, SKF), fenelzina (NARDIL, Parke-Davis), e isocarboxazid (MARPLAN, Roche). Além disso, existe à venda outro inibidor MAO, pargilina (Eutron, Abbott), para o tratamento de hipertensão /“Cf. Physicians' Desk Reference,34§ ed., Medicai Economics Co., Oradell, N.J. 1980, páginas 1327-1328 (fenelzina), págins 1466-1468 (isocarboxazid), páginas 1628-1630 (tranilcipromina) páginas 521-522 (pargilina27· Além de serem utilizados no tratamento da depressão, os inibidores MAO podem ser utilizados para tratar outras desordens psiquiátricas, por exemplo estados de ansiedade fóbica.

56.494

Ref: 365.133

Crê-se que os inibidores MAC actuam de maneira a aliviar desordens psiquiátricas, por exemplo depres. são, fazendo aumentar a concentração de uma ou mais monoaminas biogénieas no cérebro ou no sistema nervoso simpático. A enzima oxidase de monoamina (MAO) desempenha um papel importante na regulação metabólica das monoaminas, visto que catalisa a biodegradação das monoaminas mediante desaminação oxidante. Devido ao inibidor MAO, a degradação das monoaminas fica bloqueada, e o resultado é um aumento da disponibilidade das monoaminas para as suas funções fisiológicas. Entre as monoaminas fisiologicamente activas que são substratos conhecidos para MAO podem citar-se: (a) as denominadas monoaminas "neurotransmissoras", por exemplo as catecolaminas (por exemplo dopamina, epinefrina, e norepinefrina) e as indolaminas (por exemplo triptamina e 5-hidroxi triptamina), (b) as denominadas aminas "sinal" (por exemplo o-tiramina, fenetilamina, tele-N-metil-histamina), e (c) ti ramina,

A possibilidade de utilização dos inibidores MAO no tratamento da depressão é limitada, porque a administração desses agentes pode potenciar as acções farmaco lógicas de algumas substâncias alimentares ou medicamentos, dando origem a efeitos perigosos e por vezes mortais. Por exemplo, as pessoas a quem se administra um inibidor MAO de, vem evitar a ingestão de alimentos que tenham um grande con teúdo de tiramina (por exemplo queijo), porque o inibidor MAO inibirá a degradação metabólica da tiramina no intestino para produzir altos níveis de tiramina, circulante, libertação consequente de catecolaminas na periferia, e, finaimente, grave hipertensão. A potenciação por inibidor MAO do efeito compressor da tiramina derivada da ingestão de queijo, e o episódio hipertensor produzido por este meio, são correntemente denominados "reacção ao queijo" ou "efeito queijo". Por outro lado, pessoas sujeitas à terapêutica MAO convencional não podem tomar medicamentos simpatomiméti

- 2 56.494

Ref: 385.133

cos de acção directa (ou seus precursores) que sejam eles próprios substratos de MO (por exemplo dopamina, epinefri na, norepinefrina, ou L-DOPA) ou medicamentos simpatomiméti^ cos de acção directa (por exemplo anfetaminas ou preparações para constipação, febre dos fenos ou de regulação do peso que contenham um vasoconstritor). A potenciação do efeito compressor de medicamentos simpatomiméticos de acção indirecta é especialmente profunda. Isto resulta de que esses medicamentos actuam perifericamente, em primeiro lugar pela libertação de catecolaminas em terminais de nervos, e a concentração das catecolaminas libertas será perigosamente grande se a degradação metabólica das catecolaminas por intermédio de MAO for bloqueada. Além disso, um inibidor MAO nao deve ser utilizado conjuntamente com outro inibidor MAO ou com agentes hipotensivos, antidepressores de dibenza zepina, meperidina, depressores de CNS e agentes anticolinérgicos.

Estudos bioquímicos e farmacológicos indicam que a enzima MAO existe em duas formas denominadas "MO Tipo A" (MAO-A) e "MAO Tipo B" (MAO-B). As duas formas dife rem nas suas distribuições pelos órgãos corporais, nas suas especificidades de substrato, e nas suas sensibilidades aos inibidores. Geralmente, MAO-A oxida selectivamente as denominadas monoaminas "neurotransmisssoras" (epinefrina, norep£ nefrina, e 5-hidroxitriptamina), enquanto que o MAO-B oxida selectivamente as monoaminas "sinal” (pi-t ir amina,, fenetilamina e tele-N-metil-histamina). Tanto MAO-A como MAO-B oxidam tiramina, triptamina e dopamina. ΝΌ entanto, no homem, a dopamina mostrou ser um substrato preferido para MAO-B.

As formas diferem também nas suas sensibilidades à inibição, e, assim, podem ser preferencialmente inibidas conforme a estrutura química do inibidor e/ou as concentrações relativas do inibidor e da enzima. Os inibidores MAO vendidos actualmente nos EUA para tratamento da depressão (tranilcipro mina, fenelzina e isocarboxazid) não são preferenciais na

- 3 56.494

Ref: 385.133

sua acção sobre 0 MAO. Contudo, os técnicos da especialidade conhecem vários compostos químicos que são inibidores preferenciais de MAO, sendo os mais importantes a clorgilina, a pargilina e 0 L-deprenilo, todos considerados agentes antidepressivos clinicamente eficazes. 0 MAO-A é preferencialmente inibido por pargilina e L-deprenilo. Deve notar-se que a "selectividade" de um inibidor MAO resulta de que 0 inibidor tem maior afinidade para uma certa forma da enzima. Desta maneira, a selectividade de um inibidor para MAO-A ou MAO-B in vivo dependerá da dose, perdendo-se selectividade à medida que a dosagem aumenta. Clorgilina,par gilina e L-deprenilo sao inibidores selectivos com dosagens menores, mas não são inibidores selectivos com dosagens maiores, A literatura relativa a MAO-A e MAO-B e à sua inibição selectiva é extensa ^“Cf., por exemplo, Goodmand e Gilman, ibid, páginas 204-205; Neff et al., Life Sciences, 14. 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27. . 1889 (1978); Knoll, Capítulo 10, páginas 151-171 e Sandler, Capítulo 11, páginas 173-181, em Enzyme Inhibitors as Drugas, M. Sandler, Ed., McMillan Press Ltd., Londres, 1980; Lipeer et al., Psychopharmacology,62, 123 (1979); Mannet al., Life Sciences, 26, 877 (1980); e diversos artigos em Monoamines Oxidase: Structure, Function, and Altered Functions, T. Singer et al., Ed., Academic Press, N.Y. 19797·

Dos inibidores selectivos de MAO, o L-deprenilo tem interesse porque não se observa o '‘efeito quei. jo" nas doses menores em que se produz inibição preferenci^ al de MAO-B /"*Cf. Knoll, TINS, páginas 111-113, Maio 19797. Esta observação não é inesperada, porque a mucosa intestinal contém predominantemente MAO-A, 0 qual, devido a não ser inibido, permite a oxidação e a eliminação da tiramina ingerida, A selectividade de L-deprenilo para MAO-B pode explicar a sua capacidade para potenciar L-DOPA para 0 tra tamento da doença de Parkinson sem produzir efeitos secundários periféricos, por exemplo hipertensão devida à poten ciação de catecolaminas compressoras ^“Cf. Lees et al.,

56.494

Ref: 385.133

Laneet, páginas 791-795, 15 de Outubro de 1977, e Birkmeyer, Lancet, páginas 439-443, 26 de Fevereiro, 1977J»

No seu primeiro aspecto de composição de

matéria, 0 presente invento compreende derivados de fluor>alilamina farmacologicamente activos da fórmula I seguinte;

na qual:

R^ e Rg representam, independentemente um do outro, hidrogénio, cloro ou fldor;

R^ representa hidrogénio ou alquilo ®

X representa oxigénio ou enxofre,

e seus sais por adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

Oc compostos de Fórmula I são farmacologi^ camente activos, sendo capazes de inibir EflAO in vitro. Sâó utilizáveis no tratamento de distúrbios psiquiátricos, em partícula· depressão, que se sabe reagirem ao tratamento com inibidor MAO. Para o tratamento de depressão, os compostos podem ser utilizados de maneira análoga à dos inibidores MAO clinicamente activos conhecidos, por exemplo fenelzina e tranicipromina.

Surpreendentemente, os compostos da fórmu la I podem inibirpreferencialmente a forma B do MAO in vitro, e, em doses apropriadamente pequenas in vivo, esses compostos inibirão MAO-B sem inibir ESAO-A de modo substancial. Nos níveis de dosagem em que esses compostos exercem um efeito selectivo sobre MAO-B, os compostos não produzirão um "efeito queijo" acentuado. Por conseguinte, com L-deprenilo, por exemplo, que é um inibidor selectivo conhe eido do MAO-B, podem usar-se esses compostos em doses apro.

- 5 56.494

Ref: 385.133

priadas para o tratamento da depressão, ou para a potenciação da L-DOPÁ no tratamento do Parkinsonismo, com um risco significativamente reduzido de produzir efeitos secundários, por exemplo o "efeito queijo". Os compostos preferidos da Pórmula I que manifestam inibição selectiva do MAO-B são

2-fenoximetil-3-fluoroalilamina, 2-tiofenoximetil-3-fluoroalilamina e especialmente 2-(2',4’-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina. Estes compostos, são portanto, as formas de realização mais preferidas da Pórmula I.

Na presente, o termo "alquilo" abrange os grupos alquilo de cadeia linear ramificada. Preferem-se os grupos alquilo de cadeia linear. Exemplos representativos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo e tert-butilo. Metilo e etilo são os grupos alquilo mais preferidos.

Quando-um ou ambos de R^ e R₂ não são hi drogénio, o grupo substituinte relevante pode estar colocado em qualquer das posições disponíveis no anel fenilo (isto é, nas posições orto, par$ ou meta). Quando o anel fenilo é substituído por dois grupos substituintes, os grupos podem ser diferentes mas, de preferência, são iguais. Presentemente, prefere-se a di-substituição 2,4.

Os técnicos da especialidade compreenderão facilmente que, devido ao facto de os compostos de Pórmula I conterem uma dupla ligação, é possível isometria geométrica. No entanto,deve compreender-se que na Pórmula I, o átomo de flúor pode estar orientado na posição cis ou na posição trans. Quando na presente se designam compostos de Pórmula I, os prefixos "(E)" e "(Z)" são usados da maneira convencional para indicar a estereoquimica na dupla ligação. Se não se indicar designação estereoquimica, tratar-se-à de ambos os isómeros essencialmente puros, ou de suas misturas.

Os compostos de fórmula I presentemente preferidos são aqueles em que R^ representa hidrogénio. Os compostos mais preferidos de Pórmula I são aqueles em que

- 6 56.494

Ref: 385.133

R^ representa hidrogénio e R^ e Rg representam, independentemente, hidrogénio ou cloro, Prefere-se também que X repr£ sente oxigénio.

Exemplos representativos dos compostos de Fórmula I são os seguintes:

2—(2 *-clorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-(4’-clorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-(4'-fluorofenoxi)met il-3-fluoroalilamina, 2-tiofenoximetil-3-fluoroalilamina,

2-(2',4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-(2’,4'-dicl orotiofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-(5’-cloro-3’-fluorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-(2'-clorotiofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-( 4 ’fluorotiofenoxi)metil-3-fluoroalilamina,

2-fenoximetil-3-fluoroalilamina,

2-(2'cloro-4'-fluorotiofenoxi)metil-3-fluoroalilamina.

No aspecto de utilização do presente invento, este proporciona um método para 0 tratamento da depressão que compreende a administração a um paciente deprimido de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou de um seu sal por adição de ácido farmacologicamente aceitável.

Para utilização farmacológica, os compostos da Fórmula I podem ser administrados na forma de um sal por adição de ácido ou de um ácido não tóxico orgânico ou inorgânico. São sais apropriados ou formados, por exemplo, a partir dos ácidos seguintes: clorídrico, bromídrico, sulfónico, sulfúrico, fosfórico, azótico, maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, metanosulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, láctico, málico, giandélico, cinâmico, palmítico, itacónico e benzenosulfóni- 7 56.494

Ref: 335.133

co.

Quando os compostos da Fórmula I forem utilizados no tratamento da depressão, a dose eficaz variará em cada caso conforme o composto específico utilizado a gravidade e natureza da depressão e o paciente tratado. Geralmente, podem obter-se resultados eficazes com a administração de um composto num nível de dosagem entre cerca de 5 mg e cerca de 100 mg por dia, tomada sistemicamente. Deve iniciar-se a terapêutica com doses menores, aumentando-se depois a doses até se obter o efeito desejado.

Nos níveis de dosagem atrás indicados, cs compostos de fórmula I inibirão, de maneira geral, ambas as formas de MAO. No entanto, os níveis de dosagem inferiores, inibirão preferencialmente MAO-B e terão um risco menor de produzir o "efeito queijo". Assim, por exemplo, 2-(2' ,4’-dic3orofenoxi)metil-3-fluoroalilamina, 2-tiofenoxi-3-fluoroalilamina, ou 2-tiofenoxi-3-fluoroalilamina inibirão selectivamente fflAO-B numa gama de dosagem sistémica de cerca de 0,1 mg até cerca de 5 mg por dia. Nesta gama de dosagem, o risco de reacção prejudicai proveniente do "efeito queijo" será substancialmente diminuído ou eliminado.

0s compomos activos de acordo com o presen te invento podem ser administrados de diversas mqneiras para se obter o efeito desejado. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou conjuntamente com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, cujas proporções e na tureza são determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto escolhido, a via de administração escolhida ea prática farmacêutica corrente. Os compostos podem ser administrados oralmente em formas de dosagem sólidas, por exemplo cápsulas, comprimidos,pós, ou em formas líquidas, por exemplo soluções ou suspensões. Os compostos também podem ser injectados parentericamente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas. As formas orais sólidas podem conter excipientes convencionais, por exemplo: lacto- 8 56.494

Ref: 385.133

se, sacarose, estearato de magnésio, resinas e materiais análogos, As formas orais líquidas podem ser diversos agentes aromatizantes, corantes, preservantes, estabilizadores, solubilizantes ou de suspensão. As preparações parentéricas são soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas esterilizadas que podem conter certos agentes preservantes, estabilizadores, amortecedores, solubilizantes ou de suspensão.Se se desejar, podem juntar-se aditivos, por exemplo solução saturada de cloreto de sódio ou glucose, para que as soluções se tornem isotónicas.

A quantidade de composto activo administra·

da variará e poderá ser qualquer qualquer quantidade eficaz. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, desde cerca de 5 mg até cerca de 100 mg dos compostos e podem ser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes por dia conforme seja necessário.

0 termo "forma de dose unitária" é utilizada na presente com o significado de uma forma de dose úni ca ou múltipla que contém uma quantidade de ingrediente activo misturada ou associada de outro modo com 0 diluente ou veículo, sendo essa quantidade determinada de maneira que são normalmente necessárias uma ou mais unidades determinadas previamente para uma só administração terapêutica. No caso de formas de dosagem múltiplas, por exemplo líquidos ou comprimidos com incisões, a referida unidade determinada jre_ viamente será uma fracção, com a quantidade de 5 ml (Chavena de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um compri mido com incisões, da forma de dose múltipla.

No aspecto da composição do presente invento, proporcionam-se formulações farmacêuticas nas quais os compostos activos de acordo com 0 presente invento serãh normalmente utilizados. Essas formulações são preparadas de maneira conhecida per se pelos técnicos farmacêuticos, a qual compreende em geral, pelo menos, um composto activo,de acordo com 0 presente invento, misturado ou associado de ou

56.494

Ref: 385.133

tro modo com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para o mesmo. Um veículo ou diluente pode ser material sólido, semi-sólido, ou líquido que serve de veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo . Os diluentes ou veículos apropriados são conhecidos per se. As formulações farmacêuticas podem ser apropriadas para utilização entérica ou parentérica e podem ser administrados ao pa ciente na forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou análogos.

Nos Exemplos específicos apresentados adiante, descrevem-se exemplos representativos de formulações farmacêuticas apropriadas.

Os compostos de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio podem ser obtidos por meio de reacção de maneira conhecida per se entre um derivado amino protegido de l-fluoro-2-bromometil-3~aminopropeno correspondente da fórmula II indicada a seguir e o fenol ou tiofenol correspondente da Fórmula III que se segue e a eliminação subsequente do grupo protector de amino.

Br

ch₂ - C

ch₂ - nh₂

(II)

(III)

II e III, R^ e R₂ são conNas Fórmulas

forme definido em relação à fórmula I, A reacção efectua-se em condições anidras em presença de uma base forte, especialmente hidreto de sódio ou butil litio, num dissolvente aprótico, especialmente tetrãhidrofurano. Geralmente, a reacçao continuará à temperatura ambiente.

Ambos os átomos de amino hidrogénio de 1- 10

56.494

Refi 385.133

-fluoro-2-bromometil-3-aminopropeno devem ser protegidos du rante a reacção com 0 fenol ou 0 tiofenol. Preferivelmente, 0 grupo protector é ftaloilo e prepara-se de maneira conveniente 0 l-fluoro-2-bromometil-3-ftalimidopropeno directamente por meio de bromação, de maneira conhecida per se,, do l-ftalimido-2-metil-3-fluoro-2-propeno correspondente da Fórmula IV seguinte.

C'HF

H

CH₃ - 0 - CHgN Ftãloil (IV)

E conveniente fazer-se a bromação utilizando N-bromosuccinimida como agente de bromação.

Os compostos da Fórmula IV podem ser obtidos de maneira conhecida per se por meio de tratamento do álcool 2-metil-3-fluoroalílico correspondente da Fórmula V seguinte com ftalimida em presença de uma triarilfosfina ou trialquilfosfina e azodicarboxilato de dietilo num dissolvente aprótico, especialmente tetraidrofurano ou dioxano.

Γ

CH₃ -C-CH₂OH (V)

Os compostos de Fórmula v podem ser obtidos de maneira conhecida per se por meio de redução do 2-metil-3-fluoroacrilato de etilo correspondente da Fórmula VI seguinte

CHF

ll

0Ή₃-O-CO₂C₂H₅ (VI)

0 agente redutor utilizado é, apropriadamente, hidreto de diisobutilalumínio em hexano, tetraidrofurano, éter dietílico ou diclorometano ou suas misturas a uma temperatura de reacção de 0 a -75°C.

Os compostos de Fórmula VI podem ser obtidos

- 11 -

56.494

Ref* 385.133

de maneira conhecida per se por meio de hidrólise seleetiva do grupo éster t-butílico do 2-difluorometil-2-carbetoxialcanoato de t-butilo correspondente da fórmula VH seguinte e de descarboxilação subsequente do ácido 2-difluorometil-2-carbetoxialcanoico resultante da Fórmula VIII seguinte por meio de tratamento com uma base.

CO₉C(CH,k | 2 3 3

ch₃-c-co₂c₂h₅

chf₂ (VII)

C0_oH

I

CH₀-C-C0_oC_oH_c3 | 5

chf₂ (VIII)

A hidrólise seleetiva efectua-se de maneira apropriada por meio de tratamento com um ácido, preferivelmente ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético. A descarboxilação elimina também um dos dois átomos de flúor da porção difluorometilo para proporcionar 0 acrilato de Fórmu la VII necessário. Emprega-se apropriadamente uma base fraca, por exemplo bicarbonato de sódio, para evitar que exce£ so de base reaja com a dupla ligação.

Os compostos de Fórmula VII podem ser prepa rados por meio de difluorometilação convencional de 2-carbe toxialcanoato de t-butilo correspondente (que são conhecidos per se), utilizando tert-butóxido de sódio e fazendo reagir 0 carbanião resultante com clorodifluorometano.

0 produto amino protegido da reacção entre 0 derivado amino protegido do composto de Fórmula II e 0 fenol ou tiofenol de Fórmula III é transformado no compato de Fórmula I pretendido por meio da eliminação do grupo protec tor, de maneira conhecida per se. Quando 0 grupo protector é ftaloilo, 0 referido produto pode ser cindido por meio

- 12

56.494

Ref: 385.133

de aquecimento com hidrazina num dissolvente orgânico ou por meio de aquecimento com um ácido mineral forte ou uma mistura de ácidos clorídrico e acético.

Podem preparar-se compostos de Fórmula I na qual R^ representa alquilo a partir das aminas primárias correspondentes de Fórmula I (isto é, R^ representa hi*· drogénio) por meio de processos de N-alquilação convencionais. Por exemplo, podem obter-se derivados N-etilo (S^ representa etilo) por meio de tratamento da amina primária com benzaldeído num álcool inferior, por exemplo, etanol, para formar uma base Schiffs, tratamento da base Schiffs com tetrafluoroborato de trietiloxónio, e hidrólise do produto intermédio assim formado.

Os compostos produzidos pelos processos atrás descritos podem ser isolados per se ou como seus sais por adição de ácido.

Os sais por adição de ácido são preferivelmente os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis por adição com ácidos apropriados como os atrás mencionados nesta memória descritiva. Além de sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, outros sais estão também incluídos no âmbito dos sais por adição de ácido, por exemplo os que se obtêm com ácido pícrico ou oxálico; podem servir como produtos intermédios na purificação dos compostos ou na preparação de outros, por exemplo sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, ou serem uti. lizados para a identificação ou caracterização da base.

Pode transformar-se um sal por adição de ácido resultante no composto livre de aôordo com processos conhecidos, por exemplo por meio de tratamento do sal com um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou alcalino terroso; com um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso; com trialquilamina; ou com uma resina per mutadora de aniões.

Também se pode transformar um sal por adição de ácido resultante noutro sal por adição de ácido de acordo com processos conhecidos; por exemplo, um sal com

- 13 56.494

Ref: 385.133

um ácido inorgânico pode ser tratado com sal de sódio, bário ou prata de um ácido num diluente apropriado, no qual um sal inorgânico resultante é insolúvel e é assim separado do meio de reacção. Também se pode transformar um sal por adição de ácido noutro sal por adição de ácido por meio de tratamento com uma preparação permutadora de aniões,

0 presente invento é descrito nos Exemplos não limitativos que se seguem, nos quais todas as tem peraturas são especificadas em graus centígrados.

Exemplo 1

(Z)-2-(2',4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina

CHP

Cl _ // \v . 0-CH₂-C-CH₂NH_r

Cl

A. 2-Carbetoxipropionato de tert-Butilo

Trata-se uma solução de metilmalonato de dietilo (500 g) em etanol (1000 ml) com uma solução límpida de hidróxido de potássio (116 g) em etanol (1500 ml) durante 16 horas. Concentra-se a mistura para 1500 ml, filtra -se, em seguida mantém-se à temperatura de -20°C até ao dia seguinte, altura em que se formam agulhas incolores. Estas são filtradas e secas para dar um produto incolor (335 g).

Dissolve-se este produto em água (145 ml), arrefece-se até cerca de 5°G e trata-se com ácido clorídrico concentrado (161 ml). Decorrida 1 hora, junta-se água e isola-se 0 produto (254 g, rendimento 60 $, líquido incolor) por meio de extracção com éter.

Dissolve-se uma porção (234 g) deste produto em éter anidro (600 ml), arrefece-se em banho de aee14 56.494

Ref: 385.133

tona-gelo seco e trata-se consecutivamente com ácido sulfúrico (15 ml) e isobutileno líquido (600 ml). O balão de reacção é firmemente rolhado, retira-se 0 arrefecimento e man tém-se a solução em agitação durante 6 horas, A solução é novamente arrefecida e tratada com isobutileno (600 ml), e em seguida deixa-se a reacção em repouso até ao dia seguinte. Despeja-se em seguida a solução em água (200 ml) com conteúdo de carbonato de potássio (115 g) e extrai-se a mistura com éter.O extracto éter dá 2-carbetoxipropionato de tert-butilo (21 g, rendimento 67 %) na forma de líquido incolor; p.e. 70°C (estufa)/0,05 mm Hg.

NMR (0σΐ₄)ίζ/ 1,24, t (J - 7Hz), 3H; 1,41, m, 12H;

3,17, q (J = 7Hz), 1H; 4,13, q (J = 7Hz), 2H.

B. 2-Difluorometil-2-carbetoxipropionato de tert-Butilo

Uma pasta de tert-butóxido de sódio (32,91 g) em tetrãhidrofurano seco (TIF) (200 ml) é mantida em agitação enquanto se junta uma solução de 2-carbetoxipropionato de tert-butilo (34,62 g) (preparado na Fase A) em TIF (100 ml) gota a gota com rapidez. Aquece-se a mistura a 45°C e em seguida trata-se a solução límpida com uma corrente rápida de Freon 22 (ffiarca Registada) durante cerca de 5 minutos. A temperatura sobe rapidamente e depois desce, altura em que se suspende a adição de Freon 22. 0 banho de aquecimento é retirado e mantém-se a mistura em agitação durante 1 hora, junta-se gelo paiafazer baixar a temperatura para cerca de 20°0, em seguida lava-se a mistura várias vezes com água, para promover boa separação das camadas, adicionam-se éter e pequenas quantidades de ácido clorídrico aquoso diluído quando necessário. Depois de secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio, os dis. solventes são evaporados para deixar um óleo cor de laranja pálida (39,61 g, rendimento 92 %). Geralmente, este material é suficientemente puro para a fase seguinte. A des- 15 56.494

Ref: 385.133

tilação de uma pequena porção dá 2-difluorometil-2-carbetoxopropionato de tert-butilo na forma de um líquido incolor; p.d* 90°C (estufa), 0,05 mm Hg.

NMR (CG1₄)*/1.26, t (J = 7Hz), 3H; 1,42, s, 12H; 4.19, q (J = 7Hz), 2H; 6.20, t (J 56Hz), 1H.

Análise para θιρ^ι3^2θ4

Encontrado: 0, 52,47; H, 7,07 Necessita : C, 52,37; H, 7,19 $

C. (E)-2-Metil-3-fluoroacrilato de Etilo

Uma solução de 2-difluorometil-2-carbetoxipropionato de tert-butilo (392 g) (preparada na Fase B) em ácido trifluoroacético (ATF) (400 ml) é mantida em agita ção à temperatura ambiente durante algumas horas, em seguida separa-s.e 0 excesso de ATF por meio de evaporação a baixa pressão. Trata-se 0 resíduo com tetracloreto de carbono e evapora-se de novo.

Divide-se 0 produto em duas partes, sendo cada uma delas tratada da maneira seguinte:

Uma mistura do ácido impuro, água (200ml), clorofórmio (2000 ml) e bicarbonato de sódio (250 g) é mantida em refluxo (temperatura do banho 70°0) e vigorosamente agitada durante 5,5 horas, em seguida a mistura é deixada arrefecer à temperatura ambiente. Separa-se a camada clorofórmio, seca-se (sulfato de magnésio), filtra-se e destila -se fraccionadamente à pressão atmosférica. O material com uma gama de ponto de ebulição de 70-115°0 foi redestila do a baixa pressão para dar (E)-2-metil-3-fluoroacrilato de etilo (45 g, rendimento 22 $) na forma de um liquide incolor; p.e. 60-70°C/80 mm Hg.

NW (CC1₄):/ 1.25, t (J = 7Hz), 3H; 1,79, d.d (J = 4Hz,

- 16 -

56.494

Ref: 385.133

1.5Hz), 3H; 4.13 t (j = 7Hz), 2H; 7.48, d.m (J « 86Hz), 1H.

D. (E)-Alcool 2-tietil-3-flnoroalílico

Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (I3I8 ml) é adicionada durante 30 minutos a TIF (1000 ml), arrefecida até -55 a 65°O, em seguida uma solução de (E)-2-metil-3-fluoroacrilato de etilo (58 g) (preparada na Fase C) em TIF (50 ml) é adicionada durante 15 minutos. 0 banho de arrefecimento é retirado e deixa-se a temperatura subir até 18°C durante 3 horas. Utilizando um banho gelo-sal, arrefece-se a solução e junta-se metanol (107 ml) para que a temperatura esteja na gama de -10° a +5°C, em seguida junta-se uma quantidade adicional de água (175 ml) du rante 30 minutos com a temperatura em -5°C a +5°C. Setira-se 0 arrefecimento e mantém-se a mistura em agitação durante 1 hora e filtra-se. Seca-se o filtrado (sulfato de magnésio) e destila-se fraccionadamente, primeiro à pressão atmosférica e depois a pressão reduzida. Desta maneira obtém-se (E)-álcool 2-metil-3-fluoroalilico na forma de líquido incolor (19,0 g, rendimento 48 /); p.e, 63°O/37 mmHg.

M (CDC1₃):/ 1.71, d.d (J - 3Hz, 1.5Hz), 3H; 2.07, s, 1H; 3.98, d.d (J - 4Hz, 0.8Hz), 2H; 6,60, d.m. (J .·=

84Hz).

E. (E)-l-Ftalimido-2-metil-3-fluoro-2-propeno

Uma solução de (E)-álcool 2-metil-3-fLuoroalílico (preparado na Fase D) (17,11 g), trifenilfosfina (49,80 g), azodicarboxilato de dietilo (33,06 g) e ftalimida (27,93 g) em TIF (500 ml) é mantida em agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Evapora-se 0 TIF e ex trai-se o resíduo oleoso três vezes com hexano, 0 que dá um sólido pulverulento que é depois extraído três vezes com éter. Os extractos combinados são evaporados e purifica-se 0 resíduo (63 g) por meio de cromatografia sobre sílica gel

- 17 56.494

Ref: 385.133

(950 g) utilizando-se uma mistura de éter dietilico 20 % petróleo leve. A fracção principal é uma massa cristalina incolor (28,6 g, rendimento 69 %) que é produto essencialmente puro. Pode cristalizar-se uma nequena porção a partir de hexano para se obter (E)-l-ftalimido-2-metil-3-fluoro-2-propeno na forma de placas incolores; p.f. 57-58%.

NMR (CD01₃): cf 1.67, d.d. (J =. 3.6Hz, 1.8 Hz), 3H; 4.17, d (J = 3.8Hz), 2H; 6.77, d.m (J = 84Hz), 1H; até 7.82, m. 4H.

Análise para C^H-^FM^

Encontrado: 0, 65.71; H, 4.75; N, 6.26 %

Necessita: 0, 65.75; H, 4.60; N, 6,39 %

F. (2)-l-Fluor-2-bromometil-3-Ftalimidopropeno

Uma mistura de l-ftalimido-2-metil-3-fluoro-2-propeno (preparado na Fase E) (2,09 g) e N-bromosuccinamida (1,78 g) em tetracloreto de carbono (1OO ml) foi mantida em refluxo durante 45 minutos. A mistura arrefecida é filtrada e 0 filtrado é lavado com água, seco e evaporado para deixar um óleo quase incolor. Cromatografia (sílica; éter a 20 % em petróleo leve) seguida por recristalização das fracções principais a partir de EtOAc/petróleo leve proporciona;

(a) 0 (z)-l-fluoro-2-bromometil-3-ftalimido-propeno menos

polar (1,00 g; rendimento 35 %) na forma de agulhas incolores: p.f. 8l-83°C.

C₁₂H_gBrFN0₂

Encontrado: C, 48.30; H, 3.14; N, 4.60 %

Necessita; C, 48.34; H, 3.04; N, 4,70 %

NI® (CDCl₃):cf 4.05, d (J = 2Hz), 2H; 4.33, d (J » 3Hz),

2H; 6,87, d (J * 82Hz), 1H; 7.62para 7.95, m, 4H.

- 18 56.494

Ref: 385.133

(b) O (E)-l-fluoro-2-bromometil-3-ftalimidopropeno mais polar (0,25 g; rendimento 9 % ) na forma de agulhas incolores; p.f. 86-87°C.

C₁₂H_gBrFN0₂

Encontrador C, 48.39; H, 3*14; N, 4.66 %

Necessita : C, 48.34; H, 3.04; N, 4.70 %

NMR (CDC1₃) ; of 3.95, d (J «. 4Hz), 2H; d.d (J - 2.5Hz e menos de 1Hz), 2H; 6,85, d (J =. 80Hz com união fina adicional), 1H; 7,60 a 7,93, m, 4H.

G. (Z)-l-Fluoro-2-(2' ^'-diclorofenoxijmetil^-ftalidopropeno

Adie i ona-s e 1-fluorο-2-bromomet il-3-ftalimidopropeno sólido (0,60 g) a uma mistura preparada anteriormente de 2,4-diclorofenol (0,33 g) e dispersão de hidreto de sódic (96 mg^ de dispersão de óleo a 55-60 %) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente, ffiantém-se a agitação durante 3 horas, seguidamente junta-se solução saturada de cloreto de sódio e isola-se o produto por meio de extracção com éter. 0 material extraído é (Z)-l-fluoro-(2', 4'-diclorofenoxi)-metil-3-ftalimidopropeno essencialmente puro (0,67 g; rendimento 88 %). Recristaliza-se uma pequena porção a partir de hexano/diclorometano, após o que se obtém a amostra analítica na forma de placas incolores; p.f. 115-116°O.

^C18^H12^C12™3

Encontrado: C, 56,89; H, 3,25; N, 3,71 %

Necessita: C, 56,86; 3,18; N, 3,68 %

NF/R (CDCip : </'4,37, d (J =. 3Hz), 2H; 4,70, d (J =. 2,5

Hz), 2H; 6,80 a 7,23, m, 3H; 6,97, d ( J =

83Hz), 1H; 7,75, m, 4H.

- 19

56.494

Ref: 385.133

H. (Z)-2-(2¹,4'-Diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina

Uma solução de (Z)-l-fluoro-2-(2‘,4'-diclorof enoxi )metil-3-ftalimidopropeno (0,67 g) e hidrato de hidrazina (0,13) em etanol (20 ml) é mantida em refluxo durante 3 horas. Evapora-se o etanol, extrai-se o resíduo com éter e a solução de éter é lavada com hidróxido de sódio aquoso diluído, em seguida com água, seca e evaporada. Trate -se o resíduo com dicarbonato de di-tert-butilo (0,44 g), clorofórmio (20 ml) e água (6 ml), com cloreto de sódio adicionado (1 g), durante 1,5 horas em refluxo para se obter (Z)-N-t-butiloxicarbonil-2-'2’,4·-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina. Obtêm-se agulhas incolores puras (0,43 g) por meio de cromatografia sobre sílica, utilizando EtOAc a 15 % em petróleo leve como eluente. A cisão do grupo butiloxicarbonilo (HCl/éter) deu fluoroalilamina na forma do seu sal cloridrato; agulhas incolores (0,30 g; rendimento 59 $); p.f. 135*136°C.

^C10^Hll^C13^PN°

N, 4,74 <$,

Encontrado : C, 41,78; H, 4,02; Necessário: C, 41,91; H, 3,87;

NMR (CDC1₃) : 3,35, d (J - 4Hz),

2H; 5,97, m, 1/2H; 6,90, 7,18, 7,35, ABC

sistema (J_AB-10Hz; Jg_C-2Hz; J_AC OHz) sobreposição 7,27, m, 3

N, 4,89 $

2H; 4,80, d (J

- 2,5 Hz

EXEMPLO 2

Repetem-se os procedimentos., das fases G e H do Exemplo 1, começando com (E)-l-fluoro-2-broraometil-3-ftalimidopropeno (preparado na Fase F) em vez do isómero (Z) para obter (E)-2-(2‘,4’-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina, p.f, 104°C.

EXEMPLO 3

Repetem-ise os procedimentos das Fases G e

- 20 56.494

Ref: 385.133

H do Exemplo 1, utilizando-se fenol em vez de 2,4-diclorofenol para obter (Z)-2-fenoximetil-3-fluoroatilamina, p.f. 139-14O°C.

EXEMPLO 4

Repetem-se os procedimentos das fases G e H do Exemplo 1, utilizando tiofenol em vez de 2,4-diclorofenol para obter (z)-2-tiofenoximetil-3-fluoroalilamxna, p.f. 164-165°C.

EXEMPLQ 5

Repetem-se os procedimentos das Fases G e H do Exemplo 1, utilizando £-fluorotiofenol em vez de 2,4-diclorofenol para se obter o composto (Z)-2-(4'-fluorotιοί enoxi)metil-3-fluoroalilamina, p.f. 169°C.

EXEMPLO 6

Repetem-se os procedimentos das Fases G e H do Exemplo 2, utilizando tiofenol em vez de 2,4-diclorofenol para se obter o composto (E)-2-tiofenoximetil-3-fluoroalilamina, p,f. 128°C.

EXEMPLO 7

N-Metil (Z)-2-(2¹,4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina

Trata-se uma mistura de (Z)-N-t-butiloxicarbonil-2-(2’,4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina (550 mg), preparado como na Fase H do Exemplo 1, dissolvida em dimetilformamida (10 ml) com hidreto de sódio (37 mg) du rante 30 minutos. Adiciona-se lentamente uma solução de iodeto de metilo (223 mg) em dimetilformamida (5 ml) e mantém -se a mistura <âe reacção em agitação durante a noite. Extracções com éter seguidas por cromatografia sobre sílica proporcionam o derivado N-metilo protegido na forma de óleo incolor (180 mg). Este óleo é dissolvido em HCl/éter após o que se obtém N-metil (Z)-2-(2·,4'-diclorofenoxi)metil-3- 21 56.494

Ref: 385.133

-fluoroalilamina na forma de agulhas incolores, p.f. 154°C

EXEMPLO 8

Inibição de MAQ - Experiência in

vitro

(A)

A capacidade de um composto'de Fórmula I

para inibir 1A0 pode ser determinada in vitro pelo método de A, Christmas et al., Br. J. Pharmacol., 45, 490 (1972) em mitocondrias parcialmente purificadas provenientes de cé

actividade inibitória de ΜΆ0 de um composto é expressa como

produzir 50 % de inibição da enzima. Os valores ΙΟ^θ para alguns compostos de Fórmula I foram determinados utilizando-se o método atrás descrito, e os resultados estão indica dos no Quadro I. Para comparação, indicam-se também valores IC_5Q para clorgilina, L-deprenilo e pargilina. Os dados apresentados no Quadro I não indicam selectividade dos compostos contra inibidores de MAO-A ou MAO-B, visto que p-tiramina é um substrato para ambas as formas da enzima.

Composto (a)

QUADRO I

Actividade inibitória do MAQ - In vitro

IC^_o(moles)

(Z)-2-(2·,4'-diclorofenoxi)metil-3fluoroalilamina

(Z)-2-fenoximetil-3-fluoroarilamina

(Z)-2-tiofenoximetil-3-fluoroalilamina

clorgilina

L-deprenilo

pargilina

(a) Experimentado na forma de sal cloridrato

1,5 x 10"⁷

1

2

- 22 -

56.494

Sef: 385.133

Os dados apresentados no Quadro I mostram

que os compostos experimentados são potentes inibidores de MO.

(B)

Os compostos de fórmula I podem ser experi

mentados para se determina? se sim ou não a inibição do MO segue uma cinética dependente do tempo, pelo processo descri to a seguir:

Preparam-se mitocondrias provenientes de cérebro de rato por meio de homogeneização em tampão de fosfato (0,1 M, pH 7,2) seguida por centrifugação diferencial. As mitocondrias são suspensas no mesmo tampão, adiciona-se 0 composto a experimentar com a concentração desejada e incuba-se o sistema. Com diferentes intervalos de tempo, co14

lhem-se alíquotas e mede-se a actividade ÍJÂO utilizando C £-tiramina (um substrato misto) como substrato (Cf. A.Christmas et al., supra). Quando se experimentou (Z)-2-(2*,4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina de acordo com 0 procedi mento atrás descrito, a actividade inibitória MO aumentou em função do tempo de incubação. A percentagem inicial de di minuição de actividade aumentou com 0 aumento da concentração de inibidor. A inibição do MO mostrou-se irreversível, visto que a diálise contra tampão de fosfato (24 horas) não restabeleceu a actividade da enzima.

(C) A selectividade de um composto da Pórmula I

em relação à inibição de MQ-A e MAO-B pode ser determinada por meio da repetição do procedimento da parte B e medição da actividade MO com a utilização de ^^C 5-hidroxitriptami

(um substrato preferido para MO-B como substrato. A selectividade é expressa como a proporção da actividade inibitória contra 0 MO-B em contraposição à actividade inibitória contra 0 MO-A, No caso de (Z) -2-(2*,4’-diclorofeno)metil)-3-í^, luoroalilamina a referida proporção é 200, isto é, 0 com posto era 200 vezes mais selectivo para MO-B do que para M0- A. Outros compostos experimentados têm selectividade e- 23 56.4%

Ref: 385.133

quivalente ou melhor, conforme indicado no Quadro II ahaixo:

QUADRO II

Composto

N-me t il(Z)-2-(2·,4’-dic1orofenoxi)metil-3-fluoroalilamina (Z)-2-( 4¹-fluorotiofenoxi)metil-3-fluoroalilamina

(E)-2-tiofenoximetil-3-flnoroalilamina. (Z )-2-tiof enoximetil-3-fluoroalilamina

Proporção B:A

100

1.000

EXEMPLO 9

Inibição do »IAQ - Ex Vivo

A capacidade de um composto de Fórmula I para inibir MAC pode ser determinada ex vivo pelo procedimento seguinte:

0 composto a experimentar é administrado por via oral (p.o.) a ratos Sprague-Dawley machos com 300-. -350 g (Charles River, França) e os animais são mortos 18 horas depois do tratamento. Extraiem-se cérebro, coração, fígado e/ou duodeno e prepara-se um homogenato impuro ou uma fracção mitocóndrica, descrita no Exemplo 5, Parte (A). Determina-se a actividade MAQ no homogenato utilizando “⁴C £-tiramina como substrato. 0 Quadro III indica os resultados da experiência de (Z)-2-(2·,4^,-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina de acordo com procedimento atrás descrito. Pode determinar-se a selectividade por meio da repetição da experiência atrás descrita, utilizando quer C jo-hidroxitriptamina (para MAO-A) quer fenetilamina (para MAO-B) como

substrato para a determinação da percentagem de inibição.

— 24 —

56.494

Reft 385.133

QUADRO III

Dose (p.o.) $ Inibição

(mg/kg)	Cérebro	Coração	Fígado	Duodeno
	(1)	(2)	(D	(2)	(1)	(2)	(D	(2)
1	41	85	27	40	0	57	10	73
2.5	23	90	0	31	9	67	26	82
5	34	93	0	40	21	89	55	95
10	55	96	0	40	25	90	57	96
25	73	98	32	64	55	95	65	98

(1) utilizando ^^C-p-tiramina como substrato

(2) utilizando ^E%-fenetilamino como substrato

Pode ver-se pelo Quadro III que 0 composto experimentado produziu inibição diferencial de MAO-B nos quatro tecidos examinados com os níveis de dosagem experimentados. Doses a partir de 1 mg/kg p.o. produziram inibição superior a 80 % de MAO-B de cérebro, sendo necessárias doses maiores do que 5 nig/kg para inibir a actividade MO-A em mais de 50

EXEMPLO 10

Inibição de M0 - In vivo

A capacidade de um composto de Fórmula I para inibir MAO pode ser determinada in vivo por meio da utilização de amostras de cérebro e coração obtidas a partir do estudo ex vivo descrito no Exemplo 9. As monoaminas e os seus metabolitos desaminados foram determinados por OLAP com deteeção electroquímica pelo método de J. Wagner et al., J. Neurochem, 38, 1241-1254.

Quando se experimenta (z)-2-(2*,4’-diclorofe- 25 -

56.494

Ref: 335.133

noximetil-3-fluoroalilamina de acordo com o procedimento atrás descrito, obtêm-se os resultados indicados nos Quadros iv e V, Nestes Quadros, utilizam-se as seguintes abre viaturas:

DA - dopamina

AHV - ácido homovanílico

NE - nerepinefrina

DA - dopamina

ADOPA - ácido diidroxifenilacético

5-HT - 5-hidroxitriptamina

5-AHIA - ácido 5“hidroxiindol-3-acético

- 26

56.494

Ref: 385.133

QUADRO IV - EFEITO DA ADMINISTRAÇAO P.O., 18 HRS ANTES, SOBRE MONOAMINAS DO CEREBRO E SEUS METABÕ1IT0S

				OA	10	O	x—χ			CM
			ao	rd	rd	rd	LO	rd		rd	IO
«tf						O	+1			O
H			+ 1	+1	+1	+1	«*		4\|	O
					0				•s
<			b-	H	b-	OA	V	ro		0
I			-=4-	b-	ro,	b-			0	V
lo			ro	m	rO	rO		ro			xj>
						LO		0
			CM	LO	«sá-	H		0		ro
			LO	LO	LO	H		H		sj-	Χ"Ν
EH			+ i	+ 1	+ 1	+!		+1		4\|	0 0 i
W			LO	CO	OA	0		b-		ro
1			LO	H	H	<-		oa		CM	0
to			H	CM	H	ro		CM		LO	V
			rd	rd	rd	rd		rd		r-l	x-z
			CO	co		ro		LO		CM	x-.
			rd	rd	«tf-	rd		rd		rd	rd O
			+1	H	+1	+1		+1		+1	O r»
			oa	LO	co	10,		co		LO	0
S	•		LO	CO	0	rd		ro		CO	V
	•		ro	rO	«4-	^5-					X—*
	K ' •
	m.					CM
			10				0	CM	CO
	6iD		fO	rd	b-	0		rd	O
>	b		+ 1	+1	+1	41		+1	·< 0	+1
W «tf	d		rd	«á-	LO	ro		ro	V	LO
		CO	oa	b-	ro		LO	X—x	b-
											x-v
				H H			rd		10		rd
«tf			re	LO	ro	o	ro	0	LO	0
							•x		0	41	W*
O			41	+1	+1	+1	0	41	«o.	0
n <			0	LO	0	LO	V		0 V		V
		00	t-	b-	LO	X-x»		x^x	LO	x^X
										OA
			b-	LO	rd	H	z-X	LO		CM
			OJ	ΓΟχ-~.	ro	CM	01	rd		•H	rd
			LO			0	41		0
			+1	+ IO	+1	41	·>.		b-	0
<n			•k		0			«L
0			0	LO O	LO	ro	X/	LO		co	O
		”4-	«t \z	OA		b-		0	V
			co		ro	cn	X-Z»	OT		rd	X»-X
			• O"-'		bO
		0	d r4				bO
		rd	0 0	tiD	\		bfl
		0	0 d		bO		Λί	Λ4
		d	• S	\	ε		\	\
		44»	rd	bO			bO	bO
		d	0	6	LO		ε	ε
		0	02
		0	rd	CM		ffs	o		LO
							rzL		CM

o

H

O

d

JJ

d

o

ω

d

ra

©

d

o

H

cd

ί>

ra

o

d

S

ω

d

©

q-i

•H

rd

Ώ

•ri

tí

d

•H

•ed

d

•ri

ra

©

d

O

r—1 d í>

©

d

σ’

tó

o

•ri

d

•ri

©

d

σ’

Ph

ra

©

d

o

H

d

relevantes são indicados entre parêntesis

- 27 * Λ

56.494

Ref: 385.133

ea

w

QUADRO V - EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO F.O., 18 HRS ANTES, SO· BRE OTOAMINAS DO CEREBRO E SEUS METABOLITOS

	NE	DOPAC	HVA	5HT	5HIAA
Controlo
(sol.conc.	735 jflOO	78 £ 22	38 4 9	808 + 50	7 £ 1
NaCl)
1 mg/kg	741 £ 56	56 £ 11	7! £ 6 (40,02)	1017 £ 79	16 £ 4
2,5 mg/kg 5 mg/kg	762 + 20 875 £ 53	46 £ 12 56 £ 7	53 £ 8 60 £ 16	995 £ 108 1018 £ 154	7 £ 1 20 £ 6
10 mg/kg	729 £ 58	62 + 5	55 £ 3	850 £ 82	14 £ 2
25 mg/kg	765 £ 50	87 £ 27	65 £ 4 (40,02)	685 £ 113	26 £ 4 (40,02)

valores p que indicam que valores individuais diferem dos valores de controlo relevantes sao indicados entre parêntesis.

- 28 56.494

Ref: 385.133

Conforme se pode observar no Quadro IV, foram evidentes reduções significativas do ácido diidroxifenil acético e aumentes de dopamina no cérebro depois da dose de 5 mg/kg. As concentrações, de norepinefrina (NE) aumentaram de maneira significativa na dosedè 10 a 25 mg/kg, Obtiveram-se aumentos significativos de 5-HT na dose de 25 mg/kg. No entanto, conforme se vê pelo Quadro V, não se obtiveram variações concordantes em monoaminas ou nos seus metabolitos

no coração. Estes dados estão de harmonia com a selectividade da acção contra TíAO-B nas doses menores e um grau pequeno de inibição de MAO-A que se observa nas doses maiores do com posto experimentado.

EXEMPÍO 11

Os procedimentos de experiência que se seguem podem ser utilizados para avaliar 0 potencial de um composto de Fórmula I para a produção do "efeito queijo":

Administram-se doses unitárias de 5 ou 10 ου 25 mg/kg, por via oral, do composto experimentado, a ratos Sprague-Dawley machos com peso de 240-347 g. Decorridas 18 horas, os animais são anestesiados com pentobarbitona (60 mg/kg i.p.), nalguns casos corta-se-lhes a espinal medula e em todos os casos são preparados para o registo do número de pulsações e tensão arterial por meio de técnicas usuais. Os efeitos do composto experimentado sobre a tiramina intravenosa foram avaliados em rastos com a espinal medula cortada, utilizando doses crescentes de tiamina desde 1,25 até 80

/ug/kg injectadas de 7 em 7 minutos numa veia femural canula da, 0s efeitos sobre a tiramina intraduodenaJ. foram avaliados em ratos anestesiados por meio da administração de doses entre 0,312 e 50 mg/kg com intervalos de 15 minutos por intermédio de uma cânula colocada no duodeno. Os resultados obtidos para (2)-2-(2¹,4’-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina estão indicados no Quadro V.

Conforme se pode observar no Quadro VI, as

- 29 56.494

Ref: 385.133

respostas cardiovasculares à tiramina injectada intravenosamente foram influenciadas apenas em pequena medida por

10 mg/kg administrados p.o. 18 horas antes da experiência.

Em duas experiências, obteve-se uma. potenciação nitida de

2-3 vezes da tiramina depois do tratamento com 25 mg/kg.

QUADRO VI

Potenciação da resposta da pulsação

cardíaca à p-tiramina

Dose Via de

mg/kg administração

da p-tiramina

Potenciação da resposta da pulsação cardíaca à p-tiramina

(Z)-2-(2»,4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroalilamina

5	X φ Ô- ·	1,5	vezes
10	i.v.	nenhuma
10	i.d.	2,4	vezes
25	i.v.	2,8	vezes
25	i.d.	2,0	vezes
L-deprenilo
0,1	i.v.	1,3	vezes
1,0	i.v.	2,2	vezes
0,1.	x * d	sem	efeito
1,0	x · d ·	2,1	vezes
Clorgilina
0,1.	i.v.	5,2	vezes
0,1.	i.d.	5,6	vezes
i.v.: tiramina	administrada	intravenosamente
i.d.: tiramina	administrada	intraduodenalmente

- 30 56.494

Ref: 385.133

Nos exemplos que se seguem, relativos á composições farmacêuticas, 0 termo "composto activo" é utilizado para indicar 0 composto (z)—2—(2·, 4'-diclorofenoxi)metil-3-fluoroatilamina. Este composto pode ser substituído nestas composições por qualquer outro composto de acordo com o presente invento. Podem ser necessários ou desejáveds ajustamentos na quantidade de medicamento, conforme 0 grau de actividade do medicamento, como é do conhecimento dos técnicos da especialidade.

EXEMPLO 12

Uma nomposição exemplificaiiva de cápsulas de gelatina dura é a seguinte:

(a) Composto activo 5 mg

(b) Talco 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Prepara-se a composição fazendo passar os pós secos de (a) e (b) através de um crivo de malha fina e misturando-os bem. 0 pó é depois introduzido em cápsulas de gelatina dura com um enchimento líquido de 100 mg por cápsula.

EXEMPLO 13

Uma composição exemplificativa para comprimidos é a seguinte:

(a)	Composto activo	5 mg
(b)	Amido	45 mg
(c)	Lactose	48 mg
(d)	Estearato de magnésio	2 mg

A granulação obtida depois da mistura da lactose com 0 composto (a) e a parte do amido e granulada com amido em pasta é seca, peneirada, e misturada com 0 es- 31 56.494

Ref: 385.133

6

tearato de magnésio, A mistura é comprimida em comprimidos con o peso de 100 mg cada um.

EXEiiPLO 14

Uma composição representativa para uma suspensão injectável é a seguinte ampola de 1 ml para uma injecção intramuscular.

Peso por cento

(a)	Composto activo	0,5
(b)	Polivinilpirrolidona	0,5
(c)	Lecitina	0,25
(d)	Água proveniente de injecçâo para perfazer	100,00

Os materiais (a) - (d) são misturados, homo geneizados, e introduzidos em ampolas de 1 ml que são fecha das hermeticamente e colocadas, em autoclave durante 20 minu tes à temperatura de 121°C. Cada ampola contêm 5 mg por ml do compato activo.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da Améri ca em 13 de Julho de 1984 sob o No. 630.556,

-

Claims

REIVINDICAÇÕES1— - Processo para a preparação de um derivado de fluoroalilamina da Fórmula I abaixo:

- 32 56.494

Ref: 385.133

na qual

R^ e Rg representam independentemente hidrogénio, cloro ou

flúor;

R₇ representa hidrogénio ou alquilo (O^-G^); e

X representa oxigénio ou enxofre;

ou um seu sal por adição de ácido farmacologicamente aceitá vel, caracterizado pelo facto de compreender o contacto de um derivado amino-protegido de l-fluoro-2-bromometil-3-aminoprop-l-eno com um fenol ou tiofenol da Fórmula III abaixo:

R.
2

(III)

na qual R^ e Rg representam independentemente hidrogénio, cloro ou flúor;

em condições anidras, em presença de uma base forte, num dissolvente aprótico;

a separação dos grupos amino-protectores, e, facultativamente, quando se pretende um composto no qual Rg é alquilo, a N-alquilação do produto no qual R^ é hidrogénio.

2® - Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo facto de R-, representar metilo ou etilo.
4® - Processo de acordo com qualquer das

reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R^ e Rg serem ambos hidrogénio.
5® - Processo de acordo com qualquer das eivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R^ repreentar hidrogénio e Rg representar cloro ou flúor.
6® - Processo de acordo com qualquer das

- 33 56.494

Ref: 385.133

reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R-^ e Rg representarem independentemente cloro ou flúor.

76 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de 0 anel fenilo ser 2,4-di-substituído por R^ e Rg.·

86 - Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de R-^ e Rg serem iguais .
9® - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de X re. presentar oxigénio.

106 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de X representar enxofre.

116 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R^ representar hidrogénio, e R^ e Rg representarem, independen temente, hidrogénio ou cloro.

126 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de 0 re ferido reagente propeno ser 0 isómero (E).
13a - processo de acordo eom qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de o referido reagente propeno ser 0 isómero (Z).

146 - Processo de acordo com a reivindica· çao 1, caracterizado pelo facto de R^, Rg e R^ representa· rem todos hidrogénio e X representar oxigénio.
15 6 - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R-^, Rg e R^ representarem todos hidrogénio e X representar enxofre.

166 - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ representar hidrogénio e R^ e Rg representarem átomos de cloro nas posições 2

- 34 56.494

Ref: 385.133

e 4 do anel fenilo.
17a _ processo de aeordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ e R^ representarem hidrogénio e Rg representar flúor na posição 4 do anel fenilo.
18§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ representar metilo e R^ e Rg representarem cloro nas posições 2 e 4 do anel fenilo.